5 - FLUOROURACIL EBEWE 50mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
5- Fluorouracil Ebewe 50 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentra t pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 50 mg fluorouracil.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie limpede, incolor ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
5- Fluorouracil poate fi utilizat singur sau în asociere pentru tratamentul cancerului de sân şi carcinomul
colorectal.
În plus s -a raportat eficacitate la pacienţii cu cancer gastric, carcinom pancreatic, ca rcinoame epidermoide
ale sferei ORL şi esofagiene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Selectarea dozelor corespunzătoare şi schema de tratament depind de starea pacientului, de tipul de carcinom
tratat şi dacă 5 -Fluorouracilul este administrat singur sau as ociat cu altă terapie.
Iniţial tratamentul trebuie administrat în spital şi doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 1 gram.
Se recomandă monitorizarea zilnică a trombocitelor şi leucocitelor şi întreruperea tratamentului dacă
trombocitele scad sub 100000/ mm
3 sau numărul de leucocite scade sub 3000/mm3 .
Este obligatorie calcularea dozelor în concordanţă cu greutatea actuală a pacientului cu excepţia cazurilor de
obezitate, edem sau alte situaţii cu retenţie de lichid cum este ascita. În acest caz, ca bază de calcul trebuie
luată greutatea ideală.
5- Fluorouracil trebuie administrat prin injecţii intravenoase sau perfuzii intravenoase sau intraarteriale.
Dozele recomandate în cele ce urmează sunt numai pentru ghidare.
Carcinom colorectal
Tratamentul ini ţial poate fi sub formă de perfuzie sau injecţie, prima variantă fiind de obicei preferată
datorită toxicităţii mai scăzute.
2
Perfuzie intravenoasă
Doza zilnică este de 15 mg/kg corp greutate corporală (600 mg/m2 ), dar nu mai mult de 1 g pe perfuzie, este
diluată în 300- 500 ml de soluţie de glucoză 5% sau în 300- 500 ml soluţie de clorură de sodiu şi se
administrează în cursul a 4 ore. Aceste doze se administrează zilnic consecutiv până ce apar manifestări de
toxicitate sau până la o doză totală de 12- 15 g. Unii pacienţi au primit până la 30 g cu un maxim de 1 g
administrat zilnic.
Tratamentul trebuie întrerupt până ce se rezolvă manifestările toxice hematologice şi gastro -intestinale.
Ca alternativă 5 -Fluorouracil poate fi administrat ca perfuzie continuă t imp de 24 de ore.
Injecţie intravenoasă
12 mg/kg corp (480 mg/m
2) pot fi administrate zilnic, 3 zile prin injecţii intravenoase. Dacă nu sunt semne de
toxicitate, pacientul poate primi 6 mg/kg greutate corporală (240 mg/m2) în zilele 5, 7 şi 9.
Tratamentu l de întreţinere constă în 5- 10 mg/kg (200-400 mg/ m2) prin injecţii intravenoase o dată pe
săptămână.
În toate cazurile, efectele secundare toxice trebuie să dispară înainte de începerea terapiei de întreţinere.
Cancer de sân
Pentru tratamentul cancerulu i de sân, 5-Fluorouracil poate fi utilizat în asocieri, de ex. cu metotrexat şi
ciclofosfamidă sau cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.
În această schemă, 10 -15 mg/Kg (400- 600 m
2) se administrează intravenos în zilele 1 şi 8 din cele 28 de zile
de cură.
5- Fl uorouracil poate fi de asemenea administrat prin perfuzii continui cu durata de 24 de ore, doza uzua lă
fiind de 8,25 mg/kg (350 mg/ m
2).
Alte metode de administrare
Perfuzii intraarteriale
O doză zilnică de 5- 7,5 mg/kg (200-300 mg/m
2) poate fi administrată în 24 de ore pentru tratamentul
tumorilor primare sau metastazelor.
Este recomandabilă reducerea dozelor la pacienţii cu următoarele situaţii:
- caşexie;
- intervenţii chirurgicale majore în cursul a 30 zile precedente;
- reducerea funcţiilor măduvei oso ase;
- insuficienţă hepatică sau renală.
Nu sunt recomandări privind dozele pentru tratament la copii.
La vârstnici, 5 -Fluorouracil se utilizează la fel ca la adulţii tineri.
4.3 Contraindicaţii
5- Fluorouracil Ebewe nu trebuie utilizat în caz de :
- hiper sensibilitate la fluorouracil sau la oricare dintre excipienți i enumeraţi la pct. 6.1;
- mielosupresie ;
- modificări se mnificative ale numărului elementelor sanguine;
- disfuncţii hepatice severe;
- afecţiuni infecţioase severe (de exemplu herpes zoster, v aricelă);
- pacienți cu afecțiuni psihice ;
- în timpul sarcinii și alăptării.
5- Fluorouracil Ebewe (5- FU) nu trebuie utilizat concomitent cu brivudină, sorivudină și analogi ai acestora.
Bivudina, sorivudina și analogii acestora sunt inhibitori puternici ai enzimei dihidropiridin dehidrogenază
(DPD) care degradează 5 -FU (vezi , de asemenea, pct. 4.4 și 4.5).
Notă
La pacienții cu deficit de dihidropiridin dehidrogenază (DPD), dozele uzuale de fluorouracil determină
creșterea frecvenței evenimentelor advers e.
Dacă apar reacții adverse severe, poate fi necesară monitorizarea activității DPD. Pacienții cu deficit de DPD
nu trebuie tratați cu fluorouracil.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Măsuri de precauție
Enzima dihidropiridin dehidrogenază (DPD) are un rol important în degradarea 5- FU.
Analogii nucleozidici, precum brivudina și sorivudina, pot determina o creștere severă a concentrațiilor
plasmatice de 5 -FU sau a altor fluoropirimidine și, astfel, determină o creștere a toxicității .
Din acest motiv trebuie menținut un interval de cel puțin 4 săptămâni între administrarea de 5- FU și
brivudină, sorivudină și analogii acestora.
Dacă este necesar, este indicată determinarea activității enzimei DPD înainte de inițierea tratamentului cu 5-
fluoropirimidine. În caz de administrare accidentală de brivudină, trebuie luate măsuri eficiente pentru a
reduce toxicitatea fluorouracilului în cazul pacienților tratați cu fluorouracil. Se recomandă spitalizarea
imediată. Trebuie inițiate toate măsur ile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea.
Pacienții care utilizează concomitent fenitoină și fluorouracil trebuie examinați la intervale regulate pentru
concentrații plasmatice crescute de fenitoină.
5- Fluorouracil Ebewe poate determina cardiotoxicitate. Se recomandă prudența în cazul pacienților tratați,
care în timpul tratamentului manifestă durere toracică sau la pacienții cu antecedente de boli cardiace.
Deteriorarea peretelui intestinal necesită tratament simptomatic în funcție de gradul de severitate, de
exemplu substituție de lichide. Diareea ușoară poate răspunde la tratamentul cu antidiareice. Cu toate
acestea, răspunsul terapeutic nu este suficient controlat în diareea de intensitate moderată până la severă.
Înainte de și în t impul tratamentului cu fluorouracil se recomandă următoarele examinări:
- monitorizarea zilnică a cavității bucale și a faringelui, având în vedere modificările mucoasei
- hemoleucograma, inclusiv hemoleucograma diferențială și numărul de trombocite înainte de fiecare
administrare de fluorouracil
- valorile de retenție
- valorile hepatice
În utilizarea concomitentă de fluorouracil și anticoagulante orale trebuie monitorizată cu atenție valoarea
Quick.
Nu trebuie efectuate vaccinări cu vaccinuri vii concomitent tr atamentului cu fluorouracil. Orice contact cu
vaccinurile poliomielitice trebuie evitat.
Copii
Nu este disponibilă suficientă experiență cu privire la eficacitatea și siguranța fluorouracilului la copii.
Notă
Datorită efectului mutagenic și carcinogen, se aplică reguli de siguranță crescută pentru asistente și medici.
În timpul manipulării fluorouracilului, orice contact cu pielea și mucoasele trebuie evitat. Pregătirea trebuie
efectuată cu ajutorul unei tehnici aseptice. Se recomandă utilizarea unei mese cu flux de aer laminar (FAL).
În timpul manipulării fluorouracilului trebuie purtată îmbrăcămintea de protecție.
Femeile gravide nu trebuie să participe la manipularea fluorouracilului.
Conține sodiu.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vă rugăm să luați în considerare că aceste date se aplică și medicamentelor utilizate recent.
4
Toate măsurile terapeutice care agravează statu sul fiz ic al pacientului și afectează funcțiile mieloide (de
exemplu alte citostatice) pot crește toxicitatea fluorouracilului.
Fluorouracilul poate potența toxicitatea cutanată a radioterapiilor.
Enzima dihidropiridin dehidrogenază (DPD) are un rol important în degradarea 5 -FU. Analogii nucleozidici,
precum brivudina și sorivudina, pot determina o creștere severă a concentrațiilor plasmatice de 5- FU sau a
altor fluoropirimidine și, astfel, determină o creștere a toxicității.
Din acest motiv trebuie menținut un interval de cel puțin 4 săptămâni între administrarea de 5- FU și
brivudină, sorivudină și analogii acestora. Dacă este necesar, este indicată determinarea activității enzimei
DPD înainte de inițierea tratamentului cu 5- fluoropirimidine.
În cazul adminis trării concomitente de fenitoină și fluorouracil, s -a raportat o creștere a concentrațiilor
plasmatice de fenitoină, care a determinat simptome de intoxicație la fenitoină.
Folinatul de calciu crește efectul fluorouracilului. Ca urmare a acestei interacți uni clinice poate să apară
diareea severă, parțial letală. Astfel de decese au fost raportate mai ales în urma unei scheme de administrare
intravenoasă in bolus cu 600 mg/m
2 suprafață corporală de fluorouracil o dată pe săptămână și folinat de
calciu.
Cim etidina, metronidazolul și interferonii pot crește concentrația plasmatică de fluorouracil. Acest lucru
poate potența efectele toxice ale fluorouracilului.
La pacientele care au primit un diuretic de tip tiazidic, suplimentar la ciclofosfamidă, metotrexat și
fluorouracil, numărul de granulocite a fost mai redus decât în urma ciclurilor egale de citostatice, fără
tiazidice.
Au fost observate cazuri izolate de scădere a valori i Quick la pacienții tratați cu warfarină concomitent cu
fluorouracil în monoterapie sau în asociere cu levamisol.
Au fost observate frecvente efecte hepatotoxice (creșterea fosfatazei alcaline, transaminazelor sau
bilirubinei) în timpul tratamentului cu fluorouracil și levamisol.
Pacienții cu carcinom mamar care primesc tratament aso ciat cu ciclofosfamidă, metotrexat, fluorouracil și
tamoxifen au prezentat un risc agravat de apariție a evenimentelor tromboembolice.
În cazul administrării concomitente de vinorelbină și fluorouracil/acid folinic poate să apară mucozita severă
care determină decesul.
Tehnicile de analiză ale bilirubinei și acidului 5- hidroxi-indol acetic pot determina valori ridicate sau fals
pozitive.
Note generale
Citostaticele pot reduce formarea anticorpilor după vaccinarea împotriva gripei. Citostaticele pot creșt e riscul
unei infecții după administrarea de vaccinuri vii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Fluorouracilul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeile cu potențial fertil trebuie să se asigure că
utilizează măsuri contraceptive eficace. Dacă în timpul tratamentului sarcina este diagnosticată trebuie luată
în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
5
Alăptarea
Fluorouracilul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Fluorouracilul poate fi dăunător din punct de vedere genetic. Prin urmare, bărbaților tratați cu fluorouracil li
se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului și până la 6 luni după aceea. Trebuie solicitat sfatul cu
privire la conservarea spermei înainte de inițierea tratamentului deoarece exi stă posibilitatea de infertilitate
ireversibilă în urma tratamentului cu fluorouracil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În funcție de sensibilitatea individuală, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje a pacienților
poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Categoriile de frecvență sunt următoarele:
Foarte frecvente ≥1/10;
Frecvente ≥1/100 și <1/10;
Mai puțin frecvente ≥1/1000 și <1/100
Rare ≥1/10000 și <1/1000
Foarte rare <1/10000
Cu frecve nță necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: Mielosupresie (una dintre reacțiile adverse de reducere a dozei), neutropenie și
trombocitopenie (ambele de intensitate ușoară până la severă), leucopenie, agranulocitoză, anemie, epistaxis
și pancitopenie.
Gradul (gradele NCI I -IV) de mielosupresie depinde de modul de administrare (injecție i.v. in bolus sau
perfuzie continuă i.v.) și doză.
Neutropenia apare după fiecare ciclu terapeutic cu injecție i.v. in bolus la doza adecvată (Nadir: zilele 9 -14
(20) de tratament, valori normale: de obicei după ziua 30).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte frecvente: Imunosupresie cu rată crescută d e infecție.
Rare: Pot apărea reacții alergice generalizate până la șoc anafilactic.
Tulburări endocrine
Cu frecvență necunoscută: Creșterea tiroxinei totale (T4) și triiodotiroxinei totale (T3) în plasmă fără
creșterea T4 libere și TSH și fără semne clini ce de hipertiroidism.
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente: Hiperuricemie.
Tulbur ări la nivelul sistemului nervos
Frecvente: Nistagmus, cefalee, vertij, simptome parkinsoniene, semne corticospinale și euforie
Foarte rare: (Leuco-) encefal opatie cu simptome precum ataxie, tulburări de vorbire, confuzie, tulburări de
orientare, miastenie, afazie, convulsii sau comă după perfuzia unor doze mari de fluorouracil sau la pacienții
cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenază.
Tulburări oculare
M ai puțin frecvente: sinteză l acrimală excesivă, vedere încețoșată, tulburări de motilitate oculară, ne vrită
optică, diplopie, scăderea acuității vizuale, fotofobie, conjunctivită, blefarită, ectropion din cauza
cicatricelor, fibroze lacrimale.
6
Tulburări c ardiace
Foarte frecvente: Modificări tipice ale ECG pentru ischemie.
Frecvente: Angină pectorală.
Mai puțin frecvente: Aritmii, infarct miocardic, ishemie miocardică, miocardită, insuficiență cardiacă,
cardiomiopatie dilatativă și șoc cardiogen.
Foarte rar e: Stop cardiac și moarte bruscă de cauză cardiacă
Cele mai frecvente reacții adverse cardiotoxice apar în timpul sau la câteva ore după primul ciclu terapeutic.
Pacienții cu boală coronariană preexistentă sau cardiomiopatie prezintă un risc crescut de a dezvolta efecte
adverse cardiotoxice.
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente: Hipotensiune arterială.
Rare: Ischemie cerebrală, intestinală și periferică, sindrom Raynaud, tromboembolism, tromboflebită.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale.
Foarte frecvente: Bronhospasm.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: Reacții adverse gastro -intestinale (cu potențial letal), precum mucozită (stomatită,
faringită, esofagită, proctită), anorexie, diaree severă, greață și vărsături.
Frecvente: D eshidratare, sepsis, precum și ulcerații și hemoragii la nivelul tractului gastro- intestinal,
descuamare.
Severitatea (gradul INC, I -IV) reacțiilor adverse gastro -intestinale depinde de doză și de metoda
administrării. În cazul perfuziei i.v. continue, st omatita este mai dependentă de doză decât mielosupresia.
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente: Afectarea celulelor hepatice
Foarte rare: Necroză hepatică (parțial letală), colecistită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, vindecare întârziată a rănilor, sindrom mână -picior asociat cu eritem, tumefiere,
algie și descuamarea tegumentelor de la nivelul palme lor și plantar .
Mai puțin frecvente: Exantem, modificări cutanate (xerodermie, eroziuni/fisuri, eritem, erupț ii cutanate
pruriginoase maculopapulare), dermatită, urticarie și fotosensibilitate, hiperpigmentare cutanată și
hiperpigmentare cu striații sau depigmentare la nivelul locului perfuzării, alterare a unghiei (de exemplu
pigmentare superficială difuză de culoare albastră, hiperpigmentare, onicodistrofie, durere și hipertrofie a
unghiei, paronichie) și onicoliză.
Sindromul mână -picior asociat cu înroșirea, umflarea, durerea și descuamarea tegumentelor de la nivelul
palme lor și plantar este foarte frecvent du pă perfuzarea i.v. continuă și frecvent după injectarea i.v. în bolus.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: epuizare, astenie generală, fatigabilitate și lipsa impulsului, febră.
Raportarea reacţiilor adverse suspect ate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradoza j
Simptomele intoxicației
7
Următoarele reacții adverse apar mai frecvent, într -o proporție crescută, ca urmare a supradozajului :
- Greață
- Vărsături
- Diaree
- Mucozită severă
- Ulcerații și hemoragii în tractul gastro -intestinal
- Mielosupresie (trombocitopenie, leu copenie, agranulozitoză)
Terapia intoxicației
Nu este cunoscut un antidot specific. Dacă apar simptome ale intoxicației, administrarea fluorouracilului
trebuie întreruptă imediat. Trebuie inițiate măsurile terap eutice simptomatice.
Mielosupresia severă t rebuie tratată în condiții de spitalizare. Aceasta implică – dacă este necesar –
înlocuirea elementelor sanguine care lipsesc și tratamentul cu antibiotice. Poate fi necesar transferul
pacientului într -o cameră aseptică.
Trebuie efectuată monitorizarea he matologică timp de până la 4 săptămâni după supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor pirimidinice, c odul ATC: L01B
C02.
5- Fluorouracil este un antimetabolit şi ca antagonist pirimidinic, inhibă diviziunea celulelor prin interferarea
sintezei de ADN. 5 -Fluorouracilul nu are activitate antineoplazică proprie. Această activitate apare în
organism după conversia enzimatică a 5- Fluorouracilului în forma fosforilată de 5-Fluorouridină şi 5-
Fluorodeoxiuridină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia 5- Fluorouracilului din tractul gastro- intestinal după administrarea pe cale orală se face cu diferenţe
mari intraindividuale şi inter -individuale. 5 -Fluorouracilul este , de asemenea, supus extracţiei în cadrul
primului pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea este între 0% şi 80%.
5- Fluorouracil “EBEWE” se administrează numai intravenos sau intraarterial.
Dis tribuţie
După administrarea intravenoasă 5- Fluorouracilul este distribuit în organism şi se găseşte în special în
ţesuturile cu proliferare rapidă cum sunt cele din măduva osoasă, mucoasa intestinală şi neoplasme. 5-
Fluorouracil traversează bariera hematoencefalică şi placenta.
S -a demonstrat că v olumul de distribuţie al substanţei este de 0,12 l /kg greutate corporală şi legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 10%.
Biotransformare
Metabolizarea 5 -Fluorouracil se face la nivel hepatic şi este similar metabolismului uracilului. 5 -Fluorouracil
este convertit enzimat ic rapid la metaboliţii săi activi, dihidro- 5-Fluorouracil, a cărui timp de înjumătăţire
este semnificativ mai lung decât cel al 5 -Fluorouracilului. În plus, produşii rezultaţi netoxici sunt d ioxidul de
carbon şi uree.
Elimina re
Timpul plasmatic de înjumătăţire prin eliminare este în medie de aproximativ 10 până la 20 minute şi este
dependent de doză. Nu a fost detectat medicament intact în plasmă după tei ore de la administrare pe cale
intravenoasă.
8
5- Fluorouracilul este elimi nat în principal (60- 80%) sub formă de bioxid de carbon prin plămâni. Secundar,
5- Fluorouracil este eliminat pe cale renală ca medicament nemodificat (7–20%),aproximativ 90% din acesta
în prima oră. Clearance -ul renal este de aproximativ 170- 180 ml/min. Dacă funcţionarea rinichiului este
redusă, substanţa se elimină lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Raportările din studiile pe animale trebuie interpretate în legătură cu efectul farmacologic al substanţei. La
şobolan 5- Fluorouracilul induce aberaţii cromozomiale la nivelul spermatozoidului şi infertilitate temporară.
La anumite specii (de ex emplu șobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) efectele teratogene şi fetotoxice au fost
raportate la doze comparabile cu dozele utilizate la om pe baza mg/kg (fără o corecţie a unei expuneri
sistemice posibil mai mică la animalele de laborator decâ t la om). În anumite sisteme de testare s-a dovedit
că 5 -Fluorouracil are activitate mutagenă. Deşi sunt date utilizabile puţine privind efectele carcinogene, este
de aşteptat un potenţial carcinogen al 5- Fluorouracilului datorită mecanismului acestuia de a acţiona şi
mutagenităţii lui cunoscute.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu,
A pă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
5- Fluorouracil trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5%.
Perfuzia de soluţie 5- Fluorouracil în glucoză 5% şi în clorură de sodiu 0,9% cu o concentraţie de 0,35 şi 15,0
mg/ml rămâne stabilă timp de 28 zile la frigide r, la temperatura camerei sub protecţie de lumină şi , de
asemenea, sub influenţa luminii.
Nu au fost incompatibilităţi cu niciun vehicul testat.
În conformitate cu Notă privind Ghidul pentru termenul de valabilitate maxim pentru produse sterile după
prima deschidere a recipientului sau după reconstituire, publicat de Agenţia Europeană Pentru Evaluarea
Medicamentelor, din punct de vedere microbiologic perfuziile nu trebuie p ăstrate mai mult de 24 de ore cu
excepţia situaţiilor în care diluarea s -a făcut în c ondiţii de asepsie controlate şi validate.
Calciumfolinat “EBEWE”
Un amestec de 1000 mg Calciumfolinat „EBEWE” (100 ml Calciumfolinat EBEW 10 mg/ml) cu 5000 mg 5 -
Fluorouracil “EBEWE” (100 mg la 50 mg/ ml) şi 40 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% în pompă de
perfuzie (ex emplu Tip Easy pump) a fost stabilă la temperatura camerei timp de 48 de ore.
Nu sunt date privind alte amestecuri.
De aceea soluţia de 5 -Fluorouracil “EBEWE” pentru injecţii/perfuzii nu poate fi amestecată cu alte
medicamente.
5- Fluorouraci l nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi perfuzie, cu excepţia soluţiei menţionate
mai înainte.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
A nu se păstra la frigider sau congela.
A se păstra recipientul în ambalajul exterior, pentru a fi protejat de lumină. Extrageţi soluţia din flacon
imediat înainte de utilizare.
9
Dacă s- a format precipitat ca rezultat al expunerii la temperaturi joase, se poate redi zolva prin încălzire la
temperatura de 600 C însoţindu- se de agitarea viguroasă a recipientului. Soluţia trebuie răcită apoi la
temperatura corpului înainte de a fi utilizată.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă brună a 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml concentrat pentru soluţie injectab ilă/perfuzabilă
Cutie cu 5 fl acoane din sticlă brună a 10 ml concentr at pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 20 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 100 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Ca oricare medicament citotoxic, este necesară acordarea unei precauții speciale în manipularea 5 -
Fluorouracil.
A se purta mănuşi de protecţie, mască şi îmbrăcăminte protectoare şi dacă este posibil a se lucra într -o
cameră special amenajată pentru acest scop. Trebuie evitat contactul cu tegumentele şi mucoasele. Dacă a
avut loc un astfel de contact, trebuie spălată zona cu multă apă şi săpun.
În cazul contactului cu ochii, aceştia t rebuie clătiţi cu multă apă şi acordat consult medical imediat.
Gravidele nu trebuie să manipuleze 5- Fluorouracil.
A se utiliza imediat după diluare.
A se manipula conform ghidurilor privind citostaticele.
A se manipula cu atenţie, pentru a se evita contac tul cu pielea.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE PHARMA Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondeseestrasse 11, A -4866, Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7321/2015/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Ianuarie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015 .
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
5- Fluorouracil Ebewe 50 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentra t pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 50 mg fluorouracil.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie limpede, incolor ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
5- Fluorouracil poate fi utilizat singur sau în asociere pentru tratamentul cancerului de sân şi carcinomul
colorectal.
În plus s -a raportat eficacitate la pacienţii cu cancer gastric, carcinom pancreatic, ca rcinoame epidermoide
ale sferei ORL şi esofagiene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Selectarea dozelor corespunzătoare şi schema de tratament depind de starea pacientului, de tipul de carcinom
tratat şi dacă 5 -Fluorouracilul este administrat singur sau as ociat cu altă terapie.
Iniţial tratamentul trebuie administrat în spital şi doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 1 gram.
Se recomandă monitorizarea zilnică a trombocitelor şi leucocitelor şi întreruperea tratamentului dacă
trombocitele scad sub 100000/ mm
3 sau numărul de leucocite scade sub 3000/mm3 .
Este obligatorie calcularea dozelor în concordanţă cu greutatea actuală a pacientului cu excepţia cazurilor de
obezitate, edem sau alte situaţii cu retenţie de lichid cum este ascita. În acest caz, ca bază de calcul trebuie
luată greutatea ideală.
5- Fluorouracil trebuie administrat prin injecţii intravenoase sau perfuzii intravenoase sau intraarteriale.
Dozele recomandate în cele ce urmează sunt numai pentru ghidare.
Carcinom colorectal
Tratamentul ini ţial poate fi sub formă de perfuzie sau injecţie, prima variantă fiind de obicei preferată
datorită toxicităţii mai scăzute.
2
Perfuzie intravenoasă
Doza zilnică este de 15 mg/kg corp greutate corporală (600 mg/m2 ), dar nu mai mult de 1 g pe perfuzie, este
diluată în 300- 500 ml de soluţie de glucoză 5% sau în 300- 500 ml soluţie de clorură de sodiu şi se
administrează în cursul a 4 ore. Aceste doze se administrează zilnic consecutiv până ce apar manifestări de
toxicitate sau până la o doză totală de 12- 15 g. Unii pacienţi au primit până la 30 g cu un maxim de 1 g
administrat zilnic.
Tratamentul trebuie întrerupt până ce se rezolvă manifestările toxice hematologice şi gastro -intestinale.
Ca alternativă 5 -Fluorouracil poate fi administrat ca perfuzie continuă t imp de 24 de ore.
Injecţie intravenoasă
12 mg/kg corp (480 mg/m
2) pot fi administrate zilnic, 3 zile prin injecţii intravenoase. Dacă nu sunt semne de
toxicitate, pacientul poate primi 6 mg/kg greutate corporală (240 mg/m2) în zilele 5, 7 şi 9.
Tratamentu l de întreţinere constă în 5- 10 mg/kg (200-400 mg/ m2) prin injecţii intravenoase o dată pe
săptămână.
În toate cazurile, efectele secundare toxice trebuie să dispară înainte de începerea terapiei de întreţinere.
Cancer de sân
Pentru tratamentul cancerulu i de sân, 5-Fluorouracil poate fi utilizat în asocieri, de ex. cu metotrexat şi
ciclofosfamidă sau cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.
În această schemă, 10 -15 mg/Kg (400- 600 m
2) se administrează intravenos în zilele 1 şi 8 din cele 28 de zile
de cură.
5- Fl uorouracil poate fi de asemenea administrat prin perfuzii continui cu durata de 24 de ore, doza uzua lă
fiind de 8,25 mg/kg (350 mg/ m
2).
Alte metode de administrare
Perfuzii intraarteriale
O doză zilnică de 5- 7,5 mg/kg (200-300 mg/m
2) poate fi administrată în 24 de ore pentru tratamentul
tumorilor primare sau metastazelor.
Este recomandabilă reducerea dozelor la pacienţii cu următoarele situaţii:
- caşexie;
- intervenţii chirurgicale majore în cursul a 30 zile precedente;
- reducerea funcţiilor măduvei oso ase;
- insuficienţă hepatică sau renală.
Nu sunt recomandări privind dozele pentru tratament la copii.
La vârstnici, 5 -Fluorouracil se utilizează la fel ca la adulţii tineri.
4.3 Contraindicaţii
5- Fluorouracil Ebewe nu trebuie utilizat în caz de :
- hiper sensibilitate la fluorouracil sau la oricare dintre excipienți i enumeraţi la pct. 6.1;
- mielosupresie ;
- modificări se mnificative ale numărului elementelor sanguine;
- disfuncţii hepatice severe;
- afecţiuni infecţioase severe (de exemplu herpes zoster, v aricelă);
- pacienți cu afecțiuni psihice ;
- în timpul sarcinii și alăptării.
5- Fluorouracil Ebewe (5- FU) nu trebuie utilizat concomitent cu brivudină, sorivudină și analogi ai acestora.
Bivudina, sorivudina și analogii acestora sunt inhibitori puternici ai enzimei dihidropiridin dehidrogenază
(DPD) care degradează 5 -FU (vezi , de asemenea, pct. 4.4 și 4.5).
Notă
La pacienții cu deficit de dihidropiridin dehidrogenază (DPD), dozele uzuale de fluorouracil determină
creșterea frecvenței evenimentelor advers e.
Dacă apar reacții adverse severe, poate fi necesară monitorizarea activității DPD. Pacienții cu deficit de DPD
nu trebuie tratați cu fluorouracil.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Măsuri de precauție
Enzima dihidropiridin dehidrogenază (DPD) are un rol important în degradarea 5- FU.
Analogii nucleozidici, precum brivudina și sorivudina, pot determina o creștere severă a concentrațiilor
plasmatice de 5 -FU sau a altor fluoropirimidine și, astfel, determină o creștere a toxicității .
Din acest motiv trebuie menținut un interval de cel puțin 4 săptămâni între administrarea de 5- FU și
brivudină, sorivudină și analogii acestora.
Dacă este necesar, este indicată determinarea activității enzimei DPD înainte de inițierea tratamentului cu 5-
fluoropirimidine. În caz de administrare accidentală de brivudină, trebuie luate măsuri eficiente pentru a
reduce toxicitatea fluorouracilului în cazul pacienților tratați cu fluorouracil. Se recomandă spitalizarea
imediată. Trebuie inițiate toate măsur ile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea.
Pacienții care utilizează concomitent fenitoină și fluorouracil trebuie examinați la intervale regulate pentru
concentrații plasmatice crescute de fenitoină.
5- Fluorouracil Ebewe poate determina cardiotoxicitate. Se recomandă prudența în cazul pacienților tratați,
care în timpul tratamentului manifestă durere toracică sau la pacienții cu antecedente de boli cardiace.
Deteriorarea peretelui intestinal necesită tratament simptomatic în funcție de gradul de severitate, de
exemplu substituție de lichide. Diareea ușoară poate răspunde la tratamentul cu antidiareice. Cu toate
acestea, răspunsul terapeutic nu este suficient controlat în diareea de intensitate moderată până la severă.
Înainte de și în t impul tratamentului cu fluorouracil se recomandă următoarele examinări:
- monitorizarea zilnică a cavității bucale și a faringelui, având în vedere modificările mucoasei
- hemoleucograma, inclusiv hemoleucograma diferențială și numărul de trombocite înainte de fiecare
administrare de fluorouracil
- valorile de retenție
- valorile hepatice
În utilizarea concomitentă de fluorouracil și anticoagulante orale trebuie monitorizată cu atenție valoarea
Quick.
Nu trebuie efectuate vaccinări cu vaccinuri vii concomitent tr atamentului cu fluorouracil. Orice contact cu
vaccinurile poliomielitice trebuie evitat.
Copii
Nu este disponibilă suficientă experiență cu privire la eficacitatea și siguranța fluorouracilului la copii.
Notă
Datorită efectului mutagenic și carcinogen, se aplică reguli de siguranță crescută pentru asistente și medici.
În timpul manipulării fluorouracilului, orice contact cu pielea și mucoasele trebuie evitat. Pregătirea trebuie
efectuată cu ajutorul unei tehnici aseptice. Se recomandă utilizarea unei mese cu flux de aer laminar (FAL).
În timpul manipulării fluorouracilului trebuie purtată îmbrăcămintea de protecție.
Femeile gravide nu trebuie să participe la manipularea fluorouracilului.
Conține sodiu.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vă rugăm să luați în considerare că aceste date se aplică și medicamentelor utilizate recent.
4
Toate măsurile terapeutice care agravează statu sul fiz ic al pacientului și afectează funcțiile mieloide (de
exemplu alte citostatice) pot crește toxicitatea fluorouracilului.
Fluorouracilul poate potența toxicitatea cutanată a radioterapiilor.
Enzima dihidropiridin dehidrogenază (DPD) are un rol important în degradarea 5 -FU. Analogii nucleozidici,
precum brivudina și sorivudina, pot determina o creștere severă a concentrațiilor plasmatice de 5- FU sau a
altor fluoropirimidine și, astfel, determină o creștere a toxicității.
Din acest motiv trebuie menținut un interval de cel puțin 4 săptămâni între administrarea de 5- FU și
brivudină, sorivudină și analogii acestora. Dacă este necesar, este indicată determinarea activității enzimei
DPD înainte de inițierea tratamentului cu 5- fluoropirimidine.
În cazul adminis trării concomitente de fenitoină și fluorouracil, s -a raportat o creștere a concentrațiilor
plasmatice de fenitoină, care a determinat simptome de intoxicație la fenitoină.
Folinatul de calciu crește efectul fluorouracilului. Ca urmare a acestei interacți uni clinice poate să apară
diareea severă, parțial letală. Astfel de decese au fost raportate mai ales în urma unei scheme de administrare
intravenoasă in bolus cu 600 mg/m
2 suprafață corporală de fluorouracil o dată pe săptămână și folinat de
calciu.
Cim etidina, metronidazolul și interferonii pot crește concentrația plasmatică de fluorouracil. Acest lucru
poate potența efectele toxice ale fluorouracilului.
La pacientele care au primit un diuretic de tip tiazidic, suplimentar la ciclofosfamidă, metotrexat și
fluorouracil, numărul de granulocite a fost mai redus decât în urma ciclurilor egale de citostatice, fără
tiazidice.
Au fost observate cazuri izolate de scădere a valori i Quick la pacienții tratați cu warfarină concomitent cu
fluorouracil în monoterapie sau în asociere cu levamisol.
Au fost observate frecvente efecte hepatotoxice (creșterea fosfatazei alcaline, transaminazelor sau
bilirubinei) în timpul tratamentului cu fluorouracil și levamisol.
Pacienții cu carcinom mamar care primesc tratament aso ciat cu ciclofosfamidă, metotrexat, fluorouracil și
tamoxifen au prezentat un risc agravat de apariție a evenimentelor tromboembolice.
În cazul administrării concomitente de vinorelbină și fluorouracil/acid folinic poate să apară mucozita severă
care determină decesul.
Tehnicile de analiză ale bilirubinei și acidului 5- hidroxi-indol acetic pot determina valori ridicate sau fals
pozitive.
Note generale
Citostaticele pot reduce formarea anticorpilor după vaccinarea împotriva gripei. Citostaticele pot creșt e riscul
unei infecții după administrarea de vaccinuri vii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Fluorouracilul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeile cu potențial fertil trebuie să se asigure că
utilizează măsuri contraceptive eficace. Dacă în timpul tratamentului sarcina este diagnosticată trebuie luată
în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
5
Alăptarea
Fluorouracilul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Fluorouracilul poate fi dăunător din punct de vedere genetic. Prin urmare, bărbaților tratați cu fluorouracil li
se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului și până la 6 luni după aceea. Trebuie solicitat sfatul cu
privire la conservarea spermei înainte de inițierea tratamentului deoarece exi stă posibilitatea de infertilitate
ireversibilă în urma tratamentului cu fluorouracil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În funcție de sensibilitatea individuală, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje a pacienților
poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Categoriile de frecvență sunt următoarele:
Foarte frecvente ≥1/10;
Frecvente ≥1/100 și <1/10;
Mai puțin frecvente ≥1/1000 și <1/100
Rare ≥1/10000 și <1/1000
Foarte rare <1/10000
Cu frecve nță necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: Mielosupresie (una dintre reacțiile adverse de reducere a dozei), neutropenie și
trombocitopenie (ambele de intensitate ușoară până la severă), leucopenie, agranulocitoză, anemie, epistaxis
și pancitopenie.
Gradul (gradele NCI I -IV) de mielosupresie depinde de modul de administrare (injecție i.v. in bolus sau
perfuzie continuă i.v.) și doză.
Neutropenia apare după fiecare ciclu terapeutic cu injecție i.v. in bolus la doza adecvată (Nadir: zilele 9 -14
(20) de tratament, valori normale: de obicei după ziua 30).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte frecvente: Imunosupresie cu rată crescută d e infecție.
Rare: Pot apărea reacții alergice generalizate până la șoc anafilactic.
Tulburări endocrine
Cu frecvență necunoscută: Creșterea tiroxinei totale (T4) și triiodotiroxinei totale (T3) în plasmă fără
creșterea T4 libere și TSH și fără semne clini ce de hipertiroidism.
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente: Hiperuricemie.
Tulbur ări la nivelul sistemului nervos
Frecvente: Nistagmus, cefalee, vertij, simptome parkinsoniene, semne corticospinale și euforie
Foarte rare: (Leuco-) encefal opatie cu simptome precum ataxie, tulburări de vorbire, confuzie, tulburări de
orientare, miastenie, afazie, convulsii sau comă după perfuzia unor doze mari de fluorouracil sau la pacienții
cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenază.
Tulburări oculare
M ai puțin frecvente: sinteză l acrimală excesivă, vedere încețoșată, tulburări de motilitate oculară, ne vrită
optică, diplopie, scăderea acuității vizuale, fotofobie, conjunctivită, blefarită, ectropion din cauza
cicatricelor, fibroze lacrimale.
6
Tulburări c ardiace
Foarte frecvente: Modificări tipice ale ECG pentru ischemie.
Frecvente: Angină pectorală.
Mai puțin frecvente: Aritmii, infarct miocardic, ishemie miocardică, miocardită, insuficiență cardiacă,
cardiomiopatie dilatativă și șoc cardiogen.
Foarte rar e: Stop cardiac și moarte bruscă de cauză cardiacă
Cele mai frecvente reacții adverse cardiotoxice apar în timpul sau la câteva ore după primul ciclu terapeutic.
Pacienții cu boală coronariană preexistentă sau cardiomiopatie prezintă un risc crescut de a dezvolta efecte
adverse cardiotoxice.
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente: Hipotensiune arterială.
Rare: Ischemie cerebrală, intestinală și periferică, sindrom Raynaud, tromboembolism, tromboflebită.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale.
Foarte frecvente: Bronhospasm.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: Reacții adverse gastro -intestinale (cu potențial letal), precum mucozită (stomatită,
faringită, esofagită, proctită), anorexie, diaree severă, greață și vărsături.
Frecvente: D eshidratare, sepsis, precum și ulcerații și hemoragii la nivelul tractului gastro- intestinal,
descuamare.
Severitatea (gradul INC, I -IV) reacțiilor adverse gastro -intestinale depinde de doză și de metoda
administrării. În cazul perfuziei i.v. continue, st omatita este mai dependentă de doză decât mielosupresia.
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente: Afectarea celulelor hepatice
Foarte rare: Necroză hepatică (parțial letală), colecistită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, vindecare întârziată a rănilor, sindrom mână -picior asociat cu eritem, tumefiere,
algie și descuamarea tegumentelor de la nivelul palme lor și plantar .
Mai puțin frecvente: Exantem, modificări cutanate (xerodermie, eroziuni/fisuri, eritem, erupț ii cutanate
pruriginoase maculopapulare), dermatită, urticarie și fotosensibilitate, hiperpigmentare cutanată și
hiperpigmentare cu striații sau depigmentare la nivelul locului perfuzării, alterare a unghiei (de exemplu
pigmentare superficială difuză de culoare albastră, hiperpigmentare, onicodistrofie, durere și hipertrofie a
unghiei, paronichie) și onicoliză.
Sindromul mână -picior asociat cu înroșirea, umflarea, durerea și descuamarea tegumentelor de la nivelul
palme lor și plantar este foarte frecvent du pă perfuzarea i.v. continuă și frecvent după injectarea i.v. în bolus.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: epuizare, astenie generală, fatigabilitate și lipsa impulsului, febră.
Raportarea reacţiilor adverse suspect ate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradoza j
Simptomele intoxicației
7
Următoarele reacții adverse apar mai frecvent, într -o proporție crescută, ca urmare a supradozajului :
- Greață
- Vărsături
- Diaree
- Mucozită severă
- Ulcerații și hemoragii în tractul gastro -intestinal
- Mielosupresie (trombocitopenie, leu copenie, agranulozitoză)
Terapia intoxicației
Nu este cunoscut un antidot specific. Dacă apar simptome ale intoxicației, administrarea fluorouracilului
trebuie întreruptă imediat. Trebuie inițiate măsurile terap eutice simptomatice.
Mielosupresia severă t rebuie tratată în condiții de spitalizare. Aceasta implică – dacă este necesar –
înlocuirea elementelor sanguine care lipsesc și tratamentul cu antibiotice. Poate fi necesar transferul
pacientului într -o cameră aseptică.
Trebuie efectuată monitorizarea he matologică timp de până la 4 săptămâni după supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor pirimidinice, c odul ATC: L01B
C02.
5- Fluorouracil este un antimetabolit şi ca antagonist pirimidinic, inhibă diviziunea celulelor prin interferarea
sintezei de ADN. 5 -Fluorouracilul nu are activitate antineoplazică proprie. Această activitate apare în
organism după conversia enzimatică a 5- Fluorouracilului în forma fosforilată de 5-Fluorouridină şi 5-
Fluorodeoxiuridină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia 5- Fluorouracilului din tractul gastro- intestinal după administrarea pe cale orală se face cu diferenţe
mari intraindividuale şi inter -individuale. 5 -Fluorouracilul este , de asemenea, supus extracţiei în cadrul
primului pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea este între 0% şi 80%.
5- Fluorouracil “EBEWE” se administrează numai intravenos sau intraarterial.
Dis tribuţie
După administrarea intravenoasă 5- Fluorouracilul este distribuit în organism şi se găseşte în special în
ţesuturile cu proliferare rapidă cum sunt cele din măduva osoasă, mucoasa intestinală şi neoplasme. 5-
Fluorouracil traversează bariera hematoencefalică şi placenta.
S -a demonstrat că v olumul de distribuţie al substanţei este de 0,12 l /kg greutate corporală şi legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 10%.
Biotransformare
Metabolizarea 5 -Fluorouracil se face la nivel hepatic şi este similar metabolismului uracilului. 5 -Fluorouracil
este convertit enzimat ic rapid la metaboliţii săi activi, dihidro- 5-Fluorouracil, a cărui timp de înjumătăţire
este semnificativ mai lung decât cel al 5 -Fluorouracilului. În plus, produşii rezultaţi netoxici sunt d ioxidul de
carbon şi uree.
Elimina re
Timpul plasmatic de înjumătăţire prin eliminare este în medie de aproximativ 10 până la 20 minute şi este
dependent de doză. Nu a fost detectat medicament intact în plasmă după tei ore de la administrare pe cale
intravenoasă.
8
5- Fluorouracilul este elimi nat în principal (60- 80%) sub formă de bioxid de carbon prin plămâni. Secundar,
5- Fluorouracil este eliminat pe cale renală ca medicament nemodificat (7–20%),aproximativ 90% din acesta
în prima oră. Clearance -ul renal este de aproximativ 170- 180 ml/min. Dacă funcţionarea rinichiului este
redusă, substanţa se elimină lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Raportările din studiile pe animale trebuie interpretate în legătură cu efectul farmacologic al substanţei. La
şobolan 5- Fluorouracilul induce aberaţii cromozomiale la nivelul spermatozoidului şi infertilitate temporară.
La anumite specii (de ex emplu șobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) efectele teratogene şi fetotoxice au fost
raportate la doze comparabile cu dozele utilizate la om pe baza mg/kg (fără o corecţie a unei expuneri
sistemice posibil mai mică la animalele de laborator decâ t la om). În anumite sisteme de testare s-a dovedit
că 5 -Fluorouracil are activitate mutagenă. Deşi sunt date utilizabile puţine privind efectele carcinogene, este
de aşteptat un potenţial carcinogen al 5- Fluorouracilului datorită mecanismului acestuia de a acţiona şi
mutagenităţii lui cunoscute.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu,
A pă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
5- Fluorouracil trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5%.
Perfuzia de soluţie 5- Fluorouracil în glucoză 5% şi în clorură de sodiu 0,9% cu o concentraţie de 0,35 şi 15,0
mg/ml rămâne stabilă timp de 28 zile la frigide r, la temperatura camerei sub protecţie de lumină şi , de
asemenea, sub influenţa luminii.
Nu au fost incompatibilităţi cu niciun vehicul testat.
În conformitate cu Notă privind Ghidul pentru termenul de valabilitate maxim pentru produse sterile după
prima deschidere a recipientului sau după reconstituire, publicat de Agenţia Europeană Pentru Evaluarea
Medicamentelor, din punct de vedere microbiologic perfuziile nu trebuie p ăstrate mai mult de 24 de ore cu
excepţia situaţiilor în care diluarea s -a făcut în c ondiţii de asepsie controlate şi validate.
Calciumfolinat “EBEWE”
Un amestec de 1000 mg Calciumfolinat „EBEWE” (100 ml Calciumfolinat EBEW 10 mg/ml) cu 5000 mg 5 -
Fluorouracil “EBEWE” (100 mg la 50 mg/ ml) şi 40 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% în pompă de
perfuzie (ex emplu Tip Easy pump) a fost stabilă la temperatura camerei timp de 48 de ore.
Nu sunt date privind alte amestecuri.
De aceea soluţia de 5 -Fluorouracil “EBEWE” pentru injecţii/perfuzii nu poate fi amestecată cu alte
medicamente.
5- Fluorouraci l nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi perfuzie, cu excepţia soluţiei menţionate
mai înainte.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
A nu se păstra la frigider sau congela.
A se păstra recipientul în ambalajul exterior, pentru a fi protejat de lumină. Extrageţi soluţia din flacon
imediat înainte de utilizare.
9
Dacă s- a format precipitat ca rezultat al expunerii la temperaturi joase, se poate redi zolva prin încălzire la
temperatura de 600 C însoţindu- se de agitarea viguroasă a recipientului. Soluţia trebuie răcită apoi la
temperatura corpului înainte de a fi utilizată.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă brună a 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml concentrat pentru soluţie injectab ilă/perfuzabilă
Cutie cu 5 fl acoane din sticlă brună a 10 ml concentr at pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 20 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 100 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Ca oricare medicament citotoxic, este necesară acordarea unei precauții speciale în manipularea 5 -
Fluorouracil.
A se purta mănuşi de protecţie, mască şi îmbrăcăminte protectoare şi dacă este posibil a se lucra într -o
cameră special amenajată pentru acest scop. Trebuie evitat contactul cu tegumentele şi mucoasele. Dacă a
avut loc un astfel de contact, trebuie spălată zona cu multă apă şi săpun.
În cazul contactului cu ochii, aceştia t rebuie clătiţi cu multă apă şi acordat consult medical imediat.
Gravidele nu trebuie să manipuleze 5- Fluorouracil.
A se utiliza imediat după diluare.
A se manipula conform ghidurilor privind citostaticele.
A se manipula cu atenţie, pentru a se evita contac tul cu pielea.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE PHARMA Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondeseestrasse 11, A -4866, Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7321/2015/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Ianuarie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015 .
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
