ARICEPT EVESS
Substanta activa: DONEPEZILUMClasa ATC: N06DA02Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 2 blist. PVC-PE-PVDC/Al x 14 compr. orodispersabile
Producator: PFIZER PGM - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Aricept Evess 5 mg, comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat orodispersibil conţine clorhidrat de donepezil 5mg, sub formă de donepezil bază 4,56 mg.
Aricept Evess 10 mg, comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat orodispersibil conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, sub formă de donepezil bază
9,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Aricept Evess 5 mg, comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile de culoare albǎ, marcate cu „5” pe o faţǎ şi cu „ARICEPT” pe cealaltǎ faţǎ.
Aricept Evess 10 mg, comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile de culoare galbenǎ, marcate cu „10” pe o faţǎ şi cu „ARICEPT” pe cealaltǎ faţǎ.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aricept Evess comprimate orodispersabile este indicat în tratamentul simptomatic al:
- bolii Alzheimer, forma uşoară sau moderată
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/Vârstnici:
Tratamentul se iniţiază cu o doză unică zilnică de 5 mg donepezil, administrată în priză unică.
Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută cel puţin o lună, durată necesară evaluării primare a
răspunsului clinic la tratament şi atingerii stării de echilibru a concentraţiilor plasmatice.
În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament cu doze de 5 mg donepezil pe zi, doza
poate fi crescută la 10 mg donepezil pe zi, administrată în priză unică.
2
Doza maximă recomandată este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea dozelor mai mari de 10 mg
donepezil pe zi nu a fost studiată clinic.
La întreruperea tratamentului cu donepezil s-a observat o scădere progresivă a efectelor terapeutice.
După întreruperea bruscă a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.
Insuficienţa renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală se foloseşte aceeaşi schemă de dozaj, deoarece clearance-ul clorhidratului
de donepezil nu este afectat de această afecţiune.
Insuficienţa hepaticǎ:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, datorită posibilităţii de creştere a expunerii la
donepezil (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de toleranţa individuală. Nu sunt
disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea Aricept la această categorie de vârstă.
Mod de administrare
Aricept Evess se administrează oral, seara, înainte de culcare.
Comprimatele orodispersabile se plasează pe limbă şi se lasă să se dizolve înainte de a fi înghiţite cu sau fără
apă, în funcţie de preferinţa pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Aricept Evess este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi.
Aricept Evess este contraindicat în sarcină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specialist cu experienţă în tratamentul demenţei.
Diagnosticul trebuie stabilit în concordanţă cu criteriile de diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD
10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai dacă există un supraveghetor care va monitoriza regulat
administrarea medicamentului. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atâta timp cât există un beneficiu
terapeutic pentru pacient. De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic.
Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când efectul terapeutic nu mai este evident.
Răspunsul individual la donepezil nu poate fi prevăzut.
Utilizarea produsului Aricept Evess la pacienţii cu demenţă severă, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de
afectări ale memoriei (de exemplu, declinul cognitiv legat de vârstă) nu a fost studiată.
Anestezie
Aricept Evess, fiind un inhibitor de colinesterază este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardio-vasculare
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea efecte vagotonice asupra alurii
ventriculare (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi important în mod particular la pacienţii cu boala
nodului sinusal sau alte tulburări de conducere supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau
atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie avută în vedere
posibilitatea blocului cardiac sau a pauzei sinusale prelungite.
3
Afecţiuni gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de boală ulceroasă sau cei care
urmează tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi clinic.
Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerelor gastrointestinale sau a
hemoragiilor gastrointestinale, comparativ cu placebo.
Afecţiuni genito-urinare
Cu toate că nu s-a semnalat în timpul studiilor clinice cu Aricept Evess, colinomimeticele pot determina
retenţie de urină.
Afecţiuni neurologice
Colinomimeticele se pare că prezintă un anumit potenţial de producere a convulsiilor generalizate.
Totuşi, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindromul neuroleptic malign (SNM) : Apariţia SNM - o afecţiune cu potenţial ameninţător de viaţă
caracterizată prin hiperpirexie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea stării de conştienţă şi
niveluri crescute ale creatinfosfokinazei serice - a fost raportată foarte rar în asociere cu donepezil, în special
la pacienţii care au primit concomitent antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau dacă prezintă
febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Afecţiuni pulmonare
Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
astm bronşic sau afecţiuni bronho-pulmonare obstructive în antecedente.
Se recomandă evitarea administrării concomitente de Aricept Evess şi alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică gravă
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă.
Mortalitatea din studiile clinice cu privire la demenţa vasculară
Trei studii clinice desfăşurate pe o perioadă de 6 luni au studiat pacienţii care întrunesc criteriile NINDS –
AIREN pentru demenţă vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS – AIREN sunt folosite
pentru a identifica acei pacienţi la care demenţa pare să fie doar de cauză vasculară şi pentru a exclude
pacienţii cu boală Alzheimer.În primul studiu clinic, rata mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la pacienţii la
care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat
de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cel de-al doilea studiu
clinic, rata mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg,
3/215 (1,4%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) la pacienţii la
care s-a administrat placebo. În cel de-al treilea studiu clinic, rata de mortalitate a fost de 11/648 (1,7%)
pacienţi la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326 (0%) la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Rata mortalităţii în cele 3 studii clinice
combinate la grupul la care s-a administrat
clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât la grupul la care s-a administrat placebo
(1,1%); cu toate acestea, diferenţa nu a fost semnificativă din puncte de vedere statistic. Majoritatea
deceselor raportate atât la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, cât şi la pacienţii la care s-
a administrat placebo, par să fie de cauze legate de boli vasculare, ceea ce poate fi de aşteptat la populaţia
vârstnică, cu boli vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor grave non-letale şi letale nu a
arătat nici o diferenţă între frecvenţa de apariţie a acestora la grupul la care s-a administrat clorhidrat de
donepezil comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
În baza de date din studiile privind boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când această bază de date a fost
completată cu date din alte studii privind demenţa vasculară (n=6888), rata mortalităţii la grupul la care s-a
administrat placebo a depăşit numeric rata mortalităţii la grupul la care s-a administrat clorhidrat de
donepezil.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare din metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei.
Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau
cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 şi într-o mai mică măsură 2D6 ale citocromului P450 sunt
implicate în metabolizarea donepezilului.
Studii de interacţiune medicamentoasă desfăşurate in vitro au arătat că ketoconazolul şi chinidina, inhibitori
ai CYP3A4 şi, respectiv, 2D6, inhibă metabolismul donepezilului. În consecinţă, acestea precum şi alţi
inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina, precum şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolismul donepezilului. Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi,
ketoconazolul creşte concentraţia plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot să scadă
concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece amploarea efectelor de inhibare sau inducere este
necunoscută, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice.
De asemenea, prezintă potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu succinilcolină,
alte blocante neuromusculare sau agonişti colinergici, sau cu beta-blocante cu acţiune asupra conducerii
cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studii de teratogeneză la femelele de şobolan gestante cu doze de aproximativ 80 de ori mai mari decât doza
recomandatǎ la om şi la femelele de iepure gestante cu doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza
recomandatǎ la om nu au demonstrat existenţa unui potenţial teratogen.
Totuşi, într-un studiu în care femelelor de şobolan gestante li s-au administrat doze de 50 de ori mai mari
decât doza recomandatǎ la om, din ziua a 17-a de gestaţie până în ziua a 20-a postpartum, s-a observat o
uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi o uşoară scădere a timpului de supravieţuire a puilor până
în ziua a 4-a postpartum.
Aceste efecte nu s-au observat la doza imediat inferioară testată, care a fost de aproximativ 15 ori mai mare
decât doza recomandatǎ la om.
Aricept Evess nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la
expunerea sarcinii la donepezil.
Alăptarea
Nu s-au efectuat studii la mamele care alăptează şi nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil se excretă
în laptele matern. De aceea, femeile care urmează tratament cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce a vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, donepezilul poate
induce oboseală, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul tratamentului sau în cazul creşterii dozei.
La pacienţii trataţi cu donepezil medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: diareea, crampele musculare, oboseala, greaţa, vărsăturile şi
insomnia.
Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe sisteme şi organe şi
pe frecvenţă.
5
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/1000 şi <1/10000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu pot
fi estimate din datele actuale).
Clasă, sistem,
organ Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări Răceală
Tulburǎri metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburǎri psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale şi
coşmaruri
Tulburǎri ale
sistemului nervos Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramid
ale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburǎri cardiace Bradicardie
Bloc sino-
atrial
Bloc
atrioventricul
ar
Tulburǎri gastro-
intestinale Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale Hemoragii
gastrointestin
ale
Ulcer gastro-
duodenal
Tulburǎri
hepatobiliare Disfuncţie
hepatică,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburǎri musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Crampe
musculare Rabdomioli
ză****
Tulburǎri renale şi
ale cǎilor urinare Incontinenţă
urinară
Tulburǎri generale şi
la nivelul locului de
administrare Cefalee
Obosealǎ
Dureri
Investigaţii
diagnostice Creştere
uşoară a
concentraţiei
plasmatice
de
creatinkinază
musculară
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Accidente
6
* La pacienţii examinaţi pentru sincopă sau convulsii trebuie luată în considerare posibilitatea unui bloc
cardiac sau a pauzei sinusale prelungite (a se vedea secţiunea 4.4).
** Halucinaţiile, visele neobişnuite, coşmarurile, agitaţia şi comportamentul agresiv au fost rezolvate prin
reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
*** În caz de hepatită de cauză necunoscută, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
Aricept Evess.
****S-a raportat faptul că rabdomioliza apare independent de sindromul neuroleptic malign și în asociere
temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau cu mărirea dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală medie estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la şoarece şi
şobolan este de 45 mg/kg şi, respectiv 32 mg/kg, sau de aproximativ 225 de ori şi respectiv de 160 de ori mai
mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg donepezil pe zi.
Semne de stimulare colinergică dependente de doză au fost observate la animale şi au constat în reducere a
mişcărilor spontane, poziţie în pronaţie, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina criză colinergică, caracterizată prin greaţă severă,
vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi
convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul dacă
sunt implicaţi şi muşchii respiratori.
În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu Aricept Evess.
Se recomandă administrarea intravenoasă de sulfat de atropină; doza iniţială este de 1-2 mg administrată
intravenos, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic.
Răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi alura ventriculară au fost observate şi cu alte
colinomimetice, atunci când acestea au fost asociate cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat.
Nu se cunoaşte dacă donepezilul clorhidrat şi/sau metaboliţii săi se elimină prin dializă (hemodializă, dializă
peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier.
In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei, de peste 1000 de ori
mai mare decât al butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai ales în afara sistemului nervos
central.
Demenţa Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer înrolaţi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de 5 mg
sau 10 mg donepezil a determinat, după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru, o inhibiţie
7
a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6% şi respectiv de 77,3%
măsurată post-doză.
S-a demonstrat că inhibarea de către clorhidratul de donepezil a acetilcolinesterazei eritrocitare se corelează
cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează selectiv parametrii funcţiei cognitive.
Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a influenţa progresia afecţiunii neuropatologice de
fond. De aceea, nu se poate considera că donepezilul influenţează progresia bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil al demenţei Alzheimer a fost investigată în cadrul a patru studii
clinice controlate placebo, două studii cu durata de 6 luni, iar celelalte două studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, analiza efectuată la sfârşitul tratamentului cu donepezil a
folosit o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a performanţelor cognitive),
impresia clinică globală a modificărilor constatate de medic şi de anturajul pacientului (CIBIC - –o scală de
măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor cotidiene a CDR (o scală de măsurare a activităţilor
pacientului legate de viaţa socială, a altor activităţi zilnice, a hobby-urilor şi a îngrijirii personale).
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile de mai jos au răspuns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţire a ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio agravare a CIBIC
Nicio agravare a criteriilor CDR
% Răspuns
Numărul iniţial de pacienţi
(n=365) Numărul de pacienţi evaluabili
(n=352)
Grupul placebo 10% 10%
Grupul Aricept 5 mg 18%* 18%*
Grupul Aricept 10 mg 21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Aricept a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a procentului de pacienţi care se
consideră că răspund la tratament.
Demenţa vasculară
Eficacitatea tratamentului cu donepezil în demenţa vasculară a fost investigată în cadrul a două studii clinice
controlate placebo, cu durata de 6 luni, în care, pentru definirea populaţiei de pacienţi înrolaţi în studii,
criteriile de diagnostic pentru demenţa vasculară au fost cele propuse de grupul de consens NINDS-AIREN
(Asociaţia Internaţională pentru Cercetare şi Învăţământ în Neuroştiinţă).
La sfârşitul perioadelor de tratament cu donepezil a fost efectuată o analiză generală folosind o combinaţie
de trei criterii de eficacitate.
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile de mai jos au răspuns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţire a ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte şi
Îmbunătăţirea sau nicio agravare a CIBIC şi
Îmbunătăţirea sau nicio agravare a criteriilor CDR
% Răspuns
Numărul iniţial de pacienţi
(n=1176) Numărul cazurilor observate
(n=955)
Grupul placebo 16% 16%
Grupul Aricept 5 mg 21%* 22%#
Grupul Aricept 10 mg 25%* 27%**
#p=0,052
* p< 0,05
8
** p< 0,01
Aricept a determinat o creştere statistic semnificativă a procentului de pacienţi care se consideră că răspund
la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 3-4 ore de la administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc
proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea mai multor doze zilnice unice determină atingerea treptată a concentraţiei plasmatice la starea
de echilibru. Starea de echilibru se atinge după aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea terapiei.
După atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa
farmacologică prezintă variaţii minore pe parcursul a 24 ore.
Absorbţia de clorhidrat de donepezil nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de
proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferitele ţesuturi nu a fost complet studiată. Totuşi, într-un studiu
la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 de ore de la administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de
donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din markerul radioactiv nu a fost recuperat.
Aceasta sugerează că donepezilul clorhidrat şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă în urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă metabolizată de
către sistemul citocrom P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi.
După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată în procente din doza administrată, a fost regăsită astfel: clorhidrat de donepezil sub
formă nemodificată (30%), donepezil 6-O-desmetil (11%-singurul metabolit care are activitate similară cu
clorhidratul de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), donepezil 5-O-desmetil (7%) şi glucuronid conjugat
de donepezil 5-O-desmetil (3%).
Aproximativ 57% din totalul markerului radioactiv administrat a fost regăsit în urină (17% ca donepezil
nemodificat) şi 14,5% în fecale, sugerând că biotransformarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze recircularea entero-hepatică a clorhidratului de donepezil şi/sau
a oricăruia dintre metaboliţii săi.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a donepezilului este de aproximativ 70 de ore.
Concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil nu sunt influenţate clinic semnificativ de sex, rasă sau
fumat.
Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată la voluntarii vârstnici sănătoşi, la pacienţii cu boală
Alzheimer sau demenţă vasculară. Totuşi, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt
asemănătoare cu cele ale voluntarilor sănătoşi tineri.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată ASC medie şi C
max medie la starea de echilibru au
prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv, 39% (a se vedea secţiunea 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Numeroase studii efectuate la animale au demonstrat că donepezilul are doar în mică măsură şi alte efecte
decât cele scontate farmacologic, de stimulare colinergică (a se vedea secţiunea 4.9).
În studiile de mutageneză s-a dovedit că donepezilul nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau
de mamifer.
In vitro, s-au observat unele efecte clastogenice la concentraţii toxice foarte mari pentru celule şi de 3.000 de
ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
9
In vivo nu au fost observate efecte clastogenice sau alte efecte genotoxice în testul micronucleilor la şoarece.
Studii de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un potenţial oncogen la şobolan sau la şoarece.
Clorhidratul de donepezil nu afectează fertilitatea la şobolani şi nu a relevat efecte teratogene la şobolan sau
la iepure, dar are un oarecare efect asupra mortinatalităţii şi supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere
atunci când a fost administrat la femelele de şobolan gestante în doze de 50 de ori mai mari decât doza
terapeutică la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile
Manitol (E 421)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carrageenan
Alcool polivinilic
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile
Manitol (E 421)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carrageenan
Alcool polivinilic
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC-PE-PVdC-PVC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC-PE-PVdC-PVC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PFIZER EUROPE MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ,
10
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile: 7571/2015/01-02
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile: 7572/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Aricept Evess 5 mg, comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat orodispersibil conţine clorhidrat de donepezil 5mg, sub formă de donepezil bază 4,56 mg.
Aricept Evess 10 mg, comprimate orodispersabile
Fiecare comprimat orodispersibil conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, sub formă de donepezil bază
9,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Aricept Evess 5 mg, comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile de culoare albǎ, marcate cu „5” pe o faţǎ şi cu „ARICEPT” pe cealaltǎ faţǎ.
Aricept Evess 10 mg, comprimate orodispersabile
Comprimate orodispersabile de culoare galbenǎ, marcate cu „10” pe o faţǎ şi cu „ARICEPT” pe cealaltǎ faţǎ.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aricept Evess comprimate orodispersabile este indicat în tratamentul simptomatic al:
- bolii Alzheimer, forma uşoară sau moderată
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/Vârstnici:
Tratamentul se iniţiază cu o doză unică zilnică de 5 mg donepezil, administrată în priză unică.
Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută cel puţin o lună, durată necesară evaluării primare a
răspunsului clinic la tratament şi atingerii stării de echilibru a concentraţiilor plasmatice.
În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament cu doze de 5 mg donepezil pe zi, doza
poate fi crescută la 10 mg donepezil pe zi, administrată în priză unică.
2
Doza maximă recomandată este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea dozelor mai mari de 10 mg
donepezil pe zi nu a fost studiată clinic.
La întreruperea tratamentului cu donepezil s-a observat o scădere progresivă a efectelor terapeutice.
După întreruperea bruscă a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.
Insuficienţa renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală se foloseşte aceeaşi schemă de dozaj, deoarece clearance-ul clorhidratului
de donepezil nu este afectat de această afecţiune.
Insuficienţa hepaticǎ:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, datorită posibilităţii de creştere a expunerii la
donepezil (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de toleranţa individuală. Nu sunt
disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea Aricept la această categorie de vârstă.
Mod de administrare
Aricept Evess se administrează oral, seara, înainte de culcare.
Comprimatele orodispersabile se plasează pe limbă şi se lasă să se dizolve înainte de a fi înghiţite cu sau fără
apă, în funcţie de preferinţa pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Aricept Evess este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi.
Aricept Evess este contraindicat în sarcină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specialist cu experienţă în tratamentul demenţei.
Diagnosticul trebuie stabilit în concordanţă cu criteriile de diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD
10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai dacă există un supraveghetor care va monitoriza regulat
administrarea medicamentului. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atâta timp cât există un beneficiu
terapeutic pentru pacient. De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic.
Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când efectul terapeutic nu mai este evident.
Răspunsul individual la donepezil nu poate fi prevăzut.
Utilizarea produsului Aricept Evess la pacienţii cu demenţă severă, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de
afectări ale memoriei (de exemplu, declinul cognitiv legat de vârstă) nu a fost studiată.
Anestezie
Aricept Evess, fiind un inhibitor de colinesterază este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardio-vasculare
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea efecte vagotonice asupra alurii
ventriculare (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi important în mod particular la pacienţii cu boala
nodului sinusal sau alte tulburări de conducere supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau
atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie avută în vedere
posibilitatea blocului cardiac sau a pauzei sinusale prelungite.
3
Afecţiuni gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de boală ulceroasă sau cei care
urmează tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi clinic.
Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerelor gastrointestinale sau a
hemoragiilor gastrointestinale, comparativ cu placebo.
Afecţiuni genito-urinare
Cu toate că nu s-a semnalat în timpul studiilor clinice cu Aricept Evess, colinomimeticele pot determina
retenţie de urină.
Afecţiuni neurologice
Colinomimeticele se pare că prezintă un anumit potenţial de producere a convulsiilor generalizate.
Totuşi, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindromul neuroleptic malign (SNM) : Apariţia SNM - o afecţiune cu potenţial ameninţător de viaţă
caracterizată prin hiperpirexie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea stării de conştienţă şi
niveluri crescute ale creatinfosfokinazei serice - a fost raportată foarte rar în asociere cu donepezil, în special
la pacienţii care au primit concomitent antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau dacă prezintă
febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Afecţiuni pulmonare
Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
astm bronşic sau afecţiuni bronho-pulmonare obstructive în antecedente.
Se recomandă evitarea administrării concomitente de Aricept Evess şi alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică gravă
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă.
Mortalitatea din studiile clinice cu privire la demenţa vasculară
Trei studii clinice desfăşurate pe o perioadă de 6 luni au studiat pacienţii care întrunesc criteriile NINDS –
AIREN pentru demenţă vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS – AIREN sunt folosite
pentru a identifica acei pacienţi la care demenţa pare să fie doar de cauză vasculară şi pentru a exclude
pacienţii cu boală Alzheimer.În primul studiu clinic, rata mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la pacienţii la
care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat
de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cel de-al doilea studiu
clinic, rata mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg,
3/215 (1,4%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) la pacienţii la
care s-a administrat placebo. În cel de-al treilea studiu clinic, rata de mortalitate a fost de 11/648 (1,7%)
pacienţi la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326 (0%) la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Rata mortalităţii în cele 3 studii clinice
combinate la grupul la care s-a administrat
clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât la grupul la care s-a administrat placebo
(1,1%); cu toate acestea, diferenţa nu a fost semnificativă din puncte de vedere statistic. Majoritatea
deceselor raportate atât la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, cât şi la pacienţii la care s-
a administrat placebo, par să fie de cauze legate de boli vasculare, ceea ce poate fi de aşteptat la populaţia
vârstnică, cu boli vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor grave non-letale şi letale nu a
arătat nici o diferenţă între frecvenţa de apariţie a acestora la grupul la care s-a administrat clorhidrat de
donepezil comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
În baza de date din studiile privind boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când această bază de date a fost
completată cu date din alte studii privind demenţa vasculară (n=6888), rata mortalităţii la grupul la care s-a
administrat placebo a depăşit numeric rata mortalităţii la grupul la care s-a administrat clorhidrat de
donepezil.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare din metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei.
Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau
cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 şi într-o mai mică măsură 2D6 ale citocromului P450 sunt
implicate în metabolizarea donepezilului.
Studii de interacţiune medicamentoasă desfăşurate in vitro au arătat că ketoconazolul şi chinidina, inhibitori
ai CYP3A4 şi, respectiv, 2D6, inhibă metabolismul donepezilului. În consecinţă, acestea precum şi alţi
inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina, precum şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolismul donepezilului. Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi,
ketoconazolul creşte concentraţia plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot să scadă
concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece amploarea efectelor de inhibare sau inducere este
necunoscută, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice.
De asemenea, prezintă potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu succinilcolină,
alte blocante neuromusculare sau agonişti colinergici, sau cu beta-blocante cu acţiune asupra conducerii
cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studii de teratogeneză la femelele de şobolan gestante cu doze de aproximativ 80 de ori mai mari decât doza
recomandatǎ la om şi la femelele de iepure gestante cu doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza
recomandatǎ la om nu au demonstrat existenţa unui potenţial teratogen.
Totuşi, într-un studiu în care femelelor de şobolan gestante li s-au administrat doze de 50 de ori mai mari
decât doza recomandatǎ la om, din ziua a 17-a de gestaţie până în ziua a 20-a postpartum, s-a observat o
uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi o uşoară scădere a timpului de supravieţuire a puilor până
în ziua a 4-a postpartum.
Aceste efecte nu s-au observat la doza imediat inferioară testată, care a fost de aproximativ 15 ori mai mare
decât doza recomandatǎ la om.
Aricept Evess nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la
expunerea sarcinii la donepezil.
Alăptarea
Nu s-au efectuat studii la mamele care alăptează şi nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil se excretă
în laptele matern. De aceea, femeile care urmează tratament cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce a vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, donepezilul poate
induce oboseală, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul tratamentului sau în cazul creşterii dozei.
La pacienţii trataţi cu donepezil medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: diareea, crampele musculare, oboseala, greaţa, vărsăturile şi
insomnia.
Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe sisteme şi organe şi
pe frecvenţă.
5
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/1000 şi <1/10000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu pot
fi estimate din datele actuale).
Clasă, sistem,
organ Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări Răceală
Tulburǎri metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburǎri psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale şi
coşmaruri
Tulburǎri ale
sistemului nervos Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramid
ale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburǎri cardiace Bradicardie
Bloc sino-
atrial
Bloc
atrioventricul
ar
Tulburǎri gastro-
intestinale Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale Hemoragii
gastrointestin
ale
Ulcer gastro-
duodenal
Tulburǎri
hepatobiliare Disfuncţie
hepatică,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburǎri musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Crampe
musculare Rabdomioli
ză****
Tulburǎri renale şi
ale cǎilor urinare Incontinenţă
urinară
Tulburǎri generale şi
la nivelul locului de
administrare Cefalee
Obosealǎ
Dureri
Investigaţii
diagnostice Creştere
uşoară a
concentraţiei
plasmatice
de
creatinkinază
musculară
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Accidente
6
* La pacienţii examinaţi pentru sincopă sau convulsii trebuie luată în considerare posibilitatea unui bloc
cardiac sau a pauzei sinusale prelungite (a se vedea secţiunea 4.4).
** Halucinaţiile, visele neobişnuite, coşmarurile, agitaţia şi comportamentul agresiv au fost rezolvate prin
reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
*** În caz de hepatită de cauză necunoscută, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
Aricept Evess.
****S-a raportat faptul că rabdomioliza apare independent de sindromul neuroleptic malign și în asociere
temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau cu mărirea dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală medie estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la şoarece şi
şobolan este de 45 mg/kg şi, respectiv 32 mg/kg, sau de aproximativ 225 de ori şi respectiv de 160 de ori mai
mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg donepezil pe zi.
Semne de stimulare colinergică dependente de doză au fost observate la animale şi au constat în reducere a
mişcărilor spontane, poziţie în pronaţie, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina criză colinergică, caracterizată prin greaţă severă,
vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi
convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul dacă
sunt implicaţi şi muşchii respiratori.
În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu Aricept Evess.
Se recomandă administrarea intravenoasă de sulfat de atropină; doza iniţială este de 1-2 mg administrată
intravenos, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic.
Răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi alura ventriculară au fost observate şi cu alte
colinomimetice, atunci când acestea au fost asociate cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat.
Nu se cunoaşte dacă donepezilul clorhidrat şi/sau metaboliţii săi se elimină prin dializă (hemodializă, dializă
peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier.
In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei, de peste 1000 de ori
mai mare decât al butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai ales în afara sistemului nervos
central.
Demenţa Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer înrolaţi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de 5 mg
sau 10 mg donepezil a determinat, după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru, o inhibiţie
7
a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6% şi respectiv de 77,3%
măsurată post-doză.
S-a demonstrat că inhibarea de către clorhidratul de donepezil a acetilcolinesterazei eritrocitare se corelează
cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează selectiv parametrii funcţiei cognitive.
Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a influenţa progresia afecţiunii neuropatologice de
fond. De aceea, nu se poate considera că donepezilul influenţează progresia bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil al demenţei Alzheimer a fost investigată în cadrul a patru studii
clinice controlate placebo, două studii cu durata de 6 luni, iar celelalte două studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, analiza efectuată la sfârşitul tratamentului cu donepezil a
folosit o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a performanţelor cognitive),
impresia clinică globală a modificărilor constatate de medic şi de anturajul pacientului (CIBIC - –o scală de
măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor cotidiene a CDR (o scală de măsurare a activităţilor
pacientului legate de viaţa socială, a altor activităţi zilnice, a hobby-urilor şi a îngrijirii personale).
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile de mai jos au răspuns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţire a ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio agravare a CIBIC
Nicio agravare a criteriilor CDR
% Răspuns
Numărul iniţial de pacienţi
(n=365) Numărul de pacienţi evaluabili
(n=352)
Grupul placebo 10% 10%
Grupul Aricept 5 mg 18%* 18%*
Grupul Aricept 10 mg 21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Aricept a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a procentului de pacienţi care se
consideră că răspund la tratament.
Demenţa vasculară
Eficacitatea tratamentului cu donepezil în demenţa vasculară a fost investigată în cadrul a două studii clinice
controlate placebo, cu durata de 6 luni, în care, pentru definirea populaţiei de pacienţi înrolaţi în studii,
criteriile de diagnostic pentru demenţa vasculară au fost cele propuse de grupul de consens NINDS-AIREN
(Asociaţia Internaţională pentru Cercetare şi Învăţământ în Neuroştiinţă).
La sfârşitul perioadelor de tratament cu donepezil a fost efectuată o analiză generală folosind o combinaţie
de trei criterii de eficacitate.
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile de mai jos au răspuns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţire a ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte şi
Îmbunătăţirea sau nicio agravare a CIBIC şi
Îmbunătăţirea sau nicio agravare a criteriilor CDR
% Răspuns
Numărul iniţial de pacienţi
(n=1176) Numărul cazurilor observate
(n=955)
Grupul placebo 16% 16%
Grupul Aricept 5 mg 21%* 22%#
Grupul Aricept 10 mg 25%* 27%**
#p=0,052
* p< 0,05
8
** p< 0,01
Aricept a determinat o creştere statistic semnificativă a procentului de pacienţi care se consideră că răspund
la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 3-4 ore de la administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc
proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea mai multor doze zilnice unice determină atingerea treptată a concentraţiei plasmatice la starea
de echilibru. Starea de echilibru se atinge după aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea terapiei.
După atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa
farmacologică prezintă variaţii minore pe parcursul a 24 ore.
Absorbţia de clorhidrat de donepezil nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de
proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferitele ţesuturi nu a fost complet studiată. Totuşi, într-un studiu
la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 de ore de la administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de
donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din markerul radioactiv nu a fost recuperat.
Aceasta sugerează că donepezilul clorhidrat şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă în urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă metabolizată de
către sistemul citocrom P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi.
După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată în procente din doza administrată, a fost regăsită astfel: clorhidrat de donepezil sub
formă nemodificată (30%), donepezil 6-O-desmetil (11%-singurul metabolit care are activitate similară cu
clorhidratul de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), donepezil 5-O-desmetil (7%) şi glucuronid conjugat
de donepezil 5-O-desmetil (3%).
Aproximativ 57% din totalul markerului radioactiv administrat a fost regăsit în urină (17% ca donepezil
nemodificat) şi 14,5% în fecale, sugerând că biotransformarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze recircularea entero-hepatică a clorhidratului de donepezil şi/sau
a oricăruia dintre metaboliţii săi.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a donepezilului este de aproximativ 70 de ore.
Concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil nu sunt influenţate clinic semnificativ de sex, rasă sau
fumat.
Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată la voluntarii vârstnici sănătoşi, la pacienţii cu boală
Alzheimer sau demenţă vasculară. Totuşi, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt
asemănătoare cu cele ale voluntarilor sănătoşi tineri.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată ASC medie şi C
max medie la starea de echilibru au
prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv, 39% (a se vedea secţiunea 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Numeroase studii efectuate la animale au demonstrat că donepezilul are doar în mică măsură şi alte efecte
decât cele scontate farmacologic, de stimulare colinergică (a se vedea secţiunea 4.9).
În studiile de mutageneză s-a dovedit că donepezilul nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau
de mamifer.
In vitro, s-au observat unele efecte clastogenice la concentraţii toxice foarte mari pentru celule şi de 3.000 de
ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
9
In vivo nu au fost observate efecte clastogenice sau alte efecte genotoxice în testul micronucleilor la şoarece.
Studii de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un potenţial oncogen la şobolan sau la şoarece.
Clorhidratul de donepezil nu afectează fertilitatea la şobolani şi nu a relevat efecte teratogene la şobolan sau
la iepure, dar are un oarecare efect asupra mortinatalităţii şi supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere
atunci când a fost administrat la femelele de şobolan gestante în doze de 50 de ori mai mari decât doza
terapeutică la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile
Manitol (E 421)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carrageenan
Alcool polivinilic
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile
Manitol (E 421)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carrageenan
Alcool polivinilic
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC-PE-PVdC-PVC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC-PE-PVdC-PVC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PFIZER EUROPE MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ,
10
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aricept Evess 5 mg comprimate orodispersabile: 7571/2015/01-02
Aricept Evess 10 mg comprimate orodispersabile: 7572/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
