LAMOTRIN 100 mg
Substanta activa: LAMOTRIGINUMClasa ATC: N03AX09Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 1 blist. PVC-PVDC/Al x 10 compr. dispersabile
Producator: ACTAVIS EHF. - ISLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamotrin 50 mg comprimate orodispersabile
Lamotrin 100 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lamotrin 50 mg comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat oro dispersabil conţine 50 mg lamotrigină.
Lamotrin 100 mg comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 100 mg lamotrigină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Lamotrin 50 mg comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile rotunde, cu feţe plane, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „50” pe
una din feţe.
Lamotrin 100 mg comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile rotunde, cu feţe plane, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „100” pe
una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie:
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
- Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convul sive parţiale şi generalizate, incluzând
convulsii tonico- clonice.
- Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox -Gastaut. Lamotrin este administrat ca tratament
adjuvant dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenţie în sindr omul
Lennox- Gastaut.
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 12 ani
- Tratamentul adjuvant în crizele convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico -clonic e şi
crize asociate sidromului Lennox- Gastaut.
2
-Monoterapia crizelor convulsive t ipice de absenţă.
Boala bipolară
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
- Prevenirea episoadelor depresive la pacienţii cu boală bipolară de tip I care prezintă predominant episoade
depresive (vezi pct. 5.1).
Lamotrin nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do
Comprimatele orodispersabile/masticabile de Lamotrin pot fi mestecate, dispersate într -o cantitate mică de
apă (cel puţin cât pentru a acoperi întregul comprimat) sau înghiţite întregi cu puţină apă.
Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu , pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu
insuficienţă hepatică) nu este echivalentă cu un număr de comprimate întregi, doza care trebuie administrată
va fi egală cu numărul cel mai mic de comprimate întregi.
Reluarea terapiei
La pacienţii care au întrerupt administrarea de Lamotrin, indiferent de motiv, m edicii trebuie să evalueze
necesitatea creşterii treptat e a dozei până la cea de întreţinere, atunci când reînc ep tratamentul cu Lamotrin,
deoarece riscul de erupţie cutanată gravă este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea dozelor
recomandate de lamotrigină pentru creşterea dozei (vezi pct. 4.4). Cu cât este mai mare intervalul de timp de
la doza anterioar ă, cu atât este necesară atenţie sporită în privinţa creşterii dozelor până la cea de întreţinere.
Când intervalul de la întreruperea administrării de lamotrigină depăşeşte de cinci ori timpul de înjumătăţire
plasmatică (vezi pct. 5.2), doza de Lamotrin tr ebuie , în general , crescută treptat până la doza de întreţinere în
conformitate cu schema terapeutică corespunzătoare.
Se recomandă ca tratamentul cu Lamotrin să nu fie reluat la pacienţii care l -au întrerupt ca urmare a unei
erupţii cutanate asociate cu un tratament anterior cu lamotrigină, cu excepţia cazului în care beneficiul
potenţial depăşeşte în mod clar riscurile .
Epilepsie
Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13
ani şi peste ( Tabelul 1) sunt prezentate mai jos. Deoarece există riscul de apariţie a unei erupţii cutanate
tranzitorii, doza iniţială şi creştere a ulterioară a dozei nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4).
În cazul în care administrarea altor medicamente antiepileptice (MAE) este oprită sau când sunt asociate alte
MAE/medicamente la schemele terapeutice care conţin lamotrigină, trebuie luat în considerare efectul pe
care acest lucru îl poate avea asupra farmacocineticii lamotriginei (vezi pct 4.5).
Tabelul 1: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste – schema terapeutică recomandată în
epilepsie
Schema terapeutică Săptămânile
1+2
Săptămânile
3+4
Doza uzuală de întreţinere
Monoterapie:
25 mg*/zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi)
100-200 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2 prize
zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 50 - 100
3
mg la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
La unii pacienţi a fost
necesară o doză de 500
mg/zi pen tru obţinerea
răspunsului terapeutic dorit
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă terapeutică
trebuie utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de medicamentele
administrate
concomitent
12,5 mg/ zi
(administrată ca
25 mg o dată la
două zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi (o dată pe
zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 25 - 50
mg la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă terapeutică
trebuie utilizată în absenţa
valproa
tului, dar în asociere
cu :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/zi
(o dată pe zi)
100 mg/zi
(în două prize
zilnice)
200-400 mg/zi
(divizată în două prize)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 100 mg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului terapeutic optim
La unii pacienţi a fost
necesară o doză de 700
mg/zi pentru obţinerea
răspunsului terapeutic dorit
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei ( vezi
pct. 4.5):
Această schemă terapeutică
trebuie utilizată în cazul
asocierii cu alte
medicamente care nu inhibă
şi nu induc în mod
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două
prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 50 - 100
mg la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
La paci enţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu
lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
4
*I niț ierea tratamentului se va face cu medicamente care conțin lamotrigină în concentraț ia de 25 mg.
Dozele recomandate la copii nu pot fi realizate practic prin folosirea comprimatelor orodispersabile de
Lamotrin, în concentraţiile propuse pentru autorizare.
Tabelul 2: Copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 12 ani – schema terapeutică recomandată în
epilepsie (doza zilnică totală exprimată în mg/kg corp/zi)
Schema terapeutică Săptămânile
1+2
Săptămânile
3+4
Doza uzuală de
întreţinere
Monoterapia crizelor
tipice de absenţă
0,3 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
0,6 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
1-10 mg, deşi unii
pacienţi au necesitat
doze mai mari (până la
15 mg/kg/zi) pentru
atingerea răspunsului
terapeutic dorit (o dată
pe zi sau în două priz e)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, dozele
pot fi crescute cu
maxim 0,6 mg/kg/zi la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicamentele
administrate
concomitent
0,15 mg/kg/zi (o dată
pe zi)
0,3 mg/kg/zi (o dată pe
zi)
1-5 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2
prize ziln ice)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, dozele
pot fi crescute cu
maxim 0,3 mg/kg la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim, cu o
doză maximă de
întreţinere de 200
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
0,6 mg/kg/zi (în două
prize)
1,2 mg/kg/zi (în două
prize)
5-15 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2
prize zilnice)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, dozele
pot fi crescute cu
maxim 1,2 mg/kg la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
5
lopinavir/ritonavir terapeutic optim, cu o
doză maximă de
întreţinere de 400
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
(vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu alte
medicamente care nu
inhibă şi nu induc în
mod semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
0,3 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
0,6 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
1-10 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2
prize zilnice)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, d ozele
pot fi crescute cu
maxim 0,6 mg/kg la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim, cu o
doză maximă de
întreţinere de 200
mg/zi.
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
Pentru a asigura menţinerea dozei terapeutice, greutatea copilului trebuie monitorizată, iar doza ajustată
atunci când greutatea se modifică. Este posibil ca pacienţii cu vârsta între 2 şi 6 ani să necesite doze de
întreţinere apropiate de limita superioară a intervalului recomandat.
Dacă epilepsia este ţinută sub control prin tratament adjuvant, administrarea celorlaltor MAE poate fi oprită,
continuând monoterapia cu lamotrigină.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în crizele
convulsive parţiale la copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 2 ani (vezi pct. 4.4). Nu există date privind
utilizarea la copii cu vârsta sub 1 lună. De aceea, Lam otrin nu este recomandat pentru utilizare la copii cu
vârsta sub 2 ani. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de tratament, vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2.
Boala bipolară
Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune cr eşterea dozei de
l amotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică
(Tabelul 3) după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă
este indicat clinic (Tab elul 4). Ajustările dozei după a socierea altor medicamente psihotrope şi/sau
a ntiepileptice sunt de asemenea prezentate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor
cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4).
Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea treptată a dozei recomandată până la doza de
întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul bolii bipolare
6
Schema terapeutică Săptămânile
1- 2
Săptămânile
3- 4
Săptămâna
5
Doza ţintă de
stabilizare
(Săptămâna 6)**
Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai
glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în asoci ere cu
alte medicamente care
nu inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg*/zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
100 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize
zilnice)
200 mg/zi - doza ţintă
uzuală pentru
răspunsul terapeutic
optim (o dată pe zi
sau în două prize
zilnice)
Dozele utilizate în
studiile clinice au fost
cuprinse în intervalul
100- 400 mg/zi
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei –
vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de vreun
medicament
administrat
concomitent
12,5 mg/zi
(administrată ca
25 mg o dată la
două zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize
zilnice)
100 mg/zi – doza
ţintă uzuală pentru
răspunsul optim (o
dată pe zi sau în două
prize zilnice)
În funcţie de
răspunsul clinic poate
fi folosită doza
maximă de 200
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
300 mg/zi în
săptămâna 6, cu
creşterea până la doza
ţintă uzuală de 400
mg/zi în săptămâna 7,
pentru obţinerea
răspunsului terapeutic
optim, dacă este
necesar (în 2 prize
zilnice)
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică de creştere
treptată a dozelor recomandată pentru administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.
* Inițierea tratamentului se va face cu medicamente care conțin lamotrigină în concentrația de 25 mg
** Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.
7
Tabelul 4: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţine re zilnică totală care asigură stabilizarea
clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii bipolare
După atingerea dozei de întreţinere zilnice ţintă de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi
întreruptă după cum este prezentat mai jos.
Schema terapeutică Doza de
lamotrigină
actuală de
stabilizare
(anterior
întreruperii)
Săptămâna 1
(începând cu
întreruperea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3*
Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Când se întrerupe
administrarea de
valproat, se dublează
doza de stabilizare,
fără ca creşterea să
depăşească 100
mg/săptămână
100 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze
(200 mg/zi)
(în două prize zilnice)
200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea
acestei doze
(400 mg/zi)
Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5),
în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
întrerupe
administrarea de:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi
300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi
200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi
Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ
glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
întreruperii altor
medicamente care
nu inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinută în urma creşterii treptate a dozei (200
mg/zi; în două prize zilnice)
(intervalul de doze 100-400 mg/zi)
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată
pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.
*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi
Tabelul 5: Adulţii cu vâ rsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor
medicamente pentru tratamentul bolii bipolare
8
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după a socierea altor
medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiun e cu alte medicamente, pot fi făcute
următoarele recomandări:
Schema terapeutică Doza de
lamotrigină
actuală de
stabilizare
(anterior
asocierii)
Săptămâna 1
(începând cu
asocierea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3*
Asocierea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie de
doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
asociază valproat
indiferent de orice
medicament
administrat
concomitent
200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze
(100 mg/zi)
300 mg/ zi 150 mg/ zi Menţinerea acestei doze
(150 mg/ zi)
400 mg/ zi 200 mg/ zi Menţinerea acestei doze
(200 mg/ zi)
Asocierea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU sunt trataţi cu valproat
(vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată la asocierea
următoarelor
medicamente:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
200 mg/zi 200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi
150 mg/zi 150 mg/zi 225 mg/zi 300 mg/zi
100 mg/zi 100 mg/zi 150 mg/zi 200 mg/zi
Asocierea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinută în urma creşterii treptate a dozei (200
mg/zi; intervalul de doze 100 -400 mg/zi)
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată
pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.
9
Întrerup erea administrării de Lamotrin la pacienţii cu boala bipolară
În studii clinice, nu s -a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după
întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe administrarea de
Lamotrin fără o reducere treptată a dozei.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Lamotrin nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).
Recomandări generale privind administrarea de Lamotrin la grupe speciale de pacienţi
Femei care utilizează contraceptive hormonale
Utilizarea unei combinaţi i de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) creşte clearance- ul lamotriginei de
aproximati v două ori, determin ând scăderea concentraţiilor serice de lamotrigină. După creşterea treptată a
dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru
atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii de pauză (în care nu se administrează
contraceptivul oral activ), a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi
exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca
t ratament de primă linie de metode contraceptive fără săptămâna de pauză (de exemplu contraceptive
hormonale cu administrare continuă sau m ăsuri de contracepţie nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormona l la pacientele deja tratate cu doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU folosesc inductori ai glucuronojugării lamotriginei .
În majoritatea cazurilor , doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezi pct.
4.4 şi 4.5). S e recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de
lamotrigină să fie crescută cu 50 – 100 mg pe zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic
individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic
permite creşteri mai mari.
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentra ţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o
săptămână de tratament inactiv („săptămâna de pauză”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină
trebuie efectuată în timp ul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 -21 ale ciclului menstrual .
De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămân a de pauză, ca terapie
de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau m ăsuri de contracepţie
nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele deja tratate cu doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU folosesc inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi
4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50 -100 mg în fiecare săptămână (cu o
rată care să nu depăşe ască 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu
excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor
serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrări i contraceptivelor hormonale, pentru
confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să în trerupă
administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de pauză („săptămâna fără contraceptiv oral
activ”), mon itorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de
tratament activ, adică în zilele 15 - 21 ale ciclului menstrual. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de
lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după
întreruperea administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care folosesc deja contraceptive hormonale
Creşterea treptată a dozei trebuie să respecte schemele recomandat e în mod obişnuit descrise în tabele.
10
Începerea şi întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele deja tratate cu doze de
întreţinere de lamotrigină şi care FOLOSESC inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Este posibil ca, ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină să nu fie necesară.
Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozelor din schema de terapie recomandată. În cadrul aceastei grupe de vârstă,
farmacocinetica lamotriginei nu diferă semnificat iv de cea a pacienţilor non-vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Se recomandă precauţie în cazul administrării lamotriginei la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicamentele
administrate concomitent; la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă clinic pot fi eficace doze de
întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Iniţial, dozele de creştere treptată şi de întreţinere trebuie de obicei scăzute cu aproximativ 50% la pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(Child -Pugh grad C). Dozele de creştere şi de întreţinere trebuie ajustate î n funcţie de răspunsul clinic (vezi
pct. 5.2).
Utilizarea cu atazanavir/ ritonavir
Nu sunt necesare ajustări la titrarea dozelor recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată
terapiei existente cu atazanavir/ ritonavir.
La pacienţii care deja primesc tratament de menţinere cu lamotrigină şi fără tratament cu inductori ai
glucuronoconjugării, dozele de lamotrigină pot fi crescute dacă este asociat tratament cu atazanavir/
ritonavir, sau scăzute dacă tratamentul cu atazanavir/ ritonavir es te întrerupt. Monitorizarea lamotriginei
plasmatice trebuie efectuată înainte şi pe durata a 2 săptămâni după iniţierea sau oprirea tratamentului cu
atazanavir/ ritonavir, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Utilizarea cu lopinavir/ ritonavir
Nu sunt necesare ajustări la titrarea dozelor recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată
terapiei existente cu lopinavir/ ritonavir.
La pacienţii care deja primesc tratament de menţinere cu lamotrigin ă şi fără tratament cu inductori ai
glucuronoconjugării, dozele de lamotrigină pot fi crescute dacă este asociat tratament cu lopinavir / ritonavir,
sau scăzute dacă tratamentul cu lopinavir / ritonavir este întrerupt. Monitorizarea lamotriginei plasmatice
trebuie efectuată înainte şi pe durata a 2 săptămâni după iniţierea sau oprirea tratamentului cu lopinavir /
ritonavir, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lamotrigină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Erupţie cutanată
Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni după
iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto -limitante, însă au
fost raportate şi forme grave care au necesitat spitalizare şi întreruperea administrării de lamotrigină.
În asociere cu utilizarea lamotriginei au fost raportate cazuri de reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol
(sindromul Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET)). Pacienţii trebuie sfătuiţi asupra
semnelor şi simptomelor acestora şi monitorizaţi atent pentru reacţii cutanate. Cel mai r idicat risc de apariţie
al SSJ şi NET este considerat în prima săptămână de tratament. Dacă apar semne sau simptome ale SSJ sau
NET, tratamentul cu lamotrigină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate pentru remiterea SSJ şi NET apar
prin dignosticul pre coce şi întreruperea imediată a medicamentulul suspectat de apariţia acestor reacţii.
Întreruperea precoce este asociată cu un prognostic mai bun.
11
Dacă un pacient a dezvoltat SSJ sau NET în asociere cu utilizarea lamotriginei, tratamentul cu acest
medicament nu va fi reluat sub nicio formă.
La adulţii incluşi în studii clinice care utiliz ează recomandările actuale privind dozele de lamotrigină,
incidenţa erupţiilor cutanate grave a fost de aproximativ 1 la 500 de pacienţi epileptici. Aproximativ jumătate
dintre aceste cazuri au fost raportate ca sindrom Stevens- Johnson (1 din 1000). În studiile clinice efectuate la
pacienţi cu boală bipolară , incidenţa erupţiei cutanate grave este de aproximativ 1 la 1000.
La copii, riscul de erupţii cutanate grave este m ai mare decât la adulţi. Datele disponibile din câteva studii
sugerează faptul că, incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu spitalizare la copiii epileptici, este de la 1 la 300
la 1 la 100.
La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate f i confundată cu o infecţie; de aceea medic ii
trebuie să ia în considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar
simptome de erupţie cutanat ă tranzitorie şi febră în timpul primelor opt săptămâni de tratament .
R iscul global de erupţie cutanată tranzitorie pare a fi puternic asociat şi cu:
- doze iniţiale mar i de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere treptată a tratamentului
cu lamotrigină (vezi pct. 4.2).
- utilizarea concomitentă de valproat (vez i pct. 4.2).
Este necesară de asemenea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţie
c utanată la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non-grave după
tratamentul cu lamotrigină a fost de ap roximativ trei ori mai mare la aceşti pacienţi comparativ cu cei fără
astfel de antecedente.
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată tranzitorie trebuie să fie evaluaţi prompt şi
administrarea de Lam otrin trebuie întreruptă imediat, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată tranzitorie
nu este clar legată de tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă ca tratamentul cu Lamotrin să nu fie reluat la
pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu trat amentul anterior cu
lamotrigină, decât dacă potenţial ul beneficiu depăşeşte în mod clar riscurile.
De asemenea, erupţia cutanată a fost raportată ca o componentă a unui sindrom de hipersensibilitate asociat
cu un tablou variabil de simptome sistemice incl uzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii
sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.8). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate să
determine , rareori, coagulare intravasculară diseminată şi insuficienţă multiorganică. Este impo rtant de
remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi
prezente chiar dacă erupţia cutanată nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome sunt prezente,
pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lam otrin trebuie întreruptă dacă nu poate fi stabilită o
altă etiologie .
Agravarea stării clinice şi riscul suicidar
L a pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru di verse indicaţii, incluzând epilepsia şi boala
bipolară s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar . În urma unei meta - analize a studiilor
clinice randomizate controlate placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc
crescut de apariţie a idea ţiei şi comportamentului suicidar. Pentru medicamentele antiepileptice pentru care
nu sunt disponibile asemenea date,o asociere similară cu evenimentele legate de suicid nu poate fi exclusă.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţi e suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor
acestora) trebuie s ă li se recomande să solicite sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie
suicidară şi comportam ent suicidar.
La pacienţii cu boală bipolară, poate să apară agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei
suicidare fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Lamotrin, fie că nu. Prin urmare,
pacienţii trataţi cu Lam otrin pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru agravarea stării
clinice (inclusiv apariţia de simptome noi) şi riscul de suicid, mai ales la începutul tratamentului sau în cazul
12
modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedent e de comportament suicidar şi ideaţie suicidară,
adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea
tratamentului pot prez enta un risc mai mare de ideaţie suicidară şi tentative de suicid şi trebuie mon itorizaţi
cu atenţie în timpul tratamentului.
L a pacienţii care prezintă agravarea stării clinice (inclusiv apariţia de simptome noi) şi/sau apariţia ideaţiei
suicidare/comportamentului suicidar t rebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv
posibila întrerupere a medicamentului, mai ales dacă aceste simptome sunt grave, se instalează brusc sau nu
fac parte din tre simptomele iniţiale ale pacientului.
Contraceptive hormonale
Efectele contraceptivelor hormonale asupra eficacităţii l amotriginei
Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) creşte clearance- ul lamotriginei de
aproximativ două ori, determinâ nd scăderea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină (vezi pct. 4.5). O
scădere a concentraţiilor pl asmatice de lamotrigină a fost asociată cu pierderea controlului terapeutic al
crizelor . După creşterea treptat ă a dozelor, în majoritatea cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai
mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. La
întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, clearance- ul lamotriginei se poate reduce la jumătate.
Creşterea concentraţiilor de lamotrigină poate fi asociată cu evenimente adverse dependente de doză.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia acestui fenomen.
La femeile care nu folosesc deja un inductor al glucuronoconjugării lamotrignei şi care iau un contraceptiv
hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămân ă de pauză”), va apărea
creşterea temporară a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul săptămânii de pauză (vezi pct. 4.2).
Variaţiile concentraţiilor plasmatice de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De aceea, trebuie luată
în considerare utilizarea contracep ţiei fără săptămână de pauză, ca terapie de primă linie (de exemplu
contraceptive hormonale cu administrare continuă sau m ăsuri de contracepţie nehormonale).
Interacţiunile dintre alte contraceptive orale sau tratamente de substuţie hormonală şi lamotrigină nu au fost
studiate, totuşi acestea pot influenţa în mod asemănător parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale
Un studiu de interacţiune efectuat pe 16 voluntari sănătoşi a demonstrat că atunci când lamotrigina şi un
contraceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel) sunt administrate în asociere, exist ă o
creştere modestă a clearance- ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice de FSH şi LH
(vezi pct. 4.5). Nu se cunoaşte influenţa acestor modificări asupra activităţii ovulatorii ovariene. Cu toate
acestea nu poate fi exclusă posibilitatea ca aceste modificări să scadă eficacitatea contraceptivului la unele
paciente care iau preparate hormonale împreună cu lamotrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite să
raporteze prompt apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările intermenstruale.
Dihidrofolat reductaza
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra dihidrofolat reductazei, şi astfel există o posibilitate de
suprapunere cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului de lung ă durată (vezi pct. 4.6). Cu toate
acestea, în timpul administrării prelungite la om, lamotrigina nu a produs modificări semnif icative ale
concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale concentraţiilor plasmatice sau
eritrocitare de folat la pacienţi i trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor eritrocitare de folat la pacienţi i
trataţi până la 5 ani.
I nsuficienţă renală
În studiile uni -doză la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice de
lamotrigină nu au fost semnificativ influenţate . Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea metabolitului
glucuronoconjugat; de aceea este necesară precauţie în cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală.
13
Pacienţii trataţi cu alte preparate care conţin lamotrigină
Lamotrin nu trebuie administrat pacienţilor care sunt deja trataţi cu alte preparate care conţin lamotrigină ,
fără acordul medicului.
Dezvoltarea copiilor
Nu există date referitoare la efectul lamotriginei asupra creşterii, maturării sexuale şi cognitive, dezvoltării
emoţionale şi comportamentale la copii.
Precauţii legate de epilepsie
Similar altor medicament e antiepileptice, întreruperea bruscă a administrării de Lam otrin poate provoca crize
de rebound. Cu excepţia motivelor de siguranţă (de exemplu, erupţie cutanată) car e necesită întreruperea
bruscă a tratamentului, doza de Lam otrin trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioad e de două
săptămâni.
Î n literatură există raportări de crize convulsive grave, incluzând stare de rău epileptic, care pot determina
rabdomioliză, disfuncţie multiorganică şi coagulare intravasculară diseminată, uneori cu evoluţie letală.
Cazuri similare au apărut şi în legătură cu utiliz area lamotriginei.
Poate fi observată o agravare semnificativă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor în locul unei
ameliorări. La pacienţii care prezintă mai mult de un tip de criză conv ulsivă, beneficiul observat al
controlului pentru un tip de criză convulsivă trebuie evaluat în raport cu orice agravare observată în alt tip de
criză convulsivă.
Crizele mioclonice pot fi agravate de lamotrigină.
Există date sugestive privind faptul că răspunsurile în cazul asocierii cu inductori enzimatici sunt mai
scăzute decât în asociere cu medicamente antiepileptice non -inductoare enzimatice. Motivul nu este clar.
În cazul copiilor trataţi cu lamotrigină pentru tratamentul crizelor convulsive sub f ormă de absenţe tipice,
eficacitatea nu poate fi menţinută la toţi pacienţii.
Precauţii legate de boala bipolară
Copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani
La copiii şi adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice, tratament ul cu antidepresive
este asociat cu un risc crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiun e numai la adulţi.
UDP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea
lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea semnificativă a
enzimelor oxidative hepatice care metabolizează medicamente şi este improbabilă apariţia de i nteracţiuni
între lamotrigină şi medicamente le metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450. Lamotrigina
îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să aibă consecinţe
semnificative din punct de vedere cli nic.
Tabelul 6 : Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugării lamotriginei
Medicamente care inhibă
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care nu inhibă
şi nu induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Valproat Fenitoină Oxcarbazepină
14
Carbamazepină Felbamat
Fenobarbital Gabapentină
Primidonă Levetiracetam
Rifampicină Pregabalină
Lopinavir/ritonavir** Topiramat
Asocierea
Etinilestradiol/levonorgestrel*
Zonisamidă
Atazanavir/ ritonavir** Litiu
Bupropion
Olanzapină
* Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot influenţa în
mod asemănător parametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. şi 4.4).
** Pentru ghidul privind dozele vezi pct. 4.2.
Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice:
Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină
creşterea timpului de în jumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori . De aceea, la pacienţii
trataţi concomitent cu valproat, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
Anumite medicamente antiepileptice ( cum sunt fenitoina, carbamazepina, fenoba rbitalul şi primidona) care
induc metabolizarea de către enzimele hepatice, determină glucuronoconjugarea lamotriginei şi cresc
metabolizarea acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau
primidonă, trebuie utiliz ată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
L a pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei au existat raportări de evenimente
adverse legate de sistemul nervos central inclu zând ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi g reaţă.
Aceste evenimente de obicei se remit atunci când doza de carbamazepină este scăzută . Un efect similar a fost
observat în cadrul unui studiu cu lamotrigină şi oxcarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar scăderea dozei
nu a fost investigată.
Î n l iteratură există raportări de scădere a concentraţi ei de lamotrigină atunci când aceasta a fost administrată
în asociere cu oxcarbazepin ă. Totuşi, într -un studiu prospectiv efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, care a u
utilizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină , oxcarbazepinei nu a modificat
metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxacarbazepin ei. Prin urmare, la
pacienţii trataţi concomitent cu oxcarbazepin ă, trebuie utiliza tă schema terapeutică recomandată pentru
t ratamentul adjuvant al lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi
pct. 4.2).
Într -un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două
ori pe zi) cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi , timp de 10 zile) nu a prezentat în aparenţă efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii lamotriginei.
Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţ ii trataţi cu lamotrigină atât cu cât şi
fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance -ul renal al lamotriginei.
Interacţiunile posibile dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor
plasmatice al e ambelor medicamente în timpul desfăşurării studiilor clinice placebo controlate. Aceste date
indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu
influenţează farmacocinetica lamotriginei.
Concentraţiile p lasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă
de pregabalină (200 mg, de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între lamotrigină şi
pregabalină.
15
Topiramatul nu a determinat nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de
lamotrigină a d eterminat o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.
Într -un studiu efectuat la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg /zi)
cu lamotrig ină (150 – 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii
lamotriginei.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente antiepileptice, studiile
controlate nu au dove dit că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor
administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte
antiepileptice de pe situsurile de legare ale proteinel or plasmatice.
Interacţiuni c are implică alte medicamente psihoactive:
Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru , de 2 ori pe zi timp de şase zile
la 20 de subiecţi sănătoşi, nu a fost modificată de admi nistrarea concomitentă de lamotrigină, în doz ă de 100
mg/zi .
Dozele orale repetate de bupropion nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze
unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s- a înregistrat doar o uşoară creştere a ASC a lamotriginei
glucuronoconjugate.
Într -un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea a 15 mg de olanzapină a redus ASC şi C
max
ale lamotriginei în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să
aibă semnificaţie clinică. În doză de 200 mg lamotrigin a nu a influenţat f armacocinetica olanzapinei.
La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale zilnice repetate de 400 mg lamotrigină nu au avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă. Un numă r de 12 din cei
14 voluntari au raportat somnolenţă după administrarea concomitentă a 2 mg de risperidonă cu lamotrigină,
comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s -a administrat doar
lamotrigină.
Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal al lamotriginei, 2 -N -
glucuronoconjugat, a fost inhibată minim de co -incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam,
haloperidol sau lorazepam. Aceste experimente au suger at şi faptul că met abolizarea lamotriginei este
improbabil să fie inhibată de către clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În
plus, un studiu al metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat
fapt ul că lamotrigina nu a scăzut clearance- ul medicamentelor metabolizate predominant prin intermediul
CYP2D6.
Interacţiuni care implică contraceptive hormonale
Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei
Într -un studiu realizat la 16 voluntari de sex feminin, administrarea dozei de 30 μg de etinilestradiol/150 μ g
de levonorgestrel într -un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a
clearance- ului lamotriginei administrat ă oral, determinând o scădere medie a ASC şi C
max a lamotriginei de
52% , respectiv 39 %. Concentraţiile plasmatice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu tratament
inactiv ( incluzând “săptămâna de pauză”), cu concentraţii mai mari înainte de administrarea dozei la finalul
s ăptămânii de tratament inactiv, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul administrării concomitente
(vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale dozei de lamotrigină recomandată pentru creşterea treptată a
dozei doar pentru că se utilizează contrac eptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de
lamotrigină trebuie să fie crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor
hormonale (vezi pct. 4.2).
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii co ntraceptivelor hormonale
Într-un studiu realizat la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu
a avut niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr -un contraceptiv oral combinat.
16
S-a observat o creştere modestă a clearance- ului componentei levonorgestrel, determinând o scădere medie a
ASC şi C
max a l evonorgestrel de 19 % şi respectiv 12% . Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi
estradiol în timpul studiului a arătat o oarecare reducer e a supresiei activităţii hormonale ovariene la unele
femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovada hormonală a
ovulaţiei la niciunul dintre cei 16 subiecţi. Influenţa creşterii modeste a clearance- ului levonorgestrelului şi
modificăril or concentraţiilor plasmatice de FSH şi LH asupra activităţii ovariene ovulatorii este necunoscută
(vezi pct. 4.4). Efectele altor doze de lamotrigină decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost
efectuate studii cu alte preparate care conţin hormoni feminini.
Interacţiuni care implică alte medicamente
Într -un studiu realizat pe 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance- ului
lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatic ă al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor
hepatice responsabile de glucuronoconjugare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie
utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu realizat la voluntari sănătoşi, l opinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile
plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronoconjugării. La pacienţii trataţi concomitent cu
lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat ă (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu realizat la voluntari sănătoşi, atazanavir/ ritonavir (300 mg/ 100mg) administrat timp de 9 zile
a redus ASC şi Cmax de lamotrigină (în doză unică de 100 mg) la o medie de 32%, respectiv 6%. La
pacienţii ce au primit tratament concomitent cu atazanavir/ ritonavir, trebuie utilizat regimul de tratament
adecvat (vezi pct. 4.2).
A fost raportate convulsii la pacienţii trataţi concomitent cu orlistat şi m edicamente antiepileptice (de
exemplu valproat, lamotrigină), pentru care o relaţie cauzal ă cu o interacţiune nu poate fi exclusă. Orlistat
poate scădea absorbţia medicamentelor antiepileptice, ducând la pierderea controlului convulsiilor. Prin
urmare, ace şti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru modificări posibile privind frecvenţa şi/sau seve ritatea
convulsiilor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Riscul legat de medicamentele antiepileptice, în general
Femeile aflate la vârst a fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu
medicamente antiepileptice trebu ie analizată atunci când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La
femeile care sunt în tratament pentru epilepsie trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu
medicamente antiepileptice , deoarece acest lucru poate determina reapariţia crizelo r convulsive care ar putea
avea consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt.
Riscul de apariţie a malformaţiilor congenitale este crescut de 2 -3 ori la descendenţii mamelor tratate cu
medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţ ia generală de aproximativ 3%. Cele
mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovasculare şi defecte de tub
neural. Tratamentul cu mult iple medicamente antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de malformaţii
cong enitale decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată monoterapia.
Ri scul legat de lamotrigin ă
Sarcină
Studiile epidemiologice care au inclus în total aproximativ 2000 de femei expuse la monoterapia cu
lamotrigină în timpul primului trimestru de sarcin ă nu relevă un risc crescut de apariţie a malformaţiilor
congenitale, dar nu pot exclude un risc moderat de apari ţie a fantei orale . Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).
Dacă tratament ul cu Lam otrin este considerat necesar în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză
terapeutică posibilă.
17
Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra dihidrofolat reductazei şi de aceea ar putea să determine
teoretic un risc crescut de afecta re embrio-fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic (vezi pct. 4.4).
Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în timpul
primel or luni de sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarci nii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul
terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul sarcinii cu un
posibil risc de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere concentr aţiile de lamotrigină pot creşte
rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de
lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar,
doza tre buie adaptată pentru a menţine concentraţi a serică de lamotrigină la acelaşi nivel cu cel anterior
sarcin ii, sau adaptată în conformitate cu răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză
trebuie monitorizate după naştere.
Alăptare
S -a raportat că lamotrigina trece în laptele matern în concentraţii foarte variate, ducând la niveluri totale ale
lamotriginei la copii până la 50% din nivelul de la mamă. Prin urmare, la unii copii alăptaţi la sân,
concentraţiile serice ale lamotriginei pot atinge nivele la care apar efecte farmacologice. Nu s- a obervat
niciun efect advers la grupul limitat de copii expuşi.
Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie evaluate în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor
adverse la copil. Dacă o femei e decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamotrigină, copilul trebuie
monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse.
Fertilitate
Studiile la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece există variaţii individuale ca răspuns la tratament , în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice
pacienţii trataţi cu Lamotrin pentru epilepsie trebuie să se adreseze medicului în legătură cu problema
specifică a epilepsiei şi conducerii de vehicule.
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Două
studii realizate la voluntari au demonstrat că efectul lamotriginei asupra coordonării vizuale motorii fine,
mişcărilor oculare, echilibrului corpului şi efectele sedative subiective nu au diferit faţă de placebo. În
studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice cum sunt ameţelile şi diplopia.
De aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Lam otrin înainte de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza datelor disponibile în prezent, reacţiile adverse au fost împărţite în două secţiuni specifice, pentru
epilepsie şi boala bipolară. Cu toate acestea, când se ia în considerare profilul de siguranţă global al
lamotriginei, trebuie să se ţină cont de ambele secţ iuni.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea convenţie: foarte fr ecvente (≥1/10), frecvente
( ≥ 1/100, <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000, <1/100), rare ( ≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) , cu
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi stabilită din datele disponibile) .
În cadrul fiecărei categorii de frecven ţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
18
Epilepsie
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: tulburări hematologice incluzând neutropenie, leucopenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastic ă, agranulocitoză
Cu frecven ţă necunoscută: limfadenopatie
Tulburările hematologice se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate (vezi Tulburările sistemului
imunitar**)
Tulburări ale sistemului imunitar
:
Foarte rare: sindrom de hipersensi bilitate ** (incluzând simptome precum, febra, limfadenopati a,
edem ul facial , anomalii le sanguine şi hepatice, coagularea intravasculară diseminată şi insuficienţ a multiplă
de organe).
** De asemenea erupţia cutanată a fost raportat ă în cadrul unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un
tablou de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii sanguine şi hepatice.
Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate, rareori, să ducă la coagulare intravascular ă
diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de
hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă
astfel de semne şi simptome sunt p rezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lam otrin
trebuie întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie.
Tulburări psihice:
Frecvente: agresivitate, iritabilitate.
Foarte rare: confuzie, halucinaţii, ticuri.
Tulburări ale sistemului nervos:
În cadrul monoterapiei din studiile clinice:
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie
Mai puţin frecvente: ataxie.
Rare: nistagmus.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: somnolenţă, ataxie, ameţeli, cefalee.
Frecvente: nistagmus, tremor, insomnie.
Foarte rare: agitaţie, dezechilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson, efecte
extrapiramidale, coreoatetoză, creşterea frecvenţe i convulsiilor.
Cu frecven ţă necunoscută: meningită aseptică
Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson
preexistentă şi raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără această boală
subiacentă.
Tulburări oculare:
În timpul monoterapiei din cadrul studiilor clinice:
Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
Rare: conjunctivită.
Tulburări gastro -intestinale:
În timpul monoterapiei din cadrul studiilor clinice:
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.
19
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: diaree.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea valorilor testelor funcţionale
hepatice.
Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi
cazuri izolate fără semne evidente de hipersensibilitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţie cutanată
Foarte rare: sindrom Stevens –Johnson, necroliză epidermică toxică (NET).
Cu frecvenţă necunoscută: alopecie.
În studiile clinice de tip dubl u-orb de asociere la adulţi, erupţiile cutanate au apărut la aproape 10% dintre
pacienţii trataţi cu lamotrigină şi la 5% din pacienţii care primeau placebo. Erupţiile cutanate au determinat
întreruperea tratamentului cu lamotrigină la 2% dintre pacienţi. Erupţia, de obicei cu aspect maculo -papular,
apare în general în primele opt săptămâni d e la iniţierea tratamentului şi dispare la întreruperea administrării
de Lam otrin (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate forme severe de erupţii cutanate care pot pune viaţ a în pericol, incluzând sindrom ul
Stevens- Johnson şi necroliz a epidermică toxică (Sindrom Lyell). Deşi majoritatea pacienţilor se recuperează
la întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă cicatrici ireversibile şi au existat cazuri
rare asociate cu deces (vezi pct. 4.4).
R iscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate pentru creşterea treptată a
tratamentului cu lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Erupţia cutanată a fost raportată de asemenea ca parte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un
tablou variabil de simptome sistemice (vezi Tulburările sistemului imunitar**).
Tulburări musculo -schelet ice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală.
Boala bipolară
Pentru evaluarea profilului de siguranţă global al lamotrigin ei, reacţ iile adv erse prezentate mai jos trebuie
luate în considerare împreună cu cele observate în epilepsie.
Tulburări ale sistemului nervos:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară :
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: agitaţie, somnolenţă, ameţeli
Tulbur ări gastro -intestinale
Î n timpul studiilor clinice cu boala bipolar ă:
Frecvente: xerostomie
20
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Rare: sindrom Stevens –Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET) .
Când se iau în considerare toate studiile pentru boala bipolară (controlate şi necontrolate) efectuate cu
lamotrigină, erupţiile cutanate au apărut la 12% dintre pacienţii trataţi cu lamotrig ină. În timp ce în studiile
clinice controlate la pacienţi cu boala bipolară, erupţiile cutanate au apărut la 8% dintre pacienţii care au luat
lamotrigină şi la 6% dintre pacienţii care au luat placebo.
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjun ctiv:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Frecvente: artralgii.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţii trataţi cu lamotrigină pe termen lung . Nu a fost identific at m ecanismul prin care lamotrigina
afecteaz ă metabolismul osos .
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară :
Frecvente: durere, dorsalgie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportar ea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
A fost raportat ă ingesti a acut ă a unor doze de 10- 20 ori mai mari decât doza terapeutică maximă.
Supradozajul a determinat apariţia unor simptome ca nistagmus, ataxie, alterarea stării de conştienţă şi comă.
Tratament
În caz de supradozaj pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de susţinere
adecvată. Dacă există indicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei (cărbune activat,
laxative sau lavaj gastric ). Nu există experienţă privind utilizarea hemodializei ca tratament în caz de
supradozaj. La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din
organism în timpul unei şedinţe de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Mecanism de acţiune
Rezultatele studiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalel or de sodiu
voltaj -dependente şi dependente d e utilizare. Aceasta inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi
inhibă eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor epileptice). Este
posibil ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticon vulsivante ale lamotriginei.
21
Mecanismul prin care lamotrigina îşi exercită efectul terapeutic în boala bipolară nu a fost încă elucidat, deşi
este probabil ca interacţiunea cu canalele de sodiu voltaj -dependente să fie importantă .
Efecte farmacodinamice
Î n studiile concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele
obţinute prin utilizarea dozelor de 240 mg lamotrigină administrate la voluntari sănătoş i nu au fost diferite
faţă de placebo, în timp ce administrarea a tât de fenitoin ă 1000 mg cât şi de diazepam 10 mg a afectat
semnificativ coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, determin ând creşterea balansului corporal
şi producând efecte sedative subiective.
În cadrul unui alt studiu, doze le orale unic e de 600 mg carbamazepină au alterat coordonarea vizuală motorie
fină şi mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în timp ce
rezultatele cu lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au fost diferite comparativ c u placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului adjuvant în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta între 1 şi
24 de luni a fost evaluată într -un mic studiu de întrer upere de tip dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a
fost iniţiat la 177 de subiecţi, cu o schemă terapeutică de creştere a dozei asemănătoare cu aceea utilizată
pentru copii între 2 şi 12 ani. Cea mai mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2
mg, prin urmare schema de dozare standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere (de
exemplu, prin administrarea unui comprimat de 2 mg în zile alternative când doza calculată era mai mică de
2 mg). Concentraţiile plas matice au fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de creştere şi doza ulterioară a fost
fie redusă sau nu a fost crescută dacă concentraţia a depăşit 0,41 μg/mL, concentraţia preconizată la adulţi în
această perioadă. La unii pacienţi, la sfârşitul săptămânii 2 , a fost necesară reducerea dozei până la 90%.
Treizeci şi opt din pacienţii care au răspuns la tratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor
convulsive) au fost repartizaţi aleatoriu fie în lotul placebo, fie la în lotul de continuarea tra tamentului cu
lamotrigină. Procentajul de subiecţi cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) în lotul placebo şi 58%
(11/19 subiecţi) în lotul lamotrigină. Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%,
CI 95% - 2,6% <> 50,2 %,p=0,07.
Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină cu doze cuprinse în
intervalul 1 -15 mg/kg şi zi timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la copiii cu
vârsta între 1 lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că agravarea
semnificativă clinic a crizelor convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii sub 2 ani (26%) în
comparaţie cu copii mai mari (14%).
Eficacitatea şi siguranţa c linică în sindromul Lennox- Gastaut
Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociate cu sindromul Lennox- Gastaut.
Eficacitatea clinică în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară:
Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară a
fost evaluată în două studii.
Studiul clinic SCAB2003 a fost un studiu multicentric, de tip dublu- orb, controlat cu placebo şi
litiu, randomizat cu doz ă fixă care a evaluat prevenirea pe termen lung a recurenţelor şi a recăderilor
depresie i şi /sau mani ei, la pacienţii cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un
episod depresiv major. După stabilizare utilizând monoterapie cu lam otrigină sau terapie adjuvantă, pacienţii
au fost repartizaţi aleatoriu într -unul din cele cinci grupuri de tratament: lamotrigină (50, 200, 400 mg/zi),
litiu (concentraţii plasmatice de 0,8 – 1,1 mmol/l) sau placebo pentru maxim 76 de săptămâni (18 luni).
Criteriul final principal de evaluare a fost „ timpul scurs până la intervenţia pentru un episod de afectare a
dispoziţiei (Time to Intervention for a Mood Episode - TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie
suplimentară sau terapie electroco nvulsivantă (TEC). Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu
studiul clinic SCAB2003, dar a diferit de acesta prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până
la 400 mg/zi) şi prin includerea pacienţilor cu boală bipolară de tip I car e au prezentat recent sau care
prezintă un episod maniacal. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
22
Tabelul 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investighează eficacitatea lamotriginei în prevenirea
episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I
‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76
Studiu SCAB2003
Boală bipolară de tip I
Studiu SCAB2006
Boală bipolară de tip I
Criteriu de includere Episod depresiv major Episod maniacal major
Lamotrigină Litiu Placebo Lamotrigină Litiu Placebo
Fără intervenţii 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Valoarea p a testului
Log rank
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -
Fără depresie 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
Valoarea p a testului
Log rank
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -
Fără manie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Valoarea p a testului
Log rank
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -
În analizele de confirmare a timpului până la primul episod depresiv şi a timpului până la primul episod
maniacal/hipomaniacal sau mi xt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de timp mai lungi până
la apariţia primului episod depresiv comparativ cu pacienţii care au primit placebo, iar diferenţa între
tratamente în ceea ce priveşte episoadele maniacale/hipomaniacale sau m ixte nu a fost semnificativă statistic.
Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţiei nu a fost studiată
corespunzător.
Analiza ideaţiei suicidare
Incidenţa ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar a fost eva luată într-o analiză combinată a studiilor
clinice cu lamotrigină, controlate placebo care a inclus un total de 6467 pacienţi dintr -un număr de indicaţii.
În subsetul studiilor clinice referitoare la tulburarea bipolară, rata evenimentelor a fost din punc t de vedere
numeric mai mare pentru lamotrigină (29/1212 [2,4%]) în comparaţie cu placebo (19/1054 [1,8%]), dar nu şi
semnificativ statistic. Într -o analiză combinată a indicaţiilor psihiatrice, evenimentele au fost mai frecvent
întâlnite în prima lună de tratament la pacienţii trataţi cu lamotrigină. Comportamentul suicidar a fost mai
frecvent la bărbaţi.
În subsetul studiilor clinice privind epilepsia nu au apărut diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
rata evenimentelor între lamotrigină şi placebo. Deşi numărul de cazuri de ideaţie suicidară şi de
comportament suicidar a fost prea scăzut (6/1073 [0,6%] pentru lamotrigină şi 2/805 [0,3%] pentru
placebo) pentru efectuarea unei comparaţii definitive între grupurile de tratament, rata relativ ă a lamotriginei
raportată în această analiză este în concordanţă cu efectul de clasă raportat pentru MAE (vezi pct. 4.4).
Studierea efectului lamotriginei asupra conduc ţiei cardiace
Un studiu realizat la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelo r repetate de lamotrigină (până la 400
mg/zi) asupra conducerii cardiace, evaluată cu ajutorul ECG –ului în 12 derivaţii. Nu a existat un efect clinic
semnificativ al lamotriginei asupra intervalului QT comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocineti ce
Absorbţie:
Lamotrigina se absoarbe rapid şi complet din intestin, fără metabolizare semnificativă la nivelul primului
pasaj hepatic . Concentraţi a plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după administrarea orală de
lamotrigină .Timpul necesa r atingerii concentraţiei maxime este uşor crescut în cazul administ rării după
mese, dar cantitatea absorbită nu este modificată. Există o mare variabilitate interindivi duală în ceea ce
23
priveşte concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi individ concentraţiile
înregistrează foarte rar variaţii.
Distribuţie:
Lamotrigina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 55%. Este foarte puţin probabil ca
deplasarea de pe proteinele plasmatice să determine apariţia de fenomene toxice .
Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 L /kg.
Metabolizare:
UDP-glucuroniltransferaz ele sunt enzimele responsabil e de metaboli zarea lamotriginei.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu toate
acestea nu există dovezi că lamotrigina influenţ ează farmacocinetica altor medicamente antiepileptice şi
datele sugerează că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamentele metabolizate
prin interm ediul enzimelor citocromului P450.
Eliminare:
Clearance-ul plasmatic aparent la voluntarii sănătoşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance -ul
lamotriginei se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor
glucuronoconjugaţ i în urină. Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată în urină. Doar aproximativ
2% din produşii derivaţi din lamotrigină se excretă în materiile fecale. Clearance- ul şi timpul de înjumătăţire
plasmatică sunt independente de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este
estimat la aproximativ 33 de ore (interval 14 – 103 ore). Într-un studiu c are include subiecţi cu sindrom
Gilbert, clearance- ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ 32% comparativ cu subiecţii normali de
control, dar valorile sunt cuprinse în limitele intervalului pentru populaţia generală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este influenţat considerabil de tratamentul concomitent cu
alt e medicamente. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este redus cu aproximativ 14 ore în cazul
administrării concomitente cu inductori enzimatici cum sunt carbamazepina sau fenitoina şi este crescut cu
aproximativ 70 de ore în medie , în cazul administrării concomitente numai cu valproat (vezi pct. 4.2 ).
Liniaritate
Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.
Grupe speciale de pacienţi:
Copii
Cleareance- ul ajustat în funcţie de greutatea corporală este mai mare la copii faţă de adul ţi , cele mai mari
val ori înregistrându- se la copiii sub 5 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este în general
mai scurt la copii decât la adulţi, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore, în cazul administrării cu inductori
enzimatici, precum carbamazepi nă şi fenitoină şi creşte la valori medii de 45-50 de ore în cazul administrării
concomitent e numai cu valproat (vezi pct. 4.2).
Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni
În cazul a 143 pacienţi copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, cl earance-ul a fost
redus în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg masă
corporală similare cu copiii peste 2 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost estimat la 23 de ore la copii
sub 26 de luni în terapi e cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează împreună cu valproatul şi
38 de ore la subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzimatici. Variabilitatea între indivizi pentru clearance-
ul oral a fost crescută la grupul de pacienţi pediatri ci cu vârsta între 2 şi 26 de luni (47%). Valorile
concentraţiilor plasmatice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de luni s- au plasat în general în
acelaşi interval ca şi cele pentru copiii mai în vârstă, deşi este mai probabil să fie observate valori mai
ridicate de C
max la unii copii cu o greutate corporală sub 10 kg.
Vârstnici
24
Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri , cât şi
vârstnici înrolaţi în aceleaşi studii au indicat că clearance-ul lamotriginei nu s -a modificat semnificativ clinic.
După administrarea de doze unice clearence- ul aparent a scăzut cu 12% , de la 35 ml/min la vârsta de 20 de
ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a fost de 10%, de la 41 ml/min la
37 ml/min între lotul cu pacienţii tineri şi cel cu vârstnici. De asemenea, a fost studiată farmacocinetica
lamotriginei pe un lot de 12 subiecţi vârstnici sănătoşi după administrarea unei doze unice de 150 mg.
Clearance- ul mediu la vârs tnici (0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale clearance- ului
(între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg) obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici după administra rea de
doze unice de 30 până la 450 mg.
Insuficienţă renală
Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit fiecare o
doză unică de 100 mg lamotrigină. Clearance-urile medii au fost de 0,42 ml/min/ kg (insuficienţa renală
cronică), 0,33 ml/min/ kg (între hemodialize) şi 1, 57 ml/min şi kg (în timpul şedinţei de hemodializă),
comparativ cu 0,58 ml/min/ kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9
ore (insuficienţa renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de hemodializă) şi 13,0 ore (în tim pul şedinţei de
hemodializă) comparativ cu 26,2 ore la voluntarii sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 –35,1)
din cantitatea de lamotrigină prezentă în organism a fost eliminată într-o şedinţă de hemodializă de 4 ore.
Pentru această populaţi e de pacienţi, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de
medicaţia concomitentă a pacientului; dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu
insuficienţă semnificativă a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
S-a efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de insuficienţă
hepatică şi cu un lot de control de 12 subiecţi sănătoşi. Clearence-ul aparent medi an al lamotriginei a fost de
0,31 ml/min/kg , 0,24 ml/min/kg , şi 0,10 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică gradele A, B
respectiv C (clasificarea Child -Pugh) comparativ cu 0, 34 ml/min/kg la subiecţii sănătoşi din lotul de control
.În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze reduse în timpul
creşterii dozelor şi ca doze întreţinere (vezi pct. 4.2). >
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologic e privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării realizate la rozătoare şi iepuri, nu s -au
observa t efecte teratogene dar s -a observat scădere a greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului, la
nivele de expunere mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu au putut fi testa te la
animale nivele de expunere mai mari din cauza severităţii toxicităţii materne, potenţialul teratogen al
lamotriginei nu a putut fi stabilit pentru doze mai mari decât cele utilizate în practica clinică.
La şobolani a fost observată o creştere a mortalităţii fetale şi postanatale în cazul admin istr ării lamotrigin ei
mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post -natală precoce. Aceste efecte au fost observate la
doze similare cu cele utilizate în practica clinică.
La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în cadrul testului labirintului Biel, o uşoară
întâ rziere a separării balano -prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale
postnatale la animalele F1 la doze de aproximativ două ori mai mari decât cele terapeutice utilizate la
omul adult.
Experimentele la animale nu au evidenţi at afectarea fertilităţii de către lamotrigină. L a şobolani l amotrigina a
determinat scăderea concentraţiilor de acid folic.la făt . S e presupune că defici tul de acid folic este asocia t cu
un risc crescut de malformaţii congenitale atât la animale cât şi l a oameni.
Lamotrigina a provocat o inhibare dependentă de doză a curentului la nivelul extremităţii canalului hERG în
celulele embrionare renale umane. CI50 a fost de aproximativ nouă ori mai mare decât concentraţia
25
terapeutică maximă a substanţei libere Lamotrigina nu a provocat alungirea intervalului QT la animale la
expuneri de până la aproximativ două ori concentraţia terapeutică maximă a substanţei libere. Într -un studiu
clinic, nu a existat niciun efect semnificativ clinic al lamotriginei asupra inte rvalului QT la voluntarii adulţi
sănătoşi (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C arbonat de magneziu greu
Celuloză microcristalină
Povidonă K 29- 32
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Zaharină sodică
Crospovi donă
Celuloză microcristalină şi gumă guar
Aromă de coacăze negre
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Lamotrin 50 mg, 100 mg comprimate orodispersabil e
Cutie cu un blister din PVC -PVDC/Al, a 10 comprimate orodispersabil e
Cutie cu un blistere din PVC -PVDC/Al, a 14 comprimate orodisper sabile
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 5 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 4 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 10 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabil e
Cutie cu 20 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabil e
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r <şi alte instrucţiuni de manipulare>
26
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group hf.
Reykjavikurvegur 76 -78, IS –220
Hafnarfjordur, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6552/2014/01- 11
6553/2014/01- 11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lamotrin 50 mg comprimate orodispersabile
Lamotrin 100 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lamotrin 50 mg comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat oro dispersabil conţine 50 mg lamotrigină.
Lamotrin 100 mg comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat orodispersabil conţine 100 mg lamotrigină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Lamotrin 50 mg comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile rotunde, cu feţe plane, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „50” pe
una din feţe.
Lamotrin 100 mg comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile rotunde, cu feţe plane, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „100” pe
una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie:
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
- Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convul sive parţiale şi generalizate, incluzând
convulsii tonico- clonice.
- Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox -Gastaut. Lamotrin este administrat ca tratament
adjuvant dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenţie în sindr omul
Lennox- Gastaut.
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 12 ani
- Tratamentul adjuvant în crizele convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico -clonic e şi
crize asociate sidromului Lennox- Gastaut.
2
-Monoterapia crizelor convulsive t ipice de absenţă.
Boala bipolară
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
- Prevenirea episoadelor depresive la pacienţii cu boală bipolară de tip I care prezintă predominant episoade
depresive (vezi pct. 5.1).
Lamotrin nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do
Comprimatele orodispersabile/masticabile de Lamotrin pot fi mestecate, dispersate într -o cantitate mică de
apă (cel puţin cât pentru a acoperi întregul comprimat) sau înghiţite întregi cu puţină apă.
Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu , pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu
insuficienţă hepatică) nu este echivalentă cu un număr de comprimate întregi, doza care trebuie administrată
va fi egală cu numărul cel mai mic de comprimate întregi.
Reluarea terapiei
La pacienţii care au întrerupt administrarea de Lamotrin, indiferent de motiv, m edicii trebuie să evalueze
necesitatea creşterii treptat e a dozei până la cea de întreţinere, atunci când reînc ep tratamentul cu Lamotrin,
deoarece riscul de erupţie cutanată gravă este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea dozelor
recomandate de lamotrigină pentru creşterea dozei (vezi pct. 4.4). Cu cât este mai mare intervalul de timp de
la doza anterioar ă, cu atât este necesară atenţie sporită în privinţa creşterii dozelor până la cea de întreţinere.
Când intervalul de la întreruperea administrării de lamotrigină depăşeşte de cinci ori timpul de înjumătăţire
plasmatică (vezi pct. 5.2), doza de Lamotrin tr ebuie , în general , crescută treptat până la doza de întreţinere în
conformitate cu schema terapeutică corespunzătoare.
Se recomandă ca tratamentul cu Lamotrin să nu fie reluat la pacienţii care l -au întrerupt ca urmare a unei
erupţii cutanate asociate cu un tratament anterior cu lamotrigină, cu excepţia cazului în care beneficiul
potenţial depăşeşte în mod clar riscurile .
Epilepsie
Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13
ani şi peste ( Tabelul 1) sunt prezentate mai jos. Deoarece există riscul de apariţie a unei erupţii cutanate
tranzitorii, doza iniţială şi creştere a ulterioară a dozei nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4).
În cazul în care administrarea altor medicamente antiepileptice (MAE) este oprită sau când sunt asociate alte
MAE/medicamente la schemele terapeutice care conţin lamotrigină, trebuie luat în considerare efectul pe
care acest lucru îl poate avea asupra farmacocineticii lamotriginei (vezi pct 4.5).
Tabelul 1: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste – schema terapeutică recomandată în
epilepsie
Schema terapeutică Săptămânile
1+2
Săptămânile
3+4
Doza uzuală de întreţinere
Monoterapie:
25 mg*/zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi)
100-200 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2 prize
zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 50 - 100
3
mg la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
La unii pacienţi a fost
necesară o doză de 500
mg/zi pen tru obţinerea
răspunsului terapeutic dorit
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă terapeutică
trebuie utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de medicamentele
administrate
concomitent
12,5 mg/ zi
(administrată ca
25 mg o dată la
două zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi (o dată pe
zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 25 - 50
mg la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă terapeutică
trebuie utilizată în absenţa
valproa
tului, dar în asociere
cu :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/zi
(o dată pe zi)
100 mg/zi
(în două prize
zilnice)
200-400 mg/zi
(divizată în două prize)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 100 mg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului terapeutic optim
La unii pacienţi a fost
necesară o doză de 700
mg/zi pentru obţinerea
răspunsului terapeutic dorit
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei ( vezi
pct. 4.5):
Această schemă terapeutică
trebuie utilizată în cazul
asocierii cu alte
medicamente care nu inhibă
şi nu induc în mod
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două
prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 50 - 100
mg la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
La paci enţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu
lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
4
*I niț ierea tratamentului se va face cu medicamente care conțin lamotrigină în concentraț ia de 25 mg.
Dozele recomandate la copii nu pot fi realizate practic prin folosirea comprimatelor orodispersabile de
Lamotrin, în concentraţiile propuse pentru autorizare.
Tabelul 2: Copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 12 ani – schema terapeutică recomandată în
epilepsie (doza zilnică totală exprimată în mg/kg corp/zi)
Schema terapeutică Săptămânile
1+2
Săptămânile
3+4
Doza uzuală de
întreţinere
Monoterapia crizelor
tipice de absenţă
0,3 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
0,6 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
1-10 mg, deşi unii
pacienţi au necesitat
doze mai mari (până la
15 mg/kg/zi) pentru
atingerea răspunsului
terapeutic dorit (o dată
pe zi sau în două priz e)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, dozele
pot fi crescute cu
maxim 0,6 mg/kg/zi la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicamentele
administrate
concomitent
0,15 mg/kg/zi (o dată
pe zi)
0,3 mg/kg/zi (o dată pe
zi)
1-5 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2
prize ziln ice)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, dozele
pot fi crescute cu
maxim 0,3 mg/kg la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim, cu o
doză maximă de
întreţinere de 200
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
0,6 mg/kg/zi (în două
prize)
1,2 mg/kg/zi (în două
prize)
5-15 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2
prize zilnice)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, dozele
pot fi crescute cu
maxim 1,2 mg/kg la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
5
lopinavir/ritonavir terapeutic optim, cu o
doză maximă de
întreţinere de 400
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
(vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu alte
medicamente care nu
inhibă şi nu induc în
mod semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
0,3 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
0,6 mg/kg/zi (o dată pe
zi sau în două prize)
1-10 mg/zi
(o dată pe zi sau în 2
prize zilnice)
Pentru atingerea dozei
de întreţinere, d ozele
pot fi crescute cu
maxim 0,6 mg/kg la
fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului
terapeutic optim, cu o
doză maximă de
întreţinere de 200
mg/zi.
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
Pentru a asigura menţinerea dozei terapeutice, greutatea copilului trebuie monitorizată, iar doza ajustată
atunci când greutatea se modifică. Este posibil ca pacienţii cu vârsta între 2 şi 6 ani să necesite doze de
întreţinere apropiate de limita superioară a intervalului recomandat.
Dacă epilepsia este ţinută sub control prin tratament adjuvant, administrarea celorlaltor MAE poate fi oprită,
continuând monoterapia cu lamotrigină.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în crizele
convulsive parţiale la copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 2 ani (vezi pct. 4.4). Nu există date privind
utilizarea la copii cu vârsta sub 1 lună. De aceea, Lam otrin nu este recomandat pentru utilizare la copii cu
vârsta sub 2 ani. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de tratament, vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2.
Boala bipolară
Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune cr eşterea dozei de
l amotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică
(Tabelul 3) după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă
este indicat clinic (Tab elul 4). Ajustările dozei după a socierea altor medicamente psihotrope şi/sau
a ntiepileptice sunt de asemenea prezentate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor
cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4).
Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea treptată a dozei recomandată până la doza de
întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul bolii bipolare
6
Schema terapeutică Săptămânile
1- 2
Săptămânile
3- 4
Săptămâna
5
Doza ţintă de
stabilizare
(Săptămâna 6)**
Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai
glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în asoci ere cu
alte medicamente care
nu inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg*/zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
100 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize
zilnice)
200 mg/zi - doza ţintă
uzuală pentru
răspunsul terapeutic
optim (o dată pe zi
sau în două prize
zilnice)
Dozele utilizate în
studiile clinice au fost
cuprinse în intervalul
100- 400 mg/zi
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei –
vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de vreun
medicament
administrat
concomitent
12,5 mg/zi
(administrată ca
25 mg o dată la
două zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize
zilnice)
100 mg/zi – doza
ţintă uzuală pentru
răspunsul optim (o
dată pe zi sau în două
prize zilnice)
În funcţie de
răspunsul clinic poate
fi folosită doza
maximă de 200
mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valproat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
300 mg/zi în
săptămâna 6, cu
creşterea până la doza
ţintă uzuală de 400
mg/zi în săptămâna 7,
pentru obţinerea
răspunsului terapeutic
optim, dacă este
necesar (în 2 prize
zilnice)
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică de creştere
treptată a dozelor recomandată pentru administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.
* Inițierea tratamentului se va face cu medicamente care conțin lamotrigină în concentrația de 25 mg
** Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.
7
Tabelul 4: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţine re zilnică totală care asigură stabilizarea
clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii bipolare
După atingerea dozei de întreţinere zilnice ţintă de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi
întreruptă după cum este prezentat mai jos.
Schema terapeutică Doza de
lamotrigină
actuală de
stabilizare
(anterior
întreruperii)
Săptămâna 1
(începând cu
întreruperea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3*
Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Când se întrerupe
administrarea de
valproat, se dublează
doza de stabilizare,
fără ca creşterea să
depăşească 100
mg/săptămână
100 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze
(200 mg/zi)
(în două prize zilnice)
200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea
acestei doze
(400 mg/zi)
Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5),
în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
întrerupe
administrarea de:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi
300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi
200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi
Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ
glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
întreruperii altor
medicamente care
nu inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinută în urma creşterii treptate a dozei (200
mg/zi; în două prize zilnice)
(intervalul de doze 100-400 mg/zi)
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată
pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.
*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi
Tabelul 5: Adulţii cu vâ rsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor
medicamente pentru tratamentul bolii bipolare
8
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după a socierea altor
medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiun e cu alte medicamente, pot fi făcute
următoarele recomandări:
Schema terapeutică Doza de
lamotrigină
actuală de
stabilizare
(anterior
asocierii)
Săptămâna 1
(începând cu
asocierea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3*
Asocierea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie de
doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
asociază valproat
indiferent de orice
medicament
administrat
concomitent
200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze
(100 mg/zi)
300 mg/ zi 150 mg/ zi Menţinerea acestei doze
(150 mg/ zi)
400 mg/ zi 200 mg/ zi Menţinerea acestei doze
(200 mg/ zi)
Asocierea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU sunt trataţi cu valproat
(vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată la asocierea
următoarelor
medicamente:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
200 mg/zi 200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi
150 mg/zi 150 mg/zi 225 mg/zi 300 mg/zi
100 mg/zi 100 mg/zi 150 mg/zi 200 mg/zi
Asocierea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinută în urma creşterii treptate a dozei (200
mg/zi; intervalul de doze 100 -400 mg/zi)
La pacienţii trataţi cu medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată
pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.
9
Întrerup erea administrării de Lamotrin la pacienţii cu boala bipolară
În studii clinice, nu s -a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după
întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe administrarea de
Lamotrin fără o reducere treptată a dozei.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Lamotrin nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).
Recomandări generale privind administrarea de Lamotrin la grupe speciale de pacienţi
Femei care utilizează contraceptive hormonale
Utilizarea unei combinaţi i de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) creşte clearance- ul lamotriginei de
aproximati v două ori, determin ând scăderea concentraţiilor serice de lamotrigină. După creşterea treptată a
dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru
atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii de pauză (în care nu se administrează
contraceptivul oral activ), a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi
exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca
t ratament de primă linie de metode contraceptive fără săptămâna de pauză (de exemplu contraceptive
hormonale cu administrare continuă sau m ăsuri de contracepţie nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormona l la pacientele deja tratate cu doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU folosesc inductori ai glucuronojugării lamotriginei .
În majoritatea cazurilor , doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezi pct.
4.4 şi 4.5). S e recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de
lamotrigină să fie crescută cu 50 – 100 mg pe zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic
individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic
permite creşteri mai mari.
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentra ţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o
săptămână de tratament inactiv („săptămâna de pauză”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină
trebuie efectuată în timp ul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 -21 ale ciclului menstrual .
De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămân a de pauză, ca terapie
de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau m ăsuri de contracepţie
nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele deja tratate cu doze de întreţinere de
lamotrigină şi care NU folosesc inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi
4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50 -100 mg în fiecare săptămână (cu o
rată care să nu depăşe ască 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu
excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor
serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrări i contraceptivelor hormonale, pentru
confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să în trerupă
administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de pauză („săptămâna fără contraceptiv oral
activ”), mon itorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de
tratament activ, adică în zilele 15 - 21 ale ciclului menstrual. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de
lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după
întreruperea administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care folosesc deja contraceptive hormonale
Creşterea treptată a dozei trebuie să respecte schemele recomandat e în mod obişnuit descrise în tabele.
10
Începerea şi întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele deja tratate cu doze de
întreţinere de lamotrigină şi care FOLOSESC inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Este posibil ca, ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină să nu fie necesară.
Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozelor din schema de terapie recomandată. În cadrul aceastei grupe de vârstă,
farmacocinetica lamotriginei nu diferă semnificat iv de cea a pacienţilor non-vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Se recomandă precauţie în cazul administrării lamotriginei la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicamentele
administrate concomitent; la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă clinic pot fi eficace doze de
întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Iniţial, dozele de creştere treptată şi de întreţinere trebuie de obicei scăzute cu aproximativ 50% la pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(Child -Pugh grad C). Dozele de creştere şi de întreţinere trebuie ajustate î n funcţie de răspunsul clinic (vezi
pct. 5.2).
Utilizarea cu atazanavir/ ritonavir
Nu sunt necesare ajustări la titrarea dozelor recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată
terapiei existente cu atazanavir/ ritonavir.
La pacienţii care deja primesc tratament de menţinere cu lamotrigină şi fără tratament cu inductori ai
glucuronoconjugării, dozele de lamotrigină pot fi crescute dacă este asociat tratament cu atazanavir/
ritonavir, sau scăzute dacă tratamentul cu atazanavir/ ritonavir es te întrerupt. Monitorizarea lamotriginei
plasmatice trebuie efectuată înainte şi pe durata a 2 săptămâni după iniţierea sau oprirea tratamentului cu
atazanavir/ ritonavir, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Utilizarea cu lopinavir/ ritonavir
Nu sunt necesare ajustări la titrarea dozelor recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată
terapiei existente cu lopinavir/ ritonavir.
La pacienţii care deja primesc tratament de menţinere cu lamotrigin ă şi fără tratament cu inductori ai
glucuronoconjugării, dozele de lamotrigină pot fi crescute dacă este asociat tratament cu lopinavir / ritonavir,
sau scăzute dacă tratamentul cu lopinavir / ritonavir este întrerupt. Monitorizarea lamotriginei plasmatice
trebuie efectuată înainte şi pe durata a 2 săptămâni după iniţierea sau oprirea tratamentului cu lopinavir /
ritonavir, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lamotrigină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Erupţie cutanată
Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni după
iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto -limitante, însă au
fost raportate şi forme grave care au necesitat spitalizare şi întreruperea administrării de lamotrigină.
În asociere cu utilizarea lamotriginei au fost raportate cazuri de reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol
(sindromul Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET)). Pacienţii trebuie sfătuiţi asupra
semnelor şi simptomelor acestora şi monitorizaţi atent pentru reacţii cutanate. Cel mai r idicat risc de apariţie
al SSJ şi NET este considerat în prima săptămână de tratament. Dacă apar semne sau simptome ale SSJ sau
NET, tratamentul cu lamotrigină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate pentru remiterea SSJ şi NET apar
prin dignosticul pre coce şi întreruperea imediată a medicamentulul suspectat de apariţia acestor reacţii.
Întreruperea precoce este asociată cu un prognostic mai bun.
11
Dacă un pacient a dezvoltat SSJ sau NET în asociere cu utilizarea lamotriginei, tratamentul cu acest
medicament nu va fi reluat sub nicio formă.
La adulţii incluşi în studii clinice care utiliz ează recomandările actuale privind dozele de lamotrigină,
incidenţa erupţiilor cutanate grave a fost de aproximativ 1 la 500 de pacienţi epileptici. Aproximativ jumătate
dintre aceste cazuri au fost raportate ca sindrom Stevens- Johnson (1 din 1000). În studiile clinice efectuate la
pacienţi cu boală bipolară , incidenţa erupţiei cutanate grave este de aproximativ 1 la 1000.
La copii, riscul de erupţii cutanate grave este m ai mare decât la adulţi. Datele disponibile din câteva studii
sugerează faptul că, incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu spitalizare la copiii epileptici, este de la 1 la 300
la 1 la 100.
La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate f i confundată cu o infecţie; de aceea medic ii
trebuie să ia în considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar
simptome de erupţie cutanat ă tranzitorie şi febră în timpul primelor opt săptămâni de tratament .
R iscul global de erupţie cutanată tranzitorie pare a fi puternic asociat şi cu:
- doze iniţiale mar i de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere treptată a tratamentului
cu lamotrigină (vezi pct. 4.2).
- utilizarea concomitentă de valproat (vez i pct. 4.2).
Este necesară de asemenea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţie
c utanată la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non-grave după
tratamentul cu lamotrigină a fost de ap roximativ trei ori mai mare la aceşti pacienţi comparativ cu cei fără
astfel de antecedente.
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată tranzitorie trebuie să fie evaluaţi prompt şi
administrarea de Lam otrin trebuie întreruptă imediat, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată tranzitorie
nu este clar legată de tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă ca tratamentul cu Lamotrin să nu fie reluat la
pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu trat amentul anterior cu
lamotrigină, decât dacă potenţial ul beneficiu depăşeşte în mod clar riscurile.
De asemenea, erupţia cutanată a fost raportată ca o componentă a unui sindrom de hipersensibilitate asociat
cu un tablou variabil de simptome sistemice incl uzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii
sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.8). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate să
determine , rareori, coagulare intravasculară diseminată şi insuficienţă multiorganică. Este impo rtant de
remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi
prezente chiar dacă erupţia cutanată nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome sunt prezente,
pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lam otrin trebuie întreruptă dacă nu poate fi stabilită o
altă etiologie .
Agravarea stării clinice şi riscul suicidar
L a pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru di verse indicaţii, incluzând epilepsia şi boala
bipolară s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar . În urma unei meta - analize a studiilor
clinice randomizate controlate placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc
crescut de apariţie a idea ţiei şi comportamentului suicidar. Pentru medicamentele antiepileptice pentru care
nu sunt disponibile asemenea date,o asociere similară cu evenimentele legate de suicid nu poate fi exclusă.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţi e suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor
acestora) trebuie s ă li se recomande să solicite sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie
suicidară şi comportam ent suicidar.
La pacienţii cu boală bipolară, poate să apară agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei
suicidare fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Lamotrin, fie că nu. Prin urmare,
pacienţii trataţi cu Lam otrin pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru agravarea stării
clinice (inclusiv apariţia de simptome noi) şi riscul de suicid, mai ales la începutul tratamentului sau în cazul
12
modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedent e de comportament suicidar şi ideaţie suicidară,
adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea
tratamentului pot prez enta un risc mai mare de ideaţie suicidară şi tentative de suicid şi trebuie mon itorizaţi
cu atenţie în timpul tratamentului.
L a pacienţii care prezintă agravarea stării clinice (inclusiv apariţia de simptome noi) şi/sau apariţia ideaţiei
suicidare/comportamentului suicidar t rebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv
posibila întrerupere a medicamentului, mai ales dacă aceste simptome sunt grave, se instalează brusc sau nu
fac parte din tre simptomele iniţiale ale pacientului.
Contraceptive hormonale
Efectele contraceptivelor hormonale asupra eficacităţii l amotriginei
Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) creşte clearance- ul lamotriginei de
aproximativ două ori, determinâ nd scăderea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină (vezi pct. 4.5). O
scădere a concentraţiilor pl asmatice de lamotrigină a fost asociată cu pierderea controlului terapeutic al
crizelor . După creşterea treptat ă a dozelor, în majoritatea cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai
mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. La
întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, clearance- ul lamotriginei se poate reduce la jumătate.
Creşterea concentraţiilor de lamotrigină poate fi asociată cu evenimente adverse dependente de doză.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia acestui fenomen.
La femeile care nu folosesc deja un inductor al glucuronoconjugării lamotrignei şi care iau un contraceptiv
hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămân ă de pauză”), va apărea
creşterea temporară a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul săptămânii de pauză (vezi pct. 4.2).
Variaţiile concentraţiilor plasmatice de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De aceea, trebuie luată
în considerare utilizarea contracep ţiei fără săptămână de pauză, ca terapie de primă linie (de exemplu
contraceptive hormonale cu administrare continuă sau m ăsuri de contracepţie nehormonale).
Interacţiunile dintre alte contraceptive orale sau tratamente de substuţie hormonală şi lamotrigină nu au fost
studiate, totuşi acestea pot influenţa în mod asemănător parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale
Un studiu de interacţiune efectuat pe 16 voluntari sănătoşi a demonstrat că atunci când lamotrigina şi un
contraceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel) sunt administrate în asociere, exist ă o
creştere modestă a clearance- ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice de FSH şi LH
(vezi pct. 4.5). Nu se cunoaşte influenţa acestor modificări asupra activităţii ovulatorii ovariene. Cu toate
acestea nu poate fi exclusă posibilitatea ca aceste modificări să scadă eficacitatea contraceptivului la unele
paciente care iau preparate hormonale împreună cu lamotrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite să
raporteze prompt apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările intermenstruale.
Dihidrofolat reductaza
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra dihidrofolat reductazei, şi astfel există o posibilitate de
suprapunere cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului de lung ă durată (vezi pct. 4.6). Cu toate
acestea, în timpul administrării prelungite la om, lamotrigina nu a produs modificări semnif icative ale
concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale concentraţiilor plasmatice sau
eritrocitare de folat la pacienţi i trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor eritrocitare de folat la pacienţi i
trataţi până la 5 ani.
I nsuficienţă renală
În studiile uni -doză la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice de
lamotrigină nu au fost semnificativ influenţate . Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea metabolitului
glucuronoconjugat; de aceea este necesară precauţie în cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală.
13
Pacienţii trataţi cu alte preparate care conţin lamotrigină
Lamotrin nu trebuie administrat pacienţilor care sunt deja trataţi cu alte preparate care conţin lamotrigină ,
fără acordul medicului.
Dezvoltarea copiilor
Nu există date referitoare la efectul lamotriginei asupra creşterii, maturării sexuale şi cognitive, dezvoltării
emoţionale şi comportamentale la copii.
Precauţii legate de epilepsie
Similar altor medicament e antiepileptice, întreruperea bruscă a administrării de Lam otrin poate provoca crize
de rebound. Cu excepţia motivelor de siguranţă (de exemplu, erupţie cutanată) car e necesită întreruperea
bruscă a tratamentului, doza de Lam otrin trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioad e de două
săptămâni.
Î n literatură există raportări de crize convulsive grave, incluzând stare de rău epileptic, care pot determina
rabdomioliză, disfuncţie multiorganică şi coagulare intravasculară diseminată, uneori cu evoluţie letală.
Cazuri similare au apărut şi în legătură cu utiliz area lamotriginei.
Poate fi observată o agravare semnificativă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor în locul unei
ameliorări. La pacienţii care prezintă mai mult de un tip de criză conv ulsivă, beneficiul observat al
controlului pentru un tip de criză convulsivă trebuie evaluat în raport cu orice agravare observată în alt tip de
criză convulsivă.
Crizele mioclonice pot fi agravate de lamotrigină.
Există date sugestive privind faptul că răspunsurile în cazul asocierii cu inductori enzimatici sunt mai
scăzute decât în asociere cu medicamente antiepileptice non -inductoare enzimatice. Motivul nu este clar.
În cazul copiilor trataţi cu lamotrigină pentru tratamentul crizelor convulsive sub f ormă de absenţe tipice,
eficacitatea nu poate fi menţinută la toţi pacienţii.
Precauţii legate de boala bipolară
Copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani
La copiii şi adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice, tratament ul cu antidepresive
este asociat cu un risc crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiun e numai la adulţi.
UDP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea
lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea semnificativă a
enzimelor oxidative hepatice care metabolizează medicamente şi este improbabilă apariţia de i nteracţiuni
între lamotrigină şi medicamente le metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450. Lamotrigina
îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să aibă consecinţe
semnificative din punct de vedere cli nic.
Tabelul 6 : Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugării lamotriginei
Medicamente care inhibă
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care nu inhibă
şi nu induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Valproat Fenitoină Oxcarbazepină
14
Carbamazepină Felbamat
Fenobarbital Gabapentină
Primidonă Levetiracetam
Rifampicină Pregabalină
Lopinavir/ritonavir** Topiramat
Asocierea
Etinilestradiol/levonorgestrel*
Zonisamidă
Atazanavir/ ritonavir** Litiu
Bupropion
Olanzapină
* Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot influenţa în
mod asemănător parametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. şi 4.4).
** Pentru ghidul privind dozele vezi pct. 4.2.
Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice:
Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină
creşterea timpului de în jumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori . De aceea, la pacienţii
trataţi concomitent cu valproat, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
Anumite medicamente antiepileptice ( cum sunt fenitoina, carbamazepina, fenoba rbitalul şi primidona) care
induc metabolizarea de către enzimele hepatice, determină glucuronoconjugarea lamotriginei şi cresc
metabolizarea acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau
primidonă, trebuie utiliz ată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
L a pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei au existat raportări de evenimente
adverse legate de sistemul nervos central inclu zând ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi g reaţă.
Aceste evenimente de obicei se remit atunci când doza de carbamazepină este scăzută . Un efect similar a fost
observat în cadrul unui studiu cu lamotrigină şi oxcarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar scăderea dozei
nu a fost investigată.
Î n l iteratură există raportări de scădere a concentraţi ei de lamotrigină atunci când aceasta a fost administrată
în asociere cu oxcarbazepin ă. Totuşi, într -un studiu prospectiv efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, care a u
utilizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină , oxcarbazepinei nu a modificat
metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxacarbazepin ei. Prin urmare, la
pacienţii trataţi concomitent cu oxcarbazepin ă, trebuie utiliza tă schema terapeutică recomandată pentru
t ratamentul adjuvant al lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi
pct. 4.2).
Într -un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două
ori pe zi) cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi , timp de 10 zile) nu a prezentat în aparenţă efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii lamotriginei.
Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţ ii trataţi cu lamotrigină atât cu cât şi
fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance -ul renal al lamotriginei.
Interacţiunile posibile dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor
plasmatice al e ambelor medicamente în timpul desfăşurării studiilor clinice placebo controlate. Aceste date
indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu
influenţează farmacocinetica lamotriginei.
Concentraţiile p lasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă
de pregabalină (200 mg, de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între lamotrigină şi
pregabalină.
15
Topiramatul nu a determinat nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de
lamotrigină a d eterminat o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.
Într -un studiu efectuat la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg /zi)
cu lamotrig ină (150 – 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii
lamotriginei.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente antiepileptice, studiile
controlate nu au dove dit că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor
administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte
antiepileptice de pe situsurile de legare ale proteinel or plasmatice.
Interacţiuni c are implică alte medicamente psihoactive:
Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru , de 2 ori pe zi timp de şase zile
la 20 de subiecţi sănătoşi, nu a fost modificată de admi nistrarea concomitentă de lamotrigină, în doz ă de 100
mg/zi .
Dozele orale repetate de bupropion nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze
unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s- a înregistrat doar o uşoară creştere a ASC a lamotriginei
glucuronoconjugate.
Într -un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea a 15 mg de olanzapină a redus ASC şi C
max
ale lamotriginei în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să
aibă semnificaţie clinică. În doză de 200 mg lamotrigin a nu a influenţat f armacocinetica olanzapinei.
La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale zilnice repetate de 400 mg lamotrigină nu au avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă. Un numă r de 12 din cei
14 voluntari au raportat somnolenţă după administrarea concomitentă a 2 mg de risperidonă cu lamotrigină,
comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s -a administrat doar
lamotrigină.
Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal al lamotriginei, 2 -N -
glucuronoconjugat, a fost inhibată minim de co -incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam,
haloperidol sau lorazepam. Aceste experimente au suger at şi faptul că met abolizarea lamotriginei este
improbabil să fie inhibată de către clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În
plus, un studiu al metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat
fapt ul că lamotrigina nu a scăzut clearance- ul medicamentelor metabolizate predominant prin intermediul
CYP2D6.
Interacţiuni care implică contraceptive hormonale
Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei
Într -un studiu realizat la 16 voluntari de sex feminin, administrarea dozei de 30 μg de etinilestradiol/150 μ g
de levonorgestrel într -un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a
clearance- ului lamotriginei administrat ă oral, determinând o scădere medie a ASC şi C
max a lamotriginei de
52% , respectiv 39 %. Concentraţiile plasmatice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu tratament
inactiv ( incluzând “săptămâna de pauză”), cu concentraţii mai mari înainte de administrarea dozei la finalul
s ăptămânii de tratament inactiv, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul administrării concomitente
(vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale dozei de lamotrigină recomandată pentru creşterea treptată a
dozei doar pentru că se utilizează contrac eptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de
lamotrigină trebuie să fie crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor
hormonale (vezi pct. 4.2).
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii co ntraceptivelor hormonale
Într-un studiu realizat la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu
a avut niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr -un contraceptiv oral combinat.
16
S-a observat o creştere modestă a clearance- ului componentei levonorgestrel, determinând o scădere medie a
ASC şi C
max a l evonorgestrel de 19 % şi respectiv 12% . Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi
estradiol în timpul studiului a arătat o oarecare reducer e a supresiei activităţii hormonale ovariene la unele
femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovada hormonală a
ovulaţiei la niciunul dintre cei 16 subiecţi. Influenţa creşterii modeste a clearance- ului levonorgestrelului şi
modificăril or concentraţiilor plasmatice de FSH şi LH asupra activităţii ovariene ovulatorii este necunoscută
(vezi pct. 4.4). Efectele altor doze de lamotrigină decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost
efectuate studii cu alte preparate care conţin hormoni feminini.
Interacţiuni care implică alte medicamente
Într -un studiu realizat pe 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance- ului
lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatic ă al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor
hepatice responsabile de glucuronoconjugare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie
utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu realizat la voluntari sănătoşi, l opinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile
plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronoconjugării. La pacienţii trataţi concomitent cu
lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat ă (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu realizat la voluntari sănătoşi, atazanavir/ ritonavir (300 mg/ 100mg) administrat timp de 9 zile
a redus ASC şi Cmax de lamotrigină (în doză unică de 100 mg) la o medie de 32%, respectiv 6%. La
pacienţii ce au primit tratament concomitent cu atazanavir/ ritonavir, trebuie utilizat regimul de tratament
adecvat (vezi pct. 4.2).
A fost raportate convulsii la pacienţii trataţi concomitent cu orlistat şi m edicamente antiepileptice (de
exemplu valproat, lamotrigină), pentru care o relaţie cauzal ă cu o interacţiune nu poate fi exclusă. Orlistat
poate scădea absorbţia medicamentelor antiepileptice, ducând la pierderea controlului convulsiilor. Prin
urmare, ace şti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru modificări posibile privind frecvenţa şi/sau seve ritatea
convulsiilor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Riscul legat de medicamentele antiepileptice, în general
Femeile aflate la vârst a fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu
medicamente antiepileptice trebu ie analizată atunci când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La
femeile care sunt în tratament pentru epilepsie trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu
medicamente antiepileptice , deoarece acest lucru poate determina reapariţia crizelo r convulsive care ar putea
avea consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt.
Riscul de apariţie a malformaţiilor congenitale este crescut de 2 -3 ori la descendenţii mamelor tratate cu
medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţ ia generală de aproximativ 3%. Cele
mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovasculare şi defecte de tub
neural. Tratamentul cu mult iple medicamente antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de malformaţii
cong enitale decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată monoterapia.
Ri scul legat de lamotrigin ă
Sarcină
Studiile epidemiologice care au inclus în total aproximativ 2000 de femei expuse la monoterapia cu
lamotrigină în timpul primului trimestru de sarcin ă nu relevă un risc crescut de apariţie a malformaţiilor
congenitale, dar nu pot exclude un risc moderat de apari ţie a fantei orale . Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).
Dacă tratament ul cu Lam otrin este considerat necesar în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză
terapeutică posibilă.
17
Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra dihidrofolat reductazei şi de aceea ar putea să determine
teoretic un risc crescut de afecta re embrio-fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic (vezi pct. 4.4).
Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în timpul
primel or luni de sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarci nii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul
terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul sarcinii cu un
posibil risc de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere concentr aţiile de lamotrigină pot creşte
rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de
lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar,
doza tre buie adaptată pentru a menţine concentraţi a serică de lamotrigină la acelaşi nivel cu cel anterior
sarcin ii, sau adaptată în conformitate cu răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză
trebuie monitorizate după naştere.
Alăptare
S -a raportat că lamotrigina trece în laptele matern în concentraţii foarte variate, ducând la niveluri totale ale
lamotriginei la copii până la 50% din nivelul de la mamă. Prin urmare, la unii copii alăptaţi la sân,
concentraţiile serice ale lamotriginei pot atinge nivele la care apar efecte farmacologice. Nu s- a obervat
niciun efect advers la grupul limitat de copii expuşi.
Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie evaluate în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor
adverse la copil. Dacă o femei e decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamotrigină, copilul trebuie
monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse.
Fertilitate
Studiile la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece există variaţii individuale ca răspuns la tratament , în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice
pacienţii trataţi cu Lamotrin pentru epilepsie trebuie să se adreseze medicului în legătură cu problema
specifică a epilepsiei şi conducerii de vehicule.
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Două
studii realizate la voluntari au demonstrat că efectul lamotriginei asupra coordonării vizuale motorii fine,
mişcărilor oculare, echilibrului corpului şi efectele sedative subiective nu au diferit faţă de placebo. În
studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice cum sunt ameţelile şi diplopia.
De aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Lam otrin înainte de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza datelor disponibile în prezent, reacţiile adverse au fost împărţite în două secţiuni specifice, pentru
epilepsie şi boala bipolară. Cu toate acestea, când se ia în considerare profilul de siguranţă global al
lamotriginei, trebuie să se ţină cont de ambele secţ iuni.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea convenţie: foarte fr ecvente (≥1/10), frecvente
( ≥ 1/100, <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000, <1/100), rare ( ≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) , cu
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi stabilită din datele disponibile) .
În cadrul fiecărei categorii de frecven ţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
18
Epilepsie
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: tulburări hematologice incluzând neutropenie, leucopenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastic ă, agranulocitoză
Cu frecven ţă necunoscută: limfadenopatie
Tulburările hematologice se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate (vezi Tulburările sistemului
imunitar**)
Tulburări ale sistemului imunitar
:
Foarte rare: sindrom de hipersensi bilitate ** (incluzând simptome precum, febra, limfadenopati a,
edem ul facial , anomalii le sanguine şi hepatice, coagularea intravasculară diseminată şi insuficienţ a multiplă
de organe).
** De asemenea erupţia cutanată a fost raportat ă în cadrul unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un
tablou de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii sanguine şi hepatice.
Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate, rareori, să ducă la coagulare intravascular ă
diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de
hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă
astfel de semne şi simptome sunt p rezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lam otrin
trebuie întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie.
Tulburări psihice:
Frecvente: agresivitate, iritabilitate.
Foarte rare: confuzie, halucinaţii, ticuri.
Tulburări ale sistemului nervos:
În cadrul monoterapiei din studiile clinice:
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie
Mai puţin frecvente: ataxie.
Rare: nistagmus.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: somnolenţă, ataxie, ameţeli, cefalee.
Frecvente: nistagmus, tremor, insomnie.
Foarte rare: agitaţie, dezechilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson, efecte
extrapiramidale, coreoatetoză, creşterea frecvenţe i convulsiilor.
Cu frecven ţă necunoscută: meningită aseptică
Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson
preexistentă şi raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără această boală
subiacentă.
Tulburări oculare:
În timpul monoterapiei din cadrul studiilor clinice:
Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
Rare: conjunctivită.
Tulburări gastro -intestinale:
În timpul monoterapiei din cadrul studiilor clinice:
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.
19
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: diaree.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea valorilor testelor funcţionale
hepatice.
Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi
cazuri izolate fără semne evidente de hipersensibilitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţie cutanată
Foarte rare: sindrom Stevens –Johnson, necroliză epidermică toxică (NET).
Cu frecvenţă necunoscută: alopecie.
În studiile clinice de tip dubl u-orb de asociere la adulţi, erupţiile cutanate au apărut la aproape 10% dintre
pacienţii trataţi cu lamotrigină şi la 5% din pacienţii care primeau placebo. Erupţiile cutanate au determinat
întreruperea tratamentului cu lamotrigină la 2% dintre pacienţi. Erupţia, de obicei cu aspect maculo -papular,
apare în general în primele opt săptămâni d e la iniţierea tratamentului şi dispare la întreruperea administrării
de Lam otrin (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate forme severe de erupţii cutanate care pot pune viaţ a în pericol, incluzând sindrom ul
Stevens- Johnson şi necroliz a epidermică toxică (Sindrom Lyell). Deşi majoritatea pacienţilor se recuperează
la întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă cicatrici ireversibile şi au existat cazuri
rare asociate cu deces (vezi pct. 4.4).
R iscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate pentru creşterea treptată a
tratamentului cu lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Erupţia cutanată a fost raportată de asemenea ca parte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un
tablou variabil de simptome sistemice (vezi Tulburările sistemului imunitar**).
Tulburări musculo -schelet ice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală.
Boala bipolară
Pentru evaluarea profilului de siguranţă global al lamotrigin ei, reacţ iile adv erse prezentate mai jos trebuie
luate în considerare împreună cu cele observate în epilepsie.
Tulburări ale sistemului nervos:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară :
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: agitaţie, somnolenţă, ameţeli
Tulbur ări gastro -intestinale
Î n timpul studiilor clinice cu boala bipolar ă:
Frecvente: xerostomie
20
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Rare: sindrom Stevens –Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET) .
Când se iau în considerare toate studiile pentru boala bipolară (controlate şi necontrolate) efectuate cu
lamotrigină, erupţiile cutanate au apărut la 12% dintre pacienţii trataţi cu lamotrig ină. În timp ce în studiile
clinice controlate la pacienţi cu boala bipolară, erupţiile cutanate au apărut la 8% dintre pacienţii care au luat
lamotrigină şi la 6% dintre pacienţii care au luat placebo.
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjun ctiv:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Frecvente: artralgii.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţii trataţi cu lamotrigină pe termen lung . Nu a fost identific at m ecanismul prin care lamotrigina
afecteaz ă metabolismul osos .
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară :
Frecvente: durere, dorsalgie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportar ea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
A fost raportat ă ingesti a acut ă a unor doze de 10- 20 ori mai mari decât doza terapeutică maximă.
Supradozajul a determinat apariţia unor simptome ca nistagmus, ataxie, alterarea stării de conştienţă şi comă.
Tratament
În caz de supradozaj pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de susţinere
adecvată. Dacă există indicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei (cărbune activat,
laxative sau lavaj gastric ). Nu există experienţă privind utilizarea hemodializei ca tratament în caz de
supradozaj. La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din
organism în timpul unei şedinţe de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Mecanism de acţiune
Rezultatele studiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalel or de sodiu
voltaj -dependente şi dependente d e utilizare. Aceasta inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi
inhibă eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor epileptice). Este
posibil ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticon vulsivante ale lamotriginei.
21
Mecanismul prin care lamotrigina îşi exercită efectul terapeutic în boala bipolară nu a fost încă elucidat, deşi
este probabil ca interacţiunea cu canalele de sodiu voltaj -dependente să fie importantă .
Efecte farmacodinamice
Î n studiile concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele
obţinute prin utilizarea dozelor de 240 mg lamotrigină administrate la voluntari sănătoş i nu au fost diferite
faţă de placebo, în timp ce administrarea a tât de fenitoin ă 1000 mg cât şi de diazepam 10 mg a afectat
semnificativ coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, determin ând creşterea balansului corporal
şi producând efecte sedative subiective.
În cadrul unui alt studiu, doze le orale unic e de 600 mg carbamazepină au alterat coordonarea vizuală motorie
fină şi mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în timp ce
rezultatele cu lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au fost diferite comparativ c u placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului adjuvant în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta între 1 şi
24 de luni a fost evaluată într -un mic studiu de întrer upere de tip dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a
fost iniţiat la 177 de subiecţi, cu o schemă terapeutică de creştere a dozei asemănătoare cu aceea utilizată
pentru copii între 2 şi 12 ani. Cea mai mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2
mg, prin urmare schema de dozare standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere (de
exemplu, prin administrarea unui comprimat de 2 mg în zile alternative când doza calculată era mai mică de
2 mg). Concentraţiile plas matice au fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de creştere şi doza ulterioară a fost
fie redusă sau nu a fost crescută dacă concentraţia a depăşit 0,41 μg/mL, concentraţia preconizată la adulţi în
această perioadă. La unii pacienţi, la sfârşitul săptămânii 2 , a fost necesară reducerea dozei până la 90%.
Treizeci şi opt din pacienţii care au răspuns la tratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor
convulsive) au fost repartizaţi aleatoriu fie în lotul placebo, fie la în lotul de continuarea tra tamentului cu
lamotrigină. Procentajul de subiecţi cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) în lotul placebo şi 58%
(11/19 subiecţi) în lotul lamotrigină. Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%,
CI 95% - 2,6% <> 50,2 %,p=0,07.
Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină cu doze cuprinse în
intervalul 1 -15 mg/kg şi zi timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la copiii cu
vârsta între 1 lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că agravarea
semnificativă clinic a crizelor convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii sub 2 ani (26%) în
comparaţie cu copii mai mari (14%).
Eficacitatea şi siguranţa c linică în sindromul Lennox- Gastaut
Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociate cu sindromul Lennox- Gastaut.
Eficacitatea clinică în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară:
Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară a
fost evaluată în două studii.
Studiul clinic SCAB2003 a fost un studiu multicentric, de tip dublu- orb, controlat cu placebo şi
litiu, randomizat cu doz ă fixă care a evaluat prevenirea pe termen lung a recurenţelor şi a recăderilor
depresie i şi /sau mani ei, la pacienţii cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un
episod depresiv major. După stabilizare utilizând monoterapie cu lam otrigină sau terapie adjuvantă, pacienţii
au fost repartizaţi aleatoriu într -unul din cele cinci grupuri de tratament: lamotrigină (50, 200, 400 mg/zi),
litiu (concentraţii plasmatice de 0,8 – 1,1 mmol/l) sau placebo pentru maxim 76 de săptămâni (18 luni).
Criteriul final principal de evaluare a fost „ timpul scurs până la intervenţia pentru un episod de afectare a
dispoziţiei (Time to Intervention for a Mood Episode - TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie
suplimentară sau terapie electroco nvulsivantă (TEC). Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu
studiul clinic SCAB2003, dar a diferit de acesta prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până
la 400 mg/zi) şi prin includerea pacienţilor cu boală bipolară de tip I car e au prezentat recent sau care
prezintă un episod maniacal. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
22
Tabelul 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investighează eficacitatea lamotriginei în prevenirea
episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I
‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76
Studiu SCAB2003
Boală bipolară de tip I
Studiu SCAB2006
Boală bipolară de tip I
Criteriu de includere Episod depresiv major Episod maniacal major
Lamotrigină Litiu Placebo Lamotrigină Litiu Placebo
Fără intervenţii 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Valoarea p a testului
Log rank
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -
Fără depresie 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
Valoarea p a testului
Log rank
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -
Fără manie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Valoarea p a testului
Log rank
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -
În analizele de confirmare a timpului până la primul episod depresiv şi a timpului până la primul episod
maniacal/hipomaniacal sau mi xt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de timp mai lungi până
la apariţia primului episod depresiv comparativ cu pacienţii care au primit placebo, iar diferenţa între
tratamente în ceea ce priveşte episoadele maniacale/hipomaniacale sau m ixte nu a fost semnificativă statistic.
Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţiei nu a fost studiată
corespunzător.
Analiza ideaţiei suicidare
Incidenţa ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar a fost eva luată într-o analiză combinată a studiilor
clinice cu lamotrigină, controlate placebo care a inclus un total de 6467 pacienţi dintr -un număr de indicaţii.
În subsetul studiilor clinice referitoare la tulburarea bipolară, rata evenimentelor a fost din punc t de vedere
numeric mai mare pentru lamotrigină (29/1212 [2,4%]) în comparaţie cu placebo (19/1054 [1,8%]), dar nu şi
semnificativ statistic. Într -o analiză combinată a indicaţiilor psihiatrice, evenimentele au fost mai frecvent
întâlnite în prima lună de tratament la pacienţii trataţi cu lamotrigină. Comportamentul suicidar a fost mai
frecvent la bărbaţi.
În subsetul studiilor clinice privind epilepsia nu au apărut diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
rata evenimentelor între lamotrigină şi placebo. Deşi numărul de cazuri de ideaţie suicidară şi de
comportament suicidar a fost prea scăzut (6/1073 [0,6%] pentru lamotrigină şi 2/805 [0,3%] pentru
placebo) pentru efectuarea unei comparaţii definitive între grupurile de tratament, rata relativ ă a lamotriginei
raportată în această analiză este în concordanţă cu efectul de clasă raportat pentru MAE (vezi pct. 4.4).
Studierea efectului lamotriginei asupra conduc ţiei cardiace
Un studiu realizat la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelo r repetate de lamotrigină (până la 400
mg/zi) asupra conducerii cardiace, evaluată cu ajutorul ECG –ului în 12 derivaţii. Nu a existat un efect clinic
semnificativ al lamotriginei asupra intervalului QT comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocineti ce
Absorbţie:
Lamotrigina se absoarbe rapid şi complet din intestin, fără metabolizare semnificativă la nivelul primului
pasaj hepatic . Concentraţi a plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după administrarea orală de
lamotrigină .Timpul necesa r atingerii concentraţiei maxime este uşor crescut în cazul administ rării după
mese, dar cantitatea absorbită nu este modificată. Există o mare variabilitate interindivi duală în ceea ce
23
priveşte concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi individ concentraţiile
înregistrează foarte rar variaţii.
Distribuţie:
Lamotrigina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 55%. Este foarte puţin probabil ca
deplasarea de pe proteinele plasmatice să determine apariţia de fenomene toxice .
Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 L /kg.
Metabolizare:
UDP-glucuroniltransferaz ele sunt enzimele responsabil e de metaboli zarea lamotriginei.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu toate
acestea nu există dovezi că lamotrigina influenţ ează farmacocinetica altor medicamente antiepileptice şi
datele sugerează că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamentele metabolizate
prin interm ediul enzimelor citocromului P450.
Eliminare:
Clearance-ul plasmatic aparent la voluntarii sănătoşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance -ul
lamotriginei se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor
glucuronoconjugaţ i în urină. Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată în urină. Doar aproximativ
2% din produşii derivaţi din lamotrigină se excretă în materiile fecale. Clearance- ul şi timpul de înjumătăţire
plasmatică sunt independente de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este
estimat la aproximativ 33 de ore (interval 14 – 103 ore). Într-un studiu c are include subiecţi cu sindrom
Gilbert, clearance- ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ 32% comparativ cu subiecţii normali de
control, dar valorile sunt cuprinse în limitele intervalului pentru populaţia generală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este influenţat considerabil de tratamentul concomitent cu
alt e medicamente. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este redus cu aproximativ 14 ore în cazul
administrării concomitente cu inductori enzimatici cum sunt carbamazepina sau fenitoina şi este crescut cu
aproximativ 70 de ore în medie , în cazul administrării concomitente numai cu valproat (vezi pct. 4.2 ).
Liniaritate
Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.
Grupe speciale de pacienţi:
Copii
Cleareance- ul ajustat în funcţie de greutatea corporală este mai mare la copii faţă de adul ţi , cele mai mari
val ori înregistrându- se la copiii sub 5 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este în general
mai scurt la copii decât la adulţi, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore, în cazul administrării cu inductori
enzimatici, precum carbamazepi nă şi fenitoină şi creşte la valori medii de 45-50 de ore în cazul administrării
concomitent e numai cu valproat (vezi pct. 4.2).
Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni
În cazul a 143 pacienţi copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, cl earance-ul a fost
redus în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg masă
corporală similare cu copiii peste 2 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost estimat la 23 de ore la copii
sub 26 de luni în terapi e cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează împreună cu valproatul şi
38 de ore la subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzimatici. Variabilitatea între indivizi pentru clearance-
ul oral a fost crescută la grupul de pacienţi pediatri ci cu vârsta între 2 şi 26 de luni (47%). Valorile
concentraţiilor plasmatice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de luni s- au plasat în general în
acelaşi interval ca şi cele pentru copiii mai în vârstă, deşi este mai probabil să fie observate valori mai
ridicate de C
max la unii copii cu o greutate corporală sub 10 kg.
Vârstnici
24
Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri , cât şi
vârstnici înrolaţi în aceleaşi studii au indicat că clearance-ul lamotriginei nu s -a modificat semnificativ clinic.
După administrarea de doze unice clearence- ul aparent a scăzut cu 12% , de la 35 ml/min la vârsta de 20 de
ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a fost de 10%, de la 41 ml/min la
37 ml/min între lotul cu pacienţii tineri şi cel cu vârstnici. De asemenea, a fost studiată farmacocinetica
lamotriginei pe un lot de 12 subiecţi vârstnici sănătoşi după administrarea unei doze unice de 150 mg.
Clearance- ul mediu la vârs tnici (0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale clearance- ului
(între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg) obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici după administra rea de
doze unice de 30 până la 450 mg.
Insuficienţă renală
Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit fiecare o
doză unică de 100 mg lamotrigină. Clearance-urile medii au fost de 0,42 ml/min/ kg (insuficienţa renală
cronică), 0,33 ml/min/ kg (între hemodialize) şi 1, 57 ml/min şi kg (în timpul şedinţei de hemodializă),
comparativ cu 0,58 ml/min/ kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9
ore (insuficienţa renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de hemodializă) şi 13,0 ore (în tim pul şedinţei de
hemodializă) comparativ cu 26,2 ore la voluntarii sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 –35,1)
din cantitatea de lamotrigină prezentă în organism a fost eliminată într-o şedinţă de hemodializă de 4 ore.
Pentru această populaţi e de pacienţi, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de
medicaţia concomitentă a pacientului; dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu
insuficienţă semnificativă a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
S-a efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de insuficienţă
hepatică şi cu un lot de control de 12 subiecţi sănătoşi. Clearence-ul aparent medi an al lamotriginei a fost de
0,31 ml/min/kg , 0,24 ml/min/kg , şi 0,10 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică gradele A, B
respectiv C (clasificarea Child -Pugh) comparativ cu 0, 34 ml/min/kg la subiecţii sănătoşi din lotul de control
.În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze reduse în timpul
creşterii dozelor şi ca doze întreţinere (vezi pct. 4.2). >
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologic e privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării realizate la rozătoare şi iepuri, nu s -au
observa t efecte teratogene dar s -a observat scădere a greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului, la
nivele de expunere mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu au putut fi testa te la
animale nivele de expunere mai mari din cauza severităţii toxicităţii materne, potenţialul teratogen al
lamotriginei nu a putut fi stabilit pentru doze mai mari decât cele utilizate în practica clinică.
La şobolani a fost observată o creştere a mortalităţii fetale şi postanatale în cazul admin istr ării lamotrigin ei
mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post -natală precoce. Aceste efecte au fost observate la
doze similare cu cele utilizate în practica clinică.
La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în cadrul testului labirintului Biel, o uşoară
întâ rziere a separării balano -prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale
postnatale la animalele F1 la doze de aproximativ două ori mai mari decât cele terapeutice utilizate la
omul adult.
Experimentele la animale nu au evidenţi at afectarea fertilităţii de către lamotrigină. L a şobolani l amotrigina a
determinat scăderea concentraţiilor de acid folic.la făt . S e presupune că defici tul de acid folic este asocia t cu
un risc crescut de malformaţii congenitale atât la animale cât şi l a oameni.
Lamotrigina a provocat o inhibare dependentă de doză a curentului la nivelul extremităţii canalului hERG în
celulele embrionare renale umane. CI50 a fost de aproximativ nouă ori mai mare decât concentraţia
25
terapeutică maximă a substanţei libere Lamotrigina nu a provocat alungirea intervalului QT la animale la
expuneri de până la aproximativ două ori concentraţia terapeutică maximă a substanţei libere. Într -un studiu
clinic, nu a existat niciun efect semnificativ clinic al lamotriginei asupra inte rvalului QT la voluntarii adulţi
sănătoşi (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C arbonat de magneziu greu
Celuloză microcristalină
Povidonă K 29- 32
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Zaharină sodică
Crospovi donă
Celuloză microcristalină şi gumă guar
Aromă de coacăze negre
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Lamotrin 50 mg, 100 mg comprimate orodispersabil e
Cutie cu un blister din PVC -PVDC/Al, a 10 comprimate orodispersabil e
Cutie cu un blistere din PVC -PVDC/Al, a 14 comprimate orodisper sabile
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 5 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 4 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 10 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabil e
Cutie cu 20 blistere din PVC -PVDC/Al, a câte 10 comprimate orodispersabil e
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r <şi alte instrucţiuni de manipulare>
26
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group hf.
Reykjavikurvegur 76 -78, IS –220
Hafnarfjordur, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6552/2014/01- 11
6553/2014/01- 11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
