VELAXIN 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Velaxin 25 mg comprimate
Velaxin 37,5 mg comprimate
Velaxin 50 mg comprimate
Velaxin 75 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Velaxin 25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 25 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 28,28 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 56,62 mg
Velaxin 37,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 37,5 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 42,42 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 84,93 mg
Velaxin 50 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 50 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 56,56 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 113,24 mg
Velaxin 75 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 75 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 84,84 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 169,86 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Velaxin 25 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 744” pe o faţă.
Velaxin 37,5 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 741” pe o faţă.
Velaxin 50 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 742” pe o faţă.
Velaxin 75 mg comprimate
2
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 743” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza inițială recomandată este de 75 mg venlafaxină pe zi administrată în două doze (venlafaxină 37,5
mg de două ori pe zi). Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri
ale dozei, până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau
mai mari. Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi
crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea,
pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe
termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este
aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după
remisie.
Vârstnici:
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină luând în considerare doar
vârsta pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici
(de exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi
afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea
mai mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a
dozei.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au
demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Insuficiență hepatică
3
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o
reducere a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit
ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.
Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul
tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-
beneficiu.
Insuficiență renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la
cei cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită
variabilităţii interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se
facă în mod individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a comprimatelor de venlafaxină cu eliberare
imediată, la aproximativ aceeaşi oră a zilei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este
contraindicat, din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum
sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii tratamentului
cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu risc crescut de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate
de suicid). Acest risc se menţine până la apariţia unei remisii semnificative. Dată fiind posibilitatea ca
situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie venlafaxina pot, de asemenea,să fie asociate cu un risc
crescut de evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Prin urmare, și în tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie să respecte aceleaşi
precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
4
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu
vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Copii și adolescenți
Velaxin nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârstă sub 18 ani. În studiile
clinice s-au observat comportamente legate de suicid (tentative de suicid sau idei de suicid) şi ostilitate
(predominant agresiune, comportament de opoziţie şi furie) mai frecvent în rândul copiilor şi
adolescenţilor cărora li s-au administrat antidepresive decât în rândul celor cărora li s-a administrat
placebo. Dacă, cu toate acestea, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pe baza nevoii clinice,
pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru observarea promptă a apariţiei simptomelor de suicid.
În plus, lipsesc datele despre siguranţa administrării pe termen îndelungat la copii şi adolescenţi
referitoare la creştere, maturizare, dezvoltare cognitivă şi comportamentală.
S-au raportat cazuri de agresiune asociate tratamentului cu venlafaxină (mai ales la începutul şi
întreruperea tratamentului).
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea
sindromul serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare Sindromului
Neuroleptic Malign (SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente
serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS şi triptani), cu medicamente care inhibă metabolizarea
serotoninei, cum sunt inhibitorii de MAO (de exemplu albastru de metilen), sau cu antipsihotice sau
alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic
poate fi similar SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu
posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemele
neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o
observare atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursorii serotoninei (ca suplimentele cu triptofan) nu este
recomandată.
Glaucomul cu unghi închis
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu
presiune intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu
unghi închis) să fie strict monitorizaţi.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
5
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă
a tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu
privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată
înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea
tratamentului, cât şi după creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni
subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale de exemplu tulburări ale funcţiei
cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală
cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de aritmie cardiacă letală asociată
cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de prescrierea venlafaxinei la
pacienţii cu risc crescut de aritmie cardiacă gravă se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu
convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie
întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.
Hiponatremia
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care utilizează diuretice şi
pacienţii care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de
hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Reacţiile
de sângerare legate de utilizarea ISRS şi INRS variază de la echimoze, hematoame, epistaxis şi peteşii
până la hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii cu potenţial letal. Riscul de hemoragie poate fi
accentuat la pacienţii care iau venlafaxină. Ca şi în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se
recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii
trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterol plasmatic
S-au înregistrat creşteri relevante clinic ale colesterolemiei la 5,3% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat venlafaxină comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo timp de
cel puţin 3 luni în studiile clinice controlate cu placebo. Trebuie avută în vedere determinarea valorilor
colesterolemiei în timpul tratamentului îndelungat.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei
cu medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată exclusiv pentru scăderea în
greutate, nici în monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
6
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă
precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de
tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu
antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Simptomele sindromului de întrerupere la încetarea tratamentului sunt frecvente, mai ales dacă aceasta
s-a făcut brusc (vezi pct. 4.8). Evenimentele adverse observate în studiile clinice după întreruperea
tratamentului au apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii cărora li s-a administrat venlafaxină şi la
aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor sindromului de întrerupere poate depinde de câţiva factori, inclusiv
de durata tratamentului, doza utilizată şi frecvenţa reducerii dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent
raportate sunt ameţelile, tulburările senzoriale (inclusiv paresteziile), tulburările de somn (inclusiv
insomnie şi vise intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul și cefaleea. În
general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate, dar, cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi
severe. Ele apar, de obicei, în primele zile după întreruperea tratamentului, dar s-au raportat cazuri
foarte rare ale unor astfel de simptome la pacienţii care au omis accidental o doză. În general, aceste
simptome sunt autolimitante şi se remit, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi, la unele persoane,
această perioadă poate fi mai lungă (2-3 luni sau mai mult). De aceea, se recomandă întreruperea
tratamentului prin reducerea treptată a dozei de venlafaxină într-o perioadă de câteva săptămâni sau
luni, conform necesităţilor pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care crează un disconfort subiectiv, şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o
creştere a dozei poate fi nocivă.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate afecta controlul
glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de antidiabetic oral.
Teste de laborator
La pacienţii cărora li se administrează venlafaxină au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de
screening prin imunelectroforeză în urină pentru fenciclidină (PCP) şi amfetamină. Acest fapt este
datorat lipsei de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive ale testului pot fi prezente
timp de câteva zile după întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum sunt
gaz cromatografia/spectrometria de masă, vor diferenţia venlafaxina de PCP şi amfetamină.
Velaxin conține lactoză (56,62 mg în comprimatele de 25 mg, 84,93 mg în comprimatele de 37,5 mg,
113,24 mg în comprimatele de 50 mg și 169,86 mg în comprimatele de 75 mg). Pacienţii cu afecţiuni
7
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO):
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu
un IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al
MAO este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea
inițerii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un inhibitor neselectiv şi reversibil slab al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO
şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină,
după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză,
greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeali şi hipertermie cu caracteristici de tipul
sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea
sindromul serotoninergic, o afecţiune cu potențial letal, în special în cazul utilizării concomitente a
altor medicamente ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (incluzând triptani, ISRS,
INRS, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], fentanil și analogii săi, tramadol,
dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă sau pentazocină), cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei (cum sunt IMAO de exemplu albastru de metilen) sau cu precursori de
serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau
un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea
venlafaxinei în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
8
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe
calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii
CYP2D6 ML, respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) în urma administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4
(de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de
venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat
concomitent cu un inhibitor CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. Venlafaxina nu
inhibă in vivo CYP3A4 (alprazolam și carbamazepină), CYP1A2 (cafeină) și CYP2C9 (tolbutamidă)
sau CYP2C19 (diazepam).
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o
interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a
acestei interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi
imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o
creştere cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a C
max, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire
pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu
haloperidol şi venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă).
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu
de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale
9
metabolitului său activ, alfa-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al
metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C
max
pentru indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Contraceptive orale
În experiența ulterioară punerii pe piață, au fost raportate sarcini nedorite la femeile care utilizează
contraceptive orale concomitent cu tratamentul cu venlafaxină. Nu există dovezi clare că aceste sarcini
au fost rezultatul unei interacțiuni medicamentoase cu venlafaxina. Nu s-a efectuat niciun studiu de
interacțiune cu contraceptivele hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la
nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere.
Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de
sarcină au dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie
sau spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a
sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HAPPN). Deşi
asocierea HAPPN cu tratamentul cu INRS nu a fost investigată în niciun studiu, acest risc potenţial nu
poate fi exclus pentru venlafaxină, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de
somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la
naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Au fost
raportate, ulterior punerii pe piaţă, cazuri de sugari alăptaţi la sân care au manifestat plâns, iritabilitate
şi anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome similare
cu întreruperea administrării venlafaxinei. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin
urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Velaxin
trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu
Velaxin pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate
(>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost: greaţă,
xerostomie, cefalee și hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi ; <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
Tulburări sanguine
incluzând agranulocitoză,
anemie aplastică,
neutropenie, pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie anafilactică
Tulburări
endocrine Sindromul secreţiei
inadecvate a hormonului
antidiuretic (SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Scăderea
apetitului
alimentar Hiponatremie
Tulburări
psihice Stare de confuzie,
Depersonalizare,
Anorgasmie,
Scăderea
libidoului,
Nervozitate,
Insomnie,
Vise anormale Halucinaţii,
Pierderea
contactului
cu realitatea,
Agitaţie,
Orgasm
anormal (în
cazul
femeilor),
Apatie,
Hipomanie,
Bruxism Manie
Ideaţie suicidară și
conduită suicidară*, Delir,
Agresivitate**
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli,
Cefalee
***
Somnolenţă,
Tremor,
Parestezie,
Hipertonie Acatizie/
Agitaţie
psihomotorie
, Sincopă,
Mioclonii,
Coordonare
anormală,
Tulburări de
echilibru,
Disgeuzie Convulsi
i
Sindrom neuroleptic
malign (SNM), Sindrom
serotoninergic,
Tulburări extrapiramidale
inclusiv distonie şi
diskinezie, Diskinezie
tardivă
Tulburări
oculare Tulburări vizuale,
inclusiv vedere Glaucom cu unghi închis
11
înceţoşată,
Midriază,
Tulburări de
acomodare
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Vertij
Tulburări
cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Fibrilaţie ventriculară,
Tahicardie ventriculară
(inclusiv Torsada
Vârfurilor
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială,
Vasodilataţie (de
cele mai multe ori
hiperemie facială
tranzitorie) Hipotensiune
arterială
ortostatică
Hipotensiune arterială,
Sângerări (sângerarea
mucoaselor)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Căscat
Dispnee
Eozinofilie pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
Xerostom
ie Vărsături
Diaree,
Constipaţie Hemoragie
gastro-
intestinală Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, Valori anormale
ale testelor funcţionale
hepatice
Afecțiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhi
droză
(inclusiv
sudoraţie
nocturnă) Angioedem,
Reacţii de
fotosensibili
tate,
Echimoze
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
Alopecie Sindrom Stevens-Johnson,
Eritem polimorf,
Necroliză epidrrmică
toxică, Prurit, Urticarie
Tulburări
musculoschelet
ice şi ale
ţesutului
con
junctiv Rabdomioliză
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Disurie, (în
principal ezitare
urinară),
Polakiurie Retenţie
urinară
Incontine
nţă
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Tulburări
menstruale
(ca
menoragie,
metroragie),
Tulburări de
ejaculare,
Disfuncţie
erectilă
Tulburări
generale şi la Astenie,
Fatigabilitate,
12
nivelul locului
de administrare Frisoane
Investigaţii
diagnostice Creşterea valorilor
colesterolului
seric Creştere în
greutate,
Scădere în
greutate Prelungirea intervalului
QT pe electrocardiogramă,
Prelungirea timpului de
sângerare, Creşterea
valorilor prolactinei serice
*Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar pe parcursul tratamentului
cu venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
**Vezi pct. 4.4.
***În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost similară pentru venlafaxină și placebo.
Întreruperea administrării venlafaxinei (mai ales în cazul întreruperii bruşte) determină, de obicei,
apariţia simptomelor sindromului de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt
ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense),
agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee și sindrom gripal. În general, aceste
simptome sunt uşoare până la moderate şi autolimitante, dar, cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi
severe şi/sau pot persista o perioadă îndelungată. De aceea, se recomandă ca atunci când tratamentul
cu venlafaxină nu mai este necesar, acesta să se întrerupă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la
adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierdere ponderală, creşterea tensiunii arteriale
şi creşterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie
adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în
tulburarea depresivă majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă
până la comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea
complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic
decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii
trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu
ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită
toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor
13
trataţi cu venlafaxină. Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de
medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de
supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi
monitorizate ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care
există risc de aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie
sau la pacienţii simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze
absorbţia substanţei active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o
probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
Mecanism de acțiune
La om se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei este asociat efectului acesteia
de potenţare a activităţii de neurotransmisie în sistemul nervos central. Studiile preclinice au evidenţiat
că venlafaxina şi principalul său metabolit, o-desmetil-venlafaxina (ODV), sunt inhibitori potenţi ai
recaptării serotoninei şi noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării
dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică atât după
administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra
recaptării neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H
1-
histaminergici sau α
1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra
acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente
antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii
sensibili la opiacee şi benzodiazepine.
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă
între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare
prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recurențelor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei
episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb,
placebo-controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au
14
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod
de depresie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate.
Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins
între 75 mg şi 450 mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este
absorbită în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită
metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile
plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După
administrarea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice
maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate
doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de
capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare prelungită determină o viteză de absorbţie mai
lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată.
Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile
terapeutice (27%, respectiv 30%). După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 L/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică
faptul că venlafaxina este biotransformată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ,
ODV. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul
CYP3A4 într-un metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo
indică faptul că venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2,
CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%).
Valorile medii ±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt
de 1,3±0,6 L/h/kg şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la
metabolizatorii rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru venlafaxină şi ODV
este similară pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea
dozajului de venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.
15
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de
subiecţii cu funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru
ODV. S-a observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală
normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp
ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii
care necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O
gamă largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a
deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste
efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375
mg venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1 - 2 ori
mai mare decât doza administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de
venlafaxină la om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Velaxin 25 mg comprimate
16
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Velaxin 37,5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Velaxin 50 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Velaxin 75 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Kerestúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Velaxin 25 mg comprimate
6642/2006/01-02
Velaxin 37,5 mg comprimate
6643/2006/01-02
Velaxin 50 mg comprimate
6644/2006/01-02
Velaxin 75 mg comprimate
6645/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Velaxin 25 mg comprimate
Velaxin 37,5 mg comprimate
Velaxin 50 mg comprimate
Velaxin 75 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Velaxin 25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 25 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 28,28 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 56,62 mg
Velaxin 37,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 37,5 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 42,42 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 84,93 mg
Velaxin 50 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 50 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 56,56 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 113,24 mg
Velaxin 75 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine venlafaxină 75 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 84,84 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 169,86 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Velaxin 25 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 744” pe o faţă.
Velaxin 37,5 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 741” pe o faţă.
Velaxin 50 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 742” pe o faţă.
Velaxin 75 mg comprimate
2
Comprimate albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu feţe plane şi margini teşite, inodore sau
aproape inodore, inscripționate cu ,,E 743” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza inițială recomandată este de 75 mg venlafaxină pe zi administrată în două doze (venlafaxină 37,5
mg de două ori pe zi). Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri
ale dozei, până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau
mai mari. Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi
crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea,
pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe
termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este
aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după
remisie.
Vârstnici:
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină luând în considerare doar
vârsta pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici
(de exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi
afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea
mai mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a
dozei.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au
demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Insuficiență hepatică
3
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o
reducere a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit
ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.
Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul
tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-
beneficiu.
Insuficiență renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la
cei cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită
variabilităţii interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se
facă în mod individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a comprimatelor de venlafaxină cu eliberare
imediată, la aproximativ aceeaşi oră a zilei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este
contraindicat, din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum
sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii tratamentului
cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu risc crescut de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate
de suicid). Acest risc se menţine până la apariţia unei remisii semnificative. Dată fiind posibilitatea ca
situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie venlafaxina pot, de asemenea,să fie asociate cu un risc
crescut de evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Prin urmare, și în tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie să respecte aceleaşi
precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
4
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu
vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Copii și adolescenți
Velaxin nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârstă sub 18 ani. În studiile
clinice s-au observat comportamente legate de suicid (tentative de suicid sau idei de suicid) şi ostilitate
(predominant agresiune, comportament de opoziţie şi furie) mai frecvent în rândul copiilor şi
adolescenţilor cărora li s-au administrat antidepresive decât în rândul celor cărora li s-a administrat
placebo. Dacă, cu toate acestea, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pe baza nevoii clinice,
pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru observarea promptă a apariţiei simptomelor de suicid.
În plus, lipsesc datele despre siguranţa administrării pe termen îndelungat la copii şi adolescenţi
referitoare la creştere, maturizare, dezvoltare cognitivă şi comportamentală.
S-au raportat cazuri de agresiune asociate tratamentului cu venlafaxină (mai ales la începutul şi
întreruperea tratamentului).
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea
sindromul serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare Sindromului
Neuroleptic Malign (SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente
serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS şi triptani), cu medicamente care inhibă metabolizarea
serotoninei, cum sunt inhibitorii de MAO (de exemplu albastru de metilen), sau cu antipsihotice sau
alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic
poate fi similar SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu
posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemele
neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o
observare atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursorii serotoninei (ca suplimentele cu triptofan) nu este
recomandată.
Glaucomul cu unghi închis
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu
presiune intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu
unghi închis) să fie strict monitorizaţi.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
5
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă
a tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu
privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată
înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea
tratamentului, cât şi după creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni
subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale de exemplu tulburări ale funcţiei
cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală
cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de aritmie cardiacă letală asociată
cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de prescrierea venlafaxinei la
pacienţii cu risc crescut de aritmie cardiacă gravă se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu
convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie
întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.
Hiponatremia
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care utilizează diuretice şi
pacienţii care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de
hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Reacţiile
de sângerare legate de utilizarea ISRS şi INRS variază de la echimoze, hematoame, epistaxis şi peteşii
până la hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii cu potenţial letal. Riscul de hemoragie poate fi
accentuat la pacienţii care iau venlafaxină. Ca şi în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se
recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii
trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterol plasmatic
S-au înregistrat creşteri relevante clinic ale colesterolemiei la 5,3% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat venlafaxină comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo timp de
cel puţin 3 luni în studiile clinice controlate cu placebo. Trebuie avută în vedere determinarea valorilor
colesterolemiei în timpul tratamentului îndelungat.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei
cu medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată exclusiv pentru scăderea în
greutate, nici în monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
6
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă
precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de
tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu
antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Simptomele sindromului de întrerupere la încetarea tratamentului sunt frecvente, mai ales dacă aceasta
s-a făcut brusc (vezi pct. 4.8). Evenimentele adverse observate în studiile clinice după întreruperea
tratamentului au apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii cărora li s-a administrat venlafaxină şi la
aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor sindromului de întrerupere poate depinde de câţiva factori, inclusiv
de durata tratamentului, doza utilizată şi frecvenţa reducerii dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent
raportate sunt ameţelile, tulburările senzoriale (inclusiv paresteziile), tulburările de somn (inclusiv
insomnie şi vise intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul și cefaleea. În
general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate, dar, cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi
severe. Ele apar, de obicei, în primele zile după întreruperea tratamentului, dar s-au raportat cazuri
foarte rare ale unor astfel de simptome la pacienţii care au omis accidental o doză. În general, aceste
simptome sunt autolimitante şi se remit, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi, la unele persoane,
această perioadă poate fi mai lungă (2-3 luni sau mai mult). De aceea, se recomandă întreruperea
tratamentului prin reducerea treptată a dozei de venlafaxină într-o perioadă de câteva săptămâni sau
luni, conform necesităţilor pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care crează un disconfort subiectiv, şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o
creştere a dozei poate fi nocivă.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate afecta controlul
glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de antidiabetic oral.
Teste de laborator
La pacienţii cărora li se administrează venlafaxină au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de
screening prin imunelectroforeză în urină pentru fenciclidină (PCP) şi amfetamină. Acest fapt este
datorat lipsei de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive ale testului pot fi prezente
timp de câteva zile după întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum sunt
gaz cromatografia/spectrometria de masă, vor diferenţia venlafaxina de PCP şi amfetamină.
Velaxin conține lactoză (56,62 mg în comprimatele de 25 mg, 84,93 mg în comprimatele de 37,5 mg,
113,24 mg în comprimatele de 50 mg și 169,86 mg în comprimatele de 75 mg). Pacienţii cu afecţiuni
7
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO):
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu
un IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al
MAO este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea
inițerii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un inhibitor neselectiv şi reversibil slab al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO
şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină,
după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză,
greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeali şi hipertermie cu caracteristici de tipul
sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea
sindromul serotoninergic, o afecţiune cu potențial letal, în special în cazul utilizării concomitente a
altor medicamente ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (incluzând triptani, ISRS,
INRS, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], fentanil și analogii săi, tramadol,
dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă sau pentazocină), cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei (cum sunt IMAO de exemplu albastru de metilen) sau cu precursori de
serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau
un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea
venlafaxinei în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
8
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe
calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii
CYP2D6 ML, respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) în urma administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4
(de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de
venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat
concomitent cu un inhibitor CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. Venlafaxina nu
inhibă in vivo CYP3A4 (alprazolam și carbamazepină), CYP1A2 (cafeină) și CYP2C9 (tolbutamidă)
sau CYP2C19 (diazepam).
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o
interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a
acestei interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi
imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o
creştere cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a C
max, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire
pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu
haloperidol şi venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă).
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu
de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale
9
metabolitului său activ, alfa-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al
metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C
max
pentru indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Contraceptive orale
În experiența ulterioară punerii pe piață, au fost raportate sarcini nedorite la femeile care utilizează
contraceptive orale concomitent cu tratamentul cu venlafaxină. Nu există dovezi clare că aceste sarcini
au fost rezultatul unei interacțiuni medicamentoase cu venlafaxina. Nu s-a efectuat niciun studiu de
interacțiune cu contraceptivele hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la
nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere.
Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de
sarcină au dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie
sau spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a
sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HAPPN). Deşi
asocierea HAPPN cu tratamentul cu INRS nu a fost investigată în niciun studiu, acest risc potenţial nu
poate fi exclus pentru venlafaxină, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de
somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la
naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Au fost
raportate, ulterior punerii pe piaţă, cazuri de sugari alăptaţi la sân care au manifestat plâns, iritabilitate
şi anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome similare
cu întreruperea administrării venlafaxinei. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin
urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Velaxin
trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu
Velaxin pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate
(>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost: greaţă,
xerostomie, cefalee și hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi ; <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
Tulburări sanguine
incluzând agranulocitoză,
anemie aplastică,
neutropenie, pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie anafilactică
Tulburări
endocrine Sindromul secreţiei
inadecvate a hormonului
antidiuretic (SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Scăderea
apetitului
alimentar Hiponatremie
Tulburări
psihice Stare de confuzie,
Depersonalizare,
Anorgasmie,
Scăderea
libidoului,
Nervozitate,
Insomnie,
Vise anormale Halucinaţii,
Pierderea
contactului
cu realitatea,
Agitaţie,
Orgasm
anormal (în
cazul
femeilor),
Apatie,
Hipomanie,
Bruxism Manie
Ideaţie suicidară și
conduită suicidară*, Delir,
Agresivitate**
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli,
Cefalee
***
Somnolenţă,
Tremor,
Parestezie,
Hipertonie Acatizie/
Agitaţie
psihomotorie
, Sincopă,
Mioclonii,
Coordonare
anormală,
Tulburări de
echilibru,
Disgeuzie Convulsi
i
Sindrom neuroleptic
malign (SNM), Sindrom
serotoninergic,
Tulburări extrapiramidale
inclusiv distonie şi
diskinezie, Diskinezie
tardivă
Tulburări
oculare Tulburări vizuale,
inclusiv vedere Glaucom cu unghi închis
11
înceţoşată,
Midriază,
Tulburări de
acomodare
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Vertij
Tulburări
cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Fibrilaţie ventriculară,
Tahicardie ventriculară
(inclusiv Torsada
Vârfurilor
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială,
Vasodilataţie (de
cele mai multe ori
hiperemie facială
tranzitorie) Hipotensiune
arterială
ortostatică
Hipotensiune arterială,
Sângerări (sângerarea
mucoaselor)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Căscat
Dispnee
Eozinofilie pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
Xerostom
ie Vărsături
Diaree,
Constipaţie Hemoragie
gastro-
intestinală Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, Valori anormale
ale testelor funcţionale
hepatice
Afecțiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhi
droză
(inclusiv
sudoraţie
nocturnă) Angioedem,
Reacţii de
fotosensibili
tate,
Echimoze
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
Alopecie Sindrom Stevens-Johnson,
Eritem polimorf,
Necroliză epidrrmică
toxică, Prurit, Urticarie
Tulburări
musculoschelet
ice şi ale
ţesutului
con
junctiv Rabdomioliză
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Disurie, (în
principal ezitare
urinară),
Polakiurie Retenţie
urinară
Incontine
nţă
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Tulburări
menstruale
(ca
menoragie,
metroragie),
Tulburări de
ejaculare,
Disfuncţie
erectilă
Tulburări
generale şi la Astenie,
Fatigabilitate,
12
nivelul locului
de administrare Frisoane
Investigaţii
diagnostice Creşterea valorilor
colesterolului
seric Creştere în
greutate,
Scădere în
greutate Prelungirea intervalului
QT pe electrocardiogramă,
Prelungirea timpului de
sângerare, Creşterea
valorilor prolactinei serice
*Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar pe parcursul tratamentului
cu venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
**Vezi pct. 4.4.
***În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost similară pentru venlafaxină și placebo.
Întreruperea administrării venlafaxinei (mai ales în cazul întreruperii bruşte) determină, de obicei,
apariţia simptomelor sindromului de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt
ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense),
agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee și sindrom gripal. În general, aceste
simptome sunt uşoare până la moderate şi autolimitante, dar, cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi
severe şi/sau pot persista o perioadă îndelungată. De aceea, se recomandă ca atunci când tratamentul
cu venlafaxină nu mai este necesar, acesta să se întrerupă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la
adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierdere ponderală, creşterea tensiunii arteriale
şi creşterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie
adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în
tulburarea depresivă majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă
până la comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea
complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic
decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii
trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu
ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită
toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor
13
trataţi cu venlafaxină. Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de
medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de
supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi
monitorizate ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care
există risc de aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie
sau la pacienţii simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze
absorbţia substanţei active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o
probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
Mecanism de acțiune
La om se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei este asociat efectului acesteia
de potenţare a activităţii de neurotransmisie în sistemul nervos central. Studiile preclinice au evidenţiat
că venlafaxina şi principalul său metabolit, o-desmetil-venlafaxina (ODV), sunt inhibitori potenţi ai
recaptării serotoninei şi noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării
dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică atât după
administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra
recaptării neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H
1-
histaminergici sau α
1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra
acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente
antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii
sensibili la opiacee şi benzodiazepine.
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă
între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare
prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recurențelor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei
episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb,
placebo-controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au
14
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod
de depresie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate.
Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins
între 75 mg şi 450 mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este
absorbită în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită
metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile
plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După
administrarea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice
maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate
doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de
capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare prelungită determină o viteză de absorbţie mai
lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată.
Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile
terapeutice (27%, respectiv 30%). După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 L/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică
faptul că venlafaxina este biotransformată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ,
ODV. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul
CYP3A4 într-un metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo
indică faptul că venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2,
CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%).
Valorile medii ±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt
de 1,3±0,6 L/h/kg şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la
metabolizatorii rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru venlafaxină şi ODV
este similară pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea
dozajului de venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.
15
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de
subiecţii cu funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru
ODV. S-a observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală
normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp
ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii
care necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O
gamă largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a
deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste
efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375
mg venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1 - 2 ori
mai mare decât doza administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de
venlafaxină la om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Velaxin 25 mg comprimate
16
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Velaxin 37,5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Velaxin 50 mg comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Velaxin 75 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Kerestúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Velaxin 25 mg comprimate
6642/2006/01-02
Velaxin 37,5 mg comprimate
6643/2006/01-02
Velaxin 50 mg comprimate
6644/2006/01-02
Velaxin 75 mg comprimate
6645/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
