MEDOCLAV 1000 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MEDOCLAV 1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine amoxicilină 875 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic
125 mg sub formă de clavulanat de potasiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vez i pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, sub formă de capsule, biconvexe, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Medoclav este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 5.1) .
• Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată corespunzător)
• Otită acută medie
• Exacerbările acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie extraspitalicească
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţiile cutanate ş i de ţesuturi moi, mai ales celulită, muşcăturile de animale, abcesele dentare
severe cu celulită difuzantă.
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a agenţilor an tibacterieni.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Selectarea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare :
2
• Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la agenţii antibacterieni (vezi pct. 4.4 )
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formelor alternative de condiţionare a Medoclav (de exemplu, a acelora care eliberează doze
mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic ) trebuie considerată ca necesară
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copi i cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Medoclav eliberează o doză totală zilnică
de 1750 mg amoxicilină/ 250 mg acid clavulanic cu administrare de două ori pe zi şi 2625 mg
amoxicilină/ 375 mg acid clavulanic cu administrare de trei ori pe zi, când est e administrată conform
recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Medoclav eliberează o
doză totală zilnică de 1000- 2800 mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată
conform recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de
amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de Medoclav, pentru a evita administrarea unei
doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii ( de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără un control (vezi punc tul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii ≥ 40 kg
Doze recomandate:
• doza standard (pentru toate indicaţiile) : 875 mg/125 mg de două ori pe zi ;
• doză mai mare (în special pentru infecţii precum otită medie, sinuzită, infecţii ale căil or
respiratorii inferioare şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/ 125 mg de trei ori pe zi.
Copii < 40 kg
Copiii pot fi trataţi cu Medoclav comprimate, suspensie sau plicuri pentru copii.
Doze recomandate:
• 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/ kg şi zi în două prize;
• pentru unele infecţii (cum ar fi otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii inferioare) se
poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg şi zi în două prize.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Medoclav din formulările cu raport 7:1 mai mari
de 45 mg/6,4 mg per kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Medoclav din formulările cu raport 7:1 la pacienţii
cu vârsta mai mică de 2 luni. Ca urmare, nu se pot face recomandări privind dozele la această grupă de
pacienţi.
Vârstnici
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.
3
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance de creatinină (CrCl) mai mare de 30 ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu este recomandată utilizarea formulărilor
de Medoclav cu un raport amoxicilină –acid clavulanic de 7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări
privind ajustarea dozelo r.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Medoclav se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce l a minim potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală şi
pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător formulării I.V. şi continuat cu un
preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi.
Istoric de reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice beta- lactamice (de
exemplu, cefalosporine, carbapenem sau manobactam).
Istoric de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie e fectuată o anchetă
atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4 .8).
La pacienţii cu tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate ( anafilactoide) grave şi
ocazional fatale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu te ren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/ac id clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considera re trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale.
Utilizarea acestei formulări de Medoclav nu este indicată când există un risc crescut ca prezumtivii agenţi
patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezi stenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de
beta lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată
pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină .
4
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care primesc doze mari (vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu ac eastă afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea m icroorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită în treruperea Medoclavului şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt t imp după tratament, dar în anumite cazuri pot
să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei
reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese.
Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat
medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tutur or agenţiilor antibacterieni, inclusiv
amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea,
este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau
după administrarea oricărui antibiotic. Dacă colita asociată antibioticelor apare, tratamentul cu asocierea
amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie consultat un medic şi început un tratament
corespunzător. Medicamentele antiperistalt ice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii care primesc asocierea amoxi cilină/acid clavulanic a fost rareori raportată alungirea timpului
de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţiner ea gradului dorit
de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s -a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport
corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină.
La pacien ţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu g lucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
5
Prezenţa acidului clavulanic din Medoclav poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de
membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio -Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non- Aspergillus şi polifuranozide cu
testul Bio -Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii
trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode
de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raport a interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR -ului la pacienţii aflaţi în tratament cu
acenocumarol sau warfarină şi la care s- a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea
concomitentă, timpul de protrombină sau INR -ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau
întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4
şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii
acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii s anguine crescute şi
prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile pe animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea
embrionară/fetală, naşterea sau dez voltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de
malformaţii congenitale. Într -un singur studiu cu femei cu ruptură prematură de membrană fetală înainte
de termen s -a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia
cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou născuţi. Utilizarea trebuie evitată în sarcină, cu
excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptare
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat ). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi, a di areei şi infecţiilor
fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare după evaluarea raportului risc- beneficiu de către medicul curant.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea pot apărea efecte nedorite (de ex. reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa
capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (ADR) sunt diarea, greaţa şi v ărsăturile.
Sunt listate mai jos ADR -urile provenite din studiile clinice şi supravegherea de după punerea pe piaţă,
sortate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Au fost utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţi ilor adverse.
Foarte frecvente ( ≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
Rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecvente
Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rare
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Frecvenţă necunoscută
Alungirea timpului de sângerare şi a timpului
de protrombină1
Frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Edem angioneurotic Frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Frecvenţă necunoscută
Convulsii2
Frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Medoclav 875 mg/125 mg comprimate filmate
Diaree Foarte frecvente
Greaţă3 Frecvente
7
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecvente
Colită asociată cu antibioticele4 Frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale AST şi/sau ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6
Frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente
Urticarie Mai puţin frecvente
Eritem multiform Rare
Sindrom Stevens-Johnson Frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA) 9
Frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro -intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Medoclav la începutul mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din
clasa betalactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.3 10 A se vedea pct. 4.4
8
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gast ro-intestinale şi dezechilibrele hidro -electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care prim esc doze mari.
S -a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro -intestinale pot fi tratate simptomatic, ţinând cont de echilibrul hidro -electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farm acoterapeutică: Combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de betalactamază; cod ATC:
J01CR02
Mod de acţiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta -lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liza celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulan ic este un beta lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime beta
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinami e
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI ].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
• Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
9
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negative.
Breakpoint -uri
Breakpont -urile CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cel e ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
- EUCAST)
Microorganism Breakpoint-uri de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-
negativi2
≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativi1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitivi1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor
neraportate la specie
≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic est e stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile prag din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Pragul de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate
ca rezistente. 5 Valorile prag din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezisten ţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii în mod obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnella vaginalis
Staphylococcus aureus (s ensibil la meticilină )
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi stre ptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram -negative aerobe
Capnocytophaga spp.
10
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacteri um nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram -negative aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus m irabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme rezistente natural
Microorganisme Gram-negative aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilin rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de sensibilitate
redusă faţă de peni cilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate
scăzută.
11
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavu lanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente
sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este optimizată
când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul
clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor
componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei plasmatice de vârf (T
max) în ambele cazuri
este de aproximat iv o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr -un studiu, în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate
875 mg/125 mg de două ori pe zi) s -au administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de voluntari
sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici
Medicament
administrat
Doză Cmax Tmax* ASC(0-24h) T1/2
(mg) (µg/ml) (ore) ((µg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/AC
875 mg/125 mg
875 11,64
+ 2,78
1,50
(1,0-2,5)
53,52
+ 12,31
1,19
+0,21
Acid clavulanic
AMX/AC
875 mg/125 mg
125 2,18
+ 0,99
1,5
(1,0-2,0)
15,72
+3,86
0,98
+0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu Medoclav sunt similare cu cele
obţinut e în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de acid
clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul acidului clavulanic şi 18% din
cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine. Volumul aparent de
distribuţie este aproximativ 0,3- 0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul
clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, piele, grăsime, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi.
Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cerebrospinal.
Din studiile pe animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate
din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi
detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S -a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
12
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la om şi este eliminat pe
cale urinară şi în fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul c lavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non -renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire mediu de aproximativ o oră şi un
clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximat iv 60-70% din amoxicilină şi
aproximativ 40- 65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după
administrarea unui singur comprimat de Medoclav 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au
observat că excreţia u rinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27- 60% pentru acidul clavulanic pe o
perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată
în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de pr obenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârsta
Timpul de înjumătăţire al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 2 ani, copii mai
mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi -născuţii prematuri ) în prima săptămână de viaţă
intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii
renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţi e renală scăzută, este
necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, se xul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance- ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăd erea clearance- ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea d e amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă farmacologică,
de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate a dozelor re petate efectuate la câini cu amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat
iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s -au efectuat studii de carcinogenitate cu Medoclav sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Am idonglicolat de sodiu,
D ioxid de siliciu coloidal anhidru,
S tearat de magneziu,
C eluloză microcristalină,
Film
T alc,
D ioxid de titan (E 171),
H ipromeloză,
M acrogol 6000,
P ropilenglicol.
Alcool izopropilic
Clorură de met ilen
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din folie Al- PVC/Al a câte 7 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD.,
1- 10 Constantinopoleus St., Limassol, Cipr u
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7855/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MEDOCLAV 1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine amoxicilină 875 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic
125 mg sub formă de clavulanat de potasiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vez i pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, sub formă de capsule, biconvexe, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Medoclav este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 5.1) .
• Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată corespunzător)
• Otită acută medie
• Exacerbările acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie extraspitalicească
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţiile cutanate ş i de ţesuturi moi, mai ales celulită, muşcăturile de animale, abcesele dentare
severe cu celulită difuzantă.
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a agenţilor an tibacterieni.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Selectarea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare :
2
• Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la agenţii antibacterieni (vezi pct. 4.4 )
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formelor alternative de condiţionare a Medoclav (de exemplu, a acelora care eliberează doze
mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic ) trebuie considerată ca necesară
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copi i cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Medoclav eliberează o doză totală zilnică
de 1750 mg amoxicilină/ 250 mg acid clavulanic cu administrare de două ori pe zi şi 2625 mg
amoxicilină/ 375 mg acid clavulanic cu administrare de trei ori pe zi, când est e administrată conform
recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Medoclav eliberează o
doză totală zilnică de 1000- 2800 mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată
conform recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de
amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de Medoclav, pentru a evita administrarea unei
doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii ( de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără un control (vezi punc tul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii ≥ 40 kg
Doze recomandate:
• doza standard (pentru toate indicaţiile) : 875 mg/125 mg de două ori pe zi ;
• doză mai mare (în special pentru infecţii precum otită medie, sinuzită, infecţii ale căil or
respiratorii inferioare şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/ 125 mg de trei ori pe zi.
Copii < 40 kg
Copiii pot fi trataţi cu Medoclav comprimate, suspensie sau plicuri pentru copii.
Doze recomandate:
• 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/ kg şi zi în două prize;
• pentru unele infecţii (cum ar fi otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii inferioare) se
poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg şi zi în două prize.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Medoclav din formulările cu raport 7:1 mai mari
de 45 mg/6,4 mg per kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Medoclav din formulările cu raport 7:1 la pacienţii
cu vârsta mai mică de 2 luni. Ca urmare, nu se pot face recomandări privind dozele la această grupă de
pacienţi.
Vârstnici
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.
3
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance de creatinină (CrCl) mai mare de 30 ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu este recomandată utilizarea formulărilor
de Medoclav cu un raport amoxicilină –acid clavulanic de 7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări
privind ajustarea dozelo r.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Medoclav se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce l a minim potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală şi
pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător formulării I.V. şi continuat cu un
preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi.
Istoric de reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice beta- lactamice (de
exemplu, cefalosporine, carbapenem sau manobactam).
Istoric de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie e fectuată o anchetă
atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4 .8).
La pacienţii cu tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate ( anafilactoide) grave şi
ocazional fatale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu te ren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/ac id clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considera re trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale.
Utilizarea acestei formulări de Medoclav nu este indicată când există un risc crescut ca prezumtivii agenţi
patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezi stenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de
beta lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată
pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină .
4
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care primesc doze mari (vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu ac eastă afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea m icroorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită în treruperea Medoclavului şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt t imp după tratament, dar în anumite cazuri pot
să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei
reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese.
Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat
medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tutur or agenţiilor antibacterieni, inclusiv
amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea,
este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau
după administrarea oricărui antibiotic. Dacă colita asociată antibioticelor apare, tratamentul cu asocierea
amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie consultat un medic şi început un tratament
corespunzător. Medicamentele antiperistalt ice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii care primesc asocierea amoxi cilină/acid clavulanic a fost rareori raportată alungirea timpului
de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţiner ea gradului dorit
de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s -a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport
corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină.
La pacien ţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu g lucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
5
Prezenţa acidului clavulanic din Medoclav poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de
membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio -Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non- Aspergillus şi polifuranozide cu
testul Bio -Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii
trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode
de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raport a interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR -ului la pacienţii aflaţi în tratament cu
acenocumarol sau warfarină şi la care s- a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea
concomitentă, timpul de protrombină sau INR -ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau
întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4
şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii
acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii s anguine crescute şi
prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile pe animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea
embrionară/fetală, naşterea sau dez voltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de
malformaţii congenitale. Într -un singur studiu cu femei cu ruptură prematură de membrană fetală înainte
de termen s -a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia
cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou născuţi. Utilizarea trebuie evitată în sarcină, cu
excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptare
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat ). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi, a di areei şi infecţiilor
fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare după evaluarea raportului risc- beneficiu de către medicul curant.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea pot apărea efecte nedorite (de ex. reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa
capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (ADR) sunt diarea, greaţa şi v ărsăturile.
Sunt listate mai jos ADR -urile provenite din studiile clinice şi supravegherea de după punerea pe piaţă,
sortate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Au fost utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţi ilor adverse.
Foarte frecvente ( ≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
Rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecvente
Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rare
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Frecvenţă necunoscută
Alungirea timpului de sângerare şi a timpului
de protrombină1
Frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Edem angioneurotic Frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Frecvenţă necunoscută
Convulsii2
Frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Medoclav 875 mg/125 mg comprimate filmate
Diaree Foarte frecvente
Greaţă3 Frecvente
7
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecvente
Colită asociată cu antibioticele4 Frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale AST şi/sau ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6
Frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente
Urticarie Mai puţin frecvente
Eritem multiform Rare
Sindrom Stevens-Johnson Frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA) 9
Frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro -intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Medoclav la începutul mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din
clasa betalactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.3 10 A se vedea pct. 4.4
8
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gast ro-intestinale şi dezechilibrele hidro -electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care prim esc doze mari.
S -a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro -intestinale pot fi tratate simptomatic, ţinând cont de echilibrul hidro -electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farm acoterapeutică: Combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de betalactamază; cod ATC:
J01CR02
Mod de acţiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta -lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liza celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulan ic este un beta lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime beta
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinami e
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI ].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
• Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
9
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negative.
Breakpoint -uri
Breakpont -urile CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cel e ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
- EUCAST)
Microorganism Breakpoint-uri de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-
negativi2
≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativi1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitivi1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor
neraportate la specie
≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic est e stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile prag din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Pragul de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate
ca rezistente. 5 Valorile prag din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezisten ţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii în mod obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnella vaginalis
Staphylococcus aureus (s ensibil la meticilină )
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi stre ptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram -negative aerobe
Capnocytophaga spp.
10
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacteri um nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram -negative aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus m irabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme rezistente natural
Microorganisme Gram-negative aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilin rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de sensibilitate
redusă faţă de peni cilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate
scăzută.
11
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavu lanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente
sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este optimizată
când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul
clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor
componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei plasmatice de vârf (T
max) în ambele cazuri
este de aproximat iv o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr -un studiu, în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate
875 mg/125 mg de două ori pe zi) s -au administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de voluntari
sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici
Medicament
administrat
Doză Cmax Tmax* ASC(0-24h) T1/2
(mg) (µg/ml) (ore) ((µg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/AC
875 mg/125 mg
875 11,64
+ 2,78
1,50
(1,0-2,5)
53,52
+ 12,31
1,19
+0,21
Acid clavulanic
AMX/AC
875 mg/125 mg
125 2,18
+ 0,99
1,5
(1,0-2,0)
15,72
+3,86
0,98
+0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu Medoclav sunt similare cu cele
obţinut e în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de acid
clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul acidului clavulanic şi 18% din
cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine. Volumul aparent de
distribuţie este aproximativ 0,3- 0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul
clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, piele, grăsime, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi.
Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cerebrospinal.
Din studiile pe animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate
din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi
detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S -a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
12
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la om şi este eliminat pe
cale urinară şi în fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul c lavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non -renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire mediu de aproximativ o oră şi un
clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximat iv 60-70% din amoxicilină şi
aproximativ 40- 65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după
administrarea unui singur comprimat de Medoclav 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au
observat că excreţia u rinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27- 60% pentru acidul clavulanic pe o
perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată
în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de pr obenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârsta
Timpul de înjumătăţire al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 2 ani, copii mai
mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi -născuţii prematuri ) în prima săptămână de viaţă
intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii
renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţi e renală scăzută, este
necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, se xul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance- ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăd erea clearance- ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea d e amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă farmacologică,
de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate a dozelor re petate efectuate la câini cu amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat
iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s -au efectuat studii de carcinogenitate cu Medoclav sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Am idonglicolat de sodiu,
D ioxid de siliciu coloidal anhidru,
S tearat de magneziu,
C eluloză microcristalină,
Film
T alc,
D ioxid de titan (E 171),
H ipromeloză,
M acrogol 6000,
P ropilenglicol.
Alcool izopropilic
Clorură de met ilen
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din folie Al- PVC/Al a câte 7 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD.,
1- 10 Constantinopoleus St., Limassol, Cipr u
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7855/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2011
