VINORELBIN EBEWE 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VINORELBIN EBEWE 10 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 10 mg vinorelbină sub formă de tartrat de
vinorelbină 13,85 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, practic lipsită de particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cancer pulmonar fără celule mici în stadiile 3 sau 4;
Cancer de sân avansat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă numai pentru administrare intravenoasă. Administrarea subcutanată, intraperitoneală sau
intramusculară este contraindicată. Administrarea intratecală a vinorelbinei poate fi fatală.
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat strict intravenos.
Înainte de administrare este extrem de important să existe siguranţa că acul pentru injecţii intravenoase este
poziţionat corect în venă. Pătrunderea vinorelbinei în ţesutul din jurul zonei de administrare poate produce
iritaţii importante. Dacă se produce extravazare, injectarea trebuie întreruptă imediat şi orice cantitate de
medicament rămasă se va administra în altă venă.
Adulţi
Ca monoterapie doza uzuală recomandată este de 25-30 mg/m2 săptămânal.
În terapia asociată trebuie administrată aceeaşi doză, dar numărul de administrări sunt reduse, astfel că se
administrează 25-30 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni în zilele 1 şi 5 sau la fiecare trei săptămâni în zilele 1 şi 8.
Vinorelbina poate fi administrată prin bolus, lent (5-10 minute), după diluare în 20-50 ml soluţie salină
normală sau printr-o perfuzie de scurtă durată (20-30 minute) după diluare în 125 ml soluţie salină normală.
2
Administrarea trebuie întotdeauna urmată de spălarea venei cu un jet de perfuzie a cel puţin 250 ml soluţie
salină normală.
Vârstnici
Experienţa clinică nu a identificat diferenţe semnificative între pacienţii vârstnici cu privire la rata de
răspuns, deşi o mai mare sensibilitate la unii dintre aceşti pacienţi nu poate fi exclusă.
Vârsta nu modifică farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct. 5.2).
Copii
Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost stabilite şi, prin urmare, administrarea nu este recomandată.
Modificările dozei
La pacienţii cu metastaze hepatice masive (>75% din volumul ficatului înlocuit de tumoră) se sugerează
empiric ca doza să fie redusă cu 1/3 şi toxicitatea hematologică să fie urmărită atent.
În cursul tratamentului trebuie monitorizat cu atenţie statusul hematologic.
Limitarea dozelor se face în funcţie de toxicitatea vinorelbinei, care se manifestă în principal prin
neutropenie. Aceasta apare de regulă între ziua 8 şi 12 după administrarea medicamentului, este de scurtă
durată şi nu este cumulativă. Dacă numărul de neutrofile este <2000/mm
3 şi/sau numărul de trombocite este
<75000/mm3, atunci tratamentul trebuie întrerupt până la recuperare.
Este de aşteptat ca administrarea medicamentului să fie întârziată cu o săptămână la aproximativ 35% din
curele de tratament.
Doza maximă recomandată (tolerată) per administrare: 35,4 mg/m
2
Doza totală maximă recomandată per administrare: 60 mg
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Totuși, ca măsură de precauție, o reducere a dozei cu 20 mg/mp și o monitorizare hematologică atentă sunt
necesare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară reducerea dozei având în vedere că vinorelbina se excretă
predominant pe cale biliară.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la vinorelbină sau alţi alcaloizi din vinca sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1
Număr de neutrofile < 1500/mm
3 sau infecţie severă curentă ori recentă (pe parcursul ultimelor 2 săptămâni)
Număr de trombocite < 100000/mm3
În combinaţie cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5)
Sarcină (vezi pct. 4.6)
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vinorelbina trebuie administrată sub supravegherea medicilor specialişti cu experienţă în chimioterapia
antineoplazică.
Deoarece inhibarea sistemului hematopoietic este principalul risc asociat cu administrarea vinorelbinei, pe
parcursul tratamentului este necesară monitorizare hematologică atentă (determinarea hemoglobinei şi a
numărului de leucocite, granulocite şi trombocite înaintea fiecărei administrări).
De cele mai multe ori, reacţia adversă care impune reducerea dozei este neutropenia. Acest efect nu este
cumulativ, având un nadir între 7 şi 14 zile de la administrare şi este rapid reversibil pe parcursul a 5-7 zile.
3
Dacă numărul de neutrofile este <1500/mm3 şi/sau numărul de trombocite este <100000/mm3, atunci
tratamentul trebuie amânat până la revenirea la normal a acestor valori.
Dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de infecţie, trebuie efectuată o investigaţie promptă.
Precauţii speciale pentru utilizare
O atenţie specială trebuie acordată prescrierii acestui medicament pacienţilor cu antecedente de boală
cardiacă ischemică (vezi pct. 4.8).
Proprietăţile farmacocinetice ale vinorelbinei nu se modifică la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate sau
severe. Pentru informaţii referitoare la reducerea dozei la aceasta grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Datorită excreţiei pe cale renală reduse, nu există o justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de
vinorelbină la pacienţii cu funcţia renală afectată (vezi pct. 4.2).
Vinorelbina nu trebuie administrată concomitent cu radioterapia dacă zona tratată include ficatul.
Administrarea concomitentă a acestui medicament împreună cu vaccinul pentru febra galbenă este specific
contraindicată şi administrarea simultană cu alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată.
Se recomandă atenţie la combinarea vinorelbinei cu inhibitori puternici sau inductori de CYP3A4 (vezi pct.
4.5) şi nu este recomandată administrarea asociată cu fenitoină (ca toate medicamentele citotoxice) şi cu
itraconazol (ca toţi alcaloizii din vinca).
Contactul cu ochii trebuie evitat strict datorită riscului iritării severe şi chiar al unui ulcer cornean, dacă
medicamentul este pulverizat sub presiune. Dacă are loc un contact cu soluţia trebuie efectuată imediat
curăţarea ochiului prin spălare cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice
Datorită creşterii riscului trombotic la pacienţii cu afecţiuni tumorale (neoplazice), este necesar tratament
anticoagulant. Marea variabilitate intraindividuală a coagulabilităţii în cadrul acestor afecţiuni la care se
poate adăuga o eventuală interacţiune între anticoagulantele orale şi medicaţia antineoplazică impun, în cazul
utilizării anticoagulantelor orale, creşterea frecvenţei determinării INR.
Utilizare concomitentă contraindicată
Vaccinarea împotriva febrei galbene este contraindicată datorită riscului de apariţie a bolii vaccinale
generalizate cu efect letal (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Nu se recomandă utilizarea vaccinurilor cu virus viu atenuat (pentru vaccinul împotriva febrei galbene, vezi
“Utilizare concomitentă contraindicată”), datorită riscului de apariţie a bolii vaccinale generalizate cu efect
letal. Acest risc este crescut de terenul imunocompromis ca urmare a bolii de bază. Se recomandă utilizarea
unui vaccin inactivat atunci când acesta există (poliomelită) (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu fenitoina este contraindicată datorită riscului crescut de apariţie a
convulsiilor prin diminuarea absorbţiei fenitoinei de către medicaţia antineoplazică sau risc de creştere a
toxicităţii sau pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic prin metabolizarea hepatică crescută datorită
fenitoinei.
Utilizare concomitentă de luat în considerare
Asocierea cu ciclosporina sau cu tacrolimus este însoţită de apariţia unei imunosupresii accentuate cu risc de
dezvoltare a limfoproliferărilor.
Interacţiuni specifice vinca-alcaloizilor
Utilizare concomitentă nerecomandată
Administrarea concomitentă cu itraconazolul este însoţită de creşterea neurotoxicităţii alcaloizilor de vinca
prin scăderea metabolizării lor hepatice.
4
Utilizare concomitentă de luat în considerare
Asocierea cu mitomicina C prezintă un risc crescut de bronhospasm şi dispnee, în cazuri rare s-a observat
pneumonie interstiţială.
Întrucât alcaloizii de vinca sunt substrate pentru P-glicoproteine şi în absenţa unui studiu specific, se
recomandă administrarea cu precauţie a vinorelbinei cu modulatorii puternici ai acestor transportori
membranari.
Interacţiuni specifice pentru vinorelbină
Administrarea asociată a vinorelbinei cu alte medicamente cu toxicitate asupra măduvei osoase cunoscută
poate exacerba reacţiile adverse mielosupresive.
Întrucât CYP3A4 este implicat în principal în metabolizarea vinorelbinei, combinaţia cu inhibitori puternici
ai acestei izoenzime (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritomicină, claritromicină, telitromicină,
nefazodonă, inhibitori de protează utilizaţi în tratamentul infecţiei HIV) poate creşte concentraţiile
plasmatice de vinorelbină şi combinaţia cu inductori puternici ai acestei izoenzime (de exemplu rifampicină,
fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, Hypericum perforatum-sunătoare) poate reduce concentraţiile
plasmatice de vinorelbină.
Asocierea vinorelbinei cu cisplatina de-a lungul mai multor cicluri de tratament nu a arătat nicio interacţiune
asupra parametrilor farmacocinetici. Cu toate acestea, frecvenţa de apariţie a granulocitopeniei asociată
administrării combinate de vinorelbină-cisplatină este mai mare decât în cazul administrării vinorelbinei în
monoterapie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Se presupune că vinorelbina cauzează grave malformaţii la naştere dacă se administrează în timpul sarcinii.
În studiile privind reproducerea la animale vinorelbina a fost embrioletală, fetoletală şi teratogenă.
Administrarea de vinorelbină este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Utilizarea în cazuri vitale la pacientele gravide face absolut necesar un consult medical referitor la
potenţialele riscuri de reacţii adverse asupra fătului asociate tratamentului cu vinorelbină.
Dacă sarcina intervine în timpul tratamentului, trebuie oferită consultanţă genetică.
Femei cu potenţial de reproducere
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi
pâna la 3 luni după tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă vinorelbina se excretă în laptele matern. În studiile privind reproducerea la animale nu a
fost studiată excreţia vinorelbinei în laptele matern. Nu poate fi exclus un potenţial risc asupra sugarului, de
aceea, alăptarea trebuie întreruptă înaintea iniţierii tratamentului cu acest medicament (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Pacienţii bărbaţi nu trebuie să conceapă copii în cursul tratamentului cu vinorelbină şi în cursul unei perioade
minime de 3 luni după tratament. Înainte de începerea tratamentului trebuie informaţi despre posibilitatea
conservării spermei, din cauza faptului că vinorelbina poate avea efecte asupra fertilităţii, care pot fi
ireversibile.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje, dar pe baza profilului farmacodinamic, vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule şi
5
de a folosi utilaje. Totuşi, la pacienţii trataţi cu vinorelbină este necesară precauţie având în vedere unele
reacţii adverse ale medicamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie organ, clasă şi frecvenţă. Frecvenţele sunt definite
astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile), conform convenţiei MedDRA de clasificare în funcţie de frecvenţă şi organ. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt: depresia măduvei oasoase cu neutropenie, anemie, tulburări
neurologice, toxicitate gastro-intestinală cu greaţă, vărsături, stomatită şi constipaţie, creşterea reversibilă a
valorilor testelor hepatice, alopecie şi flebită locală.
Conform clasificării MedDRA au fost adăugate alte reacţii adverse din experienţa post comercializare, cu
frecvenţă necunoscută.
Informaţii detaliate privind reacţiile adverse
Reacţiile au fost descrise conform clasificării W.H.O. (G1 = grad 1; G2 = grad 2; G3 = grad 3; G4 = grad 4;
G1-4 = grad 1-4; G1-2 = grad 1-2; G3-4 = grad 3-4;)
Infecţii şi infestări
Frecvente: infecţii bacteriene, virale sau fungice cu diferite localizări (respiratorii, urinare, gastro-intestinale)
uşoare până la moderate şi, de obicei, reversibile cu un tratament corespunzător
Mai puţin frecvente: septicemie severă cu insuficienţă viscerală, septicemie
Foarte rare: septicemie complicată uneori cu evoluţie letală
Cu frecvenţă necunoscută: sepsis neutropenic
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: depresia măduvei osoase manifestată în principal prin:
- neutropenie (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibilă în decurs de 5-7 zile şi necumulativă în timp
- anemie (G3-4: 7,4%)
Frecvente: trombocitopenie (G3-4: 2,5%) rar severă
Cu frecvenţă necunoscută: neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice sistemice precum anafilaxie, şoc anafilactic sau reacţie
anafilactică
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hiponatremie severă
Cu frecvenţă necunoscută: anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: tulburări neurologice (G3-4: 2,7%) inclusiv pierderea reflexelor osteo-tendinoase
profunde. După un tratament chimioterapeutic prelungit a fost raportată slăbiciunea extremităţilor inferioare
Mai puţin frecvente: paresteziile (G3: 2,6%; G4: 0,1%) cu simptome senzoriale şi motorii sunt rare
Aceste efecte sunt în general reversibile.
Tulburări cardiace
Rare: boală cardiacă ischemică (angină pectorală, infarct miocardic)
Foarte rare: tahicardie, palpitaţii şi tulburări de ritm cardiac
6
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri şi extremităţi reci
Rare: hipotensiune arterială severă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: ca şi în cazul altor alcaloizi din vinca, dispneea si bronhospasmul pot să apară în timpul
tratamentului cu vinorelbină
Rare: S-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială, în special la pacienţii trataţi cu vinorelbină în
asociere cu mitomicina.
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: stomatite (G1-4: 15% cu vinorelbină în monoterapie),
Greaţă şi vărsături (G1-2: 30,4% şi G3-4: 2,2%). Terapia convenţională antiemetică reduce aceste reacţii
adverse.
Constipaţia este principalul simptom (G3-4: 2,7%) care duce în rare cazuri la ileus paralitic prin
administrarea vinorelbinei în monoterapie şi (G3-4: 4,1%) prin administrarea vinorelbinei în asociere cu alte
chimioterapeutice.
Frecvente:diaree uşoară până la moderată (G 1-7,6%; G 2-3,6%;G 3-0,7%; G 4-0,1%)
Rare: ileus paralitic, tratamentul trebuie întrerupt până la recuperarea tranzitului intestinal normal.
A fost raportată pancreatita.
Tulburări hepato-biliare
Foarte frecvente: creşterea tranzitorie a valorilor testelor funcţionale hepatice (G1-2) fără simptome clinice
(SGOT în 27,6% şi SGPT în 29,3%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecia este de obicei uşoară (G3-4: 4,1% prin administrarea vinorelbinei în monoterapie)
Rare: reacţii cutanate generalizate raportate în urma tratamentului cu vinorelbină
Cu frecvenţă necunoscută: eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie şi mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: reacţiile la nivelul locului de administrare includ eritem, durere cu senzaţie de arsură,
decolorarea venei şi flebită locală (G3-4: 3,7% prin administrarea vinorelbinei în monoterapie)
Frecvente: astenie, fatigabilitate, febră, durere localizată diferit inclusiv durere toracică şi durere la nivelul
tumorii
S-a observat necroza locală. Aceste reacţii adverse pot fi reduse prin poziţionarea intravenoasă
corespunzătoare a acului sau injectare în cateter sau bolus urmată de spălarea abundentă a venei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu vinorelbină poate produce hipoplazia măduvei osoase asociată uneori cu infecţie, febră şi
ileus paralitic.
Tratament de urgenţă
7
Măsurile suportive generale împreună cu transfuziile de sânge, factorii de creştere şi tratamentul cu
antibiotice cu spectru larg trebuie instituite după cum consideră necesar medicul dumneavoastră.
Antidot
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu vinorelbină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din plante şi alte produse naturale, alcaloizi din vinca şi analogi, codul
ATC: L01CA04.
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă este un antineoplazic din grupul alcaloizilor de Vinca.
Substanţa activă vinorelbina are ca ţintă moleculară echilibrul dinamic al tubulinei în aparatul microtubular
al celulei. Vinorelbina inhibă polimerizarea tubulinei. Activitatea este ţintită în principal pe mitoza
microtubulilor; microtubulii axonali fiind afectaţi la concentraţii mari.
Efectul de spiralizare exercitat de vinorelbină asupra tubulilor este mai mic decât cel al vincristinei.
Vinorelbina inhibă mitoza la faza G
2 –M şi induce moartea celulară în interfază sau la următoarea mitoză.
Siguranţa şi eficacitatea administrării vinorelbină la copii nu a fost stabilită. Datele clinice obţinute dintr-un
studiu de fază II în care a fost administrată vinorelbină la 33 respectiv 46 pacienți copii, cu tumori solide
recidivate, inclusiv rabdomiosarcom, alte sarcoame de părți moi, sarcom Ewing, liposarcom, sarcom
sinovial, fibrosarcom, osteosarcom, tumori ale sistemului nervos central, neuroblastom, în doze de 30-33,75
mg/m
2, ziua 1 și ziua 8, la fiecare 3 săptămâni sau săptămânal, 6 săptămâni, repetat la 8 săptămâni, nu au
demonstrat o activitate clinică relevantă a vinorelbină. Profilul de toxicitate a fost similar cu cel de la adulți
(vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă de vinorelbină 30 mg/m
2, concentraţia plasmatică a substanţei active este
caracterizată printr-o curbă de eliminare exponenţială trifazică. Faza de eliminare finală reflectă un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai mare de 40 ore.
Clearance-ul total al vinorelbinei este ridicat (1,3 l/h/kg), cu o excreţie în principal pe cale biliară; excreţia
renală este minimă (18,5% din substanţa marcată s-a găsit în urină).
Substanţa activă are un volum de distribuţie mai mare de 40 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este moderată (13,5%), dar legarea de trombocite se face în procente înalte
(78%).
Vinorelbina pătrunde în ţesutul pulmonar foarte bine (în materialele biopsice gradientul tisular/concentraţie
plasmatică a fost mai mare de 300).
Vinorelbina este eliminată în principal neschimbată prin urină, numai o concentraţie redusă de
diacetilvinorelbină a fost constatată la om.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţial mutagen şi carcinogen
Se consideră că vinorelbina produce efecte mutagene având în vedere interacţiunea acesteia cu fusul mitotic
în cursul mitozei.
Pentru a evita efectul toxic în studiile privind carcinogenitatea, vinorelbina a fost administrată o dată la
fiecare două săptămâni şi nu s-a evidenţiat potenţial carcinogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
In studii de reproducere la animale, vinorelbina a avut efect embrioletal,fetoletal şi teratogenic.
Siguranţa farmacologică
Trecerea în revistă a bibliografiei privind toleranţa alcaloizilor de vinca în ceea ce priveşte aparatul
cardiovascular arată apariţia unor reacţii cardiace (cum ar fi angină, infarct miocardic), dar incidenţa acestora
este redusă.
8
Un studiu privind ECG la câine a evidenţiat numai unele tulburări semnificative de repolarizare.
Nu a fost detectat niciun efect asupra sistemului cardiovascular atunci când au fost folosite doze
repetate de vinorelbină la primate (studiu timp de 39 de săptămâni).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie să fie diluat cu soluţii alcaline datorită
riscului de precipitare.
În caz de polichimioterapie Vinorelbin Ebewe nu trebuie amestecată cu alte produse.
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte preparate decât cele
menţionate la punctul 6.6.
Vinorelbin Ebewe nu este absorbit sau afectat de PVC, PE sau sticla clară neutră.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat.
După diluarea Vinorelbin Ebewe produsul trebuie folosit fie imediat sau poate fi păstrat în flacoane de sticlă
clară sau în pungi din PVC pentru perfuzie timp de 24 ore la frigider (2°C - 8°C).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C -8°C).
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, închis cu dop gri din cauciuc halobutilic, acoperit cu
fluoropolimer și sigilat cu o capsă din aluminiu, conținând un ml concentrat pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, închis cu dop gri din cauciuc halobutilic, acoperit cu
fluoropolimer și sigilat cu o capsă din aluminiu, conținând 5 ml concentrat pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Vinorelbin Ebewe, 10 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă poate fi diluat cu soluţie fiziologică de
ser fiziologic sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie. Cantitatea de diluant depinde de modul de
administrare. Pentru a fi administrat sub formă de bolus concentratul pentru soluţie perfuzabilă se diluează
cu 20-50 ml şi când se administrează ca perfuzie se diluează în 125 ml din una din soluţiile menţionate
anterior.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpul de
păstrare în timpul utilizării şi condiţiile înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod
normal nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la temperaturi de 2-8
0 C, cu excepţia situaţiei în care diluarea s-a
făcut în condiţii de asepsie controlate şi validate.
Timpul maxim de stocare pentru soluţia perfuzabilă de vinorelbină preparată în glucoză 5% respectiv clorură
de sodiu 0,9% este de 28 zile dacă este păstrată la frigider sau la temperatura camerei protejată de lumină.
Dacă soluţia este păstrată la temperatura camerei protejată de lumină este stabilă timp de 4 zile.
Soluţia diluată pentru perfuzie este clară, incoloră sau galben pal.
9
Vinorelbina nu reacţionează cu plasticul şi nici cu sticla neutră incoloră.
Indicaţii privind manipularea
Prepararea şi administrarea de Vinorelbin Ebewe trebuie făcută numai de personal specializat şi ca în cazul
tuturor produselor citotoxice, sunt necesare precauţii pentru a evita expunerea personalului în cursul sarcinii.
Prepararea soluţiei pentru administrare trebuie efectuată în locuri destinate special pentru manipularea
acestui tip de produse şi trebuie să se lucreze deasupra unor tăvi sau strat de hârtie care să poată fi
îndepărtate în saci de plastic.
Trebuie acordată atenţie pentru evitarea contaminării ochilor cu produs, deoarece produce iritaţii severe sau
chiar ulcer cornean. Dacă se petrece expunerea, ochii trebuie spălaţi imediat cu o cantitate mare de soluţie
fiziologică de clorură de sodiu timp de 15 minute.
Orice rest de produs şi resturi de materiale trebuie înlăturate în concordanţă cu legislaţia locală în domeniu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE PHARMA Ges.m.b.H. Nfg.KG,
Mondeseestrasse 11, A-4866, Unterach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9004/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VINORELBIN EBEWE 10 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 10 mg vinorelbină sub formă de tartrat de
vinorelbină 13,85 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, practic lipsită de particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cancer pulmonar fără celule mici în stadiile 3 sau 4;
Cancer de sân avansat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă numai pentru administrare intravenoasă. Administrarea subcutanată, intraperitoneală sau
intramusculară este contraindicată. Administrarea intratecală a vinorelbinei poate fi fatală.
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat strict intravenos.
Înainte de administrare este extrem de important să existe siguranţa că acul pentru injecţii intravenoase este
poziţionat corect în venă. Pătrunderea vinorelbinei în ţesutul din jurul zonei de administrare poate produce
iritaţii importante. Dacă se produce extravazare, injectarea trebuie întreruptă imediat şi orice cantitate de
medicament rămasă se va administra în altă venă.
Adulţi
Ca monoterapie doza uzuală recomandată este de 25-30 mg/m2 săptămânal.
În terapia asociată trebuie administrată aceeaşi doză, dar numărul de administrări sunt reduse, astfel că se
administrează 25-30 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni în zilele 1 şi 5 sau la fiecare trei săptămâni în zilele 1 şi 8.
Vinorelbina poate fi administrată prin bolus, lent (5-10 minute), după diluare în 20-50 ml soluţie salină
normală sau printr-o perfuzie de scurtă durată (20-30 minute) după diluare în 125 ml soluţie salină normală.
2
Administrarea trebuie întotdeauna urmată de spălarea venei cu un jet de perfuzie a cel puţin 250 ml soluţie
salină normală.
Vârstnici
Experienţa clinică nu a identificat diferenţe semnificative între pacienţii vârstnici cu privire la rata de
răspuns, deşi o mai mare sensibilitate la unii dintre aceşti pacienţi nu poate fi exclusă.
Vârsta nu modifică farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct. 5.2).
Copii
Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost stabilite şi, prin urmare, administrarea nu este recomandată.
Modificările dozei
La pacienţii cu metastaze hepatice masive (>75% din volumul ficatului înlocuit de tumoră) se sugerează
empiric ca doza să fie redusă cu 1/3 şi toxicitatea hematologică să fie urmărită atent.
În cursul tratamentului trebuie monitorizat cu atenţie statusul hematologic.
Limitarea dozelor se face în funcţie de toxicitatea vinorelbinei, care se manifestă în principal prin
neutropenie. Aceasta apare de regulă între ziua 8 şi 12 după administrarea medicamentului, este de scurtă
durată şi nu este cumulativă. Dacă numărul de neutrofile este <2000/mm
3 şi/sau numărul de trombocite este
<75000/mm3, atunci tratamentul trebuie întrerupt până la recuperare.
Este de aşteptat ca administrarea medicamentului să fie întârziată cu o săptămână la aproximativ 35% din
curele de tratament.
Doza maximă recomandată (tolerată) per administrare: 35,4 mg/m
2
Doza totală maximă recomandată per administrare: 60 mg
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Totuși, ca măsură de precauție, o reducere a dozei cu 20 mg/mp și o monitorizare hematologică atentă sunt
necesare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară reducerea dozei având în vedere că vinorelbina se excretă
predominant pe cale biliară.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la vinorelbină sau alţi alcaloizi din vinca sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1
Număr de neutrofile < 1500/mm
3 sau infecţie severă curentă ori recentă (pe parcursul ultimelor 2 săptămâni)
Număr de trombocite < 100000/mm3
În combinaţie cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5)
Sarcină (vezi pct. 4.6)
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vinorelbina trebuie administrată sub supravegherea medicilor specialişti cu experienţă în chimioterapia
antineoplazică.
Deoarece inhibarea sistemului hematopoietic este principalul risc asociat cu administrarea vinorelbinei, pe
parcursul tratamentului este necesară monitorizare hematologică atentă (determinarea hemoglobinei şi a
numărului de leucocite, granulocite şi trombocite înaintea fiecărei administrări).
De cele mai multe ori, reacţia adversă care impune reducerea dozei este neutropenia. Acest efect nu este
cumulativ, având un nadir între 7 şi 14 zile de la administrare şi este rapid reversibil pe parcursul a 5-7 zile.
3
Dacă numărul de neutrofile este <1500/mm3 şi/sau numărul de trombocite este <100000/mm3, atunci
tratamentul trebuie amânat până la revenirea la normal a acestor valori.
Dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de infecţie, trebuie efectuată o investigaţie promptă.
Precauţii speciale pentru utilizare
O atenţie specială trebuie acordată prescrierii acestui medicament pacienţilor cu antecedente de boală
cardiacă ischemică (vezi pct. 4.8).
Proprietăţile farmacocinetice ale vinorelbinei nu se modifică la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate sau
severe. Pentru informaţii referitoare la reducerea dozei la aceasta grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Datorită excreţiei pe cale renală reduse, nu există o justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de
vinorelbină la pacienţii cu funcţia renală afectată (vezi pct. 4.2).
Vinorelbina nu trebuie administrată concomitent cu radioterapia dacă zona tratată include ficatul.
Administrarea concomitentă a acestui medicament împreună cu vaccinul pentru febra galbenă este specific
contraindicată şi administrarea simultană cu alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată.
Se recomandă atenţie la combinarea vinorelbinei cu inhibitori puternici sau inductori de CYP3A4 (vezi pct.
4.5) şi nu este recomandată administrarea asociată cu fenitoină (ca toate medicamentele citotoxice) şi cu
itraconazol (ca toţi alcaloizii din vinca).
Contactul cu ochii trebuie evitat strict datorită riscului iritării severe şi chiar al unui ulcer cornean, dacă
medicamentul este pulverizat sub presiune. Dacă are loc un contact cu soluţia trebuie efectuată imediat
curăţarea ochiului prin spălare cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice
Datorită creşterii riscului trombotic la pacienţii cu afecţiuni tumorale (neoplazice), este necesar tratament
anticoagulant. Marea variabilitate intraindividuală a coagulabilităţii în cadrul acestor afecţiuni la care se
poate adăuga o eventuală interacţiune între anticoagulantele orale şi medicaţia antineoplazică impun, în cazul
utilizării anticoagulantelor orale, creşterea frecvenţei determinării INR.
Utilizare concomitentă contraindicată
Vaccinarea împotriva febrei galbene este contraindicată datorită riscului de apariţie a bolii vaccinale
generalizate cu efect letal (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Nu se recomandă utilizarea vaccinurilor cu virus viu atenuat (pentru vaccinul împotriva febrei galbene, vezi
“Utilizare concomitentă contraindicată”), datorită riscului de apariţie a bolii vaccinale generalizate cu efect
letal. Acest risc este crescut de terenul imunocompromis ca urmare a bolii de bază. Se recomandă utilizarea
unui vaccin inactivat atunci când acesta există (poliomelită) (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu fenitoina este contraindicată datorită riscului crescut de apariţie a
convulsiilor prin diminuarea absorbţiei fenitoinei de către medicaţia antineoplazică sau risc de creştere a
toxicităţii sau pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic prin metabolizarea hepatică crescută datorită
fenitoinei.
Utilizare concomitentă de luat în considerare
Asocierea cu ciclosporina sau cu tacrolimus este însoţită de apariţia unei imunosupresii accentuate cu risc de
dezvoltare a limfoproliferărilor.
Interacţiuni specifice vinca-alcaloizilor
Utilizare concomitentă nerecomandată
Administrarea concomitentă cu itraconazolul este însoţită de creşterea neurotoxicităţii alcaloizilor de vinca
prin scăderea metabolizării lor hepatice.
4
Utilizare concomitentă de luat în considerare
Asocierea cu mitomicina C prezintă un risc crescut de bronhospasm şi dispnee, în cazuri rare s-a observat
pneumonie interstiţială.
Întrucât alcaloizii de vinca sunt substrate pentru P-glicoproteine şi în absenţa unui studiu specific, se
recomandă administrarea cu precauţie a vinorelbinei cu modulatorii puternici ai acestor transportori
membranari.
Interacţiuni specifice pentru vinorelbină
Administrarea asociată a vinorelbinei cu alte medicamente cu toxicitate asupra măduvei osoase cunoscută
poate exacerba reacţiile adverse mielosupresive.
Întrucât CYP3A4 este implicat în principal în metabolizarea vinorelbinei, combinaţia cu inhibitori puternici
ai acestei izoenzime (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritomicină, claritromicină, telitromicină,
nefazodonă, inhibitori de protează utilizaţi în tratamentul infecţiei HIV) poate creşte concentraţiile
plasmatice de vinorelbină şi combinaţia cu inductori puternici ai acestei izoenzime (de exemplu rifampicină,
fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, Hypericum perforatum-sunătoare) poate reduce concentraţiile
plasmatice de vinorelbină.
Asocierea vinorelbinei cu cisplatina de-a lungul mai multor cicluri de tratament nu a arătat nicio interacţiune
asupra parametrilor farmacocinetici. Cu toate acestea, frecvenţa de apariţie a granulocitopeniei asociată
administrării combinate de vinorelbină-cisplatină este mai mare decât în cazul administrării vinorelbinei în
monoterapie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Se presupune că vinorelbina cauzează grave malformaţii la naştere dacă se administrează în timpul sarcinii.
În studiile privind reproducerea la animale vinorelbina a fost embrioletală, fetoletală şi teratogenă.
Administrarea de vinorelbină este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Utilizarea în cazuri vitale la pacientele gravide face absolut necesar un consult medical referitor la
potenţialele riscuri de reacţii adverse asupra fătului asociate tratamentului cu vinorelbină.
Dacă sarcina intervine în timpul tratamentului, trebuie oferită consultanţă genetică.
Femei cu potenţial de reproducere
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi
pâna la 3 luni după tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă vinorelbina se excretă în laptele matern. În studiile privind reproducerea la animale nu a
fost studiată excreţia vinorelbinei în laptele matern. Nu poate fi exclus un potenţial risc asupra sugarului, de
aceea, alăptarea trebuie întreruptă înaintea iniţierii tratamentului cu acest medicament (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Pacienţii bărbaţi nu trebuie să conceapă copii în cursul tratamentului cu vinorelbină şi în cursul unei perioade
minime de 3 luni după tratament. Înainte de începerea tratamentului trebuie informaţi despre posibilitatea
conservării spermei, din cauza faptului că vinorelbina poate avea efecte asupra fertilităţii, care pot fi
ireversibile.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje, dar pe baza profilului farmacodinamic, vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule şi
5
de a folosi utilaje. Totuşi, la pacienţii trataţi cu vinorelbină este necesară precauţie având în vedere unele
reacţii adverse ale medicamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie organ, clasă şi frecvenţă. Frecvenţele sunt definite
astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile), conform convenţiei MedDRA de clasificare în funcţie de frecvenţă şi organ. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt: depresia măduvei oasoase cu neutropenie, anemie, tulburări
neurologice, toxicitate gastro-intestinală cu greaţă, vărsături, stomatită şi constipaţie, creşterea reversibilă a
valorilor testelor hepatice, alopecie şi flebită locală.
Conform clasificării MedDRA au fost adăugate alte reacţii adverse din experienţa post comercializare, cu
frecvenţă necunoscută.
Informaţii detaliate privind reacţiile adverse
Reacţiile au fost descrise conform clasificării W.H.O. (G1 = grad 1; G2 = grad 2; G3 = grad 3; G4 = grad 4;
G1-4 = grad 1-4; G1-2 = grad 1-2; G3-4 = grad 3-4;)
Infecţii şi infestări
Frecvente: infecţii bacteriene, virale sau fungice cu diferite localizări (respiratorii, urinare, gastro-intestinale)
uşoare până la moderate şi, de obicei, reversibile cu un tratament corespunzător
Mai puţin frecvente: septicemie severă cu insuficienţă viscerală, septicemie
Foarte rare: septicemie complicată uneori cu evoluţie letală
Cu frecvenţă necunoscută: sepsis neutropenic
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: depresia măduvei osoase manifestată în principal prin:
- neutropenie (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibilă în decurs de 5-7 zile şi necumulativă în timp
- anemie (G3-4: 7,4%)
Frecvente: trombocitopenie (G3-4: 2,5%) rar severă
Cu frecvenţă necunoscută: neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice sistemice precum anafilaxie, şoc anafilactic sau reacţie
anafilactică
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hiponatremie severă
Cu frecvenţă necunoscută: anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: tulburări neurologice (G3-4: 2,7%) inclusiv pierderea reflexelor osteo-tendinoase
profunde. După un tratament chimioterapeutic prelungit a fost raportată slăbiciunea extremităţilor inferioare
Mai puţin frecvente: paresteziile (G3: 2,6%; G4: 0,1%) cu simptome senzoriale şi motorii sunt rare
Aceste efecte sunt în general reversibile.
Tulburări cardiace
Rare: boală cardiacă ischemică (angină pectorală, infarct miocardic)
Foarte rare: tahicardie, palpitaţii şi tulburări de ritm cardiac
6
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri şi extremităţi reci
Rare: hipotensiune arterială severă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: ca şi în cazul altor alcaloizi din vinca, dispneea si bronhospasmul pot să apară în timpul
tratamentului cu vinorelbină
Rare: S-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială, în special la pacienţii trataţi cu vinorelbină în
asociere cu mitomicina.
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: stomatite (G1-4: 15% cu vinorelbină în monoterapie),
Greaţă şi vărsături (G1-2: 30,4% şi G3-4: 2,2%). Terapia convenţională antiemetică reduce aceste reacţii
adverse.
Constipaţia este principalul simptom (G3-4: 2,7%) care duce în rare cazuri la ileus paralitic prin
administrarea vinorelbinei în monoterapie şi (G3-4: 4,1%) prin administrarea vinorelbinei în asociere cu alte
chimioterapeutice.
Frecvente:diaree uşoară până la moderată (G 1-7,6%; G 2-3,6%;G 3-0,7%; G 4-0,1%)
Rare: ileus paralitic, tratamentul trebuie întrerupt până la recuperarea tranzitului intestinal normal.
A fost raportată pancreatita.
Tulburări hepato-biliare
Foarte frecvente: creşterea tranzitorie a valorilor testelor funcţionale hepatice (G1-2) fără simptome clinice
(SGOT în 27,6% şi SGPT în 29,3%)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecia este de obicei uşoară (G3-4: 4,1% prin administrarea vinorelbinei în monoterapie)
Rare: reacţii cutanate generalizate raportate în urma tratamentului cu vinorelbină
Cu frecvenţă necunoscută: eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie şi mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: reacţiile la nivelul locului de administrare includ eritem, durere cu senzaţie de arsură,
decolorarea venei şi flebită locală (G3-4: 3,7% prin administrarea vinorelbinei în monoterapie)
Frecvente: astenie, fatigabilitate, febră, durere localizată diferit inclusiv durere toracică şi durere la nivelul
tumorii
S-a observat necroza locală. Aceste reacţii adverse pot fi reduse prin poziţionarea intravenoasă
corespunzătoare a acului sau injectare în cateter sau bolus urmată de spălarea abundentă a venei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu vinorelbină poate produce hipoplazia măduvei osoase asociată uneori cu infecţie, febră şi
ileus paralitic.
Tratament de urgenţă
7
Măsurile suportive generale împreună cu transfuziile de sânge, factorii de creştere şi tratamentul cu
antibiotice cu spectru larg trebuie instituite după cum consideră necesar medicul dumneavoastră.
Antidot
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu vinorelbină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din plante şi alte produse naturale, alcaloizi din vinca şi analogi, codul
ATC: L01CA04.
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă este un antineoplazic din grupul alcaloizilor de Vinca.
Substanţa activă vinorelbina are ca ţintă moleculară echilibrul dinamic al tubulinei în aparatul microtubular
al celulei. Vinorelbina inhibă polimerizarea tubulinei. Activitatea este ţintită în principal pe mitoza
microtubulilor; microtubulii axonali fiind afectaţi la concentraţii mari.
Efectul de spiralizare exercitat de vinorelbină asupra tubulilor este mai mic decât cel al vincristinei.
Vinorelbina inhibă mitoza la faza G
2 –M şi induce moartea celulară în interfază sau la următoarea mitoză.
Siguranţa şi eficacitatea administrării vinorelbină la copii nu a fost stabilită. Datele clinice obţinute dintr-un
studiu de fază II în care a fost administrată vinorelbină la 33 respectiv 46 pacienți copii, cu tumori solide
recidivate, inclusiv rabdomiosarcom, alte sarcoame de părți moi, sarcom Ewing, liposarcom, sarcom
sinovial, fibrosarcom, osteosarcom, tumori ale sistemului nervos central, neuroblastom, în doze de 30-33,75
mg/m
2, ziua 1 și ziua 8, la fiecare 3 săptămâni sau săptămânal, 6 săptămâni, repetat la 8 săptămâni, nu au
demonstrat o activitate clinică relevantă a vinorelbină. Profilul de toxicitate a fost similar cu cel de la adulți
(vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă de vinorelbină 30 mg/m
2, concentraţia plasmatică a substanţei active este
caracterizată printr-o curbă de eliminare exponenţială trifazică. Faza de eliminare finală reflectă un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai mare de 40 ore.
Clearance-ul total al vinorelbinei este ridicat (1,3 l/h/kg), cu o excreţie în principal pe cale biliară; excreţia
renală este minimă (18,5% din substanţa marcată s-a găsit în urină).
Substanţa activă are un volum de distribuţie mai mare de 40 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este moderată (13,5%), dar legarea de trombocite se face în procente înalte
(78%).
Vinorelbina pătrunde în ţesutul pulmonar foarte bine (în materialele biopsice gradientul tisular/concentraţie
plasmatică a fost mai mare de 300).
Vinorelbina este eliminată în principal neschimbată prin urină, numai o concentraţie redusă de
diacetilvinorelbină a fost constatată la om.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţial mutagen şi carcinogen
Se consideră că vinorelbina produce efecte mutagene având în vedere interacţiunea acesteia cu fusul mitotic
în cursul mitozei.
Pentru a evita efectul toxic în studiile privind carcinogenitatea, vinorelbina a fost administrată o dată la
fiecare două săptămâni şi nu s-a evidenţiat potenţial carcinogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
In studii de reproducere la animale, vinorelbina a avut efect embrioletal,fetoletal şi teratogenic.
Siguranţa farmacologică
Trecerea în revistă a bibliografiei privind toleranţa alcaloizilor de vinca în ceea ce priveşte aparatul
cardiovascular arată apariţia unor reacţii cardiace (cum ar fi angină, infarct miocardic), dar incidenţa acestora
este redusă.
8
Un studiu privind ECG la câine a evidenţiat numai unele tulburări semnificative de repolarizare.
Nu a fost detectat niciun efect asupra sistemului cardiovascular atunci când au fost folosite doze
repetate de vinorelbină la primate (studiu timp de 39 de săptămâni).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie să fie diluat cu soluţii alcaline datorită
riscului de precipitare.
În caz de polichimioterapie Vinorelbin Ebewe nu trebuie amestecată cu alte produse.
Concentratul de vinorelbină pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte preparate decât cele
menţionate la punctul 6.6.
Vinorelbin Ebewe nu este absorbit sau afectat de PVC, PE sau sticla clară neutră.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat.
După diluarea Vinorelbin Ebewe produsul trebuie folosit fie imediat sau poate fi păstrat în flacoane de sticlă
clară sau în pungi din PVC pentru perfuzie timp de 24 ore la frigider (2°C - 8°C).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C -8°C).
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, închis cu dop gri din cauciuc halobutilic, acoperit cu
fluoropolimer și sigilat cu o capsă din aluminiu, conținând un ml concentrat pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, închis cu dop gri din cauciuc halobutilic, acoperit cu
fluoropolimer și sigilat cu o capsă din aluminiu, conținând 5 ml concentrat pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Vinorelbin Ebewe, 10 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă poate fi diluat cu soluţie fiziologică de
ser fiziologic sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie. Cantitatea de diluant depinde de modul de
administrare. Pentru a fi administrat sub formă de bolus concentratul pentru soluţie perfuzabilă se diluează
cu 20-50 ml şi când se administrează ca perfuzie se diluează în 125 ml din una din soluţiile menţionate
anterior.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpul de
păstrare în timpul utilizării şi condiţiile înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod
normal nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la temperaturi de 2-8
0 C, cu excepţia situaţiei în care diluarea s-a
făcut în condiţii de asepsie controlate şi validate.
Timpul maxim de stocare pentru soluţia perfuzabilă de vinorelbină preparată în glucoză 5% respectiv clorură
de sodiu 0,9% este de 28 zile dacă este păstrată la frigider sau la temperatura camerei protejată de lumină.
Dacă soluţia este păstrată la temperatura camerei protejată de lumină este stabilă timp de 4 zile.
Soluţia diluată pentru perfuzie este clară, incoloră sau galben pal.
9
Vinorelbina nu reacţionează cu plasticul şi nici cu sticla neutră incoloră.
Indicaţii privind manipularea
Prepararea şi administrarea de Vinorelbin Ebewe trebuie făcută numai de personal specializat şi ca în cazul
tuturor produselor citotoxice, sunt necesare precauţii pentru a evita expunerea personalului în cursul sarcinii.
Prepararea soluţiei pentru administrare trebuie efectuată în locuri destinate special pentru manipularea
acestui tip de produse şi trebuie să se lucreze deasupra unor tăvi sau strat de hârtie care să poată fi
îndepărtate în saci de plastic.
Trebuie acordată atenţie pentru evitarea contaminării ochilor cu produs, deoarece produce iritaţii severe sau
chiar ulcer cornean. Dacă se petrece expunerea, ochii trebuie spălaţi imediat cu o cantitate mare de soluţie
fiziologică de clorură de sodiu timp de 15 minute.
Orice rest de produs şi resturi de materiale trebuie înlăturate în concordanţă cu legislaţia locală în domeniu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE PHARMA Ges.m.b.H. Nfg.KG,
Mondeseestrasse 11, A-4866, Unterach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9004/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
