MEDAXONE 500 mg
Substanta activa: CEFTRIAXONUMClasa ATC: J01DD04Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: S/P-RF
Tip ambalaj: Cutie x 50 flac. x 500 mg pulb. pt. sol. inj./perf.
Producator: MEDOCHEMIE LTD - CIPRU
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Medaxone 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectab ilă/perfuzabilă
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine ceftriaxonă 500 mg sub formă de
ceftriaxonă sodică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perf uzabilă
Aspectul pulberii: pulbere cristalină aproape albă sau gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Medaxone este indicat la adulţi şi copii, inclusiv la nou -născuţii la termen (de la naştere), pentru
tratamentul următoarelor infecţii:
Meningită bacteriană
Pneumonie comunitară dobândită
Pneumonie dobândită în spital
Otită medie acută
Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită)
Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor
Infecţii complicate cutan ate şi ale ţesuturilor moi
Gonoree
Sifilis
Endocardită bacterianăMedaxone poate fi utilizat:
Pentru tratamentul exacerbărilor acute ale bolii pulmonare obstructive cronice la adulţi.
Pentru tratamentul boreliozei Lyme diseminate (stadii precoce (stadiul II ) şi avansate ale bolii
(stadiul III)) la adulţi şi copii, inclusiv la nou- născuţi cu vârsta peste 15 zile.
Pentru profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgicale.
În controlul neutropeniei la pacienţii cu febră, care est e suspectată a fi determinată de o infecţie
bacteriană.
2
Pentru tratamentul pacienţilor cu bacteremie asociată cu, sau care se suspectează a fi asociată cu
oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.
Medaxone trebuie administrat în asociere cu alţi agenţi antibacterieni atunci când bacteriile în cauză nu se
află în spectrul său de acţiune (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza depinde de severitatea, susceptibilitatea, locul şi tipul infecţiei şi de vârsta şi starea funcţiei
hepato- renale ale pacientului.
Dozele recomandate în tabelele de mai jos sunt dozele recomandate în general în aceste indicaţii. În
cazuri severe particulare, trebuie luată în considerare administrarea dozelor aflate la capătul superior al
intervalului de doze rec omandat.
Adulţi şi copii cu vârsta
peste 12 ani (≥ 50 kg)
Doza de ceftriaxonă*
Frecvenţa administrării
tratamentului**
Indicaţii
1-2 g
o dată pe zi Pneumonie comunitară dobândită
Exacerbări acute ale bolii pulmonare
obstructive cronice
Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate ale tractului urinar
(inclusiv pielonefrită
2 g
o dată pe zi Pneumonie dobândită în spital
Infecţii complicate cutanate şi ale
ţesuturilor moi
Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor
2-4 g
o dată pe zi Controlul neutropeniei la pacienţii cu
febră, care este suspectată a fi
determinată de o infecţie bacteriană
Endocardită bacteriană
Meningită bacteriană
* În cazul bacteremiei documentate, trebuie luată în considerare administrarea dozelor aflate la
capă tul superior al intervalului de doze recomandat.
** Administrarea de două ori pe zi (la interval de 12 ore) poate fi luată în considerare atunci când se
administrează doze mai mari de 2 g pe zi.
Indicaţii pentru adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani (≥ 50 kg) pentru care sunt necesare scheme de
tratament specifice:
Otită medie acută
Se administrează intramuscular o doză unică de 1- 2 g Medaxone. Date limitate sugerează faptul că în
cazurile în care pacientul este grav bolnav sau tratamentul anterior a eşu at, Medaxone poate fi eficace
dacă se administrează intramuscular o doză de 1- 2 g pe zi, timp de 3 zile.
Profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgicale
2 g ca doză unică administrată preoperator.
Gonoree
500 mg ca doză unică administrată intramuscular.
3
Sifilis
În general, dozele recomandate sunt de 500 mg- 1 g administrate o dată pe zi şi pot creşte la 2 g pe zi în
cazul neurosifilisului, timp de 10- 14 zile. Recomandările privind dozele administrate pentru
tratamentul s ifilisului, inclusiv al neurosifilisului, se bazează pe date limitate. Trebuie luate în
considerare ghidurile naţionale sau locale.
Boală Lyme diseminată (stadii precoce [stadiul II] şi avansate ale bolii [stadiul III])
2 g o dată pe zi, timp de 14 -21 de zile. Recomandările privind durata tratamentului variază şi trebuie
luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Copii şi adolescenţi
Nou -născuţi, sugari şi copii cu vârsta de 15 zile până la 12 ani (< 50 kg)
La copiii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult, trebuie administrată doza uzuală pentru adulţi.
Doza de ceftriaxonă* Frecvenţa administrării
tratamentului**
Indicaţii
50-80 mg/kg o dată pe zi Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate ale tractului
urinar (inclusiv pielonefrită)
Pneumonie comunitară
dobândită
Pneumonie dobândită în spital
50-100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi Infecţii complicate cutanate şi
ale ţesuturilor moi
Infecţii ale oaselor şi
articulaţiilor
Controlul neutropeniei la
pacienţii cu febră, care este
suspec tată a fi determinată de o
infecţie bacteriană
80-100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi Meningită bacteriană
100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi Endocardită bacteriană
* În cazul bacteremiei documentate, trebuie luată în considerare administrarea dozel or aflate la
capătul superior al intervalului de doze recomandat.
** Administrarea de două ori pe zi (la interval de 12 ore) poate fi luată în considerare atunci când se
administrează doze mai mari de 2 g pe zi.
Indicaţii pentru nou- născuţi, sugari şi cop ii cu vârsta între 15 zile şi 12 ani (< 50 kg) care necesită
scheme de tratament specifice:
Otită medie acută
Pentru tratamentul iniţial al otitei medii se administrează intramuscular o doză de 50 mg/kg Medaxone.
Date limitate sugerează faptul că în cazu rile în care copilul este grav bolnav sau tratamentul iniţial a
eşuat, Medaxone poate fi eficace dacă se administrează intramuscular o doză de 50 mg/kg pe zi, timp
de 3 zile.
4
Profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgical e
50- 80 mg/kg ca doză unică administrată preoperator.
Sifilis
În general, dozele recomandate sunt de 75 -100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi, timp de 10- 14 zile.
Recomandările privind doza pentru tratamentul sifilisului, inclusiv al neurosifilisului, se b azează pe
date foarte limitate. Trebuie luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Boală Lyme diseminată (stadii precoce [stadiul II] şi avansate ale bolii [stadiul III])
50- 80 mg/kg o dată pe zi, timp de 14 -21 de zile. Recomandările privind dur ata tratamentului variază şi
trebuie luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Nou -născuţi cu vârsta între 0- 14 zile
Medaxone este contraindicat la nou -născuţii prematuri, până la vârsta postmenstruală de 41 de
săptămâni (vârsta gestaţională + vârsta cronologică).
Doza de ceftriaxonă* Frecvenţa administrării
tratamentului**
Indicaţii
20-50 mg/kg o dată pe zi Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate cutanate şi
ale ţesuturilor moi
Infecţii complicate ale tractului
urinar (inclusiv pielonefr ită)
Pneumonie comunitară
dobândită
Pneumonie dobândită în spital
Infecţii ale oaselor şi
articulaţiilor
Controlul neutropeniei la
pacienţii cu febră, care este
suspectată a fi determinată de o
infecţie bacteriană
50 mg/kg o dată pe zi Meningită bacteriană
Endocardită bacteriană
* În cazul bacteremiei documentate, trebuie luată în considerare administrarea dozelor aflate la
capătul superior al intervalului de doze recomandat.
Doza zilnică maximă de 50 mg/kg nu trebuie depăşită.
Indicaţii pentru nou- născuţii cu vârsta între 0 -14 zile care necesită scheme de tratament specifice:
Otită medie acută
Pentru tratamentul iniţial al otitei medii se administrează intramuscular o doză unică de 50 mg/kg
Medaxone.
Profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asoci ate intervenţiilor chirurgicale
20- 50 mg/kg ca doză unică administrată preoperator
.
Sifilis
În general, doza recomandată este de 50 mg/kg o dată pe zi, timp de 10- 14 zile. Recomandările privind
doza pentru tratamentul sifilisului, inclusiv al neurosifilis ului, se bazează pe date foarte limitate.
5
Trebuie luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii. La fel ca în cazul tratamentului cu antibiotice,
administrarea ceftriaxo nei trebuie continuată timp de 48- 72 de ore după ce pacientul devine afebril
sau au fost obţinute dovezi ale eradicării bacteriene.
Pacienţi vârstnici
Dozele recomandate pentru adulţi nu necesită modificări la pacienţii vârstnici dacă funcţia renală şi
fu ncţia hepatică funcţionează satisfăcător.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele disponibile nu indică necesitatea ajustării dozei în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, dacă funcţia renală nu este afectată.
Nu există date din studiile clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară reducerea dozei de ceftriaxonă dacă funcţia
hepatică nu este afectată. Numai în cazurile de ins uficienţă renală preterminală (clearance-ul
creatininei < 10 ml/minut), doza de ceftriaxonă nu trebuie să depăşească 2 g pe zi.
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă nu este necesară suplimentarea dozei după efectuarea
dializei. Ceftriaxona nu es te eliminată prin dializă peritoneală sau hemodializă. Este recomandată
monitorizarea clinică atentă în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică severe
La pacienţii cu disfuncţie renală şi hepatică severe est e recomandată monitorizarea clinică atentă în
ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Medaxone poate fi administrat în perfuzie intravenoasă în decurs de cel puţin 30 de minute (cale de
administrare preferată), sub formă de injecţi e intravenoasă lentă în decurs de 5 minute sau sub formă
de injecţie intramusculară profundă. Admimistrarea intravenoasă intermitentă a injecţiilor trebuie
efectuată în decurs de 5 minute, de preferat în vene cu diametrul mai mare. La sugari şi la copiii c u
vârsta de până la 12 ani, dozele de 50 mg/kg sau mai mari trebuie administrate în perfuzie. La
nou- născuţi, dozele trebuie administrate intravenos în decurs de 60 de minute, pentru a reduce riscul
potenţial de apariţie a encefalopatiei bilirubinice (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Injecţiile intramusculare trebuie
administrate în masa unui muşchi relativ mare al corpului şi nu mai mult de 1 g într -un singur loc de
administrare. Administrarea pe calea intramusculară trebuie luată în considerare atunci când
administ rarea pe calea intravenoasă nu este posibilă sau este mai puţin adecvată pentru pacient. Pentru
doze mai mari de 2 g, trebuie utilizată calea de administrare intravenoasă.
Dacă se utilizează lidocaina ca solvent, soluţia rezultată nu trebuie niciodată admi nistrată intravenos
(vezi pct. 4.3). Trebuie luate în considerare informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor Produsului
pentru lidocaină.
Ceftriaxona este contraindicată la nou- născuţi (≤ 28 de zile) dacă aceştia necesită (sau se aşteaptă să
necesite) tr atament intravenos cu soluţii care conţin calciu, inclusiv cu perfuzii continue care conţin
calciu,
cum este nutriţia parenterală, din cauza riscului de precipitare a sării de calciu a ceftrixonei
(vezi pct. 4.3).
Soluţiile perfuzabile care conţin calciu (de exemplu soluţia Ringer sau soluţia Hartmann) nu trebuie
utilizate pentru a reconstitui ceftriaxona sau pentru a dilua ulterior conţinutul flaconului reconstituit
pentru administrarea intravenoasă, deoarece se poate forma un precipitat. Precipitatul de
6
calciu -ceftriaxonă poate apărea, de asemenea, atunci când ceftriaxona este amestecată cu soluţii care
conţin calciu în aceeaşi linie de administrare intravenoasă. Prin urmare, ceftriaxona şi soluţiile care
conţin calciu nu trebuie amestecate sau administra te simultan (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 6.2).
Pentru profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgicale, ceftriaxona
trebuie administrată cu 30- 90 de minute înainte de intervenţia chirurgicală.
Pentru instrucţiuni privind reconst ituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ceftriaxonă, la alte cefalosporine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, r eacţie anafilactică) la oricare alt tip de
antibiotic beta -lactamic (peniciline, monobactami şi carbapeneme).
Ceftriaxona este contraindicată la:
Nou -născuţii prematuri până la vârsta postmenstruală de 41 de săptămâni (vârsta gestaţională + vârsta
cronologică)*
Nou -născuţii la termen (până la vârsta de 28 de zile):
- cu hiperbilirubinemie, icter sau care au hipoalbuminemie sau acidoză, deoarece în aceste
afecţiuni este probabil ca legarea bilirubinei să fie afectată*
- dacă aceştia necesită (sau se aşteapt ă să necesite) tratament intravenos cu calciu sau cu
perfuzii care conţin calciu, din cauza riscului de precipitare a sării de calciu a ceftrixonei
(vezi pct. 4.4, 4.8 şi 6.2).
*Studiile in vitro au indicat faptul că ceftriaxona poate deplasa bilirubina de pe albumina serică,
ceea ce determină un posibil risc de apariţie a encefalopatiei bilirubinice la aceşti pacienţi.
Atunci când ceftriaxona se administrează intramuscular iar lidocaina este utilizată ca solvent, trebuie
luate în considerare contraindicaţ iile prevăzute la lidocaină (vezi pct. 4.4). Vezi informaţiile din
rezumatul caracteristicilor produsului pentru lidocaină, în special contraindicaţiile.
Soluţiile de ceftriaxonă care conţin lidocaină nu trebuie niciodată administrate intravenos.
4.4 Aten ţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate
Ca şi în cazul altor medicamente antibacteriene beta -lactamice, au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate grave şi ocazional letale (vezi pct. 4.8). În cazul reacţiilor se vere de
hipersensibilitate, tratamentul cu ceftriaxonă trebuie întrerupt imediat şi trebuie aplicate măsurile de
urgenţă adecvate. Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are
antecedente de reacţii severe de hipersensib ilitate la ceftriaxonă, la alte cefalosporine sau la orice alt
tip de antibiotic beta -lactamic. Ceftriaxona trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu
antecedente de reacţii de hipersensibilitate non- severe la alte antibiotice beta-lactamice.
Au fos t raportate reacţii adverse severe cutanate (sindrom Stevens Johnson sau sindrom
Lyell/necroliză epidermică toxică); cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente nu este cunoscută
(vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu produse care conţin calciu
La prematuri şi la nou- născuţii la termen cu vârsta mai mică de 1 lună au fost descrise cazuri de reacţii
letale cauzate de apariţia precipitatelor de calciu -ceftriaxonă în plămâni şi rinichi. Cel puţin unuia
dintre ei i s -au administrat ceftriaxonă şi calciu la moment e diferite şi prin linii de administrare
7
intravenoase diferite. În datele ştiinţifice disponibile, nu sunt raportate cazuri confirmate de precipitări
intravasculare la pacienţi, alţii decât nou- născuţii trataţi cu ceftriaxonă şi soluţii care conţin calciu sau
orice alte produse care conţin calciu. Studiile in vitro au demonstrat că nou- născuţii prezintă un risc
crescut de formare a precipitatelor de calciu -ceftriaxonă, comparativ cu alte categorii de vârstă.
La pacienţii de orice vârstă, ceftriaxona nu treb uie amestecată sau administrată simultan cu nicio
soluţie intravenoasă care conţine calciu, chiar dacă se utilizează linii de perfuzare sau locuri de
perfuzare diferite. Cu toate acestea, la pacienţii cu vârsta mai mare de 28 de zile, ceftriaxona şi
soluţi ile care conţin calciu pot fi administrate secvenţial una după alta dacă sunt utilizate linii de
perfuzare în locuri diferite sau dacă liniile de perfuzare sunt înlocuite sau bine spălate între perfuzii cu
soluţie de ser fiziologic, pentru a se evita preci pitarea. La pacienţii care necesită perfuzie continuă cu
soluţii pentru nutriţie parenterală totală (NPT) care conţin calciu, profesioniştii din domeniul sănătăţii
pot lua în considerare utilizarea de tratamente antibacteriene alternative, care nu prezintă un risc
similar de precipitare. Dacă utilizarea de ceftriaxonă este considerată necesară la pacienţii care au
nevoie de nutriţie continuă, soluţiile NPT şi ceftriaxona pot fi administrate simultan, dar prin linii de
perfuzare diferite şi în locuri diferit e. Alternativ, administrarea perfuziei de soluţie NPT ar putea fi
oprită în perioada de perfuzare a ceftriaxonei, ţinând cont de recomandarea de spălare a liniilor de
perfuzare între administrări (vezi pct. 4.3, 4.8, 5.2 şi 6.2).
Copii şi adolescenţi
Sigu ranţa şi eficacitatea Medaxone la nou- născuţi, sugari şi copii a fost stabilită pentru dozele descrise
la Doze şi Mod de administrare (vezi pct. 4.2). Studiile au arătat că ceftriaxona, similar altor
cefalosporine, poate deplasa bilirubina de pe albuminele plasmatice.
Medaxone este contraindicat la prematuri şi la nou- născuţii la termen care prezintă riscul de a dezvolta
encefalopatie bilirubinică (vezi pct. 4.3).
Anemia hemolitică mediată imun
O anemie hemolitică mediată imun a fost observată la pacienţii cărora li s -au administrat medicamente
antibacteriene din clasa cefalosporinelor, inclusiv Medaxone (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu
Medaxone au fost raportate cazuri severe de anemie hemolitică, inclusiv cazuri letale, atât la adulţi cât
şi l a copii.
Dacă un pacient dezvoltă anemie în timpul tratamentului cu ceftriaxonă, trebuie luat în considerare
diagnosticul de anemie asociată administrării de cefalosporine, iar tratamentul cu ceftriaxonă trebuie
întrerupt până când factorul etiologic este elucidat.
Tratamentul pe termen lung
În cazul unui tratament prelungit, hemoleucograma completă trebuie să fie efectuată la intervale
regulate.
Colită/Dezvoltare excesivă a microorganismelor rezistente
Colita asociată medicamentelor antibacteriene şi col ita pseudomembranoasă au fost raportate aproape
în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv în cazul ceftriaxonei şi pot varia ca severitate,
de la uşoare până la cele care pun viaţa în pericol. Prin urmare, este important să fie luat în consi derare
acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de ceftriaxonă (vezi
pct. 4.8). Trebuie avute în vedere întreruperea tratamentului cu ceftriaxonă şi administrarea
tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă
peristaltismul.
Suprainfecţiile cu microorganisme rezistente pot apărea şi în cazul altor medicamente antibacteriene.
Insuficienţă renală şi hepatică severe
În cazul insuficienţei renale şi hepatice sever e este recomandată monitorizarea clinică atentă în ceea ce
priveşte siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.2).
8
Interferenţa cu testarea serologică
Pot apărea interferenţe cu testele Coombs, deoarece Medaxone poate conduce la obţinerea de rezultate
fals -poz itive ale testului. De asemenea, administrarea de Medaxone poate conduce la obţinerea de
rezultate fals -pozitive ale testului pentru galactozemie (vezi pct. 4.8).
Metodele neenzimatice pentru determinarea glucozei în urină pot conduce la obţinerea de rezul tate
fals -pozitive. Determinarea glucozei din urină în timpul tratamentului cu Medaxone trebuie efectuată
prin metode enzimatice (vezi pct. 4.8).
Sodiu
Fiecare gram de Medaxone conţine 3,6 mmoli sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care
urmează o dietă cu aport controlat de sodiu.
Spectru antibacterian
Ceftriaxona prezintă un spectru limitat al activităţii antibacteriene şi poate să nu fie adecvată pentru
utilizarea ca antibiotic unic în tratamentul anumitor tipuri de infecţii, decât după confirmarea
patogenului (vezi pct. 4.2). În cazul infecţiilor polimicrobiene, unde patogenii suspectaţi includ
microorganisme rezistente la ceftriaxonă, trebuie luată în considerare administrarea unui antibiotic
suplimentar.
Utilizarea lidocainei
În caz ul în care soluţia de lidocaină se utilizează ca solvent, soluţiile de ceftriaxonă trebuie
administrate numai sub formă de injecţie intramusculară. Trebuie luate în considerare
contraindicaţiile, atenţionările şi alte informaţii relevante, aşa cum sunt prezentate în rezumatul
caracteristicilor produsului pentru lidocaină înainte de administrare (vezi pct. 4.3).
Soluţia de lidocaină nu trebuie niciodată administrată intravenos.
Litiază biliară
Atunci când la ecografie se observă umbre, trebuie avut în veder e faptul că există posibilitatea ca
acestea să reprezinte precipitate ale sării de calciu a ceftriaxonei. La ecografia veziculei biliare, au fost
detectate umbre, considerate în mod eronat ca fiind calculi biliari, şi care au fost observate mai
frecvent la administrarea unor doze de ceftriaxonă de 1 g pe zi sau mai mari. Este necesară prudenţă
mai ales la copii şi adolescenţi. Aceste precipitate dispar complet după întreruperea tratamentului cu
ceftriaxonă. Aceste precipitate ale sării de calciu a ceftriaxo nei au fost asociate rar cu simptome. În
cazurile simptomatice se recomandă tratament conservator non- invaziv, iar decizia de întrerupere a
tratamentului cu ceftriaxonă aparţine medicului, pe baza evaluării individuale a balanţei beneficiu- risc
(vezi pct. 4.8).
Stază biliară
La pacienţii trataţi cu Medaxone au fost raportate rar cazuri de pancreatită, posibilul factor etiologic
fiind obstrucţia biliară (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor au prezentat factori de risc pentru stază şi
microlitiază biliar ă, de exemplu antecedente de intervenţii chirurgicale majore, boli severe şi nutriţie
parenterală totală. Nu poate fi exclus rolul declanşator sau de cofactor al Medaxone, în raport cu
formarea de precipitate biliare.
Litiază renală
Au fost raportate cazu ri de litiază renală, care este reversibilă după întreruperea administrării
ceftriaxonei (vezi pct. 4.8). În cazuri simptomatice, trebuie efectuată o ecografie. Decizia de utilizare
la pacienţi cu antecedente de litiază renală sau cu hipercalciurie este lu ată de către medic, pe baza
evaluării balanţei beneficiu -risc pentru fiecare pacient.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
9
Soluţiile perfuzabile care conţin calciu, cum sunt soluţia Ringer sau soluţia Hartmann, nu trebuie
utilizate pentru a reconstitui conţinutul flacoanelor de Medaxone sau pentru a dilua ulterior conţinutul
flaconului reconstituit pentru administrarea intravenoasă, deoarece se poate forma un precipitat.
Precipitatul de calciu -ceftriaxonă poate apărea, de asemenea, atunci când ceftriaxona este amestecată
cu soluţii care conţin calciu în aceeaşi linie de administrare intravenoasă. Ceftriaxona nu trebuie
administrată simultan cu soluţii pentru administrare intravenoasă care conţin calciu, inclusiv cu
perfuziile continue care conţin calciu, cum sunt perfuziile pentru nutriţie parenterală prin intermediul
unui tub în formă de Y. Cu toate acestea, ceftriaxona şi soluţiile care conţin calciu pot fi administrate
secvenţial una după alta la toate categoriile de pacien ţi, cu excepţia nou-născuţilor, dacă liniile de
perfuzare sunt bine spălate între perfuzii cu un lichid compatibil. Studiile in vitro care au utilizat
plasmă de la adulţi şi plasmă din sângele cordonului ombilical al nou- născuţilor au demonstrat că
nounăsc uţii prezintă un risc crescut de formare a precipitatelor de calciu- ceftriaxonă (vezi pct. 4.2, 4.3,
4.4, 4.8 şi 6.2).
Administrarea concomitentă cu anticoagulante orale poate creşte efectul de tip antivitamină K şi riscul
de sângerare. Se recomandă ca, at ât în timpul cât şi după tratamentul cu ceftriaxonă, valoarea
Raportului Internaţional Normalizat (INR) să fie monitorizată frecvent, iar posologia medicamentului
cu efect de tip antivitamină K să fie ajustată corespunzător (vezi pct. 4.8).
Există dovezi contradictorii privind o potenţială creştere a toxicităţii renale a aminoglicozidelor atunci
când se administrează concomitent cu cefalosporinele. În aceste cazuri, practica medicală recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor de aminogl icozidă (şi a funcţiei renale).
Într -un studiu in vitro, au fost observate efecte antagoniste la administrarea cloramfenicolului în
asociere cu ceftriaxona. Relevanţa clinică a acestui aspect nu este cunoscută.
Nu au fost raportate interacţiuni între ceft riaxonă şi medicamentele care conţin calciu cu administrare
orală sau interacţiuni între ceftriaxona administrată intramuscular şi medicamentele care conţin calciu
(administrate pe cale intravenoasă sau orală).
Rar, la pacienţii trataţi cu ceftriaxonă, se pot obţine rezultate fals -pozitive ale testului Coombs.
Ceftriaxona, ca şi alte antibiotice, poate conduce la rezultate fals -pozitive ale testului pentru
galactozemie.
De asemenea, metodele neenzimatice de determinare a glucozei în urină pot da rezultate f als-pozitive.
De aceea, determinarea glucozei din urină în timpul tratamentului cu ceftriaxonă trebuie efectuată prin
metode enzimatice.
Nu a fost observată afectarea funcţiei renale după administrarea concomitentă de doze mari de
ceftriaxonă şi medicament e diuretice (de exemplu furosemid).
Administrarea simultană de probenecid nu scade eliminarea ceftriaxonei .
4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ceftriaxona traversează bariera placentară. Există date limitate privind administrarea ceftriaxon ei la
femeile gravide. Studiile efectuate pe animale nu au evidenţiat, direct sau indirect, efecte dăunătoare
asupra dezvoltării embrionare/fetale, perinatale sau postnatale (vezi pct. 5.3). Ceftriaxona poate fi
administrată în timpul sarcinii şi în specia l în primul trimestru de sarcină numai dacă beneficiul
tratamentului depăşeşte riscul acestuia.
Alăptarea
Ceftriaxona se excretează în laptele uman în cantităţi mici, dar la doze terapeutice nu se anticipează
niciun efect asupra sugarilor alăptaţi. Cu toa te acestea, nu poate fi exclus riscul de apariţie a diareei şi
10
a infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor. Trebuie avută în vedere posibilitatea sensibilizării. Trebuie
luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/oprirea tratamentului cu ceftriaxonă,
ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi de beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect advers asupra fertilităţii la femei
sau bărbaţ i.
4.7 Efect e asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului cu ceftriaxonă pot apărea reacţii adverse (de exemplu, ameţeli) care pot afecta
abilitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să fie atenţi atunci când
conduc sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate după administrarea ceftriaxonei sunt eozinofilie,
leucopenie, trombocitopenie, diaree, erupţie cutanată tranzitorie şi valori crescute a le enzimelor
hepatice.
Datele necesare pentru a determina frecvenţa RA pentru ceftriaxonă au fost extrase din studiile clinice.
Pentru clasificarea frecvenţei, a fost utilizată următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 - < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 - < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 - < 1/1000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile)
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai putin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Infecţii fungice
ale aparatului
genital
Colită pseudo-
membranoasăb
Suprainfecţiib
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Eozinofilie
Leucopenie
Trombocitopenie
Granulocitopenie
Anemie
Coagulopatie
Anemie
hemoliticăb
Agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Şoc anafilactic
Reacţie
Anafilactică
Reacţie
Anafilactoidă
Hipersensibilitateb
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Convulsii
Tulburări
acustice
şi vestibulare
Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronhospasm
Tulburări gastro-
intestinale
Diareeb
Scaune moi
Greaţă
Vărsături
Pancreatităb
Stomatită
11
Glosită
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
valorilor
enzimelor
hepatice
Precipitare la
nivelul vezicii
biliareb
Kernicter
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit Urticarie Sindrom Stevens-
Johnsonb
Necroliză
epidermică toxicăb
Eritem polimorf
Pustuloză
generalizată acută
exantematoasă
Tulburări renale
şi
ale căilor urinare
Hematurie
Glucozurie
Oligurie
Precipitare la
nivel renal
(reversibilă)
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Flebită
Durere la locul de
injectare
Pirexie
Edem
Frisoane
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
creatinemiei
Test Coombs fals-
pozitivb
Test de
galactozemie
falspozitivb
Metode
neenzimatice
pentru
determinarea
glucozei cu
rezutate fals-
pozitiveb aPe baza raportărilor din perioada ulterioară punerii pe piaţă. Deoarece aceste reacţii adverse sunt
raportate în mod voluntar de către o populaţie de dimensiuni incerte, frecvenţa acestora nu poate fi
estimată, fiind clasificate ca reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută.
bVezi pct. 4.4
Infecţii şi infestări
Raportările de diaree apărute după tratamentul cu ceftriaxonă pot fi asociate cu prezenţa Clo stridium
difficile. Trebuie instituit tratamentul adecvat cu administrarea de lichide şi electroliţi (vezi pct. 4.4).
Precipitarea sării de calciu a ceftriaxonei
Au fost raportate rar reacţii adverse severe, în unele cazuri letale, la nou- născuţii prematuri şi la cei la
termen (cu vârsta < 28 de zile) care au fost trataţi cu ceftriaxonă şi calciu administrate intravenos.
Precipitatele sare de calciu -ceftriaxonă au fost observate la nivelul plămânilor şi rinichilor, după deces.
Riscul mare de precipitare la nou- născuţi este determinat de volumul de sânge scăzut şi de timpul de
12
înjumătăţire plasmatică mai lung al ceftriaxonei, în comparaţie cu cel al adulţilor (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.2).
Au fost raportate cazuri de apariţie a precipitatelor la nivel renal, i niţial la copiii cu vârsta de peste
3 ani care au fost trataţi fie cu doze zilnice mari (de exemplu, ≥ 80 mg/kg şi zi) sau cu doze totale care
depăşesc 10 g şi care au prezentat alţi factori de risc (de exemplu, restricţii ale aportului de lichide sau
imob ilizare la pat). Riscul de formare a precipitatelor este crescut la pacienţii imobilizaţi sau
deshidrataţi. Această reacţie poate fi simptomatică sau asimptomatică, poate conduce la insuficienţă
renală sau anurie şi este reversibilă după întreruperea trata mentului cu ceftriaxonă (vezi pct. 4.4).
Precipitarea sării de calciu a ceftriaxonei la nivelul vezicii biliare a fost observată iniţial la pacienţii
trataţi cu doze mai mari decât doza standard recomandată. La copii, studiile prospective au arătat o
inci denţă variabilă a precipitării după administrarea intravenoasă - peste 30% în unele studii. Incidenţa
pare să fie mai mică în cazul administrării lente a perfuziei (20 -30 de minute). Această reacţie este de
obicei asimptomatică, precipitatele fiind însoţit e rar de simptome clinice cum sunt durere, greaţă şi
vărsături. În aceste cazuri se recomandă tratamentul simptomatic. De obicei, precipitarea este
reversibilă la întreruperea administrării ceftriaxonei (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspe ctate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice r eacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradoz aj
În caz de supradozaj, pot apărea simptome de greaţă, vărsături şi diaree. Concentraţia ceftriaxonei nu
poate fi redusă prin hemodializă sau prin dializă peritoneală. Nu există un antidot specific. În caz de
supradozaj, tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, cefalosporine de generaţia a III -a, codul ATC:
J01DD04.
Mod de acţiune
Ceftriaxona inhibă sinteza peretelui celular bacterian prin legarea de proteinele de legare a penicilinei
(PLP). Aceasta conduce la întreruperea biosintezei peretelui celular (peptidoglican), ceea ce determină
în final liza şi moartea celulei bacteriene.
Rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la ceftriaxonă este determinată de unul sau mai multe dintre mecanismele
următoare:
• hidroliza de către beta -lactamaze, inclusiv beta- lactamaze cu spectru extins (BLSE),
carbapenemaze şi enzime de tipul Amp C care pot fi induse sau inhibate constant la anumite
specii de bacterii aerobe Gram -negative.
• scăderea afinităţii ceftriaxonei pentru proteinele de legare a penicilinei.
• impermeabilitatea membranei externe a microorganismelor Gram -negative.
13
• prezenţa pompelor de eflux bacteriene.
Valori critice pentru testarea sensibilităţii
Val orile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European privind
Testarea Sensibilităţii Microbiene (EUCAST) sunt următoarele:
Patogeni Test de diluţie (CMI, mg/l)
Sensibil Sensibil
Enterobacteriaceae ≤ 1 > 2
≤ 1
> 2
Staphylococcus sp. a. a.
a.
a.
Streptococcus sp.
(Grup A, B, C şi G)
Streptococcus sp.
(Grup A, B, C şi G) b. b.
Streptococcus sp.
(Grup A, B, C şi G) b. b.
Streptococcus pneumoniae
≤ 0,5c
> 2
Streptococci din grupul Viridans
≤ 0,5 > 0,5
Haemophilus influenzae
≤ 0,12c
> 0,12
Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 2
≤ 1
> 2
Neisseria gonorrhoeae
≤ 0,12
> 0,12
Neisseria meningitidis ≤ 0,12c
> 0,12
Nu este corelat cu nicio specie
≤ 1d
> 2
a. Sensibilitate dedusă din sensibilitatea cefoxitinei. b. Sensibilitate dedusă din sensibilitatea penicilinei. c. Izolatele cu CMI pentru ceftriaxonă peste valoarea critică de sensibilitate sunt rare şi, dacă sunt
observate, acestea trebuie retestate. Dacă sunt confirmate, ele tr ebuie să fie trimise la un laborator
de referinţă.
d. Valorile critice se aplică în cazul unei doze zilnice de 1 g x 1 şi a unei doze mai mari, de cel puţin
2 g x 1, administrate intravenos.
Eficacitate clinică împotriva patogenilor specifici
Pentru anumi te specii, prevalenţa rezistenţei dobândite poate să varieze din punct de vedere geografic
şi temporal, fiind de dorit obţinerea de informaţii de la nivel local privind rezistenţa, în special în cazul
tratamentului infecţiilor severe. În funcţie de necesit ăţi, trebuie solicitată opinia experţilor în cazurile
în care prevalenţa rezistenţei este de natură să pună sub semnul întrebării eficacitatea medicamentului,
cel puţin în unele tipuri de infecţii.
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
14
Staphylococcus aureus* meticilino- sensibil
Streptococcus agalactiae
Streptococcus bovis
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus pneumoniae*
Bacterii anaerobe Gram -pozitiv
Peptostreptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacterii aero be Gram-negativ
Citrobacter koseri1
Escherichia coli*1
Haemophilus influenzae*
Haemophilus para-influenzae*
Klebsiella pneumoniae*1
Klebsiella oxytoca*1
Moraxella catarrhalis*
Morganella morganii1
Neisseria meningitidis*
Proteus mirabilis*1
Proteus vulgaris1
Providencia spp.1
Salmonella spp.1
Serratia spp.1
Shigella spp
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe Gram -pozitiv
Staphylococcus epidermidis*$ meticilino- sensibil
Bacterii aerobe Gram -negativ
Citrobacter freundii1
Enterobacter spp.1,3
Pseudomonas aeruginosa2
Bacterii cu rezistenţă naturală (ereditară)
15
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus meticilino- rezistent
Staphylococcus epidermidis meticilino- rezistent
Bacterii anaerobe Gram -pozitiv
Clostridium difficile
Bacterii aerobe Gram -negativ
Acinetobacter spp.
Achromobacter spp.
Aeromonas spp.
Alcaligenes spp.
Flavobacterium spp.
Legionella gormanii
Bacterii anaerobe Gram -negativ
Bacteroides spp.
Alte microorganisme
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycobacterium spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.
Ureaplasma urealyticum
*eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ specii cu sensibilitate intermediară naturală.
1. Anumite tulpini produc cefalosporinaze codificate cromozomial în stare de inducţie sau derepresie şi
beta- lactamaze cu spectru larg (BLSL) şi astfel sunt rezistente la cefalosporine.
2. Este necesară asocierea cu aminoglicozide în infecţiile suspectate sau dovedite cu Pseudomonas.
3. Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile de Ent erobacter cloacae şi
Enterobacter aerogenes în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intravenoasă în bolus a unor doze de 500 mg şi 1 g ceftriaxonă, media
concentraţiilor plasmatice maxime d e ceftriaxonă este de aproximativ 120 şi respectiv, 200 mg/l. După
administrarea prin perfuzie intravenoasă a unor doze de 500 mg, 1 g şi 2 g ceftriaxonă, concentraţiile
16
plasmatice de ceftriaxonă sunt de aproximativ 80, 150 şi respectiv, 250 mg/l. După adm inistrarea
injectabilă intramusculară, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime de ceftriaxonă sunt
aproximativ jumătate din cele observate după administrarea intravenoasă a unei doze echivalente.
Concentraţia plasmatică maximă după administrar ea unei singure doze de 1 g este de aproximativ
81 mg/l şi este atinsă la 2 -3 ore după administrare.
După administrarea intramusculară, aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este
echivalentă cu cea corespunzătoare administrării in travenoase a unei doze echivalente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al ceftriaxonei este de 7- 12 l. Concentraţiile care depăşesc concentraţiile
minime inhibitorii ale celor mai relevanţi patogeni sunt detectabile în ţesuturi incluzând plămâni,
inimă, t ract biliar/ficat, amigdale, ureche medie şi mucoasă nazală şi în lichidul cefalorahidian, pleural,
prostatic şi sinovial. Este observată o creştere a valorii medii a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax)
cu 8- 15% după administrarea repetată; în cele mai multe cazuri, starea de echilibru este atinsă în
decurs de 48- 72 de ore, în funcţie de calea de administrare.
Penetrarea anumitor ţesuturi
Ceftriaxona penetrează meningele. Penetrarea atinge punctul maxim atunci când meningele este
inflamat. Valorile medi i ale concentraţiilor maxime de ceftriaxonă în lichidul cefalorahidian (LCR) la
pacienţii cu meningită bacteriană au fost raportate ca fiind de până la 25% din concentraţiile
plasmatice, comparativ cu 2% din concentraţiile plasmatice la pacienţii la care m eningele nu a fost
inflamat. Concentraţiile maxime de ceftriaxonă din LCR sunt atinse în aproximativ 4 -6 ore după
administrarea intravenoasă a injecţiei. Ceftriaxona traversează bariera placentară şi se excretă în lapte
la concentraţii mici (vezi pct. 4.6) .
Legarea de proteinele plasmatice
Ceftriaxona se leagă reversibil de albumină. La concentraţii plasmatice de sub 100 mg/l, procentul de
legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Legarea este un proces saturabil, iar
procentul de legare scade o dată cu creşterea concentraţiei (până la 85% la o concentraţie de 300 mg/l).
Metabolizare
Ceftriaxona nu este metabolizată sistemic, dar este transformată într -un metabolit inactiv cu ajutorul
florei intestinale.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic al ceftriaxonei totale (legate şi nelegate) este de 10 -22 ml/minut. Clearance -ul
renal este de 5 -12 ml/minut. 50- 60% din doza de ceftriaxonă este excretată nemodificată prin urină, în
primă fază prin filtrare glomerulară, în timp ce 40- 50% din doză este excretată nemodificată în bilă. La
adulţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ceftriaxonei totale este de aproximativ 8 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu disfuncţii renale sau hepatice, farmacocinetica ceftriaxo nei este influenţată doar în
proporţie mică, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este uşor crescut (sub dublul
valorii sale normale), chiar dacă aceştia au funcţia renală afectată sever.
Creşterea relativ modestă a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în cazul insuficienţei
renale se explică printr -o creştere compensatorie a clearance- ului non-renal, ceea ce rezultă dintr -o
scădere a legării de proteinele plasmatice şi o creştere corespunzătoare a clearance- ului non-renal al
c eftriaxonei totale.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este crescut
datorită unei creşteri compensatorii a clearance- ului renal. Acest fapt este de asemenea datorat unei
creşteri a fracţiunii libere d e ceftriaxonă din plasmă, ceea ce contribuie la creşterea paradoxală a
17
clearance- ului total al medicamentului, justificată prin creşterea în paralel a volumului de distribuţie.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici cu vârsta peste 75 de ani, timpul me diu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de regulă de două sau trei ori mai mare decât cel al adulţilor tineri.
Copii şi adolescenţi
La nou- născuţi, timpul de înjumătăţire plasmatică al ceftriaxonei este prelungit. De la vârsta de 14 zile,
conce ntraţiile de ceftriaxonă liberă pot creşte din cauza unor factori precum scăderea filtrării
glomerurale şi afectarea legării de proteinele plasmatice. În timpul copilăriei, timpul de înjumătăţire
plasmatică este mai scăzut decât la nou -născuţi sau adulţi.
Clearance- ul plasmatic şi volumul de distribuţie al ceftriaxonei totale sunt mai mari la nou- născuţi,
sugari şi copii decât la adulţi.
Linearitate/non -linearitate
Farmacocinetica ceftriaxonei este non -lineară, iar toţi parametrii farmacocinetici standard, cu excepţia
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, sunt depedenţi de doză, crescând mai puţin decât
proporţional cu doza. Non- linearitatea este determinată de saturarea procesului de legare de proteinele
plasmatice şi de aceea, aceasta este o bservată pentru ceftriaxona totală din plasmă şi nu pentru
ceftriaxona liberă (nelegată).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Ca şi în cazul altor antibiotice beta -lactamice, parametrul farmacocinetic- farmacodinamic care
demonstrează cel mai bine corel area cu eficacitatea in vivo este procentul din intervalul de dozare în
care concentraţia medicamentului nelegat se menţine peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) de
ceftriaxonă pentru fiecare specie ţintă în parte (adică %T > CMI).
5.3 Date preclini ce de siguranţă
Există dovezi din studiile efectuate la animale că doze mari de sare de calciu a ceftriaxonei au condus
la formarea de calculi şi precipitate la nivelul vezicii biliare a câinilor şi maimuţelor, acestea
dovedindu- se a fi reversibile. Stud iile efectuate la animale nu au arătat nicio dovadă de toxicitate
asupra reproducerii şi de genotoxicitate. Nu au fost desfăşurate studii de carcinogenitate .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibil ităţi
Pe baza rapoartelor din literatură, ceftriaxona este incompatibilă cu amsacrina, vancomicina,
fluconazolul şi aminoglicozidele.
Soluţiile care conţin ceftriaxonă nu trebuie amestecate sau adăugate la soluţii care conţin alte
medicamente, cu excepţi a celor menţionate la pct. 6.6. În mod special, soluţiile perfuzabile care conţin
calciu (de exemplu soluţia Ringer, soluţia Hartmann) nu trebuie utilizate pentru a reconstitui
ceftriaxona sau pentru a dilua ulterior conţinutul flaconului reconstituit pent ru administrarea
intravenoasă, deoarece se poate forma un precipitat. Ceftriaxona nu trebuie amestecată sau
administrată simultan cu soluţiile care conţin calciu, inclusiv cu soluţiile pentru nutriţie parenterală
totală (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 4.8) .
18
6.3 Perioada de valabilitate
2ani.
Se recomanda ca solutia reconstituita sa fie utilizata imediat, deoarece medicamentul nu contine
conservanti.
Eficacitatea este mentinuta 6 ore la temperatura sub 25°C sau 24 ore la 2°C pana la 8°C
6.4 Precauţii speci ale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 10, 50, 100 flacone din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 10 ml, închise cu dop cu diametrul
de 20mm si etanşate cu capsă din aluminiu, conţinând pulbere pentru soluţiein jectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Concentraţii pentru soluţia injectabilă pentru administrare intravenoasă: 100 mg/ml
Concentraţii pentru soluţia perfuzabilă pentru administrare intravenoasă: 50 mg/ml
Instrucţiuni de utilizare şi mani pulare
Injectare intravenoasă
Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă de administraza cel putin 2- 4 minute
direct în venă sau se va introduce în flaconul pentru perfuzie intravenoasă (vezi pct. 4.2).
Perfuzie intravenoasă
Medaxone 500 mg i.v. trebuie dizolvat în una din următoarele soluţii, care nu conţin calciu:
- clorură de sodiu 0,9 %;
- clorură de sodiu 0,45 % şi glucoză (2,5%);
- glucoză 5 %;
- glucoză 10 %;
- dextran 6 % în glucoză 5 %;
- hidroxietilamidon 6- 10 %.
Reconstituirea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată în două etape pentru a permite reconstituirea
volumului necesar de soluţie perfuzabilă:
1. Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este reconstituit injectând în flacon 5
ml din tr-una din soluţiile compatibile. Aceasta soluţie trebuie transferată în punga de perfuzie adecvată,
respectând condiţii aseptice controlate şi validate.
2. Această soluţie trebuie apoi diluată cu încă 4,5 ml de solvent, rezultând un volum final de 10,25 ml şi o
concentraţie de 49 mg/ml.
Volumul de 10,25 ml de soluţie reconstituită trebuie administrată imediat sub forma unei perfuzii scurte,
timp de 30 minute.
Administrare intramusculară
19
Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă t rebuie dizolvata în 2 ml de soluţie de
clorhidrat de lidocaină 1% v/v (concentraţie 0,25 g/ml). Soluţia trebuie administrată prin injectare
intramusculară profundă. Dozele mai mari de 1 g trebuie divizate şi injectate în mai multe locuri. Nu
trebuie injectate pe aceeaşi parte a corpului doze mai mari de 1 g ceftriaxonă (vezi pct. 4.2).
Soluţia obţinută după reconstituirea cu lidocaină nu se administrează intravenos (vezi pct. 4.4).
Ceftriaxona nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă cu niciun alt medic ament cu excepţia clorhidratului
de lidocaină soluţie 1% (doar pentru injectare intramusculară).
Solutia reconstituită trebuie agitată 60 secunde pentru dizolvarea completă a ceftriaxonei.
Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual. Trebuie utili zate numai soluţiile clare fără particule
vizibile. Medicamentul reconstituit este destinat unei singure utilizări şi soluţia rămasă nefolosită trebuie
aruncată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1- 10 Constantinoupoleos st reet, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7658/2006/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Medaxone 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectab ilă/perfuzabilă
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine ceftriaxonă 500 mg sub formă de
ceftriaxonă sodică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perf uzabilă
Aspectul pulberii: pulbere cristalină aproape albă sau gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Medaxone este indicat la adulţi şi copii, inclusiv la nou -născuţii la termen (de la naştere), pentru
tratamentul următoarelor infecţii:
Meningită bacteriană
Pneumonie comunitară dobândită
Pneumonie dobândită în spital
Otită medie acută
Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită)
Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor
Infecţii complicate cutan ate şi ale ţesuturilor moi
Gonoree
Sifilis
Endocardită bacterianăMedaxone poate fi utilizat:
Pentru tratamentul exacerbărilor acute ale bolii pulmonare obstructive cronice la adulţi.
Pentru tratamentul boreliozei Lyme diseminate (stadii precoce (stadiul II ) şi avansate ale bolii
(stadiul III)) la adulţi şi copii, inclusiv la nou- născuţi cu vârsta peste 15 zile.
Pentru profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgicale.
În controlul neutropeniei la pacienţii cu febră, care est e suspectată a fi determinată de o infecţie
bacteriană.
2
Pentru tratamentul pacienţilor cu bacteremie asociată cu, sau care se suspectează a fi asociată cu
oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.
Medaxone trebuie administrat în asociere cu alţi agenţi antibacterieni atunci când bacteriile în cauză nu se
află în spectrul său de acţiune (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza depinde de severitatea, susceptibilitatea, locul şi tipul infecţiei şi de vârsta şi starea funcţiei
hepato- renale ale pacientului.
Dozele recomandate în tabelele de mai jos sunt dozele recomandate în general în aceste indicaţii. În
cazuri severe particulare, trebuie luată în considerare administrarea dozelor aflate la capătul superior al
intervalului de doze rec omandat.
Adulţi şi copii cu vârsta
peste 12 ani (≥ 50 kg)
Doza de ceftriaxonă*
Frecvenţa administrării
tratamentului**
Indicaţii
1-2 g
o dată pe zi Pneumonie comunitară dobândită
Exacerbări acute ale bolii pulmonare
obstructive cronice
Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate ale tractului urinar
(inclusiv pielonefrită
2 g
o dată pe zi Pneumonie dobândită în spital
Infecţii complicate cutanate şi ale
ţesuturilor moi
Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor
2-4 g
o dată pe zi Controlul neutropeniei la pacienţii cu
febră, care este suspectată a fi
determinată de o infecţie bacteriană
Endocardită bacteriană
Meningită bacteriană
* În cazul bacteremiei documentate, trebuie luată în considerare administrarea dozelor aflate la
capă tul superior al intervalului de doze recomandat.
** Administrarea de două ori pe zi (la interval de 12 ore) poate fi luată în considerare atunci când se
administrează doze mai mari de 2 g pe zi.
Indicaţii pentru adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani (≥ 50 kg) pentru care sunt necesare scheme de
tratament specifice:
Otită medie acută
Se administrează intramuscular o doză unică de 1- 2 g Medaxone. Date limitate sugerează faptul că în
cazurile în care pacientul este grav bolnav sau tratamentul anterior a eşu at, Medaxone poate fi eficace
dacă se administrează intramuscular o doză de 1- 2 g pe zi, timp de 3 zile.
Profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgicale
2 g ca doză unică administrată preoperator.
Gonoree
500 mg ca doză unică administrată intramuscular.
3
Sifilis
În general, dozele recomandate sunt de 500 mg- 1 g administrate o dată pe zi şi pot creşte la 2 g pe zi în
cazul neurosifilisului, timp de 10- 14 zile. Recomandările privind dozele administrate pentru
tratamentul s ifilisului, inclusiv al neurosifilisului, se bazează pe date limitate. Trebuie luate în
considerare ghidurile naţionale sau locale.
Boală Lyme diseminată (stadii precoce [stadiul II] şi avansate ale bolii [stadiul III])
2 g o dată pe zi, timp de 14 -21 de zile. Recomandările privind durata tratamentului variază şi trebuie
luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Copii şi adolescenţi
Nou -născuţi, sugari şi copii cu vârsta de 15 zile până la 12 ani (< 50 kg)
La copiii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult, trebuie administrată doza uzuală pentru adulţi.
Doza de ceftriaxonă* Frecvenţa administrării
tratamentului**
Indicaţii
50-80 mg/kg o dată pe zi Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate ale tractului
urinar (inclusiv pielonefrită)
Pneumonie comunitară
dobândită
Pneumonie dobândită în spital
50-100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi Infecţii complicate cutanate şi
ale ţesuturilor moi
Infecţii ale oaselor şi
articulaţiilor
Controlul neutropeniei la
pacienţii cu febră, care este
suspec tată a fi determinată de o
infecţie bacteriană
80-100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi Meningită bacteriană
100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi Endocardită bacteriană
* În cazul bacteremiei documentate, trebuie luată în considerare administrarea dozel or aflate la
capătul superior al intervalului de doze recomandat.
** Administrarea de două ori pe zi (la interval de 12 ore) poate fi luată în considerare atunci când se
administrează doze mai mari de 2 g pe zi.
Indicaţii pentru nou- născuţi, sugari şi cop ii cu vârsta între 15 zile şi 12 ani (< 50 kg) care necesită
scheme de tratament specifice:
Otită medie acută
Pentru tratamentul iniţial al otitei medii se administrează intramuscular o doză de 50 mg/kg Medaxone.
Date limitate sugerează faptul că în cazu rile în care copilul este grav bolnav sau tratamentul iniţial a
eşuat, Medaxone poate fi eficace dacă se administrează intramuscular o doză de 50 mg/kg pe zi, timp
de 3 zile.
4
Profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgical e
50- 80 mg/kg ca doză unică administrată preoperator.
Sifilis
În general, dozele recomandate sunt de 75 -100 mg/kg (maximum 4 g) o dată pe zi, timp de 10- 14 zile.
Recomandările privind doza pentru tratamentul sifilisului, inclusiv al neurosifilisului, se b azează pe
date foarte limitate. Trebuie luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Boală Lyme diseminată (stadii precoce [stadiul II] şi avansate ale bolii [stadiul III])
50- 80 mg/kg o dată pe zi, timp de 14 -21 de zile. Recomandările privind dur ata tratamentului variază şi
trebuie luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Nou -născuţi cu vârsta între 0- 14 zile
Medaxone este contraindicat la nou -născuţii prematuri, până la vârsta postmenstruală de 41 de
săptămâni (vârsta gestaţională + vârsta cronologică).
Doza de ceftriaxonă* Frecvenţa administrării
tratamentului**
Indicaţii
20-50 mg/kg o dată pe zi Infecţii intraabdominale
Infecţii complicate cutanate şi
ale ţesuturilor moi
Infecţii complicate ale tractului
urinar (inclusiv pielonefr ită)
Pneumonie comunitară
dobândită
Pneumonie dobândită în spital
Infecţii ale oaselor şi
articulaţiilor
Controlul neutropeniei la
pacienţii cu febră, care este
suspectată a fi determinată de o
infecţie bacteriană
50 mg/kg o dată pe zi Meningită bacteriană
Endocardită bacteriană
* În cazul bacteremiei documentate, trebuie luată în considerare administrarea dozelor aflate la
capătul superior al intervalului de doze recomandat.
Doza zilnică maximă de 50 mg/kg nu trebuie depăşită.
Indicaţii pentru nou- născuţii cu vârsta între 0 -14 zile care necesită scheme de tratament specifice:
Otită medie acută
Pentru tratamentul iniţial al otitei medii se administrează intramuscular o doză unică de 50 mg/kg
Medaxone.
Profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asoci ate intervenţiilor chirurgicale
20- 50 mg/kg ca doză unică administrată preoperator
.
Sifilis
În general, doza recomandată este de 50 mg/kg o dată pe zi, timp de 10- 14 zile. Recomandările privind
doza pentru tratamentul sifilisului, inclusiv al neurosifilis ului, se bazează pe date foarte limitate.
5
Trebuie luate în considerare ghidurile naţionale sau locale.
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii. La fel ca în cazul tratamentului cu antibiotice,
administrarea ceftriaxo nei trebuie continuată timp de 48- 72 de ore după ce pacientul devine afebril
sau au fost obţinute dovezi ale eradicării bacteriene.
Pacienţi vârstnici
Dozele recomandate pentru adulţi nu necesită modificări la pacienţii vârstnici dacă funcţia renală şi
fu ncţia hepatică funcţionează satisfăcător.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele disponibile nu indică necesitatea ajustării dozei în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, dacă funcţia renală nu este afectată.
Nu există date din studiile clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară reducerea dozei de ceftriaxonă dacă funcţia
hepatică nu este afectată. Numai în cazurile de ins uficienţă renală preterminală (clearance-ul
creatininei < 10 ml/minut), doza de ceftriaxonă nu trebuie să depăşească 2 g pe zi.
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă nu este necesară suplimentarea dozei după efectuarea
dializei. Ceftriaxona nu es te eliminată prin dializă peritoneală sau hemodializă. Este recomandată
monitorizarea clinică atentă în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică severe
La pacienţii cu disfuncţie renală şi hepatică severe est e recomandată monitorizarea clinică atentă în
ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Medaxone poate fi administrat în perfuzie intravenoasă în decurs de cel puţin 30 de minute (cale de
administrare preferată), sub formă de injecţi e intravenoasă lentă în decurs de 5 minute sau sub formă
de injecţie intramusculară profundă. Admimistrarea intravenoasă intermitentă a injecţiilor trebuie
efectuată în decurs de 5 minute, de preferat în vene cu diametrul mai mare. La sugari şi la copiii c u
vârsta de până la 12 ani, dozele de 50 mg/kg sau mai mari trebuie administrate în perfuzie. La
nou- născuţi, dozele trebuie administrate intravenos în decurs de 60 de minute, pentru a reduce riscul
potenţial de apariţie a encefalopatiei bilirubinice (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Injecţiile intramusculare trebuie
administrate în masa unui muşchi relativ mare al corpului şi nu mai mult de 1 g într -un singur loc de
administrare. Administrarea pe calea intramusculară trebuie luată în considerare atunci când
administ rarea pe calea intravenoasă nu este posibilă sau este mai puţin adecvată pentru pacient. Pentru
doze mai mari de 2 g, trebuie utilizată calea de administrare intravenoasă.
Dacă se utilizează lidocaina ca solvent, soluţia rezultată nu trebuie niciodată admi nistrată intravenos
(vezi pct. 4.3). Trebuie luate în considerare informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor Produsului
pentru lidocaină.
Ceftriaxona este contraindicată la nou- născuţi (≤ 28 de zile) dacă aceştia necesită (sau se aşteaptă să
necesite) tr atament intravenos cu soluţii care conţin calciu, inclusiv cu perfuzii continue care conţin
calciu,
cum este nutriţia parenterală, din cauza riscului de precipitare a sării de calciu a ceftrixonei
(vezi pct. 4.3).
Soluţiile perfuzabile care conţin calciu (de exemplu soluţia Ringer sau soluţia Hartmann) nu trebuie
utilizate pentru a reconstitui ceftriaxona sau pentru a dilua ulterior conţinutul flaconului reconstituit
pentru administrarea intravenoasă, deoarece se poate forma un precipitat. Precipitatul de
6
calciu -ceftriaxonă poate apărea, de asemenea, atunci când ceftriaxona este amestecată cu soluţii care
conţin calciu în aceeaşi linie de administrare intravenoasă. Prin urmare, ceftriaxona şi soluţiile care
conţin calciu nu trebuie amestecate sau administra te simultan (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 6.2).
Pentru profilaxia preoperatorie a infecţiilor locale asociate intervenţiilor chirurgicale, ceftriaxona
trebuie administrată cu 30- 90 de minute înainte de intervenţia chirurgicală.
Pentru instrucţiuni privind reconst ituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ceftriaxonă, la alte cefalosporine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, r eacţie anafilactică) la oricare alt tip de
antibiotic beta -lactamic (peniciline, monobactami şi carbapeneme).
Ceftriaxona este contraindicată la:
Nou -născuţii prematuri până la vârsta postmenstruală de 41 de săptămâni (vârsta gestaţională + vârsta
cronologică)*
Nou -născuţii la termen (până la vârsta de 28 de zile):
- cu hiperbilirubinemie, icter sau care au hipoalbuminemie sau acidoză, deoarece în aceste
afecţiuni este probabil ca legarea bilirubinei să fie afectată*
- dacă aceştia necesită (sau se aşteapt ă să necesite) tratament intravenos cu calciu sau cu
perfuzii care conţin calciu, din cauza riscului de precipitare a sării de calciu a ceftrixonei
(vezi pct. 4.4, 4.8 şi 6.2).
*Studiile in vitro au indicat faptul că ceftriaxona poate deplasa bilirubina de pe albumina serică,
ceea ce determină un posibil risc de apariţie a encefalopatiei bilirubinice la aceşti pacienţi.
Atunci când ceftriaxona se administrează intramuscular iar lidocaina este utilizată ca solvent, trebuie
luate în considerare contraindicaţ iile prevăzute la lidocaină (vezi pct. 4.4). Vezi informaţiile din
rezumatul caracteristicilor produsului pentru lidocaină, în special contraindicaţiile.
Soluţiile de ceftriaxonă care conţin lidocaină nu trebuie niciodată administrate intravenos.
4.4 Aten ţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate
Ca şi în cazul altor medicamente antibacteriene beta -lactamice, au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate grave şi ocazional letale (vezi pct. 4.8). În cazul reacţiilor se vere de
hipersensibilitate, tratamentul cu ceftriaxonă trebuie întrerupt imediat şi trebuie aplicate măsurile de
urgenţă adecvate. Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are
antecedente de reacţii severe de hipersensib ilitate la ceftriaxonă, la alte cefalosporine sau la orice alt
tip de antibiotic beta -lactamic. Ceftriaxona trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu
antecedente de reacţii de hipersensibilitate non- severe la alte antibiotice beta-lactamice.
Au fos t raportate reacţii adverse severe cutanate (sindrom Stevens Johnson sau sindrom
Lyell/necroliză epidermică toxică); cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente nu este cunoscută
(vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu produse care conţin calciu
La prematuri şi la nou- născuţii la termen cu vârsta mai mică de 1 lună au fost descrise cazuri de reacţii
letale cauzate de apariţia precipitatelor de calciu -ceftriaxonă în plămâni şi rinichi. Cel puţin unuia
dintre ei i s -au administrat ceftriaxonă şi calciu la moment e diferite şi prin linii de administrare
7
intravenoase diferite. În datele ştiinţifice disponibile, nu sunt raportate cazuri confirmate de precipitări
intravasculare la pacienţi, alţii decât nou- născuţii trataţi cu ceftriaxonă şi soluţii care conţin calciu sau
orice alte produse care conţin calciu. Studiile in vitro au demonstrat că nou- născuţii prezintă un risc
crescut de formare a precipitatelor de calciu -ceftriaxonă, comparativ cu alte categorii de vârstă.
La pacienţii de orice vârstă, ceftriaxona nu treb uie amestecată sau administrată simultan cu nicio
soluţie intravenoasă care conţine calciu, chiar dacă se utilizează linii de perfuzare sau locuri de
perfuzare diferite. Cu toate acestea, la pacienţii cu vârsta mai mare de 28 de zile, ceftriaxona şi
soluţi ile care conţin calciu pot fi administrate secvenţial una după alta dacă sunt utilizate linii de
perfuzare în locuri diferite sau dacă liniile de perfuzare sunt înlocuite sau bine spălate între perfuzii cu
soluţie de ser fiziologic, pentru a se evita preci pitarea. La pacienţii care necesită perfuzie continuă cu
soluţii pentru nutriţie parenterală totală (NPT) care conţin calciu, profesioniştii din domeniul sănătăţii
pot lua în considerare utilizarea de tratamente antibacteriene alternative, care nu prezintă un risc
similar de precipitare. Dacă utilizarea de ceftriaxonă este considerată necesară la pacienţii care au
nevoie de nutriţie continuă, soluţiile NPT şi ceftriaxona pot fi administrate simultan, dar prin linii de
perfuzare diferite şi în locuri diferit e. Alternativ, administrarea perfuziei de soluţie NPT ar putea fi
oprită în perioada de perfuzare a ceftriaxonei, ţinând cont de recomandarea de spălare a liniilor de
perfuzare între administrări (vezi pct. 4.3, 4.8, 5.2 şi 6.2).
Copii şi adolescenţi
Sigu ranţa şi eficacitatea Medaxone la nou- născuţi, sugari şi copii a fost stabilită pentru dozele descrise
la Doze şi Mod de administrare (vezi pct. 4.2). Studiile au arătat că ceftriaxona, similar altor
cefalosporine, poate deplasa bilirubina de pe albuminele plasmatice.
Medaxone este contraindicat la prematuri şi la nou- născuţii la termen care prezintă riscul de a dezvolta
encefalopatie bilirubinică (vezi pct. 4.3).
Anemia hemolitică mediată imun
O anemie hemolitică mediată imun a fost observată la pacienţii cărora li s -au administrat medicamente
antibacteriene din clasa cefalosporinelor, inclusiv Medaxone (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu
Medaxone au fost raportate cazuri severe de anemie hemolitică, inclusiv cazuri letale, atât la adulţi cât
şi l a copii.
Dacă un pacient dezvoltă anemie în timpul tratamentului cu ceftriaxonă, trebuie luat în considerare
diagnosticul de anemie asociată administrării de cefalosporine, iar tratamentul cu ceftriaxonă trebuie
întrerupt până când factorul etiologic este elucidat.
Tratamentul pe termen lung
În cazul unui tratament prelungit, hemoleucograma completă trebuie să fie efectuată la intervale
regulate.
Colită/Dezvoltare excesivă a microorganismelor rezistente
Colita asociată medicamentelor antibacteriene şi col ita pseudomembranoasă au fost raportate aproape
în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv în cazul ceftriaxonei şi pot varia ca severitate,
de la uşoare până la cele care pun viaţa în pericol. Prin urmare, este important să fie luat în consi derare
acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de ceftriaxonă (vezi
pct. 4.8). Trebuie avute în vedere întreruperea tratamentului cu ceftriaxonă şi administrarea
tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă
peristaltismul.
Suprainfecţiile cu microorganisme rezistente pot apărea şi în cazul altor medicamente antibacteriene.
Insuficienţă renală şi hepatică severe
În cazul insuficienţei renale şi hepatice sever e este recomandată monitorizarea clinică atentă în ceea ce
priveşte siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.2).
8
Interferenţa cu testarea serologică
Pot apărea interferenţe cu testele Coombs, deoarece Medaxone poate conduce la obţinerea de rezultate
fals -poz itive ale testului. De asemenea, administrarea de Medaxone poate conduce la obţinerea de
rezultate fals -pozitive ale testului pentru galactozemie (vezi pct. 4.8).
Metodele neenzimatice pentru determinarea glucozei în urină pot conduce la obţinerea de rezul tate
fals -pozitive. Determinarea glucozei din urină în timpul tratamentului cu Medaxone trebuie efectuată
prin metode enzimatice (vezi pct. 4.8).
Sodiu
Fiecare gram de Medaxone conţine 3,6 mmoli sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care
urmează o dietă cu aport controlat de sodiu.
Spectru antibacterian
Ceftriaxona prezintă un spectru limitat al activităţii antibacteriene şi poate să nu fie adecvată pentru
utilizarea ca antibiotic unic în tratamentul anumitor tipuri de infecţii, decât după confirmarea
patogenului (vezi pct. 4.2). În cazul infecţiilor polimicrobiene, unde patogenii suspectaţi includ
microorganisme rezistente la ceftriaxonă, trebuie luată în considerare administrarea unui antibiotic
suplimentar.
Utilizarea lidocainei
În caz ul în care soluţia de lidocaină se utilizează ca solvent, soluţiile de ceftriaxonă trebuie
administrate numai sub formă de injecţie intramusculară. Trebuie luate în considerare
contraindicaţiile, atenţionările şi alte informaţii relevante, aşa cum sunt prezentate în rezumatul
caracteristicilor produsului pentru lidocaină înainte de administrare (vezi pct. 4.3).
Soluţia de lidocaină nu trebuie niciodată administrată intravenos.
Litiază biliară
Atunci când la ecografie se observă umbre, trebuie avut în veder e faptul că există posibilitatea ca
acestea să reprezinte precipitate ale sării de calciu a ceftriaxonei. La ecografia veziculei biliare, au fost
detectate umbre, considerate în mod eronat ca fiind calculi biliari, şi care au fost observate mai
frecvent la administrarea unor doze de ceftriaxonă de 1 g pe zi sau mai mari. Este necesară prudenţă
mai ales la copii şi adolescenţi. Aceste precipitate dispar complet după întreruperea tratamentului cu
ceftriaxonă. Aceste precipitate ale sării de calciu a ceftriaxo nei au fost asociate rar cu simptome. În
cazurile simptomatice se recomandă tratament conservator non- invaziv, iar decizia de întrerupere a
tratamentului cu ceftriaxonă aparţine medicului, pe baza evaluării individuale a balanţei beneficiu- risc
(vezi pct. 4.8).
Stază biliară
La pacienţii trataţi cu Medaxone au fost raportate rar cazuri de pancreatită, posibilul factor etiologic
fiind obstrucţia biliară (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor au prezentat factori de risc pentru stază şi
microlitiază biliar ă, de exemplu antecedente de intervenţii chirurgicale majore, boli severe şi nutriţie
parenterală totală. Nu poate fi exclus rolul declanşator sau de cofactor al Medaxone, în raport cu
formarea de precipitate biliare.
Litiază renală
Au fost raportate cazu ri de litiază renală, care este reversibilă după întreruperea administrării
ceftriaxonei (vezi pct. 4.8). În cazuri simptomatice, trebuie efectuată o ecografie. Decizia de utilizare
la pacienţi cu antecedente de litiază renală sau cu hipercalciurie este lu ată de către medic, pe baza
evaluării balanţei beneficiu -risc pentru fiecare pacient.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
9
Soluţiile perfuzabile care conţin calciu, cum sunt soluţia Ringer sau soluţia Hartmann, nu trebuie
utilizate pentru a reconstitui conţinutul flacoanelor de Medaxone sau pentru a dilua ulterior conţinutul
flaconului reconstituit pentru administrarea intravenoasă, deoarece se poate forma un precipitat.
Precipitatul de calciu -ceftriaxonă poate apărea, de asemenea, atunci când ceftriaxona este amestecată
cu soluţii care conţin calciu în aceeaşi linie de administrare intravenoasă. Ceftriaxona nu trebuie
administrată simultan cu soluţii pentru administrare intravenoasă care conţin calciu, inclusiv cu
perfuziile continue care conţin calciu, cum sunt perfuziile pentru nutriţie parenterală prin intermediul
unui tub în formă de Y. Cu toate acestea, ceftriaxona şi soluţiile care conţin calciu pot fi administrate
secvenţial una după alta la toate categoriile de pacien ţi, cu excepţia nou-născuţilor, dacă liniile de
perfuzare sunt bine spălate între perfuzii cu un lichid compatibil. Studiile in vitro care au utilizat
plasmă de la adulţi şi plasmă din sângele cordonului ombilical al nou- născuţilor au demonstrat că
nounăsc uţii prezintă un risc crescut de formare a precipitatelor de calciu- ceftriaxonă (vezi pct. 4.2, 4.3,
4.4, 4.8 şi 6.2).
Administrarea concomitentă cu anticoagulante orale poate creşte efectul de tip antivitamină K şi riscul
de sângerare. Se recomandă ca, at ât în timpul cât şi după tratamentul cu ceftriaxonă, valoarea
Raportului Internaţional Normalizat (INR) să fie monitorizată frecvent, iar posologia medicamentului
cu efect de tip antivitamină K să fie ajustată corespunzător (vezi pct. 4.8).
Există dovezi contradictorii privind o potenţială creştere a toxicităţii renale a aminoglicozidelor atunci
când se administrează concomitent cu cefalosporinele. În aceste cazuri, practica medicală recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor de aminogl icozidă (şi a funcţiei renale).
Într -un studiu in vitro, au fost observate efecte antagoniste la administrarea cloramfenicolului în
asociere cu ceftriaxona. Relevanţa clinică a acestui aspect nu este cunoscută.
Nu au fost raportate interacţiuni între ceft riaxonă şi medicamentele care conţin calciu cu administrare
orală sau interacţiuni între ceftriaxona administrată intramuscular şi medicamentele care conţin calciu
(administrate pe cale intravenoasă sau orală).
Rar, la pacienţii trataţi cu ceftriaxonă, se pot obţine rezultate fals -pozitive ale testului Coombs.
Ceftriaxona, ca şi alte antibiotice, poate conduce la rezultate fals -pozitive ale testului pentru
galactozemie.
De asemenea, metodele neenzimatice de determinare a glucozei în urină pot da rezultate f als-pozitive.
De aceea, determinarea glucozei din urină în timpul tratamentului cu ceftriaxonă trebuie efectuată prin
metode enzimatice.
Nu a fost observată afectarea funcţiei renale după administrarea concomitentă de doze mari de
ceftriaxonă şi medicament e diuretice (de exemplu furosemid).
Administrarea simultană de probenecid nu scade eliminarea ceftriaxonei .
4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ceftriaxona traversează bariera placentară. Există date limitate privind administrarea ceftriaxon ei la
femeile gravide. Studiile efectuate pe animale nu au evidenţiat, direct sau indirect, efecte dăunătoare
asupra dezvoltării embrionare/fetale, perinatale sau postnatale (vezi pct. 5.3). Ceftriaxona poate fi
administrată în timpul sarcinii şi în specia l în primul trimestru de sarcină numai dacă beneficiul
tratamentului depăşeşte riscul acestuia.
Alăptarea
Ceftriaxona se excretează în laptele uman în cantităţi mici, dar la doze terapeutice nu se anticipează
niciun efect asupra sugarilor alăptaţi. Cu toa te acestea, nu poate fi exclus riscul de apariţie a diareei şi
10
a infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor. Trebuie avută în vedere posibilitatea sensibilizării. Trebuie
luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/oprirea tratamentului cu ceftriaxonă,
ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi de beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect advers asupra fertilităţii la femei
sau bărbaţ i.
4.7 Efect e asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului cu ceftriaxonă pot apărea reacţii adverse (de exemplu, ameţeli) care pot afecta
abilitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să fie atenţi atunci când
conduc sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate după administrarea ceftriaxonei sunt eozinofilie,
leucopenie, trombocitopenie, diaree, erupţie cutanată tranzitorie şi valori crescute a le enzimelor
hepatice.
Datele necesare pentru a determina frecvenţa RA pentru ceftriaxonă au fost extrase din studiile clinice.
Pentru clasificarea frecvenţei, a fost utilizată următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 - < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 - < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 - < 1/1000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile)
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai putin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Infecţii fungice
ale aparatului
genital
Colită pseudo-
membranoasăb
Suprainfecţiib
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Eozinofilie
Leucopenie
Trombocitopenie
Granulocitopenie
Anemie
Coagulopatie
Anemie
hemoliticăb
Agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Şoc anafilactic
Reacţie
Anafilactică
Reacţie
Anafilactoidă
Hipersensibilitateb
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Convulsii
Tulburări
acustice
şi vestibulare
Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronhospasm
Tulburări gastro-
intestinale
Diareeb
Scaune moi
Greaţă
Vărsături
Pancreatităb
Stomatită
11
Glosită
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
valorilor
enzimelor
hepatice
Precipitare la
nivelul vezicii
biliareb
Kernicter
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit Urticarie Sindrom Stevens-
Johnsonb
Necroliză
epidermică toxicăb
Eritem polimorf
Pustuloză
generalizată acută
exantematoasă
Tulburări renale
şi
ale căilor urinare
Hematurie
Glucozurie
Oligurie
Precipitare la
nivel renal
(reversibilă)
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Flebită
Durere la locul de
injectare
Pirexie
Edem
Frisoane
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
creatinemiei
Test Coombs fals-
pozitivb
Test de
galactozemie
falspozitivb
Metode
neenzimatice
pentru
determinarea
glucozei cu
rezutate fals-
pozitiveb aPe baza raportărilor din perioada ulterioară punerii pe piaţă. Deoarece aceste reacţii adverse sunt
raportate în mod voluntar de către o populaţie de dimensiuni incerte, frecvenţa acestora nu poate fi
estimată, fiind clasificate ca reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută.
bVezi pct. 4.4
Infecţii şi infestări
Raportările de diaree apărute după tratamentul cu ceftriaxonă pot fi asociate cu prezenţa Clo stridium
difficile. Trebuie instituit tratamentul adecvat cu administrarea de lichide şi electroliţi (vezi pct. 4.4).
Precipitarea sării de calciu a ceftriaxonei
Au fost raportate rar reacţii adverse severe, în unele cazuri letale, la nou- născuţii prematuri şi la cei la
termen (cu vârsta < 28 de zile) care au fost trataţi cu ceftriaxonă şi calciu administrate intravenos.
Precipitatele sare de calciu -ceftriaxonă au fost observate la nivelul plămânilor şi rinichilor, după deces.
Riscul mare de precipitare la nou- născuţi este determinat de volumul de sânge scăzut şi de timpul de
12
înjumătăţire plasmatică mai lung al ceftriaxonei, în comparaţie cu cel al adulţilor (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.2).
Au fost raportate cazuri de apariţie a precipitatelor la nivel renal, i niţial la copiii cu vârsta de peste
3 ani care au fost trataţi fie cu doze zilnice mari (de exemplu, ≥ 80 mg/kg şi zi) sau cu doze totale care
depăşesc 10 g şi care au prezentat alţi factori de risc (de exemplu, restricţii ale aportului de lichide sau
imob ilizare la pat). Riscul de formare a precipitatelor este crescut la pacienţii imobilizaţi sau
deshidrataţi. Această reacţie poate fi simptomatică sau asimptomatică, poate conduce la insuficienţă
renală sau anurie şi este reversibilă după întreruperea trata mentului cu ceftriaxonă (vezi pct. 4.4).
Precipitarea sării de calciu a ceftriaxonei la nivelul vezicii biliare a fost observată iniţial la pacienţii
trataţi cu doze mai mari decât doza standard recomandată. La copii, studiile prospective au arătat o
inci denţă variabilă a precipitării după administrarea intravenoasă - peste 30% în unele studii. Incidenţa
pare să fie mai mică în cazul administrării lente a perfuziei (20 -30 de minute). Această reacţie este de
obicei asimptomatică, precipitatele fiind însoţit e rar de simptome clinice cum sunt durere, greaţă şi
vărsături. În aceste cazuri se recomandă tratamentul simptomatic. De obicei, precipitarea este
reversibilă la întreruperea administrării ceftriaxonei (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspe ctate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice r eacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradoz aj
În caz de supradozaj, pot apărea simptome de greaţă, vărsături şi diaree. Concentraţia ceftriaxonei nu
poate fi redusă prin hemodializă sau prin dializă peritoneală. Nu există un antidot specific. În caz de
supradozaj, tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, cefalosporine de generaţia a III -a, codul ATC:
J01DD04.
Mod de acţiune
Ceftriaxona inhibă sinteza peretelui celular bacterian prin legarea de proteinele de legare a penicilinei
(PLP). Aceasta conduce la întreruperea biosintezei peretelui celular (peptidoglican), ceea ce determină
în final liza şi moartea celulei bacteriene.
Rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la ceftriaxonă este determinată de unul sau mai multe dintre mecanismele
următoare:
• hidroliza de către beta -lactamaze, inclusiv beta- lactamaze cu spectru extins (BLSE),
carbapenemaze şi enzime de tipul Amp C care pot fi induse sau inhibate constant la anumite
specii de bacterii aerobe Gram -negative.
• scăderea afinităţii ceftriaxonei pentru proteinele de legare a penicilinei.
• impermeabilitatea membranei externe a microorganismelor Gram -negative.
13
• prezenţa pompelor de eflux bacteriene.
Valori critice pentru testarea sensibilităţii
Val orile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European privind
Testarea Sensibilităţii Microbiene (EUCAST) sunt următoarele:
Patogeni Test de diluţie (CMI, mg/l)
Sensibil Sensibil
Enterobacteriaceae ≤ 1 > 2
≤ 1
> 2
Staphylococcus sp. a. a.
a.
a.
Streptococcus sp.
(Grup A, B, C şi G)
Streptococcus sp.
(Grup A, B, C şi G) b. b.
Streptococcus sp.
(Grup A, B, C şi G) b. b.
Streptococcus pneumoniae
≤ 0,5c
> 2
Streptococci din grupul Viridans
≤ 0,5 > 0,5
Haemophilus influenzae
≤ 0,12c
> 0,12
Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 2
≤ 1
> 2
Neisseria gonorrhoeae
≤ 0,12
> 0,12
Neisseria meningitidis ≤ 0,12c
> 0,12
Nu este corelat cu nicio specie
≤ 1d
> 2
a. Sensibilitate dedusă din sensibilitatea cefoxitinei. b. Sensibilitate dedusă din sensibilitatea penicilinei. c. Izolatele cu CMI pentru ceftriaxonă peste valoarea critică de sensibilitate sunt rare şi, dacă sunt
observate, acestea trebuie retestate. Dacă sunt confirmate, ele tr ebuie să fie trimise la un laborator
de referinţă.
d. Valorile critice se aplică în cazul unei doze zilnice de 1 g x 1 şi a unei doze mai mari, de cel puţin
2 g x 1, administrate intravenos.
Eficacitate clinică împotriva patogenilor specifici
Pentru anumi te specii, prevalenţa rezistenţei dobândite poate să varieze din punct de vedere geografic
şi temporal, fiind de dorit obţinerea de informaţii de la nivel local privind rezistenţa, în special în cazul
tratamentului infecţiilor severe. În funcţie de necesit ăţi, trebuie solicitată opinia experţilor în cazurile
în care prevalenţa rezistenţei este de natură să pună sub semnul întrebării eficacitatea medicamentului,
cel puţin în unele tipuri de infecţii.
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
14
Staphylococcus aureus* meticilino- sensibil
Streptococcus agalactiae
Streptococcus bovis
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus pneumoniae*
Bacterii anaerobe Gram -pozitiv
Peptostreptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacterii aero be Gram-negativ
Citrobacter koseri1
Escherichia coli*1
Haemophilus influenzae*
Haemophilus para-influenzae*
Klebsiella pneumoniae*1
Klebsiella oxytoca*1
Moraxella catarrhalis*
Morganella morganii1
Neisseria meningitidis*
Proteus mirabilis*1
Proteus vulgaris1
Providencia spp.1
Salmonella spp.1
Serratia spp.1
Shigella spp
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe Gram -pozitiv
Staphylococcus epidermidis*$ meticilino- sensibil
Bacterii aerobe Gram -negativ
Citrobacter freundii1
Enterobacter spp.1,3
Pseudomonas aeruginosa2
Bacterii cu rezistenţă naturală (ereditară)
15
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus meticilino- rezistent
Staphylococcus epidermidis meticilino- rezistent
Bacterii anaerobe Gram -pozitiv
Clostridium difficile
Bacterii aerobe Gram -negativ
Acinetobacter spp.
Achromobacter spp.
Aeromonas spp.
Alcaligenes spp.
Flavobacterium spp.
Legionella gormanii
Bacterii anaerobe Gram -negativ
Bacteroides spp.
Alte microorganisme
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycobacterium spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.
Ureaplasma urealyticum
*eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ specii cu sensibilitate intermediară naturală.
1. Anumite tulpini produc cefalosporinaze codificate cromozomial în stare de inducţie sau derepresie şi
beta- lactamaze cu spectru larg (BLSL) şi astfel sunt rezistente la cefalosporine.
2. Este necesară asocierea cu aminoglicozide în infecţiile suspectate sau dovedite cu Pseudomonas.
3. Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile de Ent erobacter cloacae şi
Enterobacter aerogenes în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intravenoasă în bolus a unor doze de 500 mg şi 1 g ceftriaxonă, media
concentraţiilor plasmatice maxime d e ceftriaxonă este de aproximativ 120 şi respectiv, 200 mg/l. După
administrarea prin perfuzie intravenoasă a unor doze de 500 mg, 1 g şi 2 g ceftriaxonă, concentraţiile
16
plasmatice de ceftriaxonă sunt de aproximativ 80, 150 şi respectiv, 250 mg/l. După adm inistrarea
injectabilă intramusculară, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime de ceftriaxonă sunt
aproximativ jumătate din cele observate după administrarea intravenoasă a unei doze echivalente.
Concentraţia plasmatică maximă după administrar ea unei singure doze de 1 g este de aproximativ
81 mg/l şi este atinsă la 2 -3 ore după administrare.
După administrarea intramusculară, aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este
echivalentă cu cea corespunzătoare administrării in travenoase a unei doze echivalente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al ceftriaxonei este de 7- 12 l. Concentraţiile care depăşesc concentraţiile
minime inhibitorii ale celor mai relevanţi patogeni sunt detectabile în ţesuturi incluzând plămâni,
inimă, t ract biliar/ficat, amigdale, ureche medie şi mucoasă nazală şi în lichidul cefalorahidian, pleural,
prostatic şi sinovial. Este observată o creştere a valorii medii a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax)
cu 8- 15% după administrarea repetată; în cele mai multe cazuri, starea de echilibru este atinsă în
decurs de 48- 72 de ore, în funcţie de calea de administrare.
Penetrarea anumitor ţesuturi
Ceftriaxona penetrează meningele. Penetrarea atinge punctul maxim atunci când meningele este
inflamat. Valorile medi i ale concentraţiilor maxime de ceftriaxonă în lichidul cefalorahidian (LCR) la
pacienţii cu meningită bacteriană au fost raportate ca fiind de până la 25% din concentraţiile
plasmatice, comparativ cu 2% din concentraţiile plasmatice la pacienţii la care m eningele nu a fost
inflamat. Concentraţiile maxime de ceftriaxonă din LCR sunt atinse în aproximativ 4 -6 ore după
administrarea intravenoasă a injecţiei. Ceftriaxona traversează bariera placentară şi se excretă în lapte
la concentraţii mici (vezi pct. 4.6) .
Legarea de proteinele plasmatice
Ceftriaxona se leagă reversibil de albumină. La concentraţii plasmatice de sub 100 mg/l, procentul de
legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Legarea este un proces saturabil, iar
procentul de legare scade o dată cu creşterea concentraţiei (până la 85% la o concentraţie de 300 mg/l).
Metabolizare
Ceftriaxona nu este metabolizată sistemic, dar este transformată într -un metabolit inactiv cu ajutorul
florei intestinale.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic al ceftriaxonei totale (legate şi nelegate) este de 10 -22 ml/minut. Clearance -ul
renal este de 5 -12 ml/minut. 50- 60% din doza de ceftriaxonă este excretată nemodificată prin urină, în
primă fază prin filtrare glomerulară, în timp ce 40- 50% din doză este excretată nemodificată în bilă. La
adulţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ceftriaxonei totale este de aproximativ 8 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu disfuncţii renale sau hepatice, farmacocinetica ceftriaxo nei este influenţată doar în
proporţie mică, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este uşor crescut (sub dublul
valorii sale normale), chiar dacă aceştia au funcţia renală afectată sever.
Creşterea relativ modestă a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în cazul insuficienţei
renale se explică printr -o creştere compensatorie a clearance- ului non-renal, ceea ce rezultă dintr -o
scădere a legării de proteinele plasmatice şi o creştere corespunzătoare a clearance- ului non-renal al
c eftriaxonei totale.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este crescut
datorită unei creşteri compensatorii a clearance- ului renal. Acest fapt este de asemenea datorat unei
creşteri a fracţiunii libere d e ceftriaxonă din plasmă, ceea ce contribuie la creşterea paradoxală a
17
clearance- ului total al medicamentului, justificată prin creşterea în paralel a volumului de distribuţie.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici cu vârsta peste 75 de ani, timpul me diu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de regulă de două sau trei ori mai mare decât cel al adulţilor tineri.
Copii şi adolescenţi
La nou- născuţi, timpul de înjumătăţire plasmatică al ceftriaxonei este prelungit. De la vârsta de 14 zile,
conce ntraţiile de ceftriaxonă liberă pot creşte din cauza unor factori precum scăderea filtrării
glomerurale şi afectarea legării de proteinele plasmatice. În timpul copilăriei, timpul de înjumătăţire
plasmatică este mai scăzut decât la nou -născuţi sau adulţi.
Clearance- ul plasmatic şi volumul de distribuţie al ceftriaxonei totale sunt mai mari la nou- născuţi,
sugari şi copii decât la adulţi.
Linearitate/non -linearitate
Farmacocinetica ceftriaxonei este non -lineară, iar toţi parametrii farmacocinetici standard, cu excepţia
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, sunt depedenţi de doză, crescând mai puţin decât
proporţional cu doza. Non- linearitatea este determinată de saturarea procesului de legare de proteinele
plasmatice şi de aceea, aceasta este o bservată pentru ceftriaxona totală din plasmă şi nu pentru
ceftriaxona liberă (nelegată).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Ca şi în cazul altor antibiotice beta -lactamice, parametrul farmacocinetic- farmacodinamic care
demonstrează cel mai bine corel area cu eficacitatea in vivo este procentul din intervalul de dozare în
care concentraţia medicamentului nelegat se menţine peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) de
ceftriaxonă pentru fiecare specie ţintă în parte (adică %T > CMI).
5.3 Date preclini ce de siguranţă
Există dovezi din studiile efectuate la animale că doze mari de sare de calciu a ceftriaxonei au condus
la formarea de calculi şi precipitate la nivelul vezicii biliare a câinilor şi maimuţelor, acestea
dovedindu- se a fi reversibile. Stud iile efectuate la animale nu au arătat nicio dovadă de toxicitate
asupra reproducerii şi de genotoxicitate. Nu au fost desfăşurate studii de carcinogenitate .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibil ităţi
Pe baza rapoartelor din literatură, ceftriaxona este incompatibilă cu amsacrina, vancomicina,
fluconazolul şi aminoglicozidele.
Soluţiile care conţin ceftriaxonă nu trebuie amestecate sau adăugate la soluţii care conţin alte
medicamente, cu excepţi a celor menţionate la pct. 6.6. În mod special, soluţiile perfuzabile care conţin
calciu (de exemplu soluţia Ringer, soluţia Hartmann) nu trebuie utilizate pentru a reconstitui
ceftriaxona sau pentru a dilua ulterior conţinutul flaconului reconstituit pent ru administrarea
intravenoasă, deoarece se poate forma un precipitat. Ceftriaxona nu trebuie amestecată sau
administrată simultan cu soluţiile care conţin calciu, inclusiv cu soluţiile pentru nutriţie parenterală
totală (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 4.8) .
18
6.3 Perioada de valabilitate
2ani.
Se recomanda ca solutia reconstituita sa fie utilizata imediat, deoarece medicamentul nu contine
conservanti.
Eficacitatea este mentinuta 6 ore la temperatura sub 25°C sau 24 ore la 2°C pana la 8°C
6.4 Precauţii speci ale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 10, 50, 100 flacone din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 10 ml, închise cu dop cu diametrul
de 20mm si etanşate cu capsă din aluminiu, conţinând pulbere pentru soluţiein jectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Concentraţii pentru soluţia injectabilă pentru administrare intravenoasă: 100 mg/ml
Concentraţii pentru soluţia perfuzabilă pentru administrare intravenoasă: 50 mg/ml
Instrucţiuni de utilizare şi mani pulare
Injectare intravenoasă
Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă de administraza cel putin 2- 4 minute
direct în venă sau se va introduce în flaconul pentru perfuzie intravenoasă (vezi pct. 4.2).
Perfuzie intravenoasă
Medaxone 500 mg i.v. trebuie dizolvat în una din următoarele soluţii, care nu conţin calciu:
- clorură de sodiu 0,9 %;
- clorură de sodiu 0,45 % şi glucoză (2,5%);
- glucoză 5 %;
- glucoză 10 %;
- dextran 6 % în glucoză 5 %;
- hidroxietilamidon 6- 10 %.
Reconstituirea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată în două etape pentru a permite reconstituirea
volumului necesar de soluţie perfuzabilă:
1. Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este reconstituit injectând în flacon 5
ml din tr-una din soluţiile compatibile. Aceasta soluţie trebuie transferată în punga de perfuzie adecvată,
respectând condiţii aseptice controlate şi validate.
2. Această soluţie trebuie apoi diluată cu încă 4,5 ml de solvent, rezultând un volum final de 10,25 ml şi o
concentraţie de 49 mg/ml.
Volumul de 10,25 ml de soluţie reconstituită trebuie administrată imediat sub forma unei perfuzii scurte,
timp de 30 minute.
Administrare intramusculară
19
Medaxone 500 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă t rebuie dizolvata în 2 ml de soluţie de
clorhidrat de lidocaină 1% v/v (concentraţie 0,25 g/ml). Soluţia trebuie administrată prin injectare
intramusculară profundă. Dozele mai mari de 1 g trebuie divizate şi injectate în mai multe locuri. Nu
trebuie injectate pe aceeaşi parte a corpului doze mai mari de 1 g ceftriaxonă (vezi pct. 4.2).
Soluţia obţinută după reconstituirea cu lidocaină nu se administrează intravenos (vezi pct. 4.4).
Ceftriaxona nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă cu niciun alt medic ament cu excepţia clorhidratului
de lidocaină soluţie 1% (doar pentru injectare intramusculară).
Solutia reconstituită trebuie agitată 60 secunde pentru dizolvarea completă a ceftriaxonei.
Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual. Trebuie utili zate numai soluţiile clare fără particule
vizibile. Medicamentul reconstituit este destinat unei singure utilizări şi soluţia rămasă nefolosită trebuie
aruncată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1- 10 Constantinoupoleos st reet, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7658/2006/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
