KETONAL UNO
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketonal UNO 200 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine ketoprofen 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Capsule cu corpul incolor, transparent şi capacul de culoare albastră, care conţin microgranule filmate
de culoare roşu-cărămizie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketoprofenul este un antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi analgezice şi antipiretice.
Ketoprofenul este indicat în tratamentul simptomatic al afecţiunilor reumatice inflamatorii,
degenerative şi metabolice şi pentru ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase.
Indicaţiile medicamentului Ketonal UNO sunt următoarele:
Afeciuni reumatice:
- poliartrită reumatoidă
- artroză
- spondilită seronegativă: spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă (sindrom Reiter)
- gută, pseudogută
- artroze - puseuri acute
- forme extraarticulare de reumatism (tendinite, bursite, capsulite ale umărului)
Durere
- dureri post-traumatice (care apar după traumatisme);
- dureri post-operatorii (care apar după intervenţțiile chirurgicale);
- menstruaţie dureroasă; dismenoree (durerile care apar simultan cu ciclul menstrual);
- dureri datorate metastazelor osoase.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este recomandat pentru administrare orală.
Doze recomandate:
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani
Doza uzuală recomandată este de o capsulă cu eliberare prelungită Ketonal UNO 200 mg, o dată pe zi.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Înainte de a iniţia tratamentul cu 200 mg ketoprofen zilnic (o capsulă cu eliberare prelungită Ketonal
UNO 200 mg) trebuie evaluat atent raportul risc-beneficiu şi nu se recomandă administrarea de doze
mai mari decât doza maximă zilnică (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Mod de administrare
Capsulele cu eliberare prelungită trebuie administrate în timpul mesei sau după masă, cu un pahar plin
cu apă sau lapte.
Capsulele cu eliberare prelungită pot fi administrate concomitent cu antiacide pentru reducerea
frecvenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cu evoluţie severă.
Dacă administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) este considerată necesară, pacientul
trebuie monitorizat pentru apariţia hemoragiilor gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea
tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Copii
La copii dozajul nu este stabilit.
4.3 Contraindicaţii
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi
bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA
sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.8).
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre excipienţi.
Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri:
- insuficienţă cardiacă severă;
- ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală;
- diateză hemoragică;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.
3
Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt medicamentele corticosteroidiene orale,
anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente
antiplachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie
evitată.
Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: s-au raportat în orice moment în cursul
tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) hemoragii gastro-intestinale,
ulceraţii sau perforaţii, cu potenţial letal, însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente
de manifestări gastro-intestinale severe.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un
risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3).
Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu dozele de AINS, la pacienţii
cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la
pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă.
Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice)
trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienții care necesită doze
mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare poate creşte riscul de hemoragii
gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5).
La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se
recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în
special la începutul tratamentului.
Vârstnici
Vârstnicii au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse la administrarea de AINS, în special
sângerări gastro-intestinale şi perforaţii, care pot fi fatale.
Apariţia hemoragiilor sau ulceraţiilor gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu ketoprofen, impune
întreruperea tratamentului.
La utilizarea AINS pot apare foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal
cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie
întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari
şi pe termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct
miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt
insuficiente.
Precauții
AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8).
La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă
renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate
determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală.
4
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate
determina retenţie lichidiană şi edem.
În cazul unei afecţiuni infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale
unei boli infecţioase, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.
La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate
periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung.
S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului.
Administrarea AINS poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă să
rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate pentru
infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen.
Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai
expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală.
Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special
la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).
Similar tuturor AINS, se recomandă prudența în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială
necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie
periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la
pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea
tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri medicamentoase nerecomandate
Alte AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi) şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de
ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale
Anticoagulante (heparină şi warfarină) şi inhibitori ai agregării plachetare (ticlopidină, clopidogrel) :
Risc crescut pentru hemoragie (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice
datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului
trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după
tratamentul cu AINS.
Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână
Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari
(> 15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele
plasmatice unde este legat.
Medicamente a căror asociere necesită precauţie
Diuretice
Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizează diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a
dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică.
Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală
trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
5
Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II
La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici,
asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă
ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută.
Metotrexat la doze mai mici de 15 mg / săptămână
În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată
săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se
recomandă monitorizarea strictă a pacientului.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Antihipertensive (betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice)
Risc de reducere a efectului hipotensor (reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către
AINS).
Trombolitice
Risc crescut de hemoragie.
Inhibitori selective ai recaptării serotoninei (ISRS)
Risc crescut de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Risc crescut de hemoragie şi ulceraţie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Pentoxifilină
Risc crescut de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică mai frecventă şi a timpului de
sângerare.
Probenecid
Administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al
ketoprofenului.
Ciclosporină, Tacrolimus
Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.
Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut
pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul
creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animalele la care s-a administrat pe parcursul
organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi
mortalitatea embrio-fetală. În plus, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii, inclusiv
cardio-vasculare, datele au fost raportate la animale care au primit un inhibitor de sinteză de
prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul
trimestrului întâi şi al doilea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat
de o femeie care doreşte să aibă o sarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi
durata tratamentului trebuie să fie cât mai reduse.
Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei
prostaglandinelor expun fătul la:
- toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară)
6
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios
mama la sfârșitul sarcinii şi copilul la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant poate apare chiar la doze
mici
- inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit
Prin urmare, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se
recomandă pe parcursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre
atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Clasificarea după frecvenţele aşteptate: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere
peptice, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici (vezi pct.
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
hematemeză, stomatită ulcerativă exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost
raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
La adulţi, au fost raportate următoarele reacţii adverse pentru ketoprofen:
Tulburări hematologice şi limfatice:
- rare: anemie prin hemoragie
- cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie, insuficienţă
medulară.
Tulburări ale sistemului imunitar
- cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice (inclusiv şoc anafilactic).
Tulburări psihice
- cu frecvenţă necunoscută: depresie, halucinaţii, confuzie, tulburări ale dispoziţiei.
Tulburări ale sistemului nervos
- mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli şi somnolenţă.
- rare: parestezie.
- cu frecvenţă necunoscută: meningită aseptică, convulsii, disgeuzie.
Tulburări oculare
- rare: vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4).
Tulburări acustice şi vestibulare
- rare: tinitus.
Tulburări cardiace
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă cardiacă.
7
Tulburări vasculare
- cu frecvenţă necunoscută: hipertensiunea arterială, vasodilataţie, vasculită (inclusiv vasculită
leucocitoclastică).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratamentul pe termen lung) se poate asocia cu un risc crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral)
(vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- rare: astm
- cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm (mai ales la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
acid acetilsalicilic şi la alte AINS), rinită.
Tulburări gastro-intestinale
- frecvente: dispepsie, greaţă, durere abdominală, vărsături
- mai puţin frecvente: constipaţie, diaree, flatulenţă, gastrite
- rare: stomatite, ulcer gastro-duodenal
- cu frecvenţă necunoscută: exacerbări de colită şi de boală Crohn, hemoragie şi perforaţie gastro-
intestinale, pancreatită.
La doze de 200 mg/zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte de la nivelul
tractului gastro-intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele
mai grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia
intestinală. Acestea pot fi letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
- rare: hepatită, creşteri ale valorilor transaminazelor, creşteri ale bilirubinemiei, determinate de
tulburări hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- mai puţin frecvente: erupţie cutanată, prurit
- cu frecvenţă necunoscută: reacţie de fotosensibilitate, alopecie, eritem cutanat, urticarie, edem
angioneurotic şi erupţii cutanate buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică
epidermică, pustuloză exantematoasă generalizată acută.
Tulburări renale şi ale că
ilor urinare
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare
renală şi/sau hipovolemie, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefritic, rezultate anormale la testele
funcţiei renale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- mai puţin frecvente: edem
- cu frecvenţă necunoscută: fatigabilitate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- cu frecvenţă necunoscută: hiponatremie.
Investigaţii diagnostice
- rare: creştere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la 2,5 g ketoprofen. În cele mai multe cazuri,
simptomele observate au fost benigne și limitate la letargie, somnolenţă, greaţă, vărsături şi durere
epigastrică.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ketoprofen. În cazul suspectării unui supradozaj
masiv, se recomandă lavaj gastric şi tratament simptomatic şi de susţinere biologică pentru a
compensa deshidratarea, monitorizarea excreţiei urinare şi corectarea acidozei dacă aceasta este
prezentă.
Dacă este prezentă insuficienţa renală pentru a îndepărta medicamentul din circulaţie se poate folosi
hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic,
codul ATC: M01 AE03.
Mecanismul de acţiune
Ketoprofenul a demonstrat că are efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi leucotrienelor,
prin inhibiţia enzimelor ciclooxigenaze (cel puţin 2 izoenzime ciclooxigenaza 1 (COX 1) şi
ciclooxigenaza 2 (COX 2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din metabolismul acidului
arahidonic.
Ketoprofen stabilizează membrana lizozomală in vitro şi in vivo, are efect inhibitor asupra sintezei
leucotrienelor în concentraţii crescute in vitro şi activitate antibradikininică.
Mecansimul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este cunoscut, acesta probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul SNC (cel mai probabil hipotalamus).
La anumite femei, ketoprofenul reduce simptomele dismenoreei primare probabil datorită inhibiţiei
sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ketoprofenul din Ketonal UNO este bine absorbit după administrarea orală.
Capsulele de Ketonal UNO diferită faţă de capsulele obişnuite în ceea ce priveşte eliberarea diferită a
substanţei active. Capsulele conţin pelete cu eliberare prelungită, care accentuează acţiunea prelungită.
Biodisponibilitatea capsulelor cu eliberare prelungită de 200 mg.
Când ketoprofenul este administrat concomitent cu alimentele, biodisponibilitatea sa totală (ASC) nu
este modificată; totuşi rata absorbţiei este încetinită. Alimentele grase nu afectează biodisponibilitatea
(ASC) sau concentraţia plasmatică, totuşi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse mai târziu.
Administrarea concomitentă a antiacidelor sau a altor medicamente care pot creşte pH-ul gastric nu
modifică viteza sau mărimea absorbţiei ketoprofenului.
După administrarea orală a unei capsule cu eliberare prelungită de 200 mg ketoprofen, concentraţia
plasmatică maximă C
max de 3,1-3,4±1,2 mg/l a fost obţinută în 5 ore.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul
de distribuţie este de 0,1 l/kg.
Se distribuie în lichidul sinovial, unde atinge 30% din concentraţia plasmatică.
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat; se leagă de acidul glucuronic formând un metabolit
instabil – ketoprofenglucuronid, care serveşte ca potenţială sursă pentru medicamentul iniţial. Aceasta
9
prezintă importanţă la pacienţii cu insuficienţă renală, la care produşii de conjugare se pot acumula în
ser, având drept rezultat procesul invers conjugării. Sunt raportate concentraţii scăzute ale produşilor
de conjugare la adulţii sănătoşi, dar sunt mai ridicate la subiecţii vârstnici (probabil datorită reducerii
clearance-ului renal).
Nu se cunosc metaboliţi activi ai ketoprofenului. Metabolitul hidroxil nu este eficient. Clearance-ul
plasmatic al ketoprofenului este de aproximativ 0,08 l/kg/oră.
Aproximativ 80% din ketoprofen este excretat în urină timp de 24 de ore, în principal ca metabolit
glucuronid. Concentraţiile terapeutice active ale ketoprofenului sunt măsurabile în plasmă chiar la
24 ore de la administrare.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, probabil datorită hipoalbuminemiei (ketoprofen activ biologic
nelegat), concentraţia ketoprofenului este aproximativ dublată, necesitând astfel administrarea dozei
minime eficace.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul ketoprofenului redus. În insuficienţa renală severă este
necesară reducerea dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută
DL
50 a ketoprofenului la şoareci după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolani
160 mg/kg corp şi la porcii de Guineea 1300 mg/kg.
Toxicitatea cronică
Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6, respectiv 18 mg ketoprofen pe kg corp, timp de
4 săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg au fost
sacrificate; la unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice
asociate cu această doză şi toate animalele au supravieţuit. În comparaţie cu indometacinul, 50% dintre
animale au fost sacrificate la o doză de 6 mg indometacin/kg corp şi toate animalele au fost sacrificate
la o doză de 18 mg/kg corp.
Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp.
După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6 mg/kg au fost sacrificaţi, precum şi 67%
dintre masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9 mg/kg. La animalele tratate cu 9 mg/kg
concentraţiile plasmatice ale proteinelor au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului au crescut. Nu au
fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au supravieţuit.
Carcinogenitate, mutagenitate, efecte asupra fertilităţii
Studii de toxicitatea cronică orală la şoareci (până la 32 mg/kg şi zi) nu au indicat un potenţial
carcinogen al ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagen la testul Ames.
Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi (până la 9 mg/kg corp şi zi) nu a avut un efect
semnificativ asupra capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii. La femelele de şobolan s-a
observat că administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp şi zi a determinat scăderea numărului locurilor de
nidaţie. La şobolanii masculi şi câini a determinat inhibarea spermatogenezei. Pe testele efectuate la
câini şi babuini cu doze mari s-a observat scăderea greutăţii testiculelor.
Teratogenitate
Ketoprofenul administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg/kg corp şi zi şi la şobolani în doze până
la 9 mg/kg corp/zi, nu a fost teratogen sau embriotoxic.
La iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitate, dar nu cu teratogenitate.
Siguranţa administrării ketoprofenului a fost demonstrată în timpul practicii clinice îndelungate.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Film
Poliacrilat dispersie 30%
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Capsula:
Corp: gelatină
Capac: Patent Blue V (E 131), dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC-TE-PVDC a 10 capsule cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-TE-PVDC a câte 10 capsule cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.,
Str. Livezeni nr. 7 A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8255/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketonal UNO 200 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine ketoprofen 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Capsule cu corpul incolor, transparent şi capacul de culoare albastră, care conţin microgranule filmate
de culoare roşu-cărămizie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketoprofenul este un antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi analgezice şi antipiretice.
Ketoprofenul este indicat în tratamentul simptomatic al afecţiunilor reumatice inflamatorii,
degenerative şi metabolice şi pentru ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase.
Indicaţiile medicamentului Ketonal UNO sunt următoarele:
Afeciuni reumatice:
- poliartrită reumatoidă
- artroză
- spondilită seronegativă: spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă (sindrom Reiter)
- gută, pseudogută
- artroze - puseuri acute
- forme extraarticulare de reumatism (tendinite, bursite, capsulite ale umărului)
Durere
- dureri post-traumatice (care apar după traumatisme);
- dureri post-operatorii (care apar după intervenţțiile chirurgicale);
- menstruaţie dureroasă; dismenoree (durerile care apar simultan cu ciclul menstrual);
- dureri datorate metastazelor osoase.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este recomandat pentru administrare orală.
Doze recomandate:
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani
Doza uzuală recomandată este de o capsulă cu eliberare prelungită Ketonal UNO 200 mg, o dată pe zi.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Înainte de a iniţia tratamentul cu 200 mg ketoprofen zilnic (o capsulă cu eliberare prelungită Ketonal
UNO 200 mg) trebuie evaluat atent raportul risc-beneficiu şi nu se recomandă administrarea de doze
mai mari decât doza maximă zilnică (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Mod de administrare
Capsulele cu eliberare prelungită trebuie administrate în timpul mesei sau după masă, cu un pahar plin
cu apă sau lapte.
Capsulele cu eliberare prelungită pot fi administrate concomitent cu antiacide pentru reducerea
frecvenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici au un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cu evoluţie severă.
Dacă administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) este considerată necesară, pacientul
trebuie monitorizat pentru apariţia hemoragiilor gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea
tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Copii
La copii dozajul nu este stabilit.
4.3 Contraindicaţii
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi
bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA
sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.8).
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre excipienţi.
Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri:
- insuficienţă cardiacă severă;
- ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală;
- diateză hemoragică;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.
3
Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt medicamentele corticosteroidiene orale,
anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente
antiplachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie
evitată.
Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: s-au raportat în orice moment în cursul
tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) hemoragii gastro-intestinale,
ulceraţii sau perforaţii, cu potenţial letal, însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente
de manifestări gastro-intestinale severe.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un
risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3).
Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu dozele de AINS, la pacienţii
cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la
pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă.
Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice)
trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienții care necesită doze
mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare poate creşte riscul de hemoragii
gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5).
La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se
recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în
special la începutul tratamentului.
Vârstnici
Vârstnicii au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse la administrarea de AINS, în special
sângerări gastro-intestinale şi perforaţii, care pot fi fatale.
Apariţia hemoragiilor sau ulceraţiilor gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu ketoprofen, impune
întreruperea tratamentului.
La utilizarea AINS pot apare foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal
cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie
întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari
şi pe termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct
miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt
insuficiente.
Precauții
AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8).
La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă
renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate
determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală.
4
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate
determina retenţie lichidiană şi edem.
În cazul unei afecţiuni infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale
unei boli infecţioase, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.
La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate
periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung.
S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului.
Administrarea AINS poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă să
rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate pentru
infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen.
Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai
expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală.
Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special
la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).
Similar tuturor AINS, se recomandă prudența în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială
necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie
periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la
pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea
tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri medicamentoase nerecomandate
Alte AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi) şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de
ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale
Anticoagulante (heparină şi warfarină) şi inhibitori ai agregării plachetare (ticlopidină, clopidogrel) :
Risc crescut pentru hemoragie (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice
datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului
trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după
tratamentul cu AINS.
Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână
Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari
(> 15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele
plasmatice unde este legat.
Medicamente a căror asociere necesită precauţie
Diuretice
Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizează diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a
dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică.
Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală
trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
5
Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II
La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici,
asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă
ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută.
Metotrexat la doze mai mici de 15 mg / săptămână
În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată
săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se
recomandă monitorizarea strictă a pacientului.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Antihipertensive (betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice)
Risc de reducere a efectului hipotensor (reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către
AINS).
Trombolitice
Risc crescut de hemoragie.
Inhibitori selective ai recaptării serotoninei (ISRS)
Risc crescut de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Risc crescut de hemoragie şi ulceraţie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Pentoxifilină
Risc crescut de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică mai frecventă şi a timpului de
sângerare.
Probenecid
Administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al
ketoprofenului.
Ciclosporină, Tacrolimus
Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.
Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut
pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul
creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animalele la care s-a administrat pe parcursul
organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi
mortalitatea embrio-fetală. În plus, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii, inclusiv
cardio-vasculare, datele au fost raportate la animale care au primit un inhibitor de sinteză de
prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul
trimestrului întâi şi al doilea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat
de o femeie care doreşte să aibă o sarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi
durata tratamentului trebuie să fie cât mai reduse.
Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei
prostaglandinelor expun fătul la:
- toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară)
6
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios
mama la sfârșitul sarcinii şi copilul la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant poate apare chiar la doze
mici
- inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit
Prin urmare, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se
recomandă pe parcursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre
atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Clasificarea după frecvenţele aşteptate: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere
peptice, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici (vezi pct.
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
hematemeză, stomatită ulcerativă exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost
raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
La adulţi, au fost raportate următoarele reacţii adverse pentru ketoprofen:
Tulburări hematologice şi limfatice:
- rare: anemie prin hemoragie
- cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie, insuficienţă
medulară.
Tulburări ale sistemului imunitar
- cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice (inclusiv şoc anafilactic).
Tulburări psihice
- cu frecvenţă necunoscută: depresie, halucinaţii, confuzie, tulburări ale dispoziţiei.
Tulburări ale sistemului nervos
- mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli şi somnolenţă.
- rare: parestezie.
- cu frecvenţă necunoscută: meningită aseptică, convulsii, disgeuzie.
Tulburări oculare
- rare: vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4).
Tulburări acustice şi vestibulare
- rare: tinitus.
Tulburări cardiace
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă cardiacă.
7
Tulburări vasculare
- cu frecvenţă necunoscută: hipertensiunea arterială, vasodilataţie, vasculită (inclusiv vasculită
leucocitoclastică).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratamentul pe termen lung) se poate asocia cu un risc crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral)
(vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- rare: astm
- cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm (mai ales la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
acid acetilsalicilic şi la alte AINS), rinită.
Tulburări gastro-intestinale
- frecvente: dispepsie, greaţă, durere abdominală, vărsături
- mai puţin frecvente: constipaţie, diaree, flatulenţă, gastrite
- rare: stomatite, ulcer gastro-duodenal
- cu frecvenţă necunoscută: exacerbări de colită şi de boală Crohn, hemoragie şi perforaţie gastro-
intestinale, pancreatită.
La doze de 200 mg/zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte de la nivelul
tractului gastro-intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele
mai grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia
intestinală. Acestea pot fi letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
- rare: hepatită, creşteri ale valorilor transaminazelor, creşteri ale bilirubinemiei, determinate de
tulburări hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- mai puţin frecvente: erupţie cutanată, prurit
- cu frecvenţă necunoscută: reacţie de fotosensibilitate, alopecie, eritem cutanat, urticarie, edem
angioneurotic şi erupţii cutanate buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică
epidermică, pustuloză exantematoasă generalizată acută.
Tulburări renale şi ale că
ilor urinare
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare
renală şi/sau hipovolemie, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefritic, rezultate anormale la testele
funcţiei renale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- mai puţin frecvente: edem
- cu frecvenţă necunoscută: fatigabilitate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- cu frecvenţă necunoscută: hiponatremie.
Investigaţii diagnostice
- rare: creştere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la 2,5 g ketoprofen. În cele mai multe cazuri,
simptomele observate au fost benigne și limitate la letargie, somnolenţă, greaţă, vărsături şi durere
epigastrică.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ketoprofen. În cazul suspectării unui supradozaj
masiv, se recomandă lavaj gastric şi tratament simptomatic şi de susţinere biologică pentru a
compensa deshidratarea, monitorizarea excreţiei urinare şi corectarea acidozei dacă aceasta este
prezentă.
Dacă este prezentă insuficienţa renală pentru a îndepărta medicamentul din circulaţie se poate folosi
hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic,
codul ATC: M01 AE03.
Mecanismul de acţiune
Ketoprofenul a demonstrat că are efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi leucotrienelor,
prin inhibiţia enzimelor ciclooxigenaze (cel puţin 2 izoenzime ciclooxigenaza 1 (COX 1) şi
ciclooxigenaza 2 (COX 2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din metabolismul acidului
arahidonic.
Ketoprofen stabilizează membrana lizozomală in vitro şi in vivo, are efect inhibitor asupra sintezei
leucotrienelor în concentraţii crescute in vitro şi activitate antibradikininică.
Mecansimul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este cunoscut, acesta probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul SNC (cel mai probabil hipotalamus).
La anumite femei, ketoprofenul reduce simptomele dismenoreei primare probabil datorită inhibiţiei
sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ketoprofenul din Ketonal UNO este bine absorbit după administrarea orală.
Capsulele de Ketonal UNO diferită faţă de capsulele obişnuite în ceea ce priveşte eliberarea diferită a
substanţei active. Capsulele conţin pelete cu eliberare prelungită, care accentuează acţiunea prelungită.
Biodisponibilitatea capsulelor cu eliberare prelungită de 200 mg.
Când ketoprofenul este administrat concomitent cu alimentele, biodisponibilitatea sa totală (ASC) nu
este modificată; totuşi rata absorbţiei este încetinită. Alimentele grase nu afectează biodisponibilitatea
(ASC) sau concentraţia plasmatică, totuşi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse mai târziu.
Administrarea concomitentă a antiacidelor sau a altor medicamente care pot creşte pH-ul gastric nu
modifică viteza sau mărimea absorbţiei ketoprofenului.
După administrarea orală a unei capsule cu eliberare prelungită de 200 mg ketoprofen, concentraţia
plasmatică maximă C
max de 3,1-3,4±1,2 mg/l a fost obţinută în 5 ore.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul
de distribuţie este de 0,1 l/kg.
Se distribuie în lichidul sinovial, unde atinge 30% din concentraţia plasmatică.
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat; se leagă de acidul glucuronic formând un metabolit
instabil – ketoprofenglucuronid, care serveşte ca potenţială sursă pentru medicamentul iniţial. Aceasta
9
prezintă importanţă la pacienţii cu insuficienţă renală, la care produşii de conjugare se pot acumula în
ser, având drept rezultat procesul invers conjugării. Sunt raportate concentraţii scăzute ale produşilor
de conjugare la adulţii sănătoşi, dar sunt mai ridicate la subiecţii vârstnici (probabil datorită reducerii
clearance-ului renal).
Nu se cunosc metaboliţi activi ai ketoprofenului. Metabolitul hidroxil nu este eficient. Clearance-ul
plasmatic al ketoprofenului este de aproximativ 0,08 l/kg/oră.
Aproximativ 80% din ketoprofen este excretat în urină timp de 24 de ore, în principal ca metabolit
glucuronid. Concentraţiile terapeutice active ale ketoprofenului sunt măsurabile în plasmă chiar la
24 ore de la administrare.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, probabil datorită hipoalbuminemiei (ketoprofen activ biologic
nelegat), concentraţia ketoprofenului este aproximativ dublată, necesitând astfel administrarea dozei
minime eficace.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul ketoprofenului redus. În insuficienţa renală severă este
necesară reducerea dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută
DL
50 a ketoprofenului la şoareci după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolani
160 mg/kg corp şi la porcii de Guineea 1300 mg/kg.
Toxicitatea cronică
Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6, respectiv 18 mg ketoprofen pe kg corp, timp de
4 săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg au fost
sacrificate; la unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice
asociate cu această doză şi toate animalele au supravieţuit. În comparaţie cu indometacinul, 50% dintre
animale au fost sacrificate la o doză de 6 mg indometacin/kg corp şi toate animalele au fost sacrificate
la o doză de 18 mg/kg corp.
Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp.
După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6 mg/kg au fost sacrificaţi, precum şi 67%
dintre masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9 mg/kg. La animalele tratate cu 9 mg/kg
concentraţiile plasmatice ale proteinelor au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului au crescut. Nu au
fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au supravieţuit.
Carcinogenitate, mutagenitate, efecte asupra fertilităţii
Studii de toxicitatea cronică orală la şoareci (până la 32 mg/kg şi zi) nu au indicat un potenţial
carcinogen al ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagen la testul Ames.
Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi (până la 9 mg/kg corp şi zi) nu a avut un efect
semnificativ asupra capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii. La femelele de şobolan s-a
observat că administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp şi zi a determinat scăderea numărului locurilor de
nidaţie. La şobolanii masculi şi câini a determinat inhibarea spermatogenezei. Pe testele efectuate la
câini şi babuini cu doze mari s-a observat scăderea greutăţii testiculelor.
Teratogenitate
Ketoprofenul administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg/kg corp şi zi şi la şobolani în doze până
la 9 mg/kg corp/zi, nu a fost teratogen sau embriotoxic.
La iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitate, dar nu cu teratogenitate.
Siguranţa administrării ketoprofenului a fost demonstrată în timpul practicii clinice îndelungate.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Film
Poliacrilat dispersie 30%
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Capsula:
Corp: gelatină
Capac: Patent Blue V (E 131), dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC-TE-PVDC a 10 capsule cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-TE-PVDC a câte 10 capsule cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.,
Str. Livezeni nr. 7 A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8255/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
