PHARMATAZ 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pharmataz 30 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine mirtazapină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 203,6 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare brună, cu câte o linie de divizare pe ambele feţe şi marcate
cu ,,I” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza iniţială este de 15 sau 30 mg. Efectele
mirtazapinei apar în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză adecvată trebuie să
determine un răspuns terapeutic pozitiv în interval de 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient, doza
poate fi crescută până la doza maximă. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4 săptămâni, tratamentul
trebuie oprit.
Vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub
supraveghere atentă pentru obţinerea unui răspuns sigur şi satisfăcător.
Copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani
Pharmataz nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece eficacitatea nu a fost
demonstrată în două studii clinice pe termen scurt (vezi pct. 5.1) şi datorită obiecţiilor privind siguranţa (vezi
pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance-ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
Pharmataz la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
2
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie Pharmataz la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 ore şi prin urmare este adecvată
administrarea mirtazapinei o dată pe zi. Este de preferat administrarea într-o singură doză, seara la culcare.
De asemenea, mirtazapina poate fi administrată în două prize (o dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai
mare trebuie luată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, şi înghiţite fără a fi mestecate.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, până la remiterea
totală a simptomelor.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru a evita simptomele sindromului de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
Administrarea concomitentă de mirtazapină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Pharmataz nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente
asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune,
comportament opoziţional şi furie) au fost observate mai frecvent în studiile clinice la copiii şi adolescenţii
trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, este luată totuşi
decizia de tratament, pacientul trebuie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor de suicid. În plus,
lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi
dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de
suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca
situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape,
până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în
primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente
antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul
medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea
monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid
precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie numai un număr redus de comprimate filmate de Pharmataz.
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
La pacienţii în tratament cu mirtazapină. a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei hematogene,
manifestată de obicei prin granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată rar
în studiile clinice cu mirtazapină. În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri
3
foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale
au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul curant trebuie să fie atent la apariţia de simptome
precum febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar astfel de simptome, tratamentul
trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă este necesară la pacienţii cu:
epilepsie şi sindrom cerebral organic: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul tratamentului
cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul cu Pharmataz
trebuie iniţiat cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie întrerupt la orice
pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor.
insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 35 % la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, comparativ
cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu
aproximativ 55 %.
insuficienţă renală: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min)
clearance-ul mirtazapinei a scăzut cu aproximativ 30 %, respectiv cu 50 %, comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 %, respectiv cu
115 %. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) nu au fost
observate diferenţe semnificative comparativ cu grupul de control.
afecţiuni cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent,
când trebuie luate măsuri de precauţie uzuale şi trebuie administrate cu atenţie medicamentele
concomitente.
hipotensiune arterială
diabet zaharat: la pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot influenţa controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o monitorizare
strictă a glicemiei.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
agravarea simptomelor psihotice poate să apară în cazul administrării antidepresivelor la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
când este tratată faza depresivă a tulburării afective bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală.
Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă
la orice pacient care intră în faza maniacală.
deşi mirtazapina nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea
bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate determina uneori apariţia simptomelor
sindromului de întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitative. Printre
diversele simptome de întrerupere, cel mai frecvent raportate s
unt: ameţeli, agitaţie, anxietate, cefalee
şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că aceste
simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă
întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină.
se recomandă prudenţă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la
pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt de aşteptat
probleme deoarece Pharmataz posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
acatizia/neliniştea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută, sau care produce suferinţă, şi
prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Aceasta
este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste
simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Hiponatremia
4
Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH ), a fost raportată
foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc, cum ar fi
pacienţii vârstnici sau pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, schimbări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă cu evoluţie către delir şi comă. Din experienţa
după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină
în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt deseori mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul experienţei clinice cu mirtazapină, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni după
întreruperea tratamentului cu un inhibitor de MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două
săptămâni înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori de MAO
(vezi pct. 4.3). În plus, similar cu ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice
(L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlaflaxină, litiu şi preparate care conţin sunătoare –
Hypericum Perforatum) poate determina apariţia efectelor serotoninergice (sindrom serotoninergic:
vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă şi este necesară o monitorizare clinică atentă în cazul
administrării concomitente a acestor substanţe cu mirtazapina.
mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi a altor sedative (în special
majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avută grijă în cazul
prescrierii acestor produse în asociere cu mirtazapina.
mirtazapina poate amplifica efectul de deprimare al SNC al alcoolului etilic. Prin urmare pacienţii
trebuie sfătuiţi să evite consumul băuturilor alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
administrarea mirtazapinei în doză de 30 mg, o dată pe zi determină creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece în
cazul administrării unei doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, se
recomandă monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapina.
Interac
ţiuni farmacocinetice
carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două ori,
ceea ce determină o scădere cu 60 %, şi respectiv cu 45 %, a concentraţiilor plasmatice medii ale
mirtazapinei. În cazul asocierii carbamazepinei sau a oricărui alt inductor al metabolizării hepatice
(cum este rifampicina) la terapia cu mirtazapină, poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină.
Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este întrerupt, poate fi necesară reducerea dozei de
mirtazapină.
administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia
plasmatică maximă şi ASC ale mirtazapinei cu aproximativ 40 % şi respectiv 50 %.
în cazul asocierii cimetidinei (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4 ) cu mirtazapina,
concentraţia plasmatică medie de mirtazapină poate creşte cu mai mult de 50 %. Este necesară
prudenţă şi poate fi necesară reducerea dozei în cazul administrării concomitente a mirtazapinei cu
inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice, eritromicină,
cimetidină sau nafazodonă.
5
studiile de interacţiuni nu au indicat anumite efecte farmacocinetice relevante în cazul tratamentului
concomitent de mirtazapină cu paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele limitate privind utilizarea mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut de malformaţii
congenitale. Studiile la animale nu au arătat efecte teratogene cu semnificaţie clinică, cu toate că s-a observat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate
creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HPPN).
Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între HPPN la nou nascut şi tratamentul cu mirtazapină,
acest risc potenţial nu poate fi exclus luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea
concentraţiilor de serotonină).
Se recomandă precauţie în cazul prescrierii la femeia gravidă. Dacă Pharmataz este utilizat până la, sau cu
scurt timp înaintea naşterii, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele
posibile ale întreruperii tratamentului.
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern
doar în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul
cu Pharmataz trebuie luată în funcţie de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile tratamentului
cu Pharmataz pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pharmataz are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pharmataz poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului). Pacienţii trebuie să
evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare, cum ar fi conducerea
vehiculelor sau folosirea de utilaje, atunci când sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii depresivi prezintă o serie de simptome asociate bolii de fond. De aceea, uneori este dificil de
diferenţiat care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care sunt datorită tratamentului cu mirtazapină.
În studiile clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos), reacţiile adverse cel mai frecvent raportate,
care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu mirtazapină sunt: somnolenţă, sedare, xerostomie,
creşterea în greutate, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi fatigabilitate.
Toate studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră) au fost evaluate în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale mirtazapinei. În cadrul
meta-analizei au fost evaluate 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni,
incluzând 1501 pacienţi (134 de persoane ani) trataţi cu doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 pacienţi
(79 de persoane ani) care au primit placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a
menţine comparabilitatea cu tratamentul placebo.
Tabelul 1 prezintă clasificarea incidenţei reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de tratamentul cu placebo, la care s-au
adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe
rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate
spontan carte nu pot fi estimate din studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienţi, au
fost clasificate „cu frecvenţă necunoscută”.
Tabelul 1: Reacţii adverse ale mirtazapinei
Clasificarea pe Foarte Frecvente
Mai puțin Rare
Frecvență
6
sisteme și aparate frecvente
(
1/10) (
1/100 to
<1/10) frecvente
(
1/1,000 to
<1/100) (
1/10,000 to
<1/1,000) necunoscută
Tulburări
hematologice și
limfatice
Supresia măduvei
hematogene
(granulocitopenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolență1,4
Sedare1, 4
Cefalee2 Letargie
1
Amețeli
Tremor Parestezii2
Sd. picioarelor
neliniștite
Sincopă mioclonii Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezii orale
Dizartrie
Tulburări
gastrointestinale Xerostomie Greață3
Diaree2
Vărsătură2 Hipoestezie
orală Pancreatită Edem oral
Creșterea salivației
Tulburări renale
și ale căilor
urinare Retenție urinară
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Exantem2 Sd. Stevens-
Johnson,
Epidermoliză toxică
necrotică, eritem
multiform,
epidermoliza
buloasă
Tulburări
musculo-scheletice
și ale țesutului
conjunctiv Artralgii
mialgii
Lombalgii
1 Rabdomioliză
Tulburări
metabolice și de
nutriție Creștere în
greutate1
Creșterea
apetitului
1 Hiponatriemie
Tulburări
vasculare Hipotensiune
ortostatică Hipotensiune2
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Edeme
periferice1
Fatigabilitate Somnambulism
Tulburări
hepatobiliare Creșterea
nivelului seric al
transaminazelor
7
Tulburări psihice Vise anormale
Confuzie
Anxietate
2, 5
Insomnie3, 5 Coșmaruri
2
Manie
Agitație
2
Halucinații
Agitație
psihomotorie
(incl. acatisie,
hiperkinezie) Agresivitate Ideație suicidară
6
Comportament
suicidar
6
Investigații
diagnostice Creșterea valorilor
creatin kinazei
Tulburări
endocrine Secreție inadecvată
de hormon
antidiuretic
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut semnificatic statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu
mirtazapină faţă de placebo. 2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapină, totuşi fără a avea semnificaţie statistică. 3În studiile clinice aceste evenimente au apărut semnificativ statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu
placebo faţă de mirtazapină. 4NB reducerea dozei în general nu determină diminuarea somnolenţei/sedării dar poate compromite
eficacitatea antidepresivă. 5De obicei, în timpul tratamentului cu antidepresive poate să apară sau se pot agrava anxietatea şi insomnia
(care pot fi simptome ale depresiei). În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată apariţia sau
agravarea anxietăţii şi insomniei. 6În timpul sau la scurt timp după întreruperea tratamentului cu mirtazapină au fost raportate cazuri de ideaţie
suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
În cadrul investigaţiilor de laborator din studiile clinice s-a observat creşterea trazitorie a transaminazelor şi a
gamaglutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost semnificativ statistic mai frecvente
comparativ cu placebo).
Copii şi adolescenţi
În studii clinice la copii şi adolescenţi au fost observate frecvent următoarele reacţii adverse: creştere în
greutate, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa acumulată până în prezent referitoare la supradozajul cu mirtazapină în monoterapie arată că
simptomele sunt, de obicei, uşoare. A fost raportată deprimarea activităţii sistemului nervos central cu
dezorientare şi sedare prelungită, asociată cu tahicardie şi hipertensiune sau hipotensiune arterială. Cu toate
acestea, există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv cazuri de deces) la doze mult mai mari decât
doza terapeutică în special în cazul supradozajului polimedicamentos.
Cazurile de supradozaj trebuie să primească tratament adecvat simptomatic şi terapie de susţinere a funcţiilor
vitale. De asemenea, trebuie luate în considerare cărbunele activat sau lavajul gastric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
8
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mirtazapina este un antagonist alfa
2- presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
noradrenergică şi serotoninergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific
prin intermediul receptorilor 5-HT
1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de către mirtazapină. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+)
prin blocarea receptorilor α
2 şi 5-HT2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile sale
sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului
cardiovascular.
Copii şi adolescenţi
În două studii randomizate, dubl-orb, placebo-controlate, nu au fost observate diferenţe semnificative între
mirtazapină şi placebo privind obiectivele primare şi toate obiectivele secundare în două studii clinice
randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la copii şi adolescenţi cu vârsta între 7 şi 18 ani, cu
tulburare depresivă majoră (n= 259), utilizând o doză flexibilă în primele 4 săptămâni (15-45 mg
mirtazapină), urmată de o doză fixă (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) în următoarele 4 săptămâni. S-a obervat
o creştere semnificativă în greutate ( ≥7%) la 48,8% dintre subiecţii trataţi cu mirtazapină comparativ cu 5,7
% în braţul cu placebo. Au fost de semenea observate fervent urticarie (11,8% versus 6,8%) şi
hipertrigliceridemie (2,9% versus 0%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare pe cale orală, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitate
de aproximativ 50%), realizând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2 ore de la administrare.
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%. Timpul de înjumătăţire plasmatică
mediu prin eliminare este de 20-40 ore; valori mai mari ale timpilor de înjumătăţire de până la 65 ore au fost
evidenţiate ocazional iar valori mai mici au fost observate la bărbaţii mai tineri. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru
este atinsă în 3-4 zile, după care nu mai există acumulare. Mirtazapina prezintă o farmacocinetică lineară în
intervalul de doze recomandat.
Consumul de alimente nu are influenţă asupra profilului farmacocinetic al mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile
principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând
microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt
implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi
responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic
şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază.
Clearance-ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau
genotoxicitatea.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere realizate la şobolani şi iepuri nu s-au observat
efecte teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea terapeutică maximă la om a
existat o creştere a pierderii post-implantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii
puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan.
Mirtazapina nu a fost genotoxică într-o serie de teste de evidenţiere a mutaţiilor genetice sau a defectelor
cromozomiale şi ale ADN-ului. Tumorile glandei tiroide evidenţiate într-un studiu de carcinogenitate la
şobolan şi neoplasmele hepatice evidenţiate într-un studiu de carcinogenitate la şoarece sunt considerate a fi
9
răspunsuri specifice speciei , non-genotoxice asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de
inductori enzimatici hepatici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cp
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al, a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 28 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 30 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 60 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 90 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 100 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group Hf.,
Reykjavikurvegur 76-78,
IS-220 Hafnarfjordur, Islanda
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9820/2017/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2006
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pharmataz 30 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine mirtazapină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 203,6 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare brună, cu câte o linie de divizare pe ambele feţe şi marcate
cu ,,I” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza iniţială este de 15 sau 30 mg. Efectele
mirtazapinei apar în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză adecvată trebuie să
determine un răspuns terapeutic pozitiv în interval de 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient, doza
poate fi crescută până la doza maximă. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4 săptămâni, tratamentul
trebuie oprit.
Vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub
supraveghere atentă pentru obţinerea unui răspuns sigur şi satisfăcător.
Copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani
Pharmataz nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece eficacitatea nu a fost
demonstrată în două studii clinice pe termen scurt (vezi pct. 5.1) şi datorită obiecţiilor privind siguranţa (vezi
pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance-ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
Pharmataz la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
2
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie Pharmataz la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 ore şi prin urmare este adecvată
administrarea mirtazapinei o dată pe zi. Este de preferat administrarea într-o singură doză, seara la culcare.
De asemenea, mirtazapina poate fi administrată în două prize (o dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai
mare trebuie luată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, şi înghiţite fără a fi mestecate.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, până la remiterea
totală a simptomelor.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru a evita simptomele sindromului de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
Administrarea concomitentă de mirtazapină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Pharmataz nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente
asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune,
comportament opoziţional şi furie) au fost observate mai frecvent în studiile clinice la copiii şi adolescenţii
trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, este luată totuşi
decizia de tratament, pacientul trebuie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor de suicid. În plus,
lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi
dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de
suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca
situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape,
până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în
primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente
antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul
medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea
monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid
precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie numai un număr redus de comprimate filmate de Pharmataz.
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
La pacienţii în tratament cu mirtazapină. a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei hematogene,
manifestată de obicei prin granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată rar
în studiile clinice cu mirtazapină. În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri
3
foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale
au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul curant trebuie să fie atent la apariţia de simptome
precum febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar astfel de simptome, tratamentul
trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă este necesară la pacienţii cu:
epilepsie şi sindrom cerebral organic: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul tratamentului
cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul cu Pharmataz
trebuie iniţiat cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie întrerupt la orice
pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor.
insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 35 % la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, comparativ
cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu
aproximativ 55 %.
insuficienţă renală: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min)
clearance-ul mirtazapinei a scăzut cu aproximativ 30 %, respectiv cu 50 %, comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 %, respectiv cu
115 %. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) nu au fost
observate diferenţe semnificative comparativ cu grupul de control.
afecţiuni cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent,
când trebuie luate măsuri de precauţie uzuale şi trebuie administrate cu atenţie medicamentele
concomitente.
hipotensiune arterială
diabet zaharat: la pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot influenţa controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o monitorizare
strictă a glicemiei.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
agravarea simptomelor psihotice poate să apară în cazul administrării antidepresivelor la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
când este tratată faza depresivă a tulburării afective bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală.
Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă
la orice pacient care intră în faza maniacală.
deşi mirtazapina nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea
bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate determina uneori apariţia simptomelor
sindromului de întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitative. Printre
diversele simptome de întrerupere, cel mai frecvent raportate s
unt: ameţeli, agitaţie, anxietate, cefalee
şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că aceste
simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă
întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină.
se recomandă prudenţă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la
pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt de aşteptat
probleme deoarece Pharmataz posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
acatizia/neliniştea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută, sau care produce suferinţă, şi
prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Aceasta
este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste
simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Hiponatremia
4
Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH ), a fost raportată
foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc, cum ar fi
pacienţii vârstnici sau pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, schimbări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă cu evoluţie către delir şi comă. Din experienţa
după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină
în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt deseori mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul experienţei clinice cu mirtazapină, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni după
întreruperea tratamentului cu un inhibitor de MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două
săptămâni înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori de MAO
(vezi pct. 4.3). În plus, similar cu ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice
(L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlaflaxină, litiu şi preparate care conţin sunătoare –
Hypericum Perforatum) poate determina apariţia efectelor serotoninergice (sindrom serotoninergic:
vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă şi este necesară o monitorizare clinică atentă în cazul
administrării concomitente a acestor substanţe cu mirtazapina.
mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi a altor sedative (în special
majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avută grijă în cazul
prescrierii acestor produse în asociere cu mirtazapina.
mirtazapina poate amplifica efectul de deprimare al SNC al alcoolului etilic. Prin urmare pacienţii
trebuie sfătuiţi să evite consumul băuturilor alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
administrarea mirtazapinei în doză de 30 mg, o dată pe zi determină creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece în
cazul administrării unei doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, se
recomandă monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapina.
Interac
ţiuni farmacocinetice
carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două ori,
ceea ce determină o scădere cu 60 %, şi respectiv cu 45 %, a concentraţiilor plasmatice medii ale
mirtazapinei. În cazul asocierii carbamazepinei sau a oricărui alt inductor al metabolizării hepatice
(cum este rifampicina) la terapia cu mirtazapină, poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină.
Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este întrerupt, poate fi necesară reducerea dozei de
mirtazapină.
administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia
plasmatică maximă şi ASC ale mirtazapinei cu aproximativ 40 % şi respectiv 50 %.
în cazul asocierii cimetidinei (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4 ) cu mirtazapina,
concentraţia plasmatică medie de mirtazapină poate creşte cu mai mult de 50 %. Este necesară
prudenţă şi poate fi necesară reducerea dozei în cazul administrării concomitente a mirtazapinei cu
inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice, eritromicină,
cimetidină sau nafazodonă.
5
studiile de interacţiuni nu au indicat anumite efecte farmacocinetice relevante în cazul tratamentului
concomitent de mirtazapină cu paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele limitate privind utilizarea mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut de malformaţii
congenitale. Studiile la animale nu au arătat efecte teratogene cu semnificaţie clinică, cu toate că s-a observat
toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate
creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HPPN).
Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între HPPN la nou nascut şi tratamentul cu mirtazapină,
acest risc potenţial nu poate fi exclus luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea
concentraţiilor de serotonină).
Se recomandă precauţie în cazul prescrierii la femeia gravidă. Dacă Pharmataz este utilizat până la, sau cu
scurt timp înaintea naşterii, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele
posibile ale întreruperii tratamentului.
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern
doar în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul
cu Pharmataz trebuie luată în funcţie de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile tratamentului
cu Pharmataz pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pharmataz are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pharmataz poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului). Pacienţii trebuie să
evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare, cum ar fi conducerea
vehiculelor sau folosirea de utilaje, atunci când sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii depresivi prezintă o serie de simptome asociate bolii de fond. De aceea, uneori este dificil de
diferenţiat care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care sunt datorită tratamentului cu mirtazapină.
În studiile clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos), reacţiile adverse cel mai frecvent raportate,
care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu mirtazapină sunt: somnolenţă, sedare, xerostomie,
creşterea în greutate, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi fatigabilitate.
Toate studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră) au fost evaluate în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale mirtazapinei. În cadrul
meta-analizei au fost evaluate 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni,
incluzând 1501 pacienţi (134 de persoane ani) trataţi cu doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 pacienţi
(79 de persoane ani) care au primit placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a
menţine comparabilitatea cu tratamentul placebo.
Tabelul 1 prezintă clasificarea incidenţei reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de tratamentul cu placebo, la care s-au
adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe
rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate
spontan carte nu pot fi estimate din studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienţi, au
fost clasificate „cu frecvenţă necunoscută”.
Tabelul 1: Reacţii adverse ale mirtazapinei
Clasificarea pe Foarte Frecvente
Mai puțin Rare
Frecvență
6
sisteme și aparate frecvente
(
1/10) (
1/100 to
<1/10) frecvente
(
1/1,000 to
<1/100) (
1/10,000 to
<1/1,000) necunoscută
Tulburări
hematologice și
limfatice
Supresia măduvei
hematogene
(granulocitopenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolență1,4
Sedare1, 4
Cefalee2 Letargie
1
Amețeli
Tremor Parestezii2
Sd. picioarelor
neliniștite
Sincopă mioclonii Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezii orale
Dizartrie
Tulburări
gastrointestinale Xerostomie Greață3
Diaree2
Vărsătură2 Hipoestezie
orală Pancreatită Edem oral
Creșterea salivației
Tulburări renale
și ale căilor
urinare Retenție urinară
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Exantem2 Sd. Stevens-
Johnson,
Epidermoliză toxică
necrotică, eritem
multiform,
epidermoliza
buloasă
Tulburări
musculo-scheletice
și ale țesutului
conjunctiv Artralgii
mialgii
Lombalgii
1 Rabdomioliză
Tulburări
metabolice și de
nutriție Creștere în
greutate1
Creșterea
apetitului
1 Hiponatriemie
Tulburări
vasculare Hipotensiune
ortostatică Hipotensiune2
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare Edeme
periferice1
Fatigabilitate Somnambulism
Tulburări
hepatobiliare Creșterea
nivelului seric al
transaminazelor
7
Tulburări psihice Vise anormale
Confuzie
Anxietate
2, 5
Insomnie3, 5 Coșmaruri
2
Manie
Agitație
2
Halucinații
Agitație
psihomotorie
(incl. acatisie,
hiperkinezie) Agresivitate Ideație suicidară
6
Comportament
suicidar
6
Investigații
diagnostice Creșterea valorilor
creatin kinazei
Tulburări
endocrine Secreție inadecvată
de hormon
antidiuretic
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut semnificatic statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu
mirtazapină faţă de placebo. 2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapină, totuşi fără a avea semnificaţie statistică. 3În studiile clinice aceste evenimente au apărut semnificativ statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu
placebo faţă de mirtazapină. 4NB reducerea dozei în general nu determină diminuarea somnolenţei/sedării dar poate compromite
eficacitatea antidepresivă. 5De obicei, în timpul tratamentului cu antidepresive poate să apară sau se pot agrava anxietatea şi insomnia
(care pot fi simptome ale depresiei). În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată apariţia sau
agravarea anxietăţii şi insomniei. 6În timpul sau la scurt timp după întreruperea tratamentului cu mirtazapină au fost raportate cazuri de ideaţie
suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
În cadrul investigaţiilor de laborator din studiile clinice s-a observat creşterea trazitorie a transaminazelor şi a
gamaglutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost semnificativ statistic mai frecvente
comparativ cu placebo).
Copii şi adolescenţi
În studii clinice la copii şi adolescenţi au fost observate frecvent următoarele reacţii adverse: creştere în
greutate, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa acumulată până în prezent referitoare la supradozajul cu mirtazapină în monoterapie arată că
simptomele sunt, de obicei, uşoare. A fost raportată deprimarea activităţii sistemului nervos central cu
dezorientare şi sedare prelungită, asociată cu tahicardie şi hipertensiune sau hipotensiune arterială. Cu toate
acestea, există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv cazuri de deces) la doze mult mai mari decât
doza terapeutică în special în cazul supradozajului polimedicamentos.
Cazurile de supradozaj trebuie să primească tratament adecvat simptomatic şi terapie de susţinere a funcţiilor
vitale. De asemenea, trebuie luate în considerare cărbunele activat sau lavajul gastric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
8
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mirtazapina este un antagonist alfa
2- presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
noradrenergică şi serotoninergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific
prin intermediul receptorilor 5-HT
1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de către mirtazapină. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+)
prin blocarea receptorilor α
2 şi 5-HT2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile sale
sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului
cardiovascular.
Copii şi adolescenţi
În două studii randomizate, dubl-orb, placebo-controlate, nu au fost observate diferenţe semnificative între
mirtazapină şi placebo privind obiectivele primare şi toate obiectivele secundare în două studii clinice
randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la copii şi adolescenţi cu vârsta între 7 şi 18 ani, cu
tulburare depresivă majoră (n= 259), utilizând o doză flexibilă în primele 4 săptămâni (15-45 mg
mirtazapină), urmată de o doză fixă (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) în următoarele 4 săptămâni. S-a obervat
o creştere semnificativă în greutate ( ≥7%) la 48,8% dintre subiecţii trataţi cu mirtazapină comparativ cu 5,7
% în braţul cu placebo. Au fost de semenea observate fervent urticarie (11,8% versus 6,8%) şi
hipertrigliceridemie (2,9% versus 0%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare pe cale orală, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitate
de aproximativ 50%), realizând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2 ore de la administrare.
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%. Timpul de înjumătăţire plasmatică
mediu prin eliminare este de 20-40 ore; valori mai mari ale timpilor de înjumătăţire de până la 65 ore au fost
evidenţiate ocazional iar valori mai mici au fost observate la bărbaţii mai tineri. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru
este atinsă în 3-4 zile, după care nu mai există acumulare. Mirtazapina prezintă o farmacocinetică lineară în
intervalul de doze recomandat.
Consumul de alimente nu are influenţă asupra profilului farmacocinetic al mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile
principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând
microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt
implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi
responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic
şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază.
Clearance-ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau
genotoxicitatea.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere realizate la şobolani şi iepuri nu s-au observat
efecte teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea terapeutică maximă la om a
existat o creştere a pierderii post-implantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii
puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan.
Mirtazapina nu a fost genotoxică într-o serie de teste de evidenţiere a mutaţiilor genetice sau a defectelor
cromozomiale şi ale ADN-ului. Tumorile glandei tiroide evidenţiate într-un studiu de carcinogenitate la
şobolan şi neoplasmele hepatice evidenţiate într-un studiu de carcinogenitate la şoarece sunt considerate a fi
9
răspunsuri specifice speciei , non-genotoxice asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de
inductori enzimatici hepatici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cp
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al, a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 28 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 30 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 60 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 90 comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din PP a 100 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group Hf.,
Reykjavikurvegur 76-78,
IS-220 Hafnarfjordur, Islanda
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9820/2017/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2006
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
