ZENRA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ZENRA 2,5 mg comprimate
ZENRA 5 mg comprimate
ZENRA 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate 2,5 mg
Comprimat oblong, de culoare galben pal până la galben, cu dimensiuni de 8 x 4 mm, cu linie
mediană, inscripţionat
deasupra liniei mediane cu 2.5 şi cu sigla companiei şi sub linia mediană cu
HMR şi 2.5. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Comprimate 5 mg
Comprimat oblong, de culoare roşu pal, cu dimensiuni de 8 x 4 mm cu linie mediană, inscripţionat
deasupra liniei mediane cu 5 şi cu sigla companiei şi sub linia mediană cu HMP şi 5. Comprimatul
poate fi divizat în doze egale.
Comprimate 10 mg
Comprimat oblong, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de 7 x 4,5 mm cu linie
mediană, inscripţionat deasupra liniei mediane cu HMO/HMO. Comprimatul poate fi divizat în doze
egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
o boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană
sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
o diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
o Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
2
o Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei
la pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
o Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa
macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct
miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Este recomandat ca ZENRA să fie administrat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
ZENRA poate fi administrat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de
alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
ZENRA trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu ZENRA; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin urmare, se recomandă precauţie
atunci când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
ZENRA (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu ZENRA
trebuie început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului. Doza ulterioară a ZENRA trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale.
ZENRA poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de început
Tratamentul cu ZENRA trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă
a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de
pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea
ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de ZENRA este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este
administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg ZENRA o dată pe zi.
3
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la trei
săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg ZENRA o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus schema de administrare la pacienţi trataţi cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie:
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de ZENRA 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte
două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de ZENRA 2,5 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei zilnice la ZENRA 5 mg după una sau două săptămâni şi apoi la ZENRA
10 mg după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de început:
Doza iniţială recomandată este de ZENRA 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de început
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de ZENRA trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni
până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de început
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza de început este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de
2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp de două zile
înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de
două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
4
Vezi, de asemenea, mai sus schema de administrare la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza
ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă
suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV)
imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca
tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul oricărei
creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct.
5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg
pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza
zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială este de
1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva
ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu ZENRA trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg ZENRA.
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, din
cauza riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi taraţi şi cu vârste foarte
înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de ramipril 1,25 mg.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite încă.
Datele disponibile în prezent pentru ZENRA sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu se
poate face nicio recomandare specifică privind dozele.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei).
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedemedem anterior la inhibitori ai ECA
sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II)).
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi
unic funcţional.
- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
5
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere
hemodinamic.
- Administrarea concomitentă a Zenra cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
o Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor
pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în
care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială,
pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină.
Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
pct. 4.6).
o Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA,
mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este
la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri
corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Blocarea dublă a sistemului renin
ă-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
6
o Vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi doza trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
Riscul poate să crească la pacienţii care urmează tratament concomitent cu medicamente cum sunt
inhibitorii selectivi ai ţintei rapamicinei la mamifere – inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus,
everolimus, sirolimus);vildagliptin sau racecadotril.
În caz de angioedem, tratamentul cu ZENRA trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ZENRA (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratamentului cu ZENRA înainte de desensibilizare.
Monitorizarea electroliților: Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ZENRA.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet
zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii
cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea
concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Monitorizarea electroliților: Hiponatremie
Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și, consecutiv, hiponatremia au
fost observate la anumiți pacienţi trataţi cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului
seric al sodiului la vârstnici şi la alţi pacienţii cu risc de hiponatremie.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite
pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în
faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen
concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente
care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
7
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii ce aparţin rasei
negre comparativ cu celelalte rase.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia ce aparţine rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a
hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a
reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat din cauza riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite
de medicamente antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim şi
trimetoprim în combinaţie în doză fixă cu sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară
hiperpotasemie, prin urmare este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină)
care pot reduce efectul antihipertensiv al ZENRA: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al ZENRA. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS
poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renal
e şi o creştere a potasemiei.
8
Inhibitori mTOR sau vildagliptin: la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu
temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin poate exista un risc crescut de angioedem. Se
recomandă precauţie la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Racecadotril: la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu inhibitor de endopeptidază
neutră (NEP), cum este racecadotrilul, a fost raportat un risc potenţial crescut de angioedem (vezi pct.
4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Zenra nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este
contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA
este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie
medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în
sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om
(funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală
(insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de
siguranţă”). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au
utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi
hiperpotasemie (vezi şi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării
(vezi pct. 5.2), ZENRA nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor
antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în
special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în
situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau
utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu
alte medicamente la tratamentul cu ZENRA. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei,
nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică,
pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
9
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii,
scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
endocrine
Sindromul
secreției
inadecvate a
hormonului
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă
Confuzie Tulburări de
atenţie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie Tremor,
tulburări de
echilibru Ischemie
cerebrală,
inclusiv
accident
vascular
10
cerebral
ischemic şi
accident
vascular
cerebral
ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură,
parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşată Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de
auz, tinitus
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă Hiperemie
facială Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm,
inclusiv astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie letală
la inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
angioedem la
nivelul Glosită Stomatită
aftoasă
11
intestinului
subţire, durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
gură uscată
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
leziuni
hepatocelulare Insuficienţă
hepatică
acută, hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia
letală a fost
foarte rară).
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate
tranzitorii, în
special,
maculo-
papuloase Angioedem;
în cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de angioedem
poate avea
evoluţie
letală; prurit,
hiperhidroză Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză Reacţii de
fotosensibilita
te Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Afectare
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
uremiei,
creşterea
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scăderea Ginecomastie
12
libidoului
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Dureri
toracice,
fatigabilitate Pirexie Astenie
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani,
în cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor
observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:
Tahicardia, congestia nazală şi rinita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) la copii şi
adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 şi <1/100) la populaţia adultă.
Conjunctivita a fost „frecventă” (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi, şi „rară” (de
exemplu, ≥ 1/10000 şi <1/1000) la populaţia adultă.
Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1/100) la copii şi
adolescenţi şi „rare” (de exemplu, ≥ 1/10000 la <1/1000) la populaţia adultă.
Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă, semnificativ, de profilul
de siguranţă la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
Abordare terapeutică
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de
refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau
administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,
este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
13
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu pacienţii ce aparţin celorlalte rase.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la
2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3
până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,
de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la
4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut de tratamentul de lungă durată pe
parcursul a 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.
Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la
nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte
debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/Nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo risc relativ
(interval de încredere
95%) valoare
p
14
% %
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h)
datorată nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost
întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a
deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88
(1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de
aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul
secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST)
(necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
15
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3
până la 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de
15 luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a
administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a
riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 copii şi
adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale.
La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a
tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice
la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii
arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care
75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au
prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril
nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de
prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,
după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la
2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului
după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi
de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ
56% pentru ramiprilat.
16
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele
mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină
concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti
pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de
ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
Administrarea pe cale orală a unei doze unice de ramipril a determinat concentraţii nedetectabile ale
ramiprilului şi metabolitului acestuia în laptele uman. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu
este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în
decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii
a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale
modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular
a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi
maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv, 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare. Afectarea
ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de
ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
17
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
ZENRA 2,5 mg comprimate
Hipromeloză
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu
Oxid galben de fer (E172)
ZENRA 5 mg comprimate
Hipromeloză
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu
Oxid roşu de fer (E172)
ZENRA 10 mg comprimate
Hipromeloză
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 60, 90, 98, 99, 100,
300, 500 comprimate.
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 10, 14, 15, 18, 20, 21, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100,
300, 500 comprimate.
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100,
300, 500 comprimate.
Flacon din sticlă tip III (Ph. Eur.) de culoare brună cu capac cu filet din PEÎD a 500
comprimate.
Flacon din sticlă tip III (Ph. Eur.) de culoare brună cu capac cu filet din PEÎD a 500
comprimate.
Flacon din sticlă tip III (Ph. Eur.) de culoare brună cu capac cu filet din PEÎD a 28, 56, 500
comprimate.
18
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA S.A.
B-dul Theodor Pallady, nr. 50, sector 3,
Bucureşti, 020334,
România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
9236/2016/01-18
9237/2016/01-18
9238/2016/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii Autorizaţiei – August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ZENRA 2,5 mg comprimate
ZENRA 5 mg comprimate
ZENRA 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate 2,5 mg
Comprimat oblong, de culoare galben pal până la galben, cu dimensiuni de 8 x 4 mm, cu linie
mediană, inscripţionat
deasupra liniei mediane cu 2.5 şi cu sigla companiei şi sub linia mediană cu
HMR şi 2.5. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Comprimate 5 mg
Comprimat oblong, de culoare roşu pal, cu dimensiuni de 8 x 4 mm cu linie mediană, inscripţionat
deasupra liniei mediane cu 5 şi cu sigla companiei şi sub linia mediană cu HMP şi 5. Comprimatul
poate fi divizat în doze egale.
Comprimate 10 mg
Comprimat oblong, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de 7 x 4,5 mm cu linie
mediană, inscripţionat deasupra liniei mediane cu HMO/HMO. Comprimatul poate fi divizat în doze
egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
o boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană
sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
o diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
o Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
2
o Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei
la pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
o Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa
macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct
miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Este recomandat ca ZENRA să fie administrat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
ZENRA poate fi administrat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de
alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
ZENRA trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu ZENRA; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin urmare, se recomandă precauţie
atunci când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
ZENRA (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu ZENRA
trebuie început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului. Doza ulterioară a ZENRA trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale.
ZENRA poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de început
Tratamentul cu ZENRA trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă
a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de
pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea
ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de ZENRA este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este
administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg ZENRA o dată pe zi.
3
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la trei
săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg ZENRA o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus schema de administrare la pacienţi trataţi cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie:
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de ZENRA 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte
două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza de început
Doza iniţială recomandată este de ZENRA 2,5 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei zilnice la ZENRA 5 mg după una sau două săptămâni şi apoi la ZENRA
10 mg după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de început:
Doza iniţială recomandată este de ZENRA 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de început
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de ZENRA trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni
până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de început
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza de început este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de
2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp de două zile
înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de
două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
4
Vezi, de asemenea, mai sus schema de administrare la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza
ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă
suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV)
imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca
tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul oricărei
creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct.
5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg
pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza
zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială este de
1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva
ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu ZENRA trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg ZENRA.
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, din
cauza riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi taraţi şi cu vârste foarte
înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de ramipril 1,25 mg.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite încă.
Datele disponibile în prezent pentru ZENRA sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu se
poate face nicio recomandare specifică privind dozele.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei).
- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedemedem anterior la inhibitori ai ECA
sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II)).
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi
unic funcţional.
- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
5
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere
hemodinamic.
- Administrarea concomitentă a Zenra cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
o Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor
pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în
care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială,
pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină.
Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
pct. 4.6).
o Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA,
mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este
la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri
corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Blocarea dublă a sistemului renin
ă-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
6
o Vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi doza trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
Riscul poate să crească la pacienţii care urmează tratament concomitent cu medicamente cum sunt
inhibitorii selectivi ai ţintei rapamicinei la mamifere – inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus,
everolimus, sirolimus);vildagliptin sau racecadotril.
În caz de angioedem, tratamentul cu ZENRA trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ZENRA (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratamentului cu ZENRA înainte de desensibilizare.
Monitorizarea electroliților: Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ZENRA.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet
zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii
cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea
concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Monitorizarea electroliților: Hiponatremie
Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și, consecutiv, hiponatremia au
fost observate la anumiți pacienţi trataţi cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului
seric al sodiului la vârstnici şi la alţi pacienţii cu risc de hiponatremie.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite
pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în
faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen
concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente
care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
7
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii ce aparţin rasei
negre comparativ cu celelalte rase.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia ce aparţine rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a
hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a
reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat din cauza riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite
de medicamente antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim şi
trimetoprim în combinaţie în doză fixă cu sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară
hiperpotasemie, prin urmare este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină)
care pot reduce efectul antihipertensiv al ZENRA: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al ZENRA. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS
poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renal
e şi o creştere a potasemiei.
8
Inhibitori mTOR sau vildagliptin: la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu
temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin poate exista un risc crescut de angioedem. Se
recomandă precauţie la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Racecadotril: la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu inhibitor de endopeptidază
neutră (NEP), cum este racecadotrilul, a fost raportat un risc potenţial crescut de angioedem (vezi pct.
4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Zenra nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este
contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA
este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie
medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în
sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om
(funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală
(insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de
siguranţă”). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au
utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi
hiperpotasemie (vezi şi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării
(vezi pct. 5.2), ZENRA nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor
antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în
special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în
situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau
utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu
alte medicamente la tratamentul cu ZENRA. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei,
nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică,
pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
9
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii,
scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
endocrine
Sindromul
secreției
inadecvate a
hormonului
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
inclusiv
somnolenţă
Confuzie Tulburări de
atenţie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie Tremor,
tulburări de
echilibru Ischemie
cerebrală,
inclusiv
accident
vascular
10
cerebral
ischemic şi
accident
vascular
cerebral
ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură,
parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşată Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de
auz, tinitus
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă Hiperemie
facială Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm,
inclusiv astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie letală
la inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
angioedem la
nivelul Glosită Stomatită
aftoasă
11
intestinului
subţire, durere
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
gură uscată
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
enzimelor
hepatice
şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
leziuni
hepatocelulare Insuficienţă
hepatică
acută, hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia
letală a fost
foarte rară).
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate
tranzitorii, în
special,
maculo-
papuloase Angioedem;
în cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată
de angioedem
poate avea
evoluţie
letală; prurit,
hiperhidroză Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză Reacţii de
fotosensibilita
te Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
polimorf,
pemfigus,
psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Afectare
renală
inclusiv
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
uremiei,
creşterea
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scăderea Ginecomastie
12
libidoului
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Dureri
toracice,
fatigabilitate Pirexie Astenie
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani,
în cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor
observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:
Tahicardia, congestia nazală şi rinita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) la copii şi
adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 şi <1/100) la populaţia adultă.
Conjunctivita a fost „frecventă” (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi, şi „rară” (de
exemplu, ≥ 1/10000 şi <1/1000) la populaţia adultă.
Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1/100) la copii şi
adolescenţi şi „rare” (de exemplu, ≥ 1/10000 la <1/1000) la populaţia adultă.
Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă, semnificativ, de profilul
de siguranţă la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
Abordare terapeutică
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de
refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau
administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,
este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
13
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu pacienţii ce aparţin celorlalte rase.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la
2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3
până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,
de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la
4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut de tratamentul de lungă durată pe
parcursul a 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.
Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la
nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte
debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/Nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo risc relativ
(interval de încredere
95%) valoare
p
14
% %
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h)
datorată nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost
întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a
deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88
(1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de
aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul
secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST)
(necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
15
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3
până la 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de
15 luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a
administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a
riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 copii şi
adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale.
La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a
tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice
la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii
arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv
scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care
75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au
prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru
toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de
ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril
nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de
prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,
după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la
2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului
după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi
de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ
56% pentru ramiprilat.
16
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele
mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină
concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti
pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de
ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea
Administrarea pe cale orală a unei doze unice de ramipril a determinat concentraţii nedetectabile ale
ramiprilului şi metabolitului acestuia în laptele uman. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu
este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost
metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în
decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea
corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu
creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii
a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de
0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de
10 mg pe zi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale
modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular
a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi
maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv, 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare. Afectarea
ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de
ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
17
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
ZENRA 2,5 mg comprimate
Hipromeloză
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu
Oxid galben de fer (E172)
ZENRA 5 mg comprimate
Hipromeloză
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu
Oxid roşu de fer (E172)
ZENRA 10 mg comprimate
Hipromeloză
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 60, 90, 98, 99, 100,
300, 500 comprimate.
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 10, 14, 15, 18, 20, 21, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100,
300, 500 comprimate.
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100,
300, 500 comprimate.
Flacon din sticlă tip III (Ph. Eur.) de culoare brună cu capac cu filet din PEÎD a 500
comprimate.
Flacon din sticlă tip III (Ph. Eur.) de culoare brună cu capac cu filet din PEÎD a 500
comprimate.
Flacon din sticlă tip III (Ph. Eur.) de culoare brună cu capac cu filet din PEÎD a 28, 56, 500
comprimate.
18
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA S.A.
B-dul Theodor Pallady, nr. 50, sector 3,
Bucureşti, 020334,
România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
9236/2016/01-18
9237/2016/01-18
9238/2016/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii Autorizaţiei – August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
