METOSUCCINAT SANDOZ 95 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg comprimate cu eliberare modificată
MetoSuccinat Sandoz 95 mg comprimate cu eliberare modificată
MetoSuccinat Sandoz 190 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg
Un comprimat cu eliberare modificată conţine succinat de metoprolol 47,5 mg, echivalent cu
tartrat de metoprolol 50 mg.
MetoSuccinat Sandoz 95 mg
Un comprimat cu eliberare modificată conţine succinat de metoprolol 95 mg, echivalent cu
tartrat de metoprolol 100 mg.
MetoSuccinat Sandoz 190 mg
Un comprimat cu eliberare modificată conţine succinat de metoprolol 190 mg, echivalent cu
tartrat de metoprolol 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr, lactoză, glucoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată.
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg
Comprimate oblongi, de culoare albă, cu un şanţ de divizare pe ambele feţe.
MetoSuccinat Sandoz 95 mg
Comprimate oblongi, de culoare galben deschis, cu un şanţ de divizare pe ambele feţe.
MetoSuccinat Sandoz 190 mg
Comprimate oblongi, de culoare albă, cu un şanţ de divizare pe ambele feţe
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială.
- Angină pectorală.
- Tahicardie, în special tahicardie supraventriculară.
- Tratament de întreţinere după infarct miocardic.
2
- Sindrom cardiac hiperkinetic.
- Profilaxia migrenei.
- Insuficienţă cardiacă cronică stabilă uşoară până la moderată, cu funcţie redusă a ventriculului stâng (fracţia
de ejecţie ≤ 40%) ca adjuvant la tratamentul standard cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) şi diuretice şi, dacă este necesar, cu glicozizi digitalici (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-18 ani
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozarea se realizează în conformitate cu următoarele recomandări:
Hipertensiune arterială
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, doza recomandată este de 47,5 mg succinat
de metoprolol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 95-190 mg succinat de
metoprolol zilnic sau se poate asocia un alt antihipertensiv.
Angină pectorală
Doza recomandată este de 47,5 mg-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi. Dacă este necesar, se poate
asocia un alt medicament pentru tratamentul bolii coronariene.
Tahicardie
Doza recomandată este de 47,5-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi.
Tratament de întreţinere după infarct miocardic
Doza recomandată este de 95-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi.
Sindrom cardiac hiperkinetic
Doza recomandată este de 47,5-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi.
Profilaxia migrenei
Doza recomandată este de 95-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi. De obicei, o doză de 95 mg
succinat de metoprolol pe zi este eficace. În funcţie de sensibilitatea individuală, doza poate varia în
intervalul menţionat mai sus.
Insuficienţă cardiacă cronică stabilă uşoară până la moderată cu funcţie redusă a ventriculului stâng
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică stabilă controlată cu alte tratamente pentru insuficienţă
cardiacă, doza de succinat de metoprolol variază individual. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
NYHA III-IV doza iniţială recomandată este de 11,88 mg succinat de metoprolol o dată pe zi în prima
săptămână. Doza poate fi crescută până la 23,75 mg succinat de metoprolol pe zi în a doua săptămână. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA II doza iniţială recomandată este de 23,75 mg succinat de
metoprolol o dată pe zi, în primele două săptămâni. După primele două săptămâni de tratament se recomandă
dublarea dozei. Doza se creşte în fiecare săptămână până la valoarea de 190 mg succinat de metoprolol pe zi
sau până la doza maximă tolerată. În cazul tratamentului pe termen lung, doza ţintă trebuie stabilită la 190
mg succinat de metoprolol pe zi sau la doza maximă tolerată. Se recomandă ca medicul curant să fie
familiarizat cu tratamentul insuficienţei cardiace stabile. După fiecare creştere a dozei, starea clinică a
pacientului trebuie supravegheată cu atenţie. Dacă apare o scădere a tensiunii arteriale, poate fi necesară
reducerea dozei celorlalte medicamente administrate concomitent. O scădere a tensiunii arteriale nu
reprezintă neapărat un impediment pentru utilizarea de metoprolol pe termen lung, însă doza trebuie redusă
până când starea pacientului se stabilizează.
Insuficienţă renal
ă
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, de exemplu în tratamentul pacienţilor cu şunt porto-cav, trebuie
luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea succinatului de metoprolol la pacienţii cu vârsta peste
80 ani. Doza trebuie crescută cu prudenţă.
Copii şi adolescenţi
Doza inițială recomandată la pacienții hipertensivi cu vârsta ≥ 6 ani este de 0,5 mg/kg MetoSuccinat Sandoz
(0,48 mg/kg metoprolol succinat) o dată pe zi. Doza finală administrată în miligrame trebuie să fie cât mai
apropiată de doza calculată în mg/kg. La pacienții care un răspund la 0,5 mg/kg, doza poate fi crescută la 1,0
mg/kg (0,95 mg/kg metoprolol succinat), fără a depăși 50 mg (47,5 mg metoprolol succinat). La pacienţii
care nu răspund la 1,0 mg/kg, doza poate fi crescută până la doza zilnică maximă de 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg
metoprolol succinat). Dozele peste 200 mg (190 mg metoprolol succinat) o dată pe zi nu au fost studiate la la
copii și adolescenți.
Eficacitatea și siguranța utilizării la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare, MetoSuccinat
Sandoz nu este recomandat la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare modificată de succinat de metoprolol se administrează o dată pe zi, de preferat la
micul dejun. Comprimatele cu eliberare modificată se înghit întregi sau divizate, fără a fi mestecate sau
sfărâmate. Comprimatele cu eliberare modificată se administrează cu apă (cel puţin o jumătate de pahar).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la metoprolol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la alte beta-blocante (poate apărea hipersensibilitate încrucişată între beta-blocante)
- Bloc atrio-ventricular de gradul II sau III
- Insuficienţă cardiacă decompensată
- Bradicardie sinusală manifestă clinic (puls < 45-50 bătăi/min)
- Sindrom de sinus bolnav
- Arteriopatii periferice severe
- Şoc cardiogen
- Feocromocitom netratat (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare)
- Hipotensiune arterială
- Astm bronşic sever sau bronhospasm sever în antecedente
- Pacienţii la care se suspectează un infarct miocardic acut şi care prezintă frecvenţa cardiacă < 45-50
bătăi/min, un interval PR > 0,24 secunde, o tensiune arterială sistolică < 100 mmHg şi/sau insuficienţă
cardiacă severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Afecţiuni bronhospastice
În general, beta-blocantele incluzând metoprololul, nu trebuie utilizate la pacienţii cu afecţiuni
bronhospastice. Oricum, datorită cardioselectivităţii relative, metoprololul oral poate fi administrat cu
prudenţă la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice uşoare sau moderate, care nu răspund sau nu pot tolera alte
tratamente. Deoarece selectivitatea beta-adrenergică nu este absolută, trebuie administrat concomitent un
beta
2 agonist şi trebuie utilizată doza cea mai mică de metoprolol.
Pacienţii cu diabet zaharat
Metoprololul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, în special la cei la care se
administrează antidiabetice orale sau insulină (vezi pct.4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de
interacţiune). Pacienţii cu diabet zaharat trebuie atenţionaţi referitor la faptul că beta-blocantele, inclusiv
4
metoprololul pot masca simptomele tahicardiei survenite deodată cu hipoglicemia; oricum, alte manifestări
ale hipoglicemiei cum sunt ameţelile şi transpiraţiile pot să nu fie mascate semnificativ, iar transpiraţiile se
pot accentua.
Sistemul cardio-vascular
Beta-blocantele, inclusiv metoprololul nu trebuie utilizate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă
netratată (vezi pct.4.3 Contraindicaţii). Această situaţie trebuie mai întâi stabilizată.
Datorită efectelor negative asupra conducerii atrio-ventriculare, beta-blocantele, inclusiv metoprololul
trebuie administrate numai cu prudenţă pacienţilor cu bloc atrio-ventricular de gradul I (vezi pct.4.3
Contraindicaţii).
Dacă pacientul prezintă bradicardie accentuată (ritmul inimii mai mic de 50-55 bpm), doza trebuie redusă
treptat sau tratamentul trebuie întrerupt treptat (vezi pct.4.3 Contraindicaţii).
Infarct miocardic
În cazul pacienţilor cu infarct miocardic, dacă apare hipotensiunea arterială semnificativă, tratamentul cu
metoprolol trebuie întrerupt, iar starea hemodinamică a pacientului şi gradul de ischemie miocardică trebuie
evaluate atent. Poate fi necesară monitorizarea hemodinamică intensivă şi trebuie iniţiate modalităţi adecvate
de tratament. Dacă hipotensiunea arterială este asociată cu bradicardie semnificativă sau bloc
atrioventricular, tratamentul trebuie să ţină cont de acestea.
Afecţiuni periferice circulatorii
Metoprololul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni periferice circulatorii arteriale (de exemplu
boala Raynaud, fenomenul Raynaud, claudicaţia intermitentă) deoarece tratamentul cu beta-blocante poate
agrava aceste afecţiuni (vezi pct.4.3 Contraindicaţii).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom documentat sau suspectat, metoprololul trebuie întotdeauna administrat în
asociere cu un alfa-blocant şi numai după iniţierea tratamentului cu alfa-blocant (vezi pct.4.3
Contraindicaţii).
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Administrarea cronică a tratamentului cu beta-blocante nu trebuie întrerupt înainte de intervenţiile
chirurgicale majore. Capacitatea inimii de a răspunde la stimulii adrenergici poate accentua riscul anesteziei
generale şi a procedurilor chirurgicale. Dacă un pacient aflat în tratament cu metoprolol urmează să fie supus
anesteziei generale, medicul anestezist trebuie informat despre faptul că pacientului i se administrează un
beta-blocant. La un pacient aflat în tratament cu beta-blocant trebuie utilizat un agent anestezic cu cel mai
mic efect antidepresant (vezi pct.4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune), pacientul
poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropine. Dacă se consideră
necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocant înaintea intervenţiei chirurgicale, acest lucru trebuie
realizat treptat şi terminat cu aproximativ 48 de ore înainte de efectuarea anesteziei generale.
Întreruperea bruscă a tratamentului
Tratamentul cu metoprolol nu trebuie întrerupt brusc, în special la pacienţii cu afecţiune cardiacă ischemică.
Pentru a preveni agravarea anginei pectorale, doza trebuie redusă treptat pe parcursul a 1-3 săptămâni şi dacă
este nevoie terapia de înlocuire trebuie iniţiată în acelaşi timp.
Reacţii anafilactice
Reacţiile anafilactice precipitate de alte medicamente pot fi severe la pacienţii care utilizează beta-blocante şi
pot fi rezistente la dozele normale de adrenalină. Când este posibil, beta-blocantele, inclusiv metoprolol
trebuie evitate la pacienţii cu risc crescut pentru anafilaxie.
Angin
ă Printzmetal
5
Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor de angină pectorală la pacienţii cu angină Printzmetal
(angina pectorală variantă). Beta-blocantele relativ selective beta
1, cum este metoprololul, pot fi utilizate la
aceşti pacienţi, dar numai cu mare atenţie.
Tireotoxicoză
Beta-blocantele pot masca unele dintre semnele clinice ale tireotoxicozei. Prin urmare, la administrarea
metoprololului la pacienţii cu tireotoxicoză sau suspecţi de a avea tireotoxicoză, funcţia cardiacă şi cea
tiroidiană trebuie monitorizate cu atenţie.
Sindromul oculo-cutaneo-mucos
Sindromul complet oculo-cutaneo-mucos nu a fost raportat la metoprolol. Oricum, a fost prezentă o parte din
acest sindrom (uscăciune oculară cu sau fără erupţie cutanată tranzitorie). În majoritatea cazurilor sindromul
a dispărut la întreruperea tratamentului cu metoprolol. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia
posibilă a efectelor oculare. Dacă apar astfel de efecte, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu
metoprolol.
Interacţiuni
Blocantele canalelor de calciu de tip verapamil (fenilalkilamine) nu trebuie administrate intravenos
pacienţilor trataţi cu metoprolol deoarece există riscul apariţiei stopului cardiac (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu
alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Grupe speciale de populaţie
Insuficienţa hepatică
Metoprololul este metabolizat în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic şi este eliminat, în
principal, prin intermediul metabolizării hepatice (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). Prin urmare,
insuficienţa hepatică poate creşte biodisponibilitatea sistemică a metoprololului şi reduce clearance-ul total al
creatininei, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu precauţie. O scădere excesivă a tensiunii arteriale sau a pulsului poate
reduce vascularizaţia organelor vitale la niveluri neadecvate.
Excipienţi
Metosuccinat Sandoz conţine glucoză. Pacienţii cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Metosuccinat Sandoz conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Metosuccinat Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anestezice
Anestezicele pot atenua tahicardia reflexă şi pot creşte implicit riscul de hipotensiune. Medicul anestezist
trebuie informat înaintea inducerii anesteziei despre tratamentul cu metoprolol. Atunci când este posibil,
administrarea metoprolol trebuie oprită cu 48 de ore înaintea inducerii anesteziei. Totuşi, în cazuri selectate,
este de dorit administrarea unui beta-blocant ca şi premedicaţie. Prin protecţia împotriva stresului,
metoprolol poate preveni hiperstimularea simpatică care produce tulburări cardiace la intubare şi inducţie,
precum: aritmii sau insuficienţă coronariană acută. Anestezicele care produc depresie miocardică
precum ciclopropan sau tricloretilenă, trebuie evitate. La pacienţii care se află în tratament cu beta-blocante
trebuie folosit un anestezic cu acţiune inotropă minimă (ex. halotan sau oxid nitros).
Medicamente hipoglicemiante
Este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu diabet instabil sau diabet insulino-necesitant. Beta-blocantele pot
masca semnele de hipoglicemie (tahicardia).
6
Glicozide digitalice
Glicozidele digitalice şi/sau diureticele trebuie folosite la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă
sau cunoscuţi cu rezervă cardiacă redusă. Asocierea glicozide digitalice-beta blocant poate creşte timpul de
conducere atrio-ventriculară.
Prazosin
Ca şi în cazul celorlalte beta-blocante este necesară precauţie la co-administrarea metoprolol cu prazosin,
datorită riscului unui efect hipotensor marcat de primă doză.
Blocanţii canalelor de calciu
Ca şi în cazul celorlalte beta-blocante, co-administrarea metoprolol cu verapamil şi diltiazem nu este
recomandată deoarece poate produce bradicardie, hipotensiune, insuficienţă cardiacă şi asistolie şi poate
creşte timpul de conducere atrio-ventriculară. Totuşi, în unele cazuri asocierea poate fi necesară pentru
controlul hipertensiunii. În aceste cazuri nu este recomandată administrarea blocanţilor canalelor de calciu
intravenos la pacienţii aflaţi în tratament cu beta-blocanţi (vezi pct. 4.3).
Blocanţii canalelor de calciu de tip dihidropiridină (ex. nifedipină) nu trebuie asociaţi cu metoprolol datorită
riscului crescut de hipotensiune şi insuficienţă cardiacă.
Asocierea beta-blocant- clonidină are risc crescut de ”hipertensiune de rebound”. Dacă tratamentul asociat cu
clonidina trebuie întrerupt, metoprolol va fi întrerupt cu câteva zile înaintea clonidină.
Efectul metoprolol şi a altor medicamente antihipertensive este aditiv şi asocierea trebuie atent monitorizată
datorită riscului de hipotensiune.
Antiinflamatoriile non-steroidiene (AINS) (mai ales indometacin) pot reduce efectul antihipertensiv al beta-
blocanţilor, posibil prin inhibarea sintezei de prostaglandine la nivel renal şi/sau retenţie de sodiu şi lichide.
Trebuie de asemenea precauţie când metoprolol este co-administrat cu blocante ale ganglionilor simpatici,
alte beta-blocante (ex. picături oftalmice) sau inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). Folosirea
concomitentă de antidepresive triciclice, barbiturice şi fenotiazine, precum şi de alte medicamente
antihipertensive, poate creşte riscul de hipotensiune.
Antiaritmice clasa I
Acestea (ex. disopiramidă, chinidină, amiodaronă) potenţează efectul asupra timpului de conducere atrială şi
induc efect inotrop negativ. Folosirea concomitentă de propafenonă poate conduce la creşterea semnificativă
a concentraţiei metoprolol precum şi a timpului de înjumătăţire. Concentraţia plasmatică a propafenonei nu
este influenţată. Uneori este necesară ajustarea dozei de metoprolol.
Alte medicamente
o Administrarea de adrenalină (epinefrină) sau noradrenalină (norepinefrină) la pacienţii care primesc
tratament cu beta-blocanţi poate conduce la creşterea tensiunii arteriale, bradicardie – deşi acest efect este
mai puţin accentuat pentru beta1-blocanţii selectivi. Deoarece beta-blocanţii pot afecta circulaţia periferică,
este necesară prudență atunci când medicamente cu acţiune similară (ex. ergotamină) sunt co-administrate cu
metoprolol. Administrarea concomitentă cu moxistil poate conduce la hipotensiune ortostatică.
o Eficienţa adrenalinei în tratamentul şocului anafilactic poate fi diminuată în cazul pacienţilor care
primesc tratament cu beta-blocante (vezi pct. 4.4).
o Metoprolol antagonizează efectul beta1-blocantelor dar au efect minim asupra efectului bronho-
dilatator al beta2-agoniştilor, la doze terapeutice normale.
o Medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina pot reduce concentraţia plasmatică a
metoprolol, în timp ce inhibitorii enzimatici (cimetidină, hidralazină şi alcool, inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), paroxetina, fluoxetina, sertralina, difenhidramina, celecoxib, terbinafină) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale beta-blocanţilor cu metabolizare hepatică.
o Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot scădea efectul hipotensor al beta-blocanţilor.
o Folosirea concomitentă a estrogenilor poate scădea efectul antihipertensiv datorită inducerii retenţiei
de fluide şi creşterii implicite a tensiunii arteriale.
o Xantinele (aminofilină, teofilină) şi metoprolol îşi inhibă reciproc efectul. Clearance-ul xantinelor
poate fi redus, mai ales în cazul teofilinei al cărei clearance este crescut la fumători. Co-administrarea
necesită monitorizare atentă.
o Aldesleukina are efect hipotensor aditiv.
7
o Alprostadil poate creşte efectul hipotensor.
o Metoprolol afectează eliminarea lidocaină.
o Administrarea concomitentă meflochină – metoprolol creşte riscul de bradicardie.
o Anxioliticele şi hipnoticele pot avea efect hipotensor aditiv.
o Corticosteroizii antagonizează efectul hipotensor al metoprolol.
o Fabricantul tropisetron recomandă precauţie la co-administrarea cu metoprolol datorită creşterii
riscului de aritmii ventriculare.
Consumul de alcool concomitent cu administrarea metoprolol poate conduce la creşterea nivelului maxim al
alcoolemiei şi la prelungirea duratei de eliminare a alcoolului. De asemenea, co-administrarea poate accentua
scăderea tensională.
Cocaina poate inhiba efectul terapeutic al beta-blocanţilor şi poate creşte riscul de hipotensiune, bradicardie
excesivă şi chiar bloc cardiac.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
În general, niciun medicament nu trebuie utilizat în primele 3 luni de sarcină, beneficiile şi riscurile
tratamentului trebuie evaluate cu atenţie pe parcursul sarcinii.
Experienţa cu metoprolol în primul trimestru de sarcină este limitată, dar nu s-au raportat malformaţii fetale
determinate de metoprolol. Oricum, beta-blocantele pot reduce perfuzia placentară. Trebuie utilizată cea mai
mică doză posibilă şi tratamentul trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de naştere pentru a evita contractilitatea
uterină crescută şi efectele beta-blocantelor asupra noului-născut (de exemplu bradicardie, hipoglicemie).
Alăptare
Metoprololul se excretă în laptele matern în cantităţi mici. În doze terapeutice un sugar care consumă 1 litru
de lapte matern va primi o doză mai mică de 1 mg metoprolol. Sugarii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
semne beta-blocante.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MetoSuccinat Sandoz poate determina ameţeli, fatigabilitate şi tulburări vizuale (vezi pct.4.8) şi prin urmare
pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000
şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: Trombocitopenie
Tulburări psihice
Rare: Depresie, coşmaruri
Foarte rare: Tulburări de personalitate, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, cefalee
Rare: Reducerea nivelului de conştienţă, somnolenţă sau insomnie, parestezii
Tulburări oculare
8
Foarte rare: Tulburări ale vederii (de exemplu vedere înceţoşată), ochi uscaţi şi/sau iritaţie oculară
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: Tinitus şi, în doze mai mari decât cele recomandate, tulburări ale auzului (de exemplu
hipoacuzie sau surditate)
Tulburări cardiace
Frecvente: Bradicardie
Rare: Insuficienţă cardiacă, aritmii cardiace, palpitaţii
Foarte rare: Tulburări ale conducerii, durere precordială
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică (ocazional cu sincopă)
Rare: Edem, fenomen Raynaud
Foarte rare: Gangrenă la pacienţii cu afecţiune periferică circulatorie severă pre-existentă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Rare: Bronhospasm (care poate apare la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă)
Foarte rare: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă şi vărsături, durere abdominală
Rare: Diaree sau constipaţie
Foarte rare: Uscăciune a gurii, fibroză retroperitoneală (nu a fost stabilită cert legătura cu metoprololul)
Tulburări hepato-biliare
Foarte rare: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Erupţie cutanată tranzitorie (sub formă de urticarie, leziuni cutanate psoriaziforme şi distrofice)
Foarte rare: Fotosensibilitate, hiperhidroză, alopecie, agravare a psoriazisului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Crampe musculare
Foarte rare: Artrită
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: Tulburări ale libidoului, disfuncţie erectilă, afecţiune Peyronie (nu a fost stabilită cert legătura
cu metoprololul)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: Creştere în greutate, teste funcţionale hepatice anormale
Experienţa după comercializare
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după aprobarea metoprololului: stare confuzională, creştere a
concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, scădere a concentraţiei HDL. Deoarece aceste rapoarte sunt
furnizate de persoane de diferite vârste nu se poate stabili frecvenţa acestora.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
9
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu metoprolol poate produce hipotensiune arterială severă, bradicardie sinusală, bloc atrio-
ventricular, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, pierderea conştienţei (chiar
comă), convulsii, greaţă, vărsături şi cianoză.
Simptomele se pot exacerba dacă se administrează concomitent alcool etilic, antihipertensive, chinidină sau
barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar între 20 minute şi 2 ore de la administrarea medicamentului.
Efectele supradozajului masiv pot persista mai multe zile, în ciuda scăderii concentraţiei plasmatice.
Tratament
Pacienţii trebuie internaţi în spital şi de obicei într-o secţie de terapie intensivă pentru a se putea monitoriza
permanent funcţia cardiacă, gazele sanguine şi examenele de laborator. Dacă este necesar trebuie instituite
măsuri suportive cum sunt ventilaţia artificială şi pacing cardiac. Trebuie supravegheaţi timp de cel puţin 4
ore şi pacienţii care au ingerat o cantitate mică.
În cazul unui supradozaj care pune în pericol viaţa se poate induce emeza sau se poate face lavaj gastric (în
decurs de 4 ore de la ingestia metoprololului) sau se poate administra cărbune activ pentru îndepărtarea
medicamentului din tractul gastro-intestinal. Hemodializa nu aduce un aport semnificativ în eliminarea
metoprololului.
Pentru a controla bradicardia semnificativă se administrează atropină i.v. Pentru tratamentul bradicardiei şi al
hipotensiunii arteriale se administrează intravenos beta-agonişti cum sunt prenalterol sau isoprenalină. Pot fi
necesare doze mari pentru a înfrânge beta-blocada. Dopamina, dobutamina sau noradrenalina se
administrează pentru a menţine tensiunea arterială. Glucagonul are efect inotrop şi cronotrop pozitiv asupra
inimii independente de receptorii beta-adrenergici şi s-a dovedit a fi eficace în tratamentul hipotensiunii
arteriale rezistente şi a insuficienţei cardiace asociate cu supradozajul de beta-blocante. Diazepamul este
medicamentul de elecţie pentru controlul convulsiilor. Un beta-agonist sau aminofilina pot fi utilizate pentru
bronhospasm. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru aritmiile cardiace din timpul şi de după administrarea
unui bronhodilatator.
Alte manifestări clinice ale supradozajului trebuie gestionate în funcţie de simptome, pe baza metodelor
moderne de terapie intensivă.
Fenomenul de întrerupere al beta-blocantelor (vezi pct.4.4) poate apare după supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective, codul ATC: CO7AB02.
Metoprololul este un blocant selectiv al receptorilor beta
1-adrenergici, care acţionează prin blocarea
receptorilor beta
1 de la nivelul cordului la doze considerabil mai mici decât cele necesare pentru blocarea
receptorilor beta
2.
Metoprololul nu are efect semnificativ de stabilizare a membranelor şi nu prezintă efect agonist.
Metoprololul reduce sau blochează efectul stimulator al catecolaminelor (eliberate în special în asociere cu
stresul fizic şi mental) asupra cordului. Metoprololul reduce tahicardia, debitul cardiac şi contractilitatea
crescută a inimii produsă de obicei de creşterea bruscă a catecolaminelor şi scade tensiunea arterială.
10
Concentraţia plasmatică şi eficacitatea (blocare beta
1-adrenergică) comprimatelor cu eliberare modificată de
succinat de metoprolol sunt mult mai uniforme de-a lungul unei perioade de 24 ore comparativ cu
comprimatele convenţionale de beta-blocante beta
1-adrenergice selective.
Deoarece concentraţiile plasmatice sunt stabile, selectivitatea clinică beta
1-adrenergică este mai bună
comparativ cu cea a comprimatelor convenţionale cu beta-blocante beta
1- adrenergice selective. În plus,
riscul de reacţii adverse asociate cu concentraţiile plasmatice maxime (de exemplu, bradicardia şi slăbiciunea
la nivelul membrelor) este minim.
Dacă este necesar, la pacienţii cu simptome de boli pulmonare obstructive metoprololul se poate administra
concomitent cu un agonist beta
2- adrenergic.
Într-un studiu cu durata de 4 săptămâni, la 144 pacienți pediatrici (cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani) cu
hipertensiune arterială esențială, s-a redus tensiunea arterială sistolică cu 5,2 mmHg pentru doza de 0,2
mg/kg (p=0,145), 7,7 mmHg pentru 1,0 mg/kg (p=0,027) și 6,3 mmHg pentru 2,0 mg/ kg (p=0,049), cu o
doză maximă de 200 mg/zi, comparativ cu 1,9 mmHg pentru placebo. Pentru tensiunea arterială diastolică,
această reducere a fost de 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) și 2,1 mmHg. Nu s-au demonstrat
diferenţe în funcţie de vârstă, stadiul Tanner sau rasă.
Efecte asupra insuficienţei cardiace
Studiul MERIT-HF (3991 pacienţi NYHA II-IV, fracţie de ejecţie ≤ 40%), în care metoprololul s-a asociat
cu tratamentul standard al insuficienţei cardiace (adică un diuretic, un inhibitor ECA sau hidralazină dacă
inhibitorul ECA nu a fost tolerat, nitrat cu acţiune prelungită sau antagonist al receptorului de angiotensină II
şi, dacă este necesar, un glicozid digitalic) a demonstrat, pe lângă alte rezultate, că mortalitatea globală s-a
redus cu 34% (p = 0,0062 (ajustat); p = 0,00009 (nominal). Mortalitatea indiferent de cauză a fost de 145 în
grupul tratat cu metoprolol (7,2% pe pacient-an de urmărire) comparativ cu 217 (11,0%) la grupul tratat cu
placebo, risc relativ 0,66 [95% IÎ 0,53-0,81].
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Metoprololul se absoarbe în totalitate după o doză administrată pe cale orală. Din cauza metabolizării
extensive a metoprololului la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de
aproximativ 50%. Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare modificată este cu aproximativ 20-30%
mai mică decât cea a comprimatelor convenţionale, ceea ce, cu toate acestea, nu are un efect clinic
semnificativ, deoarece valorile ASC (puls) rămân aceleaşi ca şi în cazul folosirii comprimatelor
convenţionale. Numai o proporţie mică de metoprolol, aproximativ 5-10%, se leagă de proteinele plasmatice.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată de succinat de metoprolol conţine un număr mare de granule de
succinat de metoprolol cu eliberare controlată. Fiecare granulă este învelită într-un film de polimer, care
controlează viteza de eliberare a metoprololului.
Un comprimat cu eliberare modificată se dizolvă rapid, iar granulele cu eliberare modificată se răspândesc în
tractul gastro-intestinal, eliberând metoprololul continuu de-a lungul unei perioade de 20 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5 ore (vezi Metabolizare şi
eliminare). După administrarea o dată pe zi, concentraţiile plasmatice maxime de metoprolol ajung la
aproximativ de două ori valorile minime.
Metabolizare şi eliminare
Metoprololul se metabolizează prin oxidare la nivelul ficatului. Cei trei metaboliţi principali cunoscuţi nu au
prezentat un efect beta-blocant semnificativ din punct de vedere clinic.
Metoprololul este metabolizat predominant, dar nu exclusiv, de către sistemul enzimatic al citocromului
hepatic (CYP) 2D6. Din cauza polimorfismului genei CYP 2D6, viteza metabolizării variază individual,
metabolizatorii lenţi (aproximativ 7-8%) prezentând concentraţii plasmatice mai mari şi o eliminare mai
11
lentă comparativ cu metabolizatorii rapizi. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice sunt stabile şi
reproductibile de la un individ la altul.
Peste 95% din doza orală se excretă în urină. Aproximativ 5% din doză se excretă netransformată, în cazuri
izolate până la 30%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5
ore (interval 1-9 ore). Clearance-ul total este de aproximativ 1 litru/min.
Farmacocinetica metoprololului la persoanele vârstnice nu diferă semnificativ de cea observată la populaţia
mai tânără. Biodisponibilitatea sistemică şi eliminarea metoprololului sunt normale la pacienţii cu
insuficienţă renală. Cu toate acestea, eliminarea metaboliţilor este mai lentă decât în mod normal. S-a
observat o acumulare semnificativă de metaboliţi la pacienţii cu rată de filtrare glomerulară (RFG) sub 5
ml/min. Cu toate acestea, acumularea de metaboliţi nu potenţează efectul beta-blocant al metoprololului.
La pacienţii cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea metoprololului poate creşte, iar clearance-ul total poate să
scadă. Cu toate acestea, creşterea expunerii se consideră relevantă din punct de vedere clinic numai la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu şunt porto-cav. Clearance-ul total la pacienţii cu şunt porto-
cav este de aproximativ 0,3 litri/min, iar valorile ASC sunt de aproximativ şase ori mai mari decât la
subiecţii sănătoşi.
Profilul farmacocinetic al metoprololului la pacienţii pediatrici cu hipertensiune, cu vârste cuprinse între 6 –
17 ani, este similar cu farmacocinetica descrisă anterior la adulţi. Clearance-ul oral aparent pentru metoprolol
(CL/F) creşte liniar cu greutatea.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr,
Amidon de porumb,
Glucoză lichidă,
Poliacrilat dispersie 30%,
Talc,
Stearat de magneziu,
Celuloză microcristalină,
Crospovidonă,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Lactoză monohidrat,
Hipromeloză,
Dioxid de titan (E 171),
Macrogol 4000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni pentru comprimate ambalate în blistere din Aclar-PVC/Al şi blistere din PP/Al
24 luni pentru comprimate ambalate în flacoane din PEÎD
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
12
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Aclar-PVC/Al a 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 2 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 4 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 7 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 3 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 5 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 10 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu un blister din PP/Al a 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 2 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 4 blistere din PP/Al a câte 7 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 3 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 5 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 10 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu un flacon din HDPE a 30 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu un flacon din HDPE a 100 comprimate cu eliberare modificată.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal AG
Industriestrasse 25, 83607 Holzkirchen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg
7566/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
MetoSuccinat Sandoz 95 mg
7567/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
MetoSuccinat Sandoz 190 mg
7568/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2006
Reînnoire – Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg comprimate cu eliberare modificată
MetoSuccinat Sandoz 95 mg comprimate cu eliberare modificată
MetoSuccinat Sandoz 190 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg
Un comprimat cu eliberare modificată conţine succinat de metoprolol 47,5 mg, echivalent cu
tartrat de metoprolol 50 mg.
MetoSuccinat Sandoz 95 mg
Un comprimat cu eliberare modificată conţine succinat de metoprolol 95 mg, echivalent cu
tartrat de metoprolol 100 mg.
MetoSuccinat Sandoz 190 mg
Un comprimat cu eliberare modificată conţine succinat de metoprolol 190 mg, echivalent cu
tartrat de metoprolol 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr, lactoză, glucoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată.
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg
Comprimate oblongi, de culoare albă, cu un şanţ de divizare pe ambele feţe.
MetoSuccinat Sandoz 95 mg
Comprimate oblongi, de culoare galben deschis, cu un şanţ de divizare pe ambele feţe.
MetoSuccinat Sandoz 190 mg
Comprimate oblongi, de culoare albă, cu un şanţ de divizare pe ambele feţe
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială.
- Angină pectorală.
- Tahicardie, în special tahicardie supraventriculară.
- Tratament de întreţinere după infarct miocardic.
2
- Sindrom cardiac hiperkinetic.
- Profilaxia migrenei.
- Insuficienţă cardiacă cronică stabilă uşoară până la moderată, cu funcţie redusă a ventriculului stâng (fracţia
de ejecţie ≤ 40%) ca adjuvant la tratamentul standard cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) şi diuretice şi, dacă este necesar, cu glicozizi digitalici (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-18 ani
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozarea se realizează în conformitate cu următoarele recomandări:
Hipertensiune arterială
La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, doza recomandată este de 47,5 mg succinat
de metoprolol o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 95-190 mg succinat de
metoprolol zilnic sau se poate asocia un alt antihipertensiv.
Angină pectorală
Doza recomandată este de 47,5 mg-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi. Dacă este necesar, se poate
asocia un alt medicament pentru tratamentul bolii coronariene.
Tahicardie
Doza recomandată este de 47,5-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi.
Tratament de întreţinere după infarct miocardic
Doza recomandată este de 95-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi.
Sindrom cardiac hiperkinetic
Doza recomandată este de 47,5-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi.
Profilaxia migrenei
Doza recomandată este de 95-190 mg succinat de metoprolol o dată pe zi. De obicei, o doză de 95 mg
succinat de metoprolol pe zi este eficace. În funcţie de sensibilitatea individuală, doza poate varia în
intervalul menţionat mai sus.
Insuficienţă cardiacă cronică stabilă uşoară până la moderată cu funcţie redusă a ventriculului stâng
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică stabilă controlată cu alte tratamente pentru insuficienţă
cardiacă, doza de succinat de metoprolol variază individual. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
NYHA III-IV doza iniţială recomandată este de 11,88 mg succinat de metoprolol o dată pe zi în prima
săptămână. Doza poate fi crescută până la 23,75 mg succinat de metoprolol pe zi în a doua săptămână. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA II doza iniţială recomandată este de 23,75 mg succinat de
metoprolol o dată pe zi, în primele două săptămâni. După primele două săptămâni de tratament se recomandă
dublarea dozei. Doza se creşte în fiecare săptămână până la valoarea de 190 mg succinat de metoprolol pe zi
sau până la doza maximă tolerată. În cazul tratamentului pe termen lung, doza ţintă trebuie stabilită la 190
mg succinat de metoprolol pe zi sau la doza maximă tolerată. Se recomandă ca medicul curant să fie
familiarizat cu tratamentul insuficienţei cardiace stabile. După fiecare creştere a dozei, starea clinică a
pacientului trebuie supravegheată cu atenţie. Dacă apare o scădere a tensiunii arteriale, poate fi necesară
reducerea dozei celorlalte medicamente administrate concomitent. O scădere a tensiunii arteriale nu
reprezintă neapărat un impediment pentru utilizarea de metoprolol pe termen lung, însă doza trebuie redusă
până când starea pacientului se stabilizează.
Insuficienţă renal
ă
Nu este necesară ajustarea dozei.
3
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, de exemplu în tratamentul pacienţilor cu şunt porto-cav, trebuie
luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea succinatului de metoprolol la pacienţii cu vârsta peste
80 ani. Doza trebuie crescută cu prudenţă.
Copii şi adolescenţi
Doza inițială recomandată la pacienții hipertensivi cu vârsta ≥ 6 ani este de 0,5 mg/kg MetoSuccinat Sandoz
(0,48 mg/kg metoprolol succinat) o dată pe zi. Doza finală administrată în miligrame trebuie să fie cât mai
apropiată de doza calculată în mg/kg. La pacienții care un răspund la 0,5 mg/kg, doza poate fi crescută la 1,0
mg/kg (0,95 mg/kg metoprolol succinat), fără a depăși 50 mg (47,5 mg metoprolol succinat). La pacienţii
care nu răspund la 1,0 mg/kg, doza poate fi crescută până la doza zilnică maximă de 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg
metoprolol succinat). Dozele peste 200 mg (190 mg metoprolol succinat) o dată pe zi nu au fost studiate la la
copii și adolescenți.
Eficacitatea și siguranța utilizării la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare, MetoSuccinat
Sandoz nu este recomandat la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare modificată de succinat de metoprolol se administrează o dată pe zi, de preferat la
micul dejun. Comprimatele cu eliberare modificată se înghit întregi sau divizate, fără a fi mestecate sau
sfărâmate. Comprimatele cu eliberare modificată se administrează cu apă (cel puţin o jumătate de pahar).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la metoprolol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la alte beta-blocante (poate apărea hipersensibilitate încrucişată între beta-blocante)
- Bloc atrio-ventricular de gradul II sau III
- Insuficienţă cardiacă decompensată
- Bradicardie sinusală manifestă clinic (puls < 45-50 bătăi/min)
- Sindrom de sinus bolnav
- Arteriopatii periferice severe
- Şoc cardiogen
- Feocromocitom netratat (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare)
- Hipotensiune arterială
- Astm bronşic sever sau bronhospasm sever în antecedente
- Pacienţii la care se suspectează un infarct miocardic acut şi care prezintă frecvenţa cardiacă < 45-50
bătăi/min, un interval PR > 0,24 secunde, o tensiune arterială sistolică < 100 mmHg şi/sau insuficienţă
cardiacă severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Afecţiuni bronhospastice
În general, beta-blocantele incluzând metoprololul, nu trebuie utilizate la pacienţii cu afecţiuni
bronhospastice. Oricum, datorită cardioselectivităţii relative, metoprololul oral poate fi administrat cu
prudenţă la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice uşoare sau moderate, care nu răspund sau nu pot tolera alte
tratamente. Deoarece selectivitatea beta-adrenergică nu este absolută, trebuie administrat concomitent un
beta
2 agonist şi trebuie utilizată doza cea mai mică de metoprolol.
Pacienţii cu diabet zaharat
Metoprololul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, în special la cei la care se
administrează antidiabetice orale sau insulină (vezi pct.4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de
interacţiune). Pacienţii cu diabet zaharat trebuie atenţionaţi referitor la faptul că beta-blocantele, inclusiv
4
metoprololul pot masca simptomele tahicardiei survenite deodată cu hipoglicemia; oricum, alte manifestări
ale hipoglicemiei cum sunt ameţelile şi transpiraţiile pot să nu fie mascate semnificativ, iar transpiraţiile se
pot accentua.
Sistemul cardio-vascular
Beta-blocantele, inclusiv metoprololul nu trebuie utilizate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă
netratată (vezi pct.4.3 Contraindicaţii). Această situaţie trebuie mai întâi stabilizată.
Datorită efectelor negative asupra conducerii atrio-ventriculare, beta-blocantele, inclusiv metoprololul
trebuie administrate numai cu prudenţă pacienţilor cu bloc atrio-ventricular de gradul I (vezi pct.4.3
Contraindicaţii).
Dacă pacientul prezintă bradicardie accentuată (ritmul inimii mai mic de 50-55 bpm), doza trebuie redusă
treptat sau tratamentul trebuie întrerupt treptat (vezi pct.4.3 Contraindicaţii).
Infarct miocardic
În cazul pacienţilor cu infarct miocardic, dacă apare hipotensiunea arterială semnificativă, tratamentul cu
metoprolol trebuie întrerupt, iar starea hemodinamică a pacientului şi gradul de ischemie miocardică trebuie
evaluate atent. Poate fi necesară monitorizarea hemodinamică intensivă şi trebuie iniţiate modalităţi adecvate
de tratament. Dacă hipotensiunea arterială este asociată cu bradicardie semnificativă sau bloc
atrioventricular, tratamentul trebuie să ţină cont de acestea.
Afecţiuni periferice circulatorii
Metoprololul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni periferice circulatorii arteriale (de exemplu
boala Raynaud, fenomenul Raynaud, claudicaţia intermitentă) deoarece tratamentul cu beta-blocante poate
agrava aceste afecţiuni (vezi pct.4.3 Contraindicaţii).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom documentat sau suspectat, metoprololul trebuie întotdeauna administrat în
asociere cu un alfa-blocant şi numai după iniţierea tratamentului cu alfa-blocant (vezi pct.4.3
Contraindicaţii).
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Administrarea cronică a tratamentului cu beta-blocante nu trebuie întrerupt înainte de intervenţiile
chirurgicale majore. Capacitatea inimii de a răspunde la stimulii adrenergici poate accentua riscul anesteziei
generale şi a procedurilor chirurgicale. Dacă un pacient aflat în tratament cu metoprolol urmează să fie supus
anesteziei generale, medicul anestezist trebuie informat despre faptul că pacientului i se administrează un
beta-blocant. La un pacient aflat în tratament cu beta-blocant trebuie utilizat un agent anestezic cu cel mai
mic efect antidepresant (vezi pct.4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune), pacientul
poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropine. Dacă se consideră
necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocant înaintea intervenţiei chirurgicale, acest lucru trebuie
realizat treptat şi terminat cu aproximativ 48 de ore înainte de efectuarea anesteziei generale.
Întreruperea bruscă a tratamentului
Tratamentul cu metoprolol nu trebuie întrerupt brusc, în special la pacienţii cu afecţiune cardiacă ischemică.
Pentru a preveni agravarea anginei pectorale, doza trebuie redusă treptat pe parcursul a 1-3 săptămâni şi dacă
este nevoie terapia de înlocuire trebuie iniţiată în acelaşi timp.
Reacţii anafilactice
Reacţiile anafilactice precipitate de alte medicamente pot fi severe la pacienţii care utilizează beta-blocante şi
pot fi rezistente la dozele normale de adrenalină. Când este posibil, beta-blocantele, inclusiv metoprolol
trebuie evitate la pacienţii cu risc crescut pentru anafilaxie.
Angin
ă Printzmetal
5
Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor de angină pectorală la pacienţii cu angină Printzmetal
(angina pectorală variantă). Beta-blocantele relativ selective beta
1, cum este metoprololul, pot fi utilizate la
aceşti pacienţi, dar numai cu mare atenţie.
Tireotoxicoză
Beta-blocantele pot masca unele dintre semnele clinice ale tireotoxicozei. Prin urmare, la administrarea
metoprololului la pacienţii cu tireotoxicoză sau suspecţi de a avea tireotoxicoză, funcţia cardiacă şi cea
tiroidiană trebuie monitorizate cu atenţie.
Sindromul oculo-cutaneo-mucos
Sindromul complet oculo-cutaneo-mucos nu a fost raportat la metoprolol. Oricum, a fost prezentă o parte din
acest sindrom (uscăciune oculară cu sau fără erupţie cutanată tranzitorie). În majoritatea cazurilor sindromul
a dispărut la întreruperea tratamentului cu metoprolol. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia
posibilă a efectelor oculare. Dacă apar astfel de efecte, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu
metoprolol.
Interacţiuni
Blocantele canalelor de calciu de tip verapamil (fenilalkilamine) nu trebuie administrate intravenos
pacienţilor trataţi cu metoprolol deoarece există riscul apariţiei stopului cardiac (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu
alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Grupe speciale de populaţie
Insuficienţa hepatică
Metoprololul este metabolizat în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic şi este eliminat, în
principal, prin intermediul metabolizării hepatice (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). Prin urmare,
insuficienţa hepatică poate creşte biodisponibilitatea sistemică a metoprololului şi reduce clearance-ul total al
creatininei, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu precauţie. O scădere excesivă a tensiunii arteriale sau a pulsului poate
reduce vascularizaţia organelor vitale la niveluri neadecvate.
Excipienţi
Metosuccinat Sandoz conţine glucoză. Pacienţii cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Metosuccinat Sandoz conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Metosuccinat Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anestezice
Anestezicele pot atenua tahicardia reflexă şi pot creşte implicit riscul de hipotensiune. Medicul anestezist
trebuie informat înaintea inducerii anesteziei despre tratamentul cu metoprolol. Atunci când este posibil,
administrarea metoprolol trebuie oprită cu 48 de ore înaintea inducerii anesteziei. Totuşi, în cazuri selectate,
este de dorit administrarea unui beta-blocant ca şi premedicaţie. Prin protecţia împotriva stresului,
metoprolol poate preveni hiperstimularea simpatică care produce tulburări cardiace la intubare şi inducţie,
precum: aritmii sau insuficienţă coronariană acută. Anestezicele care produc depresie miocardică
precum ciclopropan sau tricloretilenă, trebuie evitate. La pacienţii care se află în tratament cu beta-blocante
trebuie folosit un anestezic cu acţiune inotropă minimă (ex. halotan sau oxid nitros).
Medicamente hipoglicemiante
Este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu diabet instabil sau diabet insulino-necesitant. Beta-blocantele pot
masca semnele de hipoglicemie (tahicardia).
6
Glicozide digitalice
Glicozidele digitalice şi/sau diureticele trebuie folosite la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă
sau cunoscuţi cu rezervă cardiacă redusă. Asocierea glicozide digitalice-beta blocant poate creşte timpul de
conducere atrio-ventriculară.
Prazosin
Ca şi în cazul celorlalte beta-blocante este necesară precauţie la co-administrarea metoprolol cu prazosin,
datorită riscului unui efect hipotensor marcat de primă doză.
Blocanţii canalelor de calciu
Ca şi în cazul celorlalte beta-blocante, co-administrarea metoprolol cu verapamil şi diltiazem nu este
recomandată deoarece poate produce bradicardie, hipotensiune, insuficienţă cardiacă şi asistolie şi poate
creşte timpul de conducere atrio-ventriculară. Totuşi, în unele cazuri asocierea poate fi necesară pentru
controlul hipertensiunii. În aceste cazuri nu este recomandată administrarea blocanţilor canalelor de calciu
intravenos la pacienţii aflaţi în tratament cu beta-blocanţi (vezi pct. 4.3).
Blocanţii canalelor de calciu de tip dihidropiridină (ex. nifedipină) nu trebuie asociaţi cu metoprolol datorită
riscului crescut de hipotensiune şi insuficienţă cardiacă.
Asocierea beta-blocant- clonidină are risc crescut de ”hipertensiune de rebound”. Dacă tratamentul asociat cu
clonidina trebuie întrerupt, metoprolol va fi întrerupt cu câteva zile înaintea clonidină.
Efectul metoprolol şi a altor medicamente antihipertensive este aditiv şi asocierea trebuie atent monitorizată
datorită riscului de hipotensiune.
Antiinflamatoriile non-steroidiene (AINS) (mai ales indometacin) pot reduce efectul antihipertensiv al beta-
blocanţilor, posibil prin inhibarea sintezei de prostaglandine la nivel renal şi/sau retenţie de sodiu şi lichide.
Trebuie de asemenea precauţie când metoprolol este co-administrat cu blocante ale ganglionilor simpatici,
alte beta-blocante (ex. picături oftalmice) sau inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). Folosirea
concomitentă de antidepresive triciclice, barbiturice şi fenotiazine, precum şi de alte medicamente
antihipertensive, poate creşte riscul de hipotensiune.
Antiaritmice clasa I
Acestea (ex. disopiramidă, chinidină, amiodaronă) potenţează efectul asupra timpului de conducere atrială şi
induc efect inotrop negativ. Folosirea concomitentă de propafenonă poate conduce la creşterea semnificativă
a concentraţiei metoprolol precum şi a timpului de înjumătăţire. Concentraţia plasmatică a propafenonei nu
este influenţată. Uneori este necesară ajustarea dozei de metoprolol.
Alte medicamente
o Administrarea de adrenalină (epinefrină) sau noradrenalină (norepinefrină) la pacienţii care primesc
tratament cu beta-blocanţi poate conduce la creşterea tensiunii arteriale, bradicardie – deşi acest efect este
mai puţin accentuat pentru beta1-blocanţii selectivi. Deoarece beta-blocanţii pot afecta circulaţia periferică,
este necesară prudență atunci când medicamente cu acţiune similară (ex. ergotamină) sunt co-administrate cu
metoprolol. Administrarea concomitentă cu moxistil poate conduce la hipotensiune ortostatică.
o Eficienţa adrenalinei în tratamentul şocului anafilactic poate fi diminuată în cazul pacienţilor care
primesc tratament cu beta-blocante (vezi pct. 4.4).
o Metoprolol antagonizează efectul beta1-blocantelor dar au efect minim asupra efectului bronho-
dilatator al beta2-agoniştilor, la doze terapeutice normale.
o Medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina pot reduce concentraţia plasmatică a
metoprolol, în timp ce inhibitorii enzimatici (cimetidină, hidralazină şi alcool, inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), paroxetina, fluoxetina, sertralina, difenhidramina, celecoxib, terbinafină) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale beta-blocanţilor cu metabolizare hepatică.
o Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot scădea efectul hipotensor al beta-blocanţilor.
o Folosirea concomitentă a estrogenilor poate scădea efectul antihipertensiv datorită inducerii retenţiei
de fluide şi creşterii implicite a tensiunii arteriale.
o Xantinele (aminofilină, teofilină) şi metoprolol îşi inhibă reciproc efectul. Clearance-ul xantinelor
poate fi redus, mai ales în cazul teofilinei al cărei clearance este crescut la fumători. Co-administrarea
necesită monitorizare atentă.
o Aldesleukina are efect hipotensor aditiv.
7
o Alprostadil poate creşte efectul hipotensor.
o Metoprolol afectează eliminarea lidocaină.
o Administrarea concomitentă meflochină – metoprolol creşte riscul de bradicardie.
o Anxioliticele şi hipnoticele pot avea efect hipotensor aditiv.
o Corticosteroizii antagonizează efectul hipotensor al metoprolol.
o Fabricantul tropisetron recomandă precauţie la co-administrarea cu metoprolol datorită creşterii
riscului de aritmii ventriculare.
Consumul de alcool concomitent cu administrarea metoprolol poate conduce la creşterea nivelului maxim al
alcoolemiei şi la prelungirea duratei de eliminare a alcoolului. De asemenea, co-administrarea poate accentua
scăderea tensională.
Cocaina poate inhiba efectul terapeutic al beta-blocanţilor şi poate creşte riscul de hipotensiune, bradicardie
excesivă şi chiar bloc cardiac.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
În general, niciun medicament nu trebuie utilizat în primele 3 luni de sarcină, beneficiile şi riscurile
tratamentului trebuie evaluate cu atenţie pe parcursul sarcinii.
Experienţa cu metoprolol în primul trimestru de sarcină este limitată, dar nu s-au raportat malformaţii fetale
determinate de metoprolol. Oricum, beta-blocantele pot reduce perfuzia placentară. Trebuie utilizată cea mai
mică doză posibilă şi tratamentul trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de naştere pentru a evita contractilitatea
uterină crescută şi efectele beta-blocantelor asupra noului-născut (de exemplu bradicardie, hipoglicemie).
Alăptare
Metoprololul se excretă în laptele matern în cantităţi mici. În doze terapeutice un sugar care consumă 1 litru
de lapte matern va primi o doză mai mică de 1 mg metoprolol. Sugarii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
semne beta-blocante.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MetoSuccinat Sandoz poate determina ameţeli, fatigabilitate şi tulburări vizuale (vezi pct.4.8) şi prin urmare
pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000
şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: Trombocitopenie
Tulburări psihice
Rare: Depresie, coşmaruri
Foarte rare: Tulburări de personalitate, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, cefalee
Rare: Reducerea nivelului de conştienţă, somnolenţă sau insomnie, parestezii
Tulburări oculare
8
Foarte rare: Tulburări ale vederii (de exemplu vedere înceţoşată), ochi uscaţi şi/sau iritaţie oculară
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: Tinitus şi, în doze mai mari decât cele recomandate, tulburări ale auzului (de exemplu
hipoacuzie sau surditate)
Tulburări cardiace
Frecvente: Bradicardie
Rare: Insuficienţă cardiacă, aritmii cardiace, palpitaţii
Foarte rare: Tulburări ale conducerii, durere precordială
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică (ocazional cu sincopă)
Rare: Edem, fenomen Raynaud
Foarte rare: Gangrenă la pacienţii cu afecţiune periferică circulatorie severă pre-existentă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Rare: Bronhospasm (care poate apare la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă)
Foarte rare: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă şi vărsături, durere abdominală
Rare: Diaree sau constipaţie
Foarte rare: Uscăciune a gurii, fibroză retroperitoneală (nu a fost stabilită cert legătura cu metoprololul)
Tulburări hepato-biliare
Foarte rare: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Erupţie cutanată tranzitorie (sub formă de urticarie, leziuni cutanate psoriaziforme şi distrofice)
Foarte rare: Fotosensibilitate, hiperhidroză, alopecie, agravare a psoriazisului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Crampe musculare
Foarte rare: Artrită
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: Tulburări ale libidoului, disfuncţie erectilă, afecţiune Peyronie (nu a fost stabilită cert legătura
cu metoprololul)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: Creştere în greutate, teste funcţionale hepatice anormale
Experienţa după comercializare
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după aprobarea metoprololului: stare confuzională, creştere a
concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, scădere a concentraţiei HDL. Deoarece aceste rapoarte sunt
furnizate de persoane de diferite vârste nu se poate stabili frecvenţa acestora.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
9
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu metoprolol poate produce hipotensiune arterială severă, bradicardie sinusală, bloc atrio-
ventricular, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, pierderea conştienţei (chiar
comă), convulsii, greaţă, vărsături şi cianoză.
Simptomele se pot exacerba dacă se administrează concomitent alcool etilic, antihipertensive, chinidină sau
barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar între 20 minute şi 2 ore de la administrarea medicamentului.
Efectele supradozajului masiv pot persista mai multe zile, în ciuda scăderii concentraţiei plasmatice.
Tratament
Pacienţii trebuie internaţi în spital şi de obicei într-o secţie de terapie intensivă pentru a se putea monitoriza
permanent funcţia cardiacă, gazele sanguine şi examenele de laborator. Dacă este necesar trebuie instituite
măsuri suportive cum sunt ventilaţia artificială şi pacing cardiac. Trebuie supravegheaţi timp de cel puţin 4
ore şi pacienţii care au ingerat o cantitate mică.
În cazul unui supradozaj care pune în pericol viaţa se poate induce emeza sau se poate face lavaj gastric (în
decurs de 4 ore de la ingestia metoprololului) sau se poate administra cărbune activ pentru îndepărtarea
medicamentului din tractul gastro-intestinal. Hemodializa nu aduce un aport semnificativ în eliminarea
metoprololului.
Pentru a controla bradicardia semnificativă se administrează atropină i.v. Pentru tratamentul bradicardiei şi al
hipotensiunii arteriale se administrează intravenos beta-agonişti cum sunt prenalterol sau isoprenalină. Pot fi
necesare doze mari pentru a înfrânge beta-blocada. Dopamina, dobutamina sau noradrenalina se
administrează pentru a menţine tensiunea arterială. Glucagonul are efect inotrop şi cronotrop pozitiv asupra
inimii independente de receptorii beta-adrenergici şi s-a dovedit a fi eficace în tratamentul hipotensiunii
arteriale rezistente şi a insuficienţei cardiace asociate cu supradozajul de beta-blocante. Diazepamul este
medicamentul de elecţie pentru controlul convulsiilor. Un beta-agonist sau aminofilina pot fi utilizate pentru
bronhospasm. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru aritmiile cardiace din timpul şi de după administrarea
unui bronhodilatator.
Alte manifestări clinice ale supradozajului trebuie gestionate în funcţie de simptome, pe baza metodelor
moderne de terapie intensivă.
Fenomenul de întrerupere al beta-blocantelor (vezi pct.4.4) poate apare după supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective, codul ATC: CO7AB02.
Metoprololul este un blocant selectiv al receptorilor beta
1-adrenergici, care acţionează prin blocarea
receptorilor beta
1 de la nivelul cordului la doze considerabil mai mici decât cele necesare pentru blocarea
receptorilor beta
2.
Metoprololul nu are efect semnificativ de stabilizare a membranelor şi nu prezintă efect agonist.
Metoprololul reduce sau blochează efectul stimulator al catecolaminelor (eliberate în special în asociere cu
stresul fizic şi mental) asupra cordului. Metoprololul reduce tahicardia, debitul cardiac şi contractilitatea
crescută a inimii produsă de obicei de creşterea bruscă a catecolaminelor şi scade tensiunea arterială.
10
Concentraţia plasmatică şi eficacitatea (blocare beta
1-adrenergică) comprimatelor cu eliberare modificată de
succinat de metoprolol sunt mult mai uniforme de-a lungul unei perioade de 24 ore comparativ cu
comprimatele convenţionale de beta-blocante beta
1-adrenergice selective.
Deoarece concentraţiile plasmatice sunt stabile, selectivitatea clinică beta
1-adrenergică este mai bună
comparativ cu cea a comprimatelor convenţionale cu beta-blocante beta
1- adrenergice selective. În plus,
riscul de reacţii adverse asociate cu concentraţiile plasmatice maxime (de exemplu, bradicardia şi slăbiciunea
la nivelul membrelor) este minim.
Dacă este necesar, la pacienţii cu simptome de boli pulmonare obstructive metoprololul se poate administra
concomitent cu un agonist beta
2- adrenergic.
Într-un studiu cu durata de 4 săptămâni, la 144 pacienți pediatrici (cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani) cu
hipertensiune arterială esențială, s-a redus tensiunea arterială sistolică cu 5,2 mmHg pentru doza de 0,2
mg/kg (p=0,145), 7,7 mmHg pentru 1,0 mg/kg (p=0,027) și 6,3 mmHg pentru 2,0 mg/ kg (p=0,049), cu o
doză maximă de 200 mg/zi, comparativ cu 1,9 mmHg pentru placebo. Pentru tensiunea arterială diastolică,
această reducere a fost de 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) și 2,1 mmHg. Nu s-au demonstrat
diferenţe în funcţie de vârstă, stadiul Tanner sau rasă.
Efecte asupra insuficienţei cardiace
Studiul MERIT-HF (3991 pacienţi NYHA II-IV, fracţie de ejecţie ≤ 40%), în care metoprololul s-a asociat
cu tratamentul standard al insuficienţei cardiace (adică un diuretic, un inhibitor ECA sau hidralazină dacă
inhibitorul ECA nu a fost tolerat, nitrat cu acţiune prelungită sau antagonist al receptorului de angiotensină II
şi, dacă este necesar, un glicozid digitalic) a demonstrat, pe lângă alte rezultate, că mortalitatea globală s-a
redus cu 34% (p = 0,0062 (ajustat); p = 0,00009 (nominal). Mortalitatea indiferent de cauză a fost de 145 în
grupul tratat cu metoprolol (7,2% pe pacient-an de urmărire) comparativ cu 217 (11,0%) la grupul tratat cu
placebo, risc relativ 0,66 [95% IÎ 0,53-0,81].
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Metoprololul se absoarbe în totalitate după o doză administrată pe cale orală. Din cauza metabolizării
extensive a metoprololului la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de
aproximativ 50%. Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare modificată este cu aproximativ 20-30%
mai mică decât cea a comprimatelor convenţionale, ceea ce, cu toate acestea, nu are un efect clinic
semnificativ, deoarece valorile ASC (puls) rămân aceleaşi ca şi în cazul folosirii comprimatelor
convenţionale. Numai o proporţie mică de metoprolol, aproximativ 5-10%, se leagă de proteinele plasmatice.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată de succinat de metoprolol conţine un număr mare de granule de
succinat de metoprolol cu eliberare controlată. Fiecare granulă este învelită într-un film de polimer, care
controlează viteza de eliberare a metoprololului.
Un comprimat cu eliberare modificată se dizolvă rapid, iar granulele cu eliberare modificată se răspândesc în
tractul gastro-intestinal, eliberând metoprololul continuu de-a lungul unei perioade de 20 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5 ore (vezi Metabolizare şi
eliminare). După administrarea o dată pe zi, concentraţiile plasmatice maxime de metoprolol ajung la
aproximativ de două ori valorile minime.
Metabolizare şi eliminare
Metoprololul se metabolizează prin oxidare la nivelul ficatului. Cei trei metaboliţi principali cunoscuţi nu au
prezentat un efect beta-blocant semnificativ din punct de vedere clinic.
Metoprololul este metabolizat predominant, dar nu exclusiv, de către sistemul enzimatic al citocromului
hepatic (CYP) 2D6. Din cauza polimorfismului genei CYP 2D6, viteza metabolizării variază individual,
metabolizatorii lenţi (aproximativ 7-8%) prezentând concentraţii plasmatice mai mari şi o eliminare mai
11
lentă comparativ cu metabolizatorii rapizi. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice sunt stabile şi
reproductibile de la un individ la altul.
Peste 95% din doza orală se excretă în urină. Aproximativ 5% din doză se excretă netransformată, în cazuri
izolate până la 30%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5
ore (interval 1-9 ore). Clearance-ul total este de aproximativ 1 litru/min.
Farmacocinetica metoprololului la persoanele vârstnice nu diferă semnificativ de cea observată la populaţia
mai tânără. Biodisponibilitatea sistemică şi eliminarea metoprololului sunt normale la pacienţii cu
insuficienţă renală. Cu toate acestea, eliminarea metaboliţilor este mai lentă decât în mod normal. S-a
observat o acumulare semnificativă de metaboliţi la pacienţii cu rată de filtrare glomerulară (RFG) sub 5
ml/min. Cu toate acestea, acumularea de metaboliţi nu potenţează efectul beta-blocant al metoprololului.
La pacienţii cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea metoprololului poate creşte, iar clearance-ul total poate să
scadă. Cu toate acestea, creşterea expunerii se consideră relevantă din punct de vedere clinic numai la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu şunt porto-cav. Clearance-ul total la pacienţii cu şunt porto-
cav este de aproximativ 0,3 litri/min, iar valorile ASC sunt de aproximativ şase ori mai mari decât la
subiecţii sănătoşi.
Profilul farmacocinetic al metoprololului la pacienţii pediatrici cu hipertensiune, cu vârste cuprinse între 6 –
17 ani, este similar cu farmacocinetica descrisă anterior la adulţi. Clearance-ul oral aparent pentru metoprolol
(CL/F) creşte liniar cu greutatea.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr,
Amidon de porumb,
Glucoză lichidă,
Poliacrilat dispersie 30%,
Talc,
Stearat de magneziu,
Celuloză microcristalină,
Crospovidonă,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Lactoză monohidrat,
Hipromeloză,
Dioxid de titan (E 171),
Macrogol 4000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni pentru comprimate ambalate în blistere din Aclar-PVC/Al şi blistere din PP/Al
24 luni pentru comprimate ambalate în flacoane din PEÎD
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
12
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Aclar-PVC/Al a 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 2 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 4 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 7 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 3 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 5 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 10 blistere din Aclar-PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu un blister din PP/Al a 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 2 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 4 blistere din PP/Al a câte 7 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 3 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 5 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu 10 blistere din PP/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu un flacon din HDPE a 30 comprimate cu eliberare modificată.
Cutie cu un flacon din HDPE a 100 comprimate cu eliberare modificată.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal AG
Industriestrasse 25, 83607 Holzkirchen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MetoSuccinat Sandoz 47,5 mg
7566/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
MetoSuccinat Sandoz 95 mg
7567/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
MetoSuccinat Sandoz 190 mg
7568/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2006
Reînnoire – Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
