VALEPIL 200 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valepil 200 mg/5 ml sirop
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml sirop conţine valproat de sodiu 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: sorbitol soluţie 70% - 69,7108 g; propilenglicol 9,7600 g; p-Hidroxibenzoat de
metil (E 218) 0,0976 g; p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216) 0,0244 g pentru 100 ml sirop.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sirop
Soluție limpede, incoloră până la slab gălbui, cu miros și gust aromat, caracteristic de zmeură.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul epilepsiei parţiale sau generalizate, în special în următoarele tipuri:
-absenţe;
-convulsii mioclonice;
-convulsii tonico-clonice;
-atonie;
-convulsii mixte.
Tratamentul epilepsiei parţiale:
-convulsii simple sau complexe;
-convulsii secundar generalizate;
-sindroame specifice (West, Lennox-Gastaut).
Copii:
-prevenirea convulsiilor febrile (generate de febră), în cazul unor antecedente sau în prezenţa unor factori de
risc declanşatori ai acceselor convulsive.
Tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, atunci când tratamentul cu litiu este
contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episodul maniacal poate fi luată în
considerare la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu valproat de sodiu în episodul maniacal acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
În absenţa unei alte indicaţii:
-se începe tratamentul cu o doză zilnică de 15 mg/kg corp, care se măreşte cu câte 5-10 mg/kg corp şi
săptămână până se ajunge la o doză zilnică de 30 mg/kg corp; doza maximă zilnică este de 60 mg/kg corp.
Siropul se administrează numai cu lingurința dozatoare disponibilă în cutie.
Repartizarea dozelor zilnice se face:
-în două prize la pacienţii cu vârsta sub un an;
-în trei prize la pacienţii cu vârsta peste un an.
(1 linguriţă = 5 ml = 200 mg valproat de sodiu).
Începerea tratamentului cu Valepil sirop
În cazul pacienţilor care urmează deja un tratament cu alte antiepileptice, schema farmacografică este
proiectată astfel încât, prin creşterea progresivă a dozelor, doza optimă de acid valproic este atinsă în două
săptămâni; dozele antiepilepticelor asociate se vor reduce treptat, în funcţie de controlul terapeutic obţinut.
În cazul pacienţilor care nu urmează un tratament cu antiepileptice, creşterea dozelor de acid valproic se
realizează progresiv, la intervale de 2-3 zile, cu atingerea dozei optime în interval de o săptămână.
Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară:
La adulţi:
Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.
Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale
de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Doza trebuie
crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit.
Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul clinic.
Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat de sodiu. Pacienţii la care se
administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg şi zi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată individual,
utilizând doza minimă eficace.
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea valproatului de sodiu, pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea
afectivă bipolară nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide
Administrarea Valepil, sirop trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în tratamentul
epilepsiei sau al tulburării bipolare. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu sunt eficace sau nu
sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor
regulate ale tratamentului. Este de preferat ca Valepil, sirop să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă
eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită, pentru a se evita atingerea
unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin
două prize.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute:
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hepatită acută sau cronică
Antecedente familiale sau personale de hepatită severă, în special iatrogenă
Porfirie hepatică
Asocierea cu mefloquin.
Contraindicaţii relative:
3
Asocierea cu lamotrigin.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Introducerea unui medicament antiepileptic poate determina rar o recrudescenţă a crizelor sau apariţia unui
nou tip de criză epileptică, independent de fluctuaţiile spontane observate în cazul anumitor patologii de tip
epileptic. Factorii favorizanţi sunt reprezentaţi de schimbarea concomitentă a tratamentului antiepileptic,
interacţiile de natură farmacocinetică, fenomenele toxicice (hepatopatie sau encefalopatie) sau de
supradozare.
Factori de risc în incidenţa, foarte redusă, a hepatopatiilor sunt reprezentaţi de epilepsia severă, epilepsia
având asociate leziuni cerebrale, retardarea psihică sau maladiile metabolice sau degenerative de origine
genetică prezente în special în cazul sugarilor sau a copiilor cu vârstă sub 3 ani. Peste această vârstă,
incidenţa este semnificativ redusă, scăzând gradual cu înaintarea în vârstă.
Afectarea la nivel hepatic este mai frecventă în primele 6 luni de tratament, în special în săptămânile 2-12 şi
în cazul politerapiei antiepileptice.
-Semne nespecifice: astenie, anorexie, somnolenţă însoţită de vomismente frecvente şi dureri abdominale;
-Recrudescenţa crizelor epileptice
Se recomandă controlul periodic al funcţiilor hepatice pe parcursul celor 6 luni de risc crescut, al nivelului
sintezei proteice – scăderea nivelului protrombinei, a fibrinogenului şi a factorilor coagulării, creşterea
bilirubinei şi a transaminazelor serice determinând întreruperea tratamentului cu acid valproic.
Interacţiuniile farmacocinetice vizează în special co-administrarea substanţelor medicamentoase care
urmează aceeaşi cale de metabolizare (exemplu: salicilaţii).
Precauţii speciale:
Primele 6 luni de tratament vor fi însoţite de teste periodice ale funcţiei hepatice, în special în cazul
pacienţilor cu risc crescut. Creşterea moderată şi tranzitorie a transaminazelor serice este frecvent asociată
debutului oricărui tratament antiepileptic. Din acelaşi motiv este recomandată utilizarea acidului valproic
doar ca monoterapie în cazul pacienţilor cu vârstă sub 3 ani. Debutul tratamentului se face după un examen
hematologic, care să vizeze printre altele timpul de coagulare, timpul de protrombină şi numărul de
trombocite. Riscul accidentelor hemoragice sau de manifestare a hepatotoxicităţii este crescut la asocierea
derivaţilor salicilaţi. Insuficienţa renală modifică profilul farmacocinetic, creşterea consecutivă a nivelului
plasmatic al acidului valproic impunând reducerea dozelor. Apariţia durerilor abdominale necesită teste ale
funcţiei pancreatice, administrarea acidului valproic fiind asociată cu o incidenţă redusă a pancreatitei acute.
Deficitul enzimatic la nivelul ciclului ureei contraindică utilizarea acidului valproic. Au fost raportate cazuri
de hiperamonemie asociată cu o stare de stupoare sau comă. Este recomandată efectuarea unui test al
amonemiei à-jeun şi post-prandial înaintea tratamentului, în cazul semnalării unor simptome similare celor
descise în cazul acestui deficit enzimatic.
Manifestările de ordin imunologic asociate tratamentului cu acidului valproic sunt extrem de reduse,
impunând administrarea sa în cazul pacienţilor cu lupus eritematos diseminat numai după evaluarea
judicioasă a raportului beneficiu / risc.
Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate, placebo-controlate cu medicamente
antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi comportament suicidar. Mecanismul
acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea existenţei unui risc crescut la
valproat de sodiu. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc)
trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
4
Copii de sex feminin/Adolescente/Femei aflate la vârsta fertilă/Sarcină:
Valepil, sirop nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi la
gravide, cu excepţia cazului în care tratamentele alternative nu sunt eficace sau nu sunt tolerate, din
cauza potenţialului teratogen ridicat şi a riscului de apariţie a tulburărilor de dezvoltare la nou-născuţii
expuşi in utero la valproat. Beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor
regulate ale tratamentului, la pubertate şi urgent atunci când o femeie aflată la vârsta fertilă, tratată cu
Valepil, sirop, intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata tratamentului
şi să fie informate cu privire la riscurile asociate utilizării Valepil, sirop în timpul sarcinii (vezi pct.
4.6).
Medicul curant trebuie să se asigure că pacientei îi sunt furnizate informaţii detaliate cu privire la
riscuri, împreună cu materialele relevante, cum este broşura cu informaţii pentru pacientă, pentru a o
ajuta să înţeleagă riscurile.
În mod special, medicul curant trebuie să se asigure că pacienta înţelege:
• Natura şi amploarea riscurilor expunerii în timpul sarcinii, în special riscul de teratogenitate şi
riscul de apariţie a tulburărilor de dezvoltare.
• Necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace.
• Necesitatea revizuirii regulate a tratamentului.
• Necesitatea de a se adresa rapid medicului în cazul în care intenţionează să rămână gravidă sau
există posibilitatea de a fi gravidă.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea
concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil (vezi pct.
4.6).
Administrarea de valproat trebuie continuată numai după ce au fost reevaluate beneficiile şi riscurile
tratamentului cu valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau
al tulburării bipolare.
Valepil 200 mg/5 ml sirop conţine:
- sorbitol soluţie 70% pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
- propilenglicol poate provoca simptome asemǎnătoare celor provocate de consumul de alcool.
-p-Hidroxibenzoat de metil; p-Hidroxibenzoat de n-propil pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
-Mefloquin: precipitarea unei crize epileptice prin creşterea metabolismului acidului valproic şi efectul pro-
convulsivant al mefloquinului.
Asocieri necesitând precauţii speciale:
-Crizele convulsive generalizate sunt favorizate de antidepresivele imipraminice, asocierea necesitând
supravegherea clinică pe durata tratamentului.
5
-Carbamazepina intensifică metabolismul acidului valproic, care la rândul său creşte concentraţia
metabolitului activ epoxilat până la nivele corespunzătoare unui supradozaj; tratamentul trebuie monitorizat
pe criterii farmacocinetice, prin adaptarea schemei terapeutice profilului plasmatic al celor două substanţe
medicamentoase şi ale metaboliţilor lor.
Comportamentul de tip inhibitor enzimatic al acidului valproic se manifestă şi faţă de fenobarbital sau
primidonă, cu creşterea concentraţiei plasmatice a celor două antiepileptice. Este necesară examinarea
profilului plasmatic pe parcursul primelor 15 zile ale politerapiei.
-Fenitoina cunoaşte variaţii ale concentraţiei plasmatice, fiind totodată inductor al metabolismului acidului
valproic.
-Creşterea concentraţiei plasmatice determină creşterea incidenţei reacţiilor adverse în cazul zidovudinei şi
accentuarea efectului hipotensor al nifedipinei administrată pe cale orală sau parenterală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Valepil, sirop nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide,
cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile care intenţionează să
rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu
un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.
Riscul pentru sarcină legat de expunerea la valproat
Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie, este asociată cu rezultate anormale cu
privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproat
este asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.
Malformaţii congenitale
Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că 10,73%
dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut
malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel
observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Riscul este dependent de doză, dar nu
poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc.
Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de
malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii
cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple
anomalii care implică diferite sisteme ale organismului.
Tulburări de dezvoltare
Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi
fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi stabilită o
doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a
acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii.
Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40%
dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate
intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria.
Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la
valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente
antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a
capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-ul matern.
Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.
6
Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a
tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc
aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu.
Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a dezvolta
simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD).
Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4)
Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă
În timpul sarcinii, convulsiile tonico-clonice materne şi status epilepticus cu hipoxie pot determina un
risc deosebit de deces pentru mamă şi făt.
La femeile care intenţionează să rămână gravide sau care sunt gravide, trebuie reevaluată terapia cu
valproat.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea
concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.
Terapia cu valproat nu trebuie întreruptă fără o reevaluare a beneficiilor şi riscurilor tratamentului cu
valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare.
Dacă, pe baza unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, tratamentul cu valproat este continuat în timpul
sarcinii, se recomandă să:
- Se utilizeze doza minimă eficace şi să se divizeze doza zilnică de valproat în mai multe doze mici, care
să fie administrate pe parcursul zilei. Poate fi de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare
prelungită, în locul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei
plasmatice maxime.
- Administrarea suplimentară de acid folic înainte de sarcină poate scădea riscul de defecte de tub neural,
comun tuturor sarcinilor. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu sugerează faptul că acesta previne
apariţia defectelor sau malformaţiilor congenitale, provocate de expunerea la valproat.
- Se instituie o monitorizare prenatală specializată, pentru a detecta posibila apariţie a defectelor de tub
neural sau a altor malformaţii.
Riscul pentru nou-născut
- Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat
valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie,
hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată
afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea
factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin
urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi
factorii coagulării.
- Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul
trimestrului al treilea de sarcină.
- Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul
sarcinii.
- Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate,
hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de
hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină.
Alăptarea
La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia
plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei
tratate (vezi pct. 4.8).
7
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Valepil,
sirop având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea
concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate
afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este
reversibilă după întreruperea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Administrarea produsului determină alterări ale capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
inducând somnolenţă, în special în cazul unei politerapii sau al asocierilor medicamentoase care favorizează
deprimarea sistemului nervos central.
4.8 Reacţii adverse
In general, Valepil soluţie orală, este bine tolerat, efectele adverse care apar fiind correlate cu concentraţii
mai mari de 100 mg/l şi cu politerapie anticonvulsivantă.
-malformaţii congenitale şi tulburări de dezvoltare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
-greaţă, sedare, tulburări extrapiramidale.
-tulburări digestive, în special la iniţierea tratamentului: greaţă, gastralgie, care dispar după câteva zile sau la
adminstrarea în timpul mesei, fără a impune întreruperea tratamentului;
-hiperamonemie, rară şi moderată, mai ales în politerapie, asociată cu simptome neurologice (pănă la comă);
-pancreatită care impune întreruperea tratamentului; posibilă evoluţie letală;
-hepatopatii;
-stări confuzionale sau convulsive, stare de stupoare sau letargie până la stare comatoasă pasageră
(encefalopatie), asociate cu debutul tratamentului cu acid valproic, creşterea dozelor sau politerapie;
simptomele scad în intensitate până la dispariţie prin diminuarea dozelor sau întreruperea tratamentului;
-căderea părului, tulburări de comportament şi somnolenţă, corelate cu doza administrată;
-trombopenie doză-dependentă, asimptomatică, care regresează la diminuarea dozelor;
-scăderea fibrinogenului şi creşterea timpului de sângerare, la doze mari; acidul valproic se pare că
acţionează în faza a doua a procesului de agregare plachetară; foarte rar au fost raportate cazuri de anemie,
leucopenie sau pancitopenie;
-reacţii cutanate tip rash exantematic, sindrom Lyell, Stevens-Johnson şi eritem polimorf;
-foarte rar, alterări ale funcţiei renale;
-creşteri în greutate, dismenoree, iregularităţi ale ciclului menstrual.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozarea acută este caracterizată de comă, mai mult sau mai puţin profundă, cu hipotonie musculară,
hiporeflexie, mioză şi diminuarea ritmului respirator. Au fost semnalate cazuri de hipertensiune
intracraniană, corelată cu edemul cerebral.
Tratamentul include spălături gastrice, administrarea de cărbune activ, inducerea diurezei şi menţinerea
funcţiilor cardio-respiratorii. În cazurile grave se poate utiliza epurarea extrarenală.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, acidum valproicum + săruri
Cod ATC: N03A G01
Valproatul acţionează în special la nivelul sistemului nervos central, manifestându-şi proprietăţile
anticonvulsivante asupra unei game variate de crize convulsive (antiepileptic cu spectru larg). Studiile
experimentale şi clinice au sugerat două tipuri de acţiuni. Prima dintre ele este direct-corelată cu nivelul
plasmatic şi seric al valproatului, cea de-a doua, indirectă, cu persistenţa metaboliţilor la nivel cerebral şi
influenţa lor asupra neurotransmiţătorilor şi efectele membranare directe ale acestora (potenţarea transmisiei
GABA-ergice). Creşte durata somnului REM.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
-Volumul de distribuţie este reprezentat de sânge şi spaţiul extracelular;
-Difuzează prin bariera hematoencefalică;
-Concentraţii plasmatice mai mari de 200 mg/l impun reducerea dozei;
-Legarea de proteine a acidului valproic este semnificativă, doză-dependentă şi prezintă fenomenul de
saturaţie;
-Excreţia se realizează în principal pe cale renală, după metabolizare prin beta-oxidare şi
glucuronoconjugare.
-Molecula acidului valproic este dializabilă, însă hemodializa realizează eliminarea a doar 10% din
concentraţia plasmatică, corespunzător fracţiunii libere;
-Nefiind inductor al sistemului metabolic CyP450, este unul din puţinele antiepileptice care nu îşi
accelerează propriul metabolism sau cel al estroprogestativelor, antivitaminelor K.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Date din literatură
Date toxicologice:
Nivelul de toxicitate acută:
-Organe ţintă: sistemul nervos central, ficat, organe hematopetice
-Condiţii medicale agravate de expunere: hepatopatii, encefalopatii, tulburări ale hemostaziei, afecţiuni
cardiovasculare sau ale sistemului nervos central
-Date adiţionale: studiile efectuate pe loturi de animale, în special şoareci albi, au evidenţiat modificãri
morfopatologice de tip: edem pulmonar şi hiperemie meningo-cerebrală, pulmonară, a miocardului, ficatului,
rinichilor, splinei şi a submucoasei stratului digestiv
-Doze letale:
Datele de literatura indicã valori ale DL50 între 13,870 – 22,219 mg/kg corp, încadrând produsul în grupa
toxicelor puternice (DL50 între 1 – 50 mg/kg corp)
-Carcinogenezã, mutagenezã, afectarea fertilităţii:
Nu există date disponibile referitoare la studii pe termen lung de evaluare a potenţialului carcinogen,
mutagen sau de afectare a fertilităţii.
-Sarcina
Studiile efectuate pe loturi de animale au evidenţiat efecte teratogene la şoarece, şobolan şi iepure. Riscul
apariţiilor malformaţiilor dupã administrarea în primal trimestre al sarcinii la subiecţii umani nu este superior
celui caracteristic celorlalte antiepileptice, fiind detectabile în perioada antenatală (de exemplu: spina bifida).
Au fost raportate cazuri de anomalii ale membrelor sau dismorfii faciale, fãrã a incidenţã clar stabilitã.
9
-Alăptarea
Valproatul de sodiu trece în laptele matern realizând 1 – 10 % din nivelul plasmatic al mamei, fară a
determina în cazul noului născut efecte evidente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol soluţie 70%
Glicerina
Propilenglicol
p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
Aromă de zmeură
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
După prima deschidere a flaconului: a se păstra la temperaturi sub 25°C, timp de cel mult 30 de zile.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, a 100 ml sirop însoţit de o linguriţă dozatoare dublă (2,5/5 ml).
Administrarea se realizează cu ajutorul linguriţei dozatoare duble (2,5/5 ml).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
Sector 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9063/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valepil 200 mg/5 ml sirop
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml sirop conţine valproat de sodiu 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: sorbitol soluţie 70% - 69,7108 g; propilenglicol 9,7600 g; p-Hidroxibenzoat de
metil (E 218) 0,0976 g; p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216) 0,0244 g pentru 100 ml sirop.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sirop
Soluție limpede, incoloră până la slab gălbui, cu miros și gust aromat, caracteristic de zmeură.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul epilepsiei parţiale sau generalizate, în special în următoarele tipuri:
-absenţe;
-convulsii mioclonice;
-convulsii tonico-clonice;
-atonie;
-convulsii mixte.
Tratamentul epilepsiei parţiale:
-convulsii simple sau complexe;
-convulsii secundar generalizate;
-sindroame specifice (West, Lennox-Gastaut).
Copii:
-prevenirea convulsiilor febrile (generate de febră), în cazul unor antecedente sau în prezenţa unor factori de
risc declanşatori ai acceselor convulsive.
Tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, atunci când tratamentul cu litiu este
contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episodul maniacal poate fi luată în
considerare la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu valproat de sodiu în episodul maniacal acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
În absenţa unei alte indicaţii:
-se începe tratamentul cu o doză zilnică de 15 mg/kg corp, care se măreşte cu câte 5-10 mg/kg corp şi
săptămână până se ajunge la o doză zilnică de 30 mg/kg corp; doza maximă zilnică este de 60 mg/kg corp.
Siropul se administrează numai cu lingurința dozatoare disponibilă în cutie.
Repartizarea dozelor zilnice se face:
-în două prize la pacienţii cu vârsta sub un an;
-în trei prize la pacienţii cu vârsta peste un an.
(1 linguriţă = 5 ml = 200 mg valproat de sodiu).
Începerea tratamentului cu Valepil sirop
În cazul pacienţilor care urmează deja un tratament cu alte antiepileptice, schema farmacografică este
proiectată astfel încât, prin creşterea progresivă a dozelor, doza optimă de acid valproic este atinsă în două
săptămâni; dozele antiepilepticelor asociate se vor reduce treptat, în funcţie de controlul terapeutic obţinut.
În cazul pacienţilor care nu urmează un tratament cu antiepileptice, creşterea dozelor de acid valproic se
realizează progresiv, la intervale de 2-3 zile, cu atingerea dozei optime în interval de o săptămână.
Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară:
La adulţi:
Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.
Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale
de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Doza trebuie
crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit.
Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul clinic.
Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat de sodiu. Pacienţii la care se
administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg şi zi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată individual,
utilizând doza minimă eficace.
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea valproatului de sodiu, pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea
afectivă bipolară nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide
Administrarea Valepil, sirop trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în tratamentul
epilepsiei sau al tulburării bipolare. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu sunt eficace sau nu
sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor
regulate ale tratamentului. Este de preferat ca Valepil, sirop să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă
eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită, pentru a se evita atingerea
unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin
două prize.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute:
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hepatită acută sau cronică
Antecedente familiale sau personale de hepatită severă, în special iatrogenă
Porfirie hepatică
Asocierea cu mefloquin.
Contraindicaţii relative:
3
Asocierea cu lamotrigin.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Introducerea unui medicament antiepileptic poate determina rar o recrudescenţă a crizelor sau apariţia unui
nou tip de criză epileptică, independent de fluctuaţiile spontane observate în cazul anumitor patologii de tip
epileptic. Factorii favorizanţi sunt reprezentaţi de schimbarea concomitentă a tratamentului antiepileptic,
interacţiile de natură farmacocinetică, fenomenele toxicice (hepatopatie sau encefalopatie) sau de
supradozare.
Factori de risc în incidenţa, foarte redusă, a hepatopatiilor sunt reprezentaţi de epilepsia severă, epilepsia
având asociate leziuni cerebrale, retardarea psihică sau maladiile metabolice sau degenerative de origine
genetică prezente în special în cazul sugarilor sau a copiilor cu vârstă sub 3 ani. Peste această vârstă,
incidenţa este semnificativ redusă, scăzând gradual cu înaintarea în vârstă.
Afectarea la nivel hepatic este mai frecventă în primele 6 luni de tratament, în special în săptămânile 2-12 şi
în cazul politerapiei antiepileptice.
-Semne nespecifice: astenie, anorexie, somnolenţă însoţită de vomismente frecvente şi dureri abdominale;
-Recrudescenţa crizelor epileptice
Se recomandă controlul periodic al funcţiilor hepatice pe parcursul celor 6 luni de risc crescut, al nivelului
sintezei proteice – scăderea nivelului protrombinei, a fibrinogenului şi a factorilor coagulării, creşterea
bilirubinei şi a transaminazelor serice determinând întreruperea tratamentului cu acid valproic.
Interacţiuniile farmacocinetice vizează în special co-administrarea substanţelor medicamentoase care
urmează aceeaşi cale de metabolizare (exemplu: salicilaţii).
Precauţii speciale:
Primele 6 luni de tratament vor fi însoţite de teste periodice ale funcţiei hepatice, în special în cazul
pacienţilor cu risc crescut. Creşterea moderată şi tranzitorie a transaminazelor serice este frecvent asociată
debutului oricărui tratament antiepileptic. Din acelaşi motiv este recomandată utilizarea acidului valproic
doar ca monoterapie în cazul pacienţilor cu vârstă sub 3 ani. Debutul tratamentului se face după un examen
hematologic, care să vizeze printre altele timpul de coagulare, timpul de protrombină şi numărul de
trombocite. Riscul accidentelor hemoragice sau de manifestare a hepatotoxicităţii este crescut la asocierea
derivaţilor salicilaţi. Insuficienţa renală modifică profilul farmacocinetic, creşterea consecutivă a nivelului
plasmatic al acidului valproic impunând reducerea dozelor. Apariţia durerilor abdominale necesită teste ale
funcţiei pancreatice, administrarea acidului valproic fiind asociată cu o incidenţă redusă a pancreatitei acute.
Deficitul enzimatic la nivelul ciclului ureei contraindică utilizarea acidului valproic. Au fost raportate cazuri
de hiperamonemie asociată cu o stare de stupoare sau comă. Este recomandată efectuarea unui test al
amonemiei à-jeun şi post-prandial înaintea tratamentului, în cazul semnalării unor simptome similare celor
descise în cazul acestui deficit enzimatic.
Manifestările de ordin imunologic asociate tratamentului cu acidului valproic sunt extrem de reduse,
impunând administrarea sa în cazul pacienţilor cu lupus eritematos diseminat numai după evaluarea
judicioasă a raportului beneficiu / risc.
Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate, placebo-controlate cu medicamente
antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi comportament suicidar. Mecanismul
acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea existenţei unui risc crescut la
valproat de sodiu. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc)
trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
4
Copii de sex feminin/Adolescente/Femei aflate la vârsta fertilă/Sarcină:
Valepil, sirop nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi la
gravide, cu excepţia cazului în care tratamentele alternative nu sunt eficace sau nu sunt tolerate, din
cauza potenţialului teratogen ridicat şi a riscului de apariţie a tulburărilor de dezvoltare la nou-născuţii
expuşi in utero la valproat. Beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor
regulate ale tratamentului, la pubertate şi urgent atunci când o femeie aflată la vârsta fertilă, tratată cu
Valepil, sirop, intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata tratamentului
şi să fie informate cu privire la riscurile asociate utilizării Valepil, sirop în timpul sarcinii (vezi pct.
4.6).
Medicul curant trebuie să se asigure că pacientei îi sunt furnizate informaţii detaliate cu privire la
riscuri, împreună cu materialele relevante, cum este broşura cu informaţii pentru pacientă, pentru a o
ajuta să înţeleagă riscurile.
În mod special, medicul curant trebuie să se asigure că pacienta înţelege:
• Natura şi amploarea riscurilor expunerii în timpul sarcinii, în special riscul de teratogenitate şi
riscul de apariţie a tulburărilor de dezvoltare.
• Necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace.
• Necesitatea revizuirii regulate a tratamentului.
• Necesitatea de a se adresa rapid medicului în cazul în care intenţionează să rămână gravidă sau
există posibilitatea de a fi gravidă.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea
concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil (vezi pct.
4.6).
Administrarea de valproat trebuie continuată numai după ce au fost reevaluate beneficiile şi riscurile
tratamentului cu valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau
al tulburării bipolare.
Valepil 200 mg/5 ml sirop conţine:
- sorbitol soluţie 70% pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
- propilenglicol poate provoca simptome asemǎnătoare celor provocate de consumul de alcool.
-p-Hidroxibenzoat de metil; p-Hidroxibenzoat de n-propil pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate:
-Mefloquin: precipitarea unei crize epileptice prin creşterea metabolismului acidului valproic şi efectul pro-
convulsivant al mefloquinului.
Asocieri necesitând precauţii speciale:
-Crizele convulsive generalizate sunt favorizate de antidepresivele imipraminice, asocierea necesitând
supravegherea clinică pe durata tratamentului.
5
-Carbamazepina intensifică metabolismul acidului valproic, care la rândul său creşte concentraţia
metabolitului activ epoxilat până la nivele corespunzătoare unui supradozaj; tratamentul trebuie monitorizat
pe criterii farmacocinetice, prin adaptarea schemei terapeutice profilului plasmatic al celor două substanţe
medicamentoase şi ale metaboliţilor lor.
Comportamentul de tip inhibitor enzimatic al acidului valproic se manifestă şi faţă de fenobarbital sau
primidonă, cu creşterea concentraţiei plasmatice a celor două antiepileptice. Este necesară examinarea
profilului plasmatic pe parcursul primelor 15 zile ale politerapiei.
-Fenitoina cunoaşte variaţii ale concentraţiei plasmatice, fiind totodată inductor al metabolismului acidului
valproic.
-Creşterea concentraţiei plasmatice determină creşterea incidenţei reacţiilor adverse în cazul zidovudinei şi
accentuarea efectului hipotensor al nifedipinei administrată pe cale orală sau parenterală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Valepil, sirop nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide,
cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile care intenţionează să
rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu
un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.
Riscul pentru sarcină legat de expunerea la valproat
Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie, este asociată cu rezultate anormale cu
privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproat
este asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.
Malformaţii congenitale
Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că 10,73%
dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut
malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel
observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Riscul este dependent de doză, dar nu
poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc.
Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de
malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii
cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple
anomalii care implică diferite sisteme ale organismului.
Tulburări de dezvoltare
Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi
fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi stabilită o
doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a
acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii.
Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40%
dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate
intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria.
Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la
valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente
antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a
capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-ul matern.
Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.
6
Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a
tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc
aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu.
Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a dezvolta
simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD).
Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4)
Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă
În timpul sarcinii, convulsiile tonico-clonice materne şi status epilepticus cu hipoxie pot determina un
risc deosebit de deces pentru mamă şi făt.
La femeile care intenţionează să rămână gravide sau care sunt gravide, trebuie reevaluată terapia cu
valproat.
La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea
concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.
Terapia cu valproat nu trebuie întreruptă fără o reevaluare a beneficiilor şi riscurilor tratamentului cu
valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare.
Dacă, pe baza unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, tratamentul cu valproat este continuat în timpul
sarcinii, se recomandă să:
- Se utilizeze doza minimă eficace şi să se divizeze doza zilnică de valproat în mai multe doze mici, care
să fie administrate pe parcursul zilei. Poate fi de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare
prelungită, în locul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei
plasmatice maxime.
- Administrarea suplimentară de acid folic înainte de sarcină poate scădea riscul de defecte de tub neural,
comun tuturor sarcinilor. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu sugerează faptul că acesta previne
apariţia defectelor sau malformaţiilor congenitale, provocate de expunerea la valproat.
- Se instituie o monitorizare prenatală specializată, pentru a detecta posibila apariţie a defectelor de tub
neural sau a altor malformaţii.
Riscul pentru nou-născut
- Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat
valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie,
hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată
afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea
factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin
urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi
factorii coagulării.
- Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul
trimestrului al treilea de sarcină.
- Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul
sarcinii.
- Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate,
hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de
hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină.
Alăptarea
La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia
plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei
tratate (vezi pct. 4.8).
7
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Valepil,
sirop având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea
concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate
afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este
reversibilă după întreruperea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Administrarea produsului determină alterări ale capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
inducând somnolenţă, în special în cazul unei politerapii sau al asocierilor medicamentoase care favorizează
deprimarea sistemului nervos central.
4.8 Reacţii adverse
In general, Valepil soluţie orală, este bine tolerat, efectele adverse care apar fiind correlate cu concentraţii
mai mari de 100 mg/l şi cu politerapie anticonvulsivantă.
-malformaţii congenitale şi tulburări de dezvoltare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
-greaţă, sedare, tulburări extrapiramidale.
-tulburări digestive, în special la iniţierea tratamentului: greaţă, gastralgie, care dispar după câteva zile sau la
adminstrarea în timpul mesei, fără a impune întreruperea tratamentului;
-hiperamonemie, rară şi moderată, mai ales în politerapie, asociată cu simptome neurologice (pănă la comă);
-pancreatită care impune întreruperea tratamentului; posibilă evoluţie letală;
-hepatopatii;
-stări confuzionale sau convulsive, stare de stupoare sau letargie până la stare comatoasă pasageră
(encefalopatie), asociate cu debutul tratamentului cu acid valproic, creşterea dozelor sau politerapie;
simptomele scad în intensitate până la dispariţie prin diminuarea dozelor sau întreruperea tratamentului;
-căderea părului, tulburări de comportament şi somnolenţă, corelate cu doza administrată;
-trombopenie doză-dependentă, asimptomatică, care regresează la diminuarea dozelor;
-scăderea fibrinogenului şi creşterea timpului de sângerare, la doze mari; acidul valproic se pare că
acţionează în faza a doua a procesului de agregare plachetară; foarte rar au fost raportate cazuri de anemie,
leucopenie sau pancitopenie;
-reacţii cutanate tip rash exantematic, sindrom Lyell, Stevens-Johnson şi eritem polimorf;
-foarte rar, alterări ale funcţiei renale;
-creşteri în greutate, dismenoree, iregularităţi ale ciclului menstrual.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozarea acută este caracterizată de comă, mai mult sau mai puţin profundă, cu hipotonie musculară,
hiporeflexie, mioză şi diminuarea ritmului respirator. Au fost semnalate cazuri de hipertensiune
intracraniană, corelată cu edemul cerebral.
Tratamentul include spălături gastrice, administrarea de cărbune activ, inducerea diurezei şi menţinerea
funcţiilor cardio-respiratorii. În cazurile grave se poate utiliza epurarea extrarenală.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, acidum valproicum + săruri
Cod ATC: N03A G01
Valproatul acţionează în special la nivelul sistemului nervos central, manifestându-şi proprietăţile
anticonvulsivante asupra unei game variate de crize convulsive (antiepileptic cu spectru larg). Studiile
experimentale şi clinice au sugerat două tipuri de acţiuni. Prima dintre ele este direct-corelată cu nivelul
plasmatic şi seric al valproatului, cea de-a doua, indirectă, cu persistenţa metaboliţilor la nivel cerebral şi
influenţa lor asupra neurotransmiţătorilor şi efectele membranare directe ale acestora (potenţarea transmisiei
GABA-ergice). Creşte durata somnului REM.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
-Volumul de distribuţie este reprezentat de sânge şi spaţiul extracelular;
-Difuzează prin bariera hematoencefalică;
-Concentraţii plasmatice mai mari de 200 mg/l impun reducerea dozei;
-Legarea de proteine a acidului valproic este semnificativă, doză-dependentă şi prezintă fenomenul de
saturaţie;
-Excreţia se realizează în principal pe cale renală, după metabolizare prin beta-oxidare şi
glucuronoconjugare.
-Molecula acidului valproic este dializabilă, însă hemodializa realizează eliminarea a doar 10% din
concentraţia plasmatică, corespunzător fracţiunii libere;
-Nefiind inductor al sistemului metabolic CyP450, este unul din puţinele antiepileptice care nu îşi
accelerează propriul metabolism sau cel al estroprogestativelor, antivitaminelor K.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Date din literatură
Date toxicologice:
Nivelul de toxicitate acută:
-Organe ţintă: sistemul nervos central, ficat, organe hematopetice
-Condiţii medicale agravate de expunere: hepatopatii, encefalopatii, tulburări ale hemostaziei, afecţiuni
cardiovasculare sau ale sistemului nervos central
-Date adiţionale: studiile efectuate pe loturi de animale, în special şoareci albi, au evidenţiat modificãri
morfopatologice de tip: edem pulmonar şi hiperemie meningo-cerebrală, pulmonară, a miocardului, ficatului,
rinichilor, splinei şi a submucoasei stratului digestiv
-Doze letale:
Datele de literatura indicã valori ale DL50 între 13,870 – 22,219 mg/kg corp, încadrând produsul în grupa
toxicelor puternice (DL50 între 1 – 50 mg/kg corp)
-Carcinogenezã, mutagenezã, afectarea fertilităţii:
Nu există date disponibile referitoare la studii pe termen lung de evaluare a potenţialului carcinogen,
mutagen sau de afectare a fertilităţii.
-Sarcina
Studiile efectuate pe loturi de animale au evidenţiat efecte teratogene la şoarece, şobolan şi iepure. Riscul
apariţiilor malformaţiilor dupã administrarea în primal trimestre al sarcinii la subiecţii umani nu este superior
celui caracteristic celorlalte antiepileptice, fiind detectabile în perioada antenatală (de exemplu: spina bifida).
Au fost raportate cazuri de anomalii ale membrelor sau dismorfii faciale, fãrã a incidenţã clar stabilitã.
9
-Alăptarea
Valproatul de sodiu trece în laptele matern realizând 1 – 10 % din nivelul plasmatic al mamei, fară a
determina în cazul noului născut efecte evidente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol soluţie 70%
Glicerina
Propilenglicol
p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
Aromă de zmeură
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
După prima deschidere a flaconului: a se păstra la temperaturi sub 25°C, timp de cel mult 30 de zile.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, a 100 ml sirop însoţit de o linguriţă dozatoare dublă (2,5/5 ml).
Administrarea se realizează cu ajutorul linguriţei dozatoare duble (2,5/5 ml).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
Sector 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9063/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
