PRAVATOR 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pravator 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine pravastatină sodică 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 124,9 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben-închis spre galben, prevăzute cu o linie mediană de
rupere pe una dintre feţe şi având imprimat P2 de o parte şi de alta a liniei mediane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant la dietă, atunci când
răspunsul la dietă sau la alt tratament nefarmacologic (de exemplu, exerciţiul fizic, scăderea în
greutate) este neadecvat.
Prevenţie primară
Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu hipercolesterolemie moderată sau
severă şi cu risc crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular, ca adjuvant la dietă (vezi pct.
5.1).
Prevenţie secundară
Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic
sau angină pectorală instabilă şi cu valori normale sau crescute ale colesterolemiei, ca adjuvant la
corectarea altor factori de risc (vezi pct. 5.1).
Posttransplant
Reducerea hiperlipidemiei posttransplant la pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare
după transplantul de organ (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului cu Pravator, trebuie excluse cauzele secundare de
hipercolesterolemie şi pacienţii trebuie trecuţi pe o dietă standard hipolipemiantă, care trebuie
menţinută pe toată durata tratamentului.
Pravator se administrează o dată pe zi, pe cale orală, de preferat seara, cu sau fără alimente.
2
Hipercolesterolemie
Doza recomandată este cuprinsă între 10 - 40 mg pravastatină o data pe zi.
Răspunsul terapeutic apare într-o săptămână şi efectul complet al dozei administrate apare în patru
săptămâni, de aceea se recomandă determinarea periodică a valorii lipidelor plasmatice şi ajustarea
corespunzătoare a dozelor. Doza zilnică maximă recomandată este de 40 mg.
Prevenţie cardiovasculară
În toate studiile de prevenţie a mortalităţii şi morbidităţii, singura doză de iniţiere şi de menţinere
studiată a fost de 40 mg zilnic.
Doza administrată posttransplant
După transplantul de organ se recomandă o doză de iniţiere de 20 mg zilnic la pacienţii la care se
administreză terapie imunosupresoare (vezi pct. 4.5).
În funcţie de răspunsul la tratament al valorilor serice ale lipidelor, doza poate fi crescută până la 40
mg sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 18 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Doza recomandată este cuprinsă în intervalul 10 – 20 mg o dată pe zi pentru copii cu vârsta cuprinsă
între 8 şi 13 ani, doze mai mari de 20 mg nefiind studiate la această grupă de pacienţi şi 10 – 40 mg
zilnic la copii cu vârsta cuprinsă între 14 şi 18 ani (pentru copii şi adolescenţi de sex feminin aflaţi la
vârsta fertilă, vezi pct. 4.6; pentru rezultatele studiului vezi pct. 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi, cu excepţia cazurilor când există factori de risc
predispozanţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică sau renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
se recomandă o doză de iniţiere de 10 mg zilnic. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul valorilor
lipidelor serice şi sub supraveghere medicală.
Tratament concomitent
Efectul de scădere a valorilor lipidelor determinat de pravastatină asupra colesterolul total şi LDL-
colesterol este potenţat atunci când este administrată concomitent cu răşini care leagă acizii biliari (de
exemplu colestiramină, colestipol). Pravastatina trebuie administrată fie cu o oră înainte, fie la cel
puţin patru ore după administrarea răşinii (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează ciclosporină cu sau fără alte medicamente imunosupresoare,
tratamentul trebuie iniţiat cu 20 mg de pravastatină o dată pe zi şi creşterea dozei la 40 mg trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la pravastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Boală hepatică activă, incluzând creşteri inexplicabile persistente ale transaminazelor serice depăşind
de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pravastatina nu a fost evaluată la pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Tratamentul
nu este adecvat când hipercolesterolemia se datorează creşterii HDL-colesterolului.
Similar celorlalţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, nu se recomandă administrarea în asociere de
pravastatină şi fibraţi.
3
La copiii înainte de pubertate, medicul trebuie să evalueze cu atenţie raportul risc/beneficiu înainte de
iniţierea tratamentului.
Afecţiuni hepatice
Similar altor medicamente hipolipemiante, a fost observată creşterea moderată a transaminazelor
serice. În majoritatea cazurilor, valorile transaminazelor serice revin la valorile iniţiale, fără a fi
necesară întreruperea tratamentului. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor la care apare
creşterea valorilor transaminazelor şi tratamentul trebuie întrerupt dacă creşterea alanin-
aminotransferazei (ALT) şi aspartat-aminotransferazei (AST) depăşesc de trei ori limita superioară a
valorilor normale şi se menţin crescute.
Se recomandă precauţie când pravastatina este administrată la pacienţi cu antecedente de afecţiuni
hepatice sau consum cronic de alcool etilic.
Afecţiuni musculare
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), pravastatina a fost asociată cu apariţia
mialgiei, miopatiei şi, foarte rar, a rabdomiolizei. Miopatia trebuie avută în vedere la orice pacient
aflat în tratament cu statine care prezintă simptome musculare inexplicabile, cum sunt durere sau
sensibilitate, slăbiciune musculară sau crampe. În aceste cazuri trebuie măsurate valorile serice ale
creatinkinazei (CK) (vezi mai jos).
Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar când valorile CK sunt mai mari de 5 ori decât LSVN
sau când apar simptome clinice severe. Foarte rar (1 caz la 100000 pacienţi-ani), poate să apară
rabdomioliza, cu sau fără insuficienţă renală secundară. Rabdomioliza este o afecţiune musculară
acută potenţial letală, care poate să apară oricând în timpul tratamentului şi care se caracterizează prin
distrucţie musculară masivă însoţită de creşterea importantă a valorilor CK (de regulă > 30 sau 40 x
LSVN) determinând mioglobinurie.
Riscul de miopatie după administrarea de statine pare a fi dependent de expunere şi ca urmare, poate
varia în funcţie de substanţa activă (datorită diferenţelor de lipofilie şi farmacocinetică), incluzând
dozele şi potenţialul de interacţiune cu alte medicamente. Deşi nu există contraindicaţii musculare
pentru prescrierea statinelor, anumiţi factori predispozanţi pot creşte riscul de toxicitate musculară şi
prin urmare, justifică evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu şi monitorizarea clinică atentă. La
aceşti pacienţi este indicată măsurarea valorilor CK înainte de iniţierea tratamentului cu statine (vezi
mai jos).
Riscul şi severitatea tulburărilor musculare în timpul tratamentului cu statine este crescut de
administrarea concomitentă a medicamentelor cu care interacţionează. Utilizarea fibraţilor în
monoterapie este ocazional asociată cu miopatie. În general, trebuie evitată administrarea
concomitentă de statine şi fibraţi. Administrarea concomitentă de statine şi acid nicotinic trebuie
efectuată cu precauţie. De asemenea, creşterea incidenţei miopatiei a fost descrisă la pacienţii trataţi cu
alte statine în asociere cu inhibitori ai metabolismului citocromului P450. Aceasta poate fi determinată
de interacţiuni farmacocinetice care nu au fost studiate pentru pravastatină (vezi pct.4.5). Când sunt
asociate terapiei cu statine, de regulă simptomele musculare se remit după întreruperea tratamentului
cu statine.
Pravastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau
în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu sta
tine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la
pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie
sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară,
durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
4
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic
sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de
pravastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere
medicală atentă.
Măsurarea şi interpretarea valorilor creatinkinazei
Monitorizarea de rutină a creatinkinazei (CK) sau a valorilor altor enzime musculare nu este
recomandată la pacienţii asimptomatici trataţi cu statine. Cu toate acestea, măsurarea valorilor CK este
recomandată înainte de iniţierea tratamentului cu statine la pacienţii cu factori de risc predispozanţi şi
la pacienţii care dezvoltă simptome musculare în timpul tratamentului, aşa cum este descris mai jos.
Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute la iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN - limita superioară
a valorilor normale), valorile CK trebuie măsurate încă o dată după 5 până la 7 zile pentru a confirma
rezultatele. La măsurare, valorile CK trebuie interpretate în contextul celorlalţi potenţiali factori care
pot determina afectare musculară tranzitorie, cum sunt exerciţiul fizic intens sau traumatismul
muscular.
Înainte de iniţierea tratamentului
Se recomandă precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi, cum sunt insuficienţă renală,
hipotiroidism, antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi, antecedente personale sau
heredo-colaterale de afecţiuni musculare ereditare sau abuz de alcool. În aceste cazuri, valorile CK
trebuie măsurate înainte de iniţierea tratamentului. De asemenea, măsurarea valorilor CK trebuie luată
în considerare înainte de iniţierea terapiei la pacienţi cu vârsta peste 70 de ani, în special în prezenţa
altor factori predispozanţi la această grupă de pacienţi. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute (>
5 x LSVN) iniţial, tratamentul nu trebuie iniţiat şi valorile CK trebuie măsurate încă o dată după 5-7
zile. Valorile iniţiale ale CK pot fi, de asemenea, utile ca referinţă în eventualitatea creşterii ulterioare
în timpul tratamentului cu statine.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze prompt apariţia durerii musculare inexplicabile, sensibilităţii,
slăbiciunii sau crampelor musculare. În aceste cazuri, valorile CK trebuie măsurate. Dacă se decelează
o creştere marcată a valorilor CK (> 5 x LSVN), tratamentul cu statine trebuie întrerupt. De asemenea,
întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere dacă simptomele musculare sunt severe şi determină
disconfort zilnic, chiar dacă creşterea CK rămâne ≤ 5 x LSVN. Dacă simptomele se remit şi
concentraţia de CK revine la valori normale, atunci reluarea tratamentului cu statină poate fi luată în
considerare la doza cea mai mică şi cu monitorizare atentă. Dacă la un astfel de pacient se
suspicionează o afecţiune musculară ereditară, reluarea tratamentului cu statine nu este recomandată.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Boala pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstitială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse
neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează
apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi la unii
pacienţi, cu risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este
similar cu cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către
statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii
cu risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.
5
Pravator conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Fibraţi
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu miopatie. Un risc crescut de evenimente
adverse musculare, incluzând rabdomioliză, a fost raportat când fibraţii sunt administraţi concomitent
cu alte statine. Aceste evenimente adverse nu pot fi excluse în cazul pravastatinei; ca urmare,
administrarea concomitentă de pravastatină şi fibraţi (de exemplu gemfibrozil, fenofibrat) trebuie, în
general, evitată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este considerată necesară, se impune
monitorizarea atentă din punct de vedere clinic şi a valorilor CK la pacienţii cu astfel de tratament.
Colestiramină/colestipol
Administrarea concomitentă a determinat scăderea cu aproximativ 40-50% a biodisponibilităţii
pravastatinei. În cazul în care pravastatina a fost administrată cu o oră înainte sau la patru ore după
colestiramină sau o oră înainte de colestipol nu s-a observat o scădere semnificativă clinic a
biodisponibilităţii sau a efectului terapeutic (vezi pct. 4.2).
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau
farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv
unele decese) la pacienţii la care se administrează această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu pravastatină trebuie întrerupt pe
durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de pravastatină şi ciclosporină determină o creştere de aproximativ patru
ori a expunerii sistemice la pravastatină. Cu toate acestea, la anumiţi pacienţi, creşterea expunerii la
pravastatină poate fi mai mare. Se recomandă monitorizarea clinică şi biochimică a pacienţilor la care
se administrează această asociere (vezi pct. 4.2).
Warfarina şi alte anticoagulante orale
Parametrii de biodisponibilitate la starea de echilibru pentru pravastatină nu au fost modificaţi de
administrarea de warfarină. Administrarea de lungă durată a celor două medicamente nu a determinat
modificări ale activităţii anticoagulante a warfarinei.
Medicamente metabolizate prin intermediul citocromului P450
Pravastatina nu este metabolizată într-o proporţie semnificativă clinic prin sistemul citocromului P450.
De aceea, medicamentele care sunt metabolizate prin intermediul sistemului citocromului P450 sau
inhibitori ai acestuia pot fi adăugaţi la un tratament stabil cu pravastatină fără să determine modificări
semnificative ale concentraţiilor plasmatice de pravastatină, aşa cum a fost observat în cazul altor
statine. Absenţa interacţiunilor farmacocinetice semnificative cu pravastatină a fost demonstrată în
mod specific pentru mai multe medicamente, în special cele care sunt substraturi sau inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4, de exemplu diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, inhibitori de
protează, suc de grapefruit şi inhibitori ai izoenzimei CYP2C9 (de exemplu fluconazol).
Într-unul din două studii de interacţiune cu pravastatină şi eritromicină s-a observat o creştere
semnificativă statistic a ASC (70%) şi a C
max (121%) pentru pravastatină. Într-un studiu similar cu
claritromicină s-a observat o creştere semnificativă statistic a ASC (110%) şi C
max (127%). Deşi aceste
modificări au fost minore, se recomandă precauţie la asocierea pravastatinei cu eritromicină sau
claritromicină.
Alte medicamente
6
În studiile de interacţiune cu acid acetilsalicilic, antiacide (administrate cu o oră inainte de
pravastatină), acid nicotinic sau probucol, nu s-au observat diferenţe semnificative statistic privind
biodisponibilitatea pravastatinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pravastatina este contraindicată în timpul sarcinii iar la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie
administrată numai în cazul în care este puţin probabil ca aceste paciente să rămână gravide şi au fost
informate asupra riscului potenţial. Se recomandă precauţie specială la adolescentele aflate în perioada
fertilă pentru a asigura o bună înţelegere a riscului potenţial asociat tratamentului cu pravastatină în
timpul sarcinii. Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, medicul trebuie
informat imediat şi trebuie întrerupt tratamentul cu pravastatină datorită riscului potenţial pentru făt.
Alăptarea
O cantitate mică de pravastatină se excretă în laptele matern, ca urmare, pravastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pravastatina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje
trebuie să se ţină cont de faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli sau tulburări vizuale.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥
1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Studii clinice
Pravastatina comprimate a fost studiată pentru doza de 40 mg în cadrul a şapte studii clinice
randomizate, dublu-orb, placebo controlate, incluzând peste 21000 de pacienţi trataţi cu pravastatină
(N=10764) sau la care s-a administrat placebo (N=10719), reprezentând peste 47000 pacienţi-ani de
expunere la pravastatină. Mai mult de 19000 de pacienţi au fost urmăriţi o perioadă mediană de 4,8-
5,9 ani.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate; niciuna dintre ele nu a apărut cu o frecvenţă mai mare de
0,3% în grupul cu pravastatină comparativ cu grupul placebo.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee, tulburări ale somnului, insomnie.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări de vedere (inclusiv vedere înceţoşată şi diplopie).
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente: dispepsie/pirozis, durere abdominală, greaţă/vărsături, constipaţie, diaree,
flatulenţă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, modificări la nivelul scalpului sau
părului (inclusiv alopecie).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
7
Mai puţin frecvente: tulburări de micţiune (inclusiv disurie, micţiuni frecvente, nicturie).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţii sexuale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: fatigabilitate.
Evenimente adverse de interes clinic special
Musculo-scheletice
În timpul studiilor clinice au fost raportate efecte la nivel musculo-scheletic, de exemplu durere
musculo-scheletică, inclusiv artralgie, crampe musculare, mialgie, slăbiciune musculară şi valori
crescute ale CK. Incidenţa mialgiei (1,4% pentru pravastatină faţă de 1,4 % pentru placebo) şi a
slăbiciunii musculare (0,1% pentru pravastatină faţă de < 0,1 % pentru placebo) şi incidenţa valorilor
CK > 3 x LSVN şi > 10 x LSVN în studiile CARE, WOSCOPS şi LIPID a fost similară cu placebo
(1,6% pentru pravastatină faţă de 1,6% pentru placebo şi, respectiv, 1,0% pentru pravastatină faţă de
1,0% pentru placebo) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice:
Au fost raportate creşteri ale transaminazelor serice. În cele trei studii de lungă durată, placebo
controlate, CARE, WOSCOPS şi LIPID, modificări semnificative ale ALT şi AST (> 3 x LSVN) au
apărut cu frecvenţă similară (≤ 1,2%) în ambele grupuri de pacienţi.
După punerea pe piaţă a medicamentului
În plus, faţă de cele enumerate mai sus următoarele evenimente adverse au fost raportate după punerea
pe piaţă a pravastatinei:
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare: polineuropatie periferică, în special dacă se utilizează o perioadă lungă de timp, parestezii.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate: anafilaxie, angioedem, sindrom asemănător lupusului
eritematos.
Tulburări gastrointestinale
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: icter, hepatită, necroză hepatică fulminantă.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliză, care poate fi însoţită de insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei,
miopatie (vezi pct. 4.4), miozită, polimiozită.
Cu frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct.4.4).
Cazuri izolate de afectare a tendoanelor, uneori complicate cu ruptură.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
- Coşmaruri;
- Amnezie;
- Depresie;
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lunga durată
(vezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glucoza din
sânge à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30kg/m
2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune
arterială).
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent experienţa privind supradozajul cu pravastatină este limitată. Nu există tratament
specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi măsurile
suportive instituite în funcţie de necesităţi.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante; hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori
ai HMG CoA, codul ATC: C10A A03.
Mecanism de acţiune
Pravastatina este un inhibitor competitiv al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)
reductaza, enzima care catalizează etapa iniţială limitativă în biosinteza colesterolului şi determină
scăderea lipidelor prin două mecanisme. În primul rând, prin inhibarea competitivă reversibilă şi
specifică a HMG-CoA reductazei, influenţează modest scăderea sintezei de colesterol intracelular.
Acesta determină creşterea numărului de receptori de LDL-colesterol pe suprafaţa celulară şi creşte
catabolismul mediat de receptori şi clearence-ul LDL-colesterolului din circulaţie. În al doilea rând,
pravastatina inhibă producţia de LDL-colesterol prin inhibarea sintezei hepatice de VLDL colesterol,
precursor al LDL-colesterolului.
Atât la subiecţii sănătoşi cât şi la pacienţii cu hipercolesterolemie, pravastatina sodică scade valorile
următoarelor lipide: colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteina B, VLDL-colesterol şi
trigliceride, în timp ce HDL-colesterolul şi apolipoproteina A sunt crescute.
Eficacitate clinică
Prevenţie primară
"Studiul de Prevenţie Coronariană West of Scotland (WOSCOPS)" a fost un studiu randomizat, dublu-
orb, placebo-controlat, care a inclus 6595 de pacienţi de sex masculin cu vârsta cuprinsă între 45 şi 64
de ani cu hipercolesterolemie moderată până la severă (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) şi
fără antecedente de infarct miocardic, la care s-a administrat pe o perioadă medie de 4,8 ani fie
pravastatină în doză zilnică de 40 mg, fie placebo ca adjuvant la dietă.
La pacienţii trataţi cu pravastatină rezultatele au arătat:
- O scădere a riscului de mortalitate prin boală coronariană şi prin infarct miocardic neletal (reducerea
riscului relativ RRR a fost 31%; p = 0,0001 cu un risc absolut de 7,9% în grupul placebo şi 5,5 % la
pacienţii trataţi cu pravastatină); efectele asupra incidenţei cumulate a acestor evenimente
cardiovasculare devin evidente cel mai devreme după 6 luni de tratament;
- O scădere a numărului total de decese prin evenimente cardiovasculare (RRR 32%; p = 0,03)
- Când factorii de risc au fost luaţi în considerare, o RRR de 24% (p = 0,039) de mortalitate totală a
fost, de asemenea, observată la pacienţii trataţi cu pravastatină;
9
- O scădere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia
chirurgicală de by-pass coronarian sau angioplastie coronariană) cu 37% (p = 0,009) şi de angiografie
coronariană cu 31% (p = 0,007).
Beneficiul tratamentului în ceea ce priveşte criteriile indicate mai sus nu este cunoscut la pacienţii cu
vârsta peste 65 de ani, care nu au putut fi incluşi în studiu.
În absenţa datelor provenite de la pacienţi cu hipercolesterolemie asociată cu valori ale trigliceridelor
serice mai mari de 6 mmol/l (5,3 g/l) după 8 săptămâni de dietă, în acest studiu, beneficiul
tratamentului cu pravastatină nu a fost stabilit la această grupă de pacienţi.
Prevenţie secundară
Studiul "Intervenţia pe termen lung cu pravastatină în boala ischemică (LIPID)" a fost un studiu
multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (în doză
de 40 mg administrată o dată pe zi) cu placebo la 9014 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 31 şi 75 de ani
pe o durată medie de 5,6 ani cu valori ale colesterolului seric de la normale până la valori crescute
(colesterolul total iniţial = 155 până la 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], valoare medie a colesterolului total
= 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) şi cu valori ale trigliceridelor serice variabile până la 443 mg/dl [5,0
mmol/l] şi cu antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală instabilă în ultimele 3 până la 36
de luni. Tratamentul cu pravastatină a scăzut semnificativ riscul relativ de deces prin boală
coronariană (BC) cu 24% (p = 0,0004, cu un risc absolut de 6,4% pentru grupul placebo şi 5,3%
pentru grupul tratat cu pravastatină), riscul relativ de evenimente coronariene (fie deces prin boală
coronariană, fie infarct miocardic non-fatal (IM)) cu 24% (p < 0,0001) şi riscul relativ de infarct
miocardic fatal sau non-fatal cu 29% (p < 0,0001). La pacienţii trataţi cu pravastatină rezultatele au
arătat:
- O scădere a riscului relativ de mortalitate totală cu 23% (p < 0,0001) şi mortalitate cardiovasculară
cu 25% (p < 0,0001);
- O scădere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia
chirurgicală de by-pass coronarian sau angioplastie coronariană) cu 20% (p < 0,0001);
- O reducere a riscului relativ de accident vascular cerebral cu 19% (p = 0,048).
Studiul "Colesterolul şi evenimentele recurente (CARE)" a fost un studiu randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (în doză de 40 mg administrată o dată pe zi)
asupra mortalităţii prin boală cardiacă coronariană şi infarct miocardic non-fatal pe o perioadă medie
de 4,9 ani la 4159 de patienţi cu vârsta cuprinsă între 21 şi 75 de ani, cu valori normale ale
colesterolului total (valoare medie iniţială a colesterolului total < 240 mg/dl), care au avut infarct
miocardic în ultimele 3 până la 20 de luni.
Tratamentul cu pravastatină a redus semnificativ:
- Rata evenimentelor coronariene recurente (fie deces prin boală cardiacă coronariană sau infarct non-
fatal) cu 24% (p = 0,003, placebo 13,3,%, pravastatină 10,4%);
- Riscul relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia chirurgicală de by-
pass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutană) cu 27% (p < 0,001).
De asemenea, riscul relativ de accident vascular cerebral a fost redus cu 32% (p = 0,032) şi riscul
combinat de accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) cu 27% (p = 0,02).
Beneficiul tratamentului în ceea ce priveşte criteriile menţionate mai sus nu este cunoscut la pacienţii
cu vârstă peste 75 de ani, care nu au putut fi incluşi în studiile CARE şi LIPID.
În absenţa datelor provenite de la pacienţi cu hipercolesterolemie asociată cu valori ale trigliceridelor
serice mai mari de 4 mmol/l (3,5 g/l sau mai mari de 5 mmol/l (4,45 g/l) după urmarea unei diete timp
10
de 4 până la 8 săptămâni, în studiile CARE şi, respectiv, LIPID, beneficiul tratamentului cu
pravastatină nu a fost stabilit la această grupă de pacienţi.
În studiile CARE şi LIPID, la aproximativ 80% dintre pacienţi s-a administrat acid acetilsalicilic
(AAS) ca parte a tratamentului lor.
Transplant cardiac şi renal
Eficacitatea pravastatinei la pacienţii la care se administrează tratament imunosupresor după:
- transplantul cardiac a fost evaluat într-un studiu prospectiv, randomizat, controlat (n=97). Pacienţii
au fost trataţi concomitent fie cu sau fără pravastatină sodică (20-40 mg) şi un regim standard
imunosupresor cu ciclosporină, prednison şi azatioprină. Tratamentul cu pravastatină a redus
semnificativ rata de rejet cardiac cu compromis hemodinamic la un an, a îmbunătăţit supravieţuirea la
un an (p=0,025) şi a scăzut riscul vasculopatiei coronariene la nivelul organului transplantat aşa cum
s-a stabilit prin angiografie şi necropsie (p=0,049).
- transplantul renal a fost evaluat într-un studiu prospectiv, necontrolat, nerandomizat (n=48) cu durata
de 4 ani. Pacienţii au fost trataţi concomitent fie cu sau fără pravastatină sodică (20 mg) şi un regim
standard imunosupresor cu ciclosporină şi prednison. La pacienţii după transplant renal, pravastatina a
scăzut semnificativ incidenţa episoadelor de rejet multiplu şi incidenţa episoadelor de rejet acut
dovedit prin biopsie şi utilizarea pulsurilor cu prednisolon şi Muromonab-CD3.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 18 ani)
Un studiu dublu-orb, placebo-controlat care a inclus 214 pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost efectuat pe o perioadă de 2 ani. Copiii (8-13 ani) au
fost repartizaţi aleator să li se administreze placebo (n = 63) sau doze de 20 mg pravastatină zilnic
(n = 65) şi adolescenţii (cu vârste cuprinse între 14 şi 18 ani) au fost repartizaţi aleator să li se
administreze placebo (n = 45) sau doze de 40 mg pravastatină zilnic (n = 41).
Pentru includerea în acest studiu a fost necesar ca un părinte să fie diagnosticat clinic sau molecular cu
hipercolesterolemie. Valoarea medie iniţială a LDL-colesterolului plasmatic a fost 239 mg/dl
(6,2 mmol/l) şi 237 mg/dl (6,1 mmol/l) în grupul de tratament cu pravastatină (valori cuprinse între
151 şi 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l]) şi grupul placebo (valori cuprinse între 154 şi 375 mg/dl [4,0 -
9,7 mmol/l]). A existat o reducere medie procentuală a LDL-colesterolului de -22,9% şi, de asemenea,
a colesterolului (-17,2%) din analiza sumată a datelor provenite de la copii şi adolescenţi, similare cu
eficacitatea demonstrată pentru doza de 20 mg pravastatină administrată la adulţi.
Efectele tratamentului cu pravastatină la cele două grupe de vârstă au fost similare. Valoarea medie a
LDL-colesterolului a fost 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (valori cuprinse între 67 şi 363 mg/dl [1,7 – 9,4
mmol/l]) pentru grupul de tratament cu pravastatină faţă de 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (valori cuprinse
între 105 şi 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l]) pentru grupul placebo. La subiecţii la care s-a administrat
pravastatină nu au existat diferenţe pentru niciunul dintre parametri endocrini monitorizaţi [ACTH,
cortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (fete) sau testosteron (băieţi)] comparativ cu placebo. Nu
există diferenţe în ceea ce priveşte dezvoltarea, modificări de volum testicular sau diferenţe de scor
Tanner comparativ cu placebo. Puterea statistică a acestui studiu de a detecta o diferenţă între cele
două grupe de tratament a fost scăzută.
Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu pravastatină în copilărie de a reduce
morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Pravastatina este administrată pe cale orală, în formă activă. Este rapid absorbită; concentraţiile
plasmatice maxime sunt atinse la 1 până la 1,5 ore după ingestie. În medie, din doza administrată oral
34% este absorbită, cu o biodisponibilitate absolută de 17%.
11
Prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal determină o scădere a biodisponibilităţii, dar efectul
pravastatinei de scădere a colesterolului seric este identic indiferent dacă administrarea se efectuează
cu sau fără alimente.
După absorbţie, 66% din pravastatină este supusă extracţiei extensive la primul pasaj hepatic, care este
principalul loc de acţiune şi principalul loc unde are loc sinteza colesterolului şi clearance-ul LDL-
colesterolului. Studiile in vitro au demonstrat că pravastatina este transportată în hepatocite şi în
măsură mai mică în alte celule. Având în vedere acest prim pasaj substanţial hepatic, concentraţiile
plasmatice de pravastatină au numai valoare predictivă limitată în ceea ce priveşte efectul
hipolipemiant.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu dozele administrate.
Distribuţie:
Aproximativ 50% din pravastatina circulantă se leagă de proteinele plasmatice.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,5 l / kg.
O cantitate mică din pravastatină trece în laptele uman.
Metabolizare şi eliminare:
Pravastatina nu este metabolizată semnificativ prin intermediul citocromul P450 şi nici nu pare să fie
un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei-P, ci mai degrabă un substrat pentru alte proteine
transportoare.
După administrarea orală, 20% din doza iniţială este eliminată prin urină şi 70% prin materiile fecale.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru pravastatina administrată oral este de 1,5 până
la 2 ore.
După administrare intravenoasă, 47% din doză este eliminată prin excreţie renală şi 53% prin excreţie
biliară şi metabolizare. Principalul metabolit al pravastatinei este metabolitul izomeric 3-α-hidroxi.
Acest metabolit prezintă 1/10 până la 1/40 din activitatea inhibitoare a HMG-CoA reductazei a
compusului primar.
Clearance-ul sistemic al pravastatinei este de 0,81 l/oră şi kg şi clearance-ul renal este de
0,38 l/oră şi kg indicând secreţie tubulară.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Valoarea medie a C
max şi ASC pentru pravastatină la pacienţii copii şi adolescenţi indiferent de vârstă
sau sex au fost similare cu cele observate la adulţi după o doză orală de 20 mg.
Insuficienţă hepatică
Expunerea sistemică la pravastatină şi metaboliţii săi la pacienţii cu ciroză alcoolică este crescută cu
aproximativ 50% comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Insuficienţă renală
Nu au fost observate modificări semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Cu toate
acestea insuficienţa renală moderată sau severă poate determina o creştere de două ori a expunerii la
pravastatină şi metaboliţii săi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu au evidenţiat alte riscuri pentru pacient cu excepţia celor
anticipate ca urmare a mecanismului de acţiune farmacologic.
Studiile efectuate cu doze repetate au indicat faptul că pravastatina poate induce grade diferite de
hepatotoxicitate şi miopatie; în general, efectele măsurabile la nivelul acestor ţesuturi au fost evidente
numai la doze de cel puţin 50 de ori mai mari decât doza maximă la om exprimată în mg/kg.
12
Studiile toxicologice efectuate in vitro şi in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
La şoareci, între-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat cu pravastatină, la doze de
250 şi 500 mg/kg şi zi (≥ 310 de ori doza maximă la om exprimată în mg/kg), s-a demonstrat o
creştere semnificativă statistic a incidenţei carcinomului hepatocelular la masculi şi femele şi a
adenomului pulmonar numai la femele. La şobolani, într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2
ani, la doze de 100 mg/kg şi zi (de 125 de ori doza maximă la om exprimată în mg/kg) s-a demonstrat
o creştere semnificativă statistic a incidenţei carcinomului hepatocelular numai la masculi.
Atunci când pravastatina este administrată la doze de 5 până la 45 mg/kg/zi la şobolani tineri (4 până
la 80 zile postnatale [ZPN]), a fost observată subţierea corpului calos la niveluri serice de pravastatină
de aproximativ ≥ 1 ori (ASC) faţă de doza maximă de 40 mg pentru copii şi adolescenţi. La niveluri
serice ale pravastatinei de aproximativ ≥ 2 ori (ASC) mai mari faţă de doza de 40 mg pentru
administrare umană s-au observat modificări neuro-comportamentale (reflex de tresărire întârziat şi un
număr crescut de greşeli în procesul de învăţare de tip “watermaze”).
Nu a fost observată subţierea corpului calos la şobolani cărora li s-a administrat pravastatină (250 mg /
kg / zi) în intervalul de 35 ZPN - 3 luni, care sugerează o sensibilitate crescută la şobolani tineri. Este
necunoscută cauza şi semnificaţia subţierii corpului calos şi efectele neuro-comportamentale la
şobolanii tineri.
Au fost observate modificarea etapei finale a procesului de spermatogeneză precum şi reducerea
fertilităţii la şobolanii masculi, pentru doze ale pravastatinei de 335 de ori (ASC) mai mari faţă de
doza maximă la om. Nu s-au observat efecte în ceea ce priveşte funcţia de reproducere la valori ale
pravastatinei de 1 (şobolanii masculi) şi 2 (şobolanii femele) ori (ASC) mai mari faţă de doza de
40 mg pentru administrare umană.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră
Stearilfumarat de sodiu
Oxid galben de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
RANBAXY (U.K.) LIMITED
Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road
Londra W4 5YE, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6615/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Iulie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pravator 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine pravastatină sodică 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 124,9 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben-închis spre galben, prevăzute cu o linie mediană de
rupere pe una dintre feţe şi având imprimat P2 de o parte şi de alta a liniei mediane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant la dietă, atunci când
răspunsul la dietă sau la alt tratament nefarmacologic (de exemplu, exerciţiul fizic, scăderea în
greutate) este neadecvat.
Prevenţie primară
Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu hipercolesterolemie moderată sau
severă şi cu risc crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular, ca adjuvant la dietă (vezi pct.
5.1).
Prevenţie secundară
Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic
sau angină pectorală instabilă şi cu valori normale sau crescute ale colesterolemiei, ca adjuvant la
corectarea altor factori de risc (vezi pct. 5.1).
Posttransplant
Reducerea hiperlipidemiei posttransplant la pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare
după transplantul de organ (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului cu Pravator, trebuie excluse cauzele secundare de
hipercolesterolemie şi pacienţii trebuie trecuţi pe o dietă standard hipolipemiantă, care trebuie
menţinută pe toată durata tratamentului.
Pravator se administrează o dată pe zi, pe cale orală, de preferat seara, cu sau fără alimente.
2
Hipercolesterolemie
Doza recomandată este cuprinsă între 10 - 40 mg pravastatină o data pe zi.
Răspunsul terapeutic apare într-o săptămână şi efectul complet al dozei administrate apare în patru
săptămâni, de aceea se recomandă determinarea periodică a valorii lipidelor plasmatice şi ajustarea
corespunzătoare a dozelor. Doza zilnică maximă recomandată este de 40 mg.
Prevenţie cardiovasculară
În toate studiile de prevenţie a mortalităţii şi morbidităţii, singura doză de iniţiere şi de menţinere
studiată a fost de 40 mg zilnic.
Doza administrată posttransplant
După transplantul de organ se recomandă o doză de iniţiere de 20 mg zilnic la pacienţii la care se
administreză terapie imunosupresoare (vezi pct. 4.5).
În funcţie de răspunsul la tratament al valorilor serice ale lipidelor, doza poate fi crescută până la 40
mg sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 18 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Doza recomandată este cuprinsă în intervalul 10 – 20 mg o dată pe zi pentru copii cu vârsta cuprinsă
între 8 şi 13 ani, doze mai mari de 20 mg nefiind studiate la această grupă de pacienţi şi 10 – 40 mg
zilnic la copii cu vârsta cuprinsă între 14 şi 18 ani (pentru copii şi adolescenţi de sex feminin aflaţi la
vârsta fertilă, vezi pct. 4.6; pentru rezultatele studiului vezi pct. 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi, cu excepţia cazurilor când există factori de risc
predispozanţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică sau renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
se recomandă o doză de iniţiere de 10 mg zilnic. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul valorilor
lipidelor serice şi sub supraveghere medicală.
Tratament concomitent
Efectul de scădere a valorilor lipidelor determinat de pravastatină asupra colesterolul total şi LDL-
colesterol este potenţat atunci când este administrată concomitent cu răşini care leagă acizii biliari (de
exemplu colestiramină, colestipol). Pravastatina trebuie administrată fie cu o oră înainte, fie la cel
puţin patru ore după administrarea răşinii (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează ciclosporină cu sau fără alte medicamente imunosupresoare,
tratamentul trebuie iniţiat cu 20 mg de pravastatină o dată pe zi şi creşterea dozei la 40 mg trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la pravastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Boală hepatică activă, incluzând creşteri inexplicabile persistente ale transaminazelor serice depăşind
de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pravastatina nu a fost evaluată la pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Tratamentul
nu este adecvat când hipercolesterolemia se datorează creşterii HDL-colesterolului.
Similar celorlalţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, nu se recomandă administrarea în asociere de
pravastatină şi fibraţi.
3
La copiii înainte de pubertate, medicul trebuie să evalueze cu atenţie raportul risc/beneficiu înainte de
iniţierea tratamentului.
Afecţiuni hepatice
Similar altor medicamente hipolipemiante, a fost observată creşterea moderată a transaminazelor
serice. În majoritatea cazurilor, valorile transaminazelor serice revin la valorile iniţiale, fără a fi
necesară întreruperea tratamentului. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor la care apare
creşterea valorilor transaminazelor şi tratamentul trebuie întrerupt dacă creşterea alanin-
aminotransferazei (ALT) şi aspartat-aminotransferazei (AST) depăşesc de trei ori limita superioară a
valorilor normale şi se menţin crescute.
Se recomandă precauţie când pravastatina este administrată la pacienţi cu antecedente de afecţiuni
hepatice sau consum cronic de alcool etilic.
Afecţiuni musculare
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), pravastatina a fost asociată cu apariţia
mialgiei, miopatiei şi, foarte rar, a rabdomiolizei. Miopatia trebuie avută în vedere la orice pacient
aflat în tratament cu statine care prezintă simptome musculare inexplicabile, cum sunt durere sau
sensibilitate, slăbiciune musculară sau crampe. În aceste cazuri trebuie măsurate valorile serice ale
creatinkinazei (CK) (vezi mai jos).
Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar când valorile CK sunt mai mari de 5 ori decât LSVN
sau când apar simptome clinice severe. Foarte rar (1 caz la 100000 pacienţi-ani), poate să apară
rabdomioliza, cu sau fără insuficienţă renală secundară. Rabdomioliza este o afecţiune musculară
acută potenţial letală, care poate să apară oricând în timpul tratamentului şi care se caracterizează prin
distrucţie musculară masivă însoţită de creşterea importantă a valorilor CK (de regulă > 30 sau 40 x
LSVN) determinând mioglobinurie.
Riscul de miopatie după administrarea de statine pare a fi dependent de expunere şi ca urmare, poate
varia în funcţie de substanţa activă (datorită diferenţelor de lipofilie şi farmacocinetică), incluzând
dozele şi potenţialul de interacţiune cu alte medicamente. Deşi nu există contraindicaţii musculare
pentru prescrierea statinelor, anumiţi factori predispozanţi pot creşte riscul de toxicitate musculară şi
prin urmare, justifică evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu şi monitorizarea clinică atentă. La
aceşti pacienţi este indicată măsurarea valorilor CK înainte de iniţierea tratamentului cu statine (vezi
mai jos).
Riscul şi severitatea tulburărilor musculare în timpul tratamentului cu statine este crescut de
administrarea concomitentă a medicamentelor cu care interacţionează. Utilizarea fibraţilor în
monoterapie este ocazional asociată cu miopatie. În general, trebuie evitată administrarea
concomitentă de statine şi fibraţi. Administrarea concomitentă de statine şi acid nicotinic trebuie
efectuată cu precauţie. De asemenea, creşterea incidenţei miopatiei a fost descrisă la pacienţii trataţi cu
alte statine în asociere cu inhibitori ai metabolismului citocromului P450. Aceasta poate fi determinată
de interacţiuni farmacocinetice care nu au fost studiate pentru pravastatină (vezi pct.4.5). Când sunt
asociate terapiei cu statine, de regulă simptomele musculare se remit după întreruperea tratamentului
cu statine.
Pravastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau
în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu sta
tine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la
pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie
sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară,
durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
4
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic
sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de
pravastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere
medicală atentă.
Măsurarea şi interpretarea valorilor creatinkinazei
Monitorizarea de rutină a creatinkinazei (CK) sau a valorilor altor enzime musculare nu este
recomandată la pacienţii asimptomatici trataţi cu statine. Cu toate acestea, măsurarea valorilor CK este
recomandată înainte de iniţierea tratamentului cu statine la pacienţii cu factori de risc predispozanţi şi
la pacienţii care dezvoltă simptome musculare în timpul tratamentului, aşa cum este descris mai jos.
Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute la iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN - limita superioară
a valorilor normale), valorile CK trebuie măsurate încă o dată după 5 până la 7 zile pentru a confirma
rezultatele. La măsurare, valorile CK trebuie interpretate în contextul celorlalţi potenţiali factori care
pot determina afectare musculară tranzitorie, cum sunt exerciţiul fizic intens sau traumatismul
muscular.
Înainte de iniţierea tratamentului
Se recomandă precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi, cum sunt insuficienţă renală,
hipotiroidism, antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi, antecedente personale sau
heredo-colaterale de afecţiuni musculare ereditare sau abuz de alcool. În aceste cazuri, valorile CK
trebuie măsurate înainte de iniţierea tratamentului. De asemenea, măsurarea valorilor CK trebuie luată
în considerare înainte de iniţierea terapiei la pacienţi cu vârsta peste 70 de ani, în special în prezenţa
altor factori predispozanţi la această grupă de pacienţi. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute (>
5 x LSVN) iniţial, tratamentul nu trebuie iniţiat şi valorile CK trebuie măsurate încă o dată după 5-7
zile. Valorile iniţiale ale CK pot fi, de asemenea, utile ca referinţă în eventualitatea creşterii ulterioare
în timpul tratamentului cu statine.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze prompt apariţia durerii musculare inexplicabile, sensibilităţii,
slăbiciunii sau crampelor musculare. În aceste cazuri, valorile CK trebuie măsurate. Dacă se decelează
o creştere marcată a valorilor CK (> 5 x LSVN), tratamentul cu statine trebuie întrerupt. De asemenea,
întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere dacă simptomele musculare sunt severe şi determină
disconfort zilnic, chiar dacă creşterea CK rămâne ≤ 5 x LSVN. Dacă simptomele se remit şi
concentraţia de CK revine la valori normale, atunci reluarea tratamentului cu statină poate fi luată în
considerare la doza cea mai mică şi cu monitorizare atentă. Dacă la un astfel de pacient se
suspicionează o afecţiune musculară ereditară, reluarea tratamentului cu statine nu este recomandată.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Boala pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstitială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse
neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează
apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi la unii
pacienţi, cu risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este
similar cu cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către
statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii
cu risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.
5
Pravator conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Fibraţi
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu miopatie. Un risc crescut de evenimente
adverse musculare, incluzând rabdomioliză, a fost raportat când fibraţii sunt administraţi concomitent
cu alte statine. Aceste evenimente adverse nu pot fi excluse în cazul pravastatinei; ca urmare,
administrarea concomitentă de pravastatină şi fibraţi (de exemplu gemfibrozil, fenofibrat) trebuie, în
general, evitată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este considerată necesară, se impune
monitorizarea atentă din punct de vedere clinic şi a valorilor CK la pacienţii cu astfel de tratament.
Colestiramină/colestipol
Administrarea concomitentă a determinat scăderea cu aproximativ 40-50% a biodisponibilităţii
pravastatinei. În cazul în care pravastatina a fost administrată cu o oră înainte sau la patru ore după
colestiramină sau o oră înainte de colestipol nu s-a observat o scădere semnificativă clinic a
biodisponibilităţii sau a efectului terapeutic (vezi pct. 4.2).
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau
farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv
unele decese) la pacienţii la care se administrează această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu pravastatină trebuie întrerupt pe
durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de pravastatină şi ciclosporină determină o creştere de aproximativ patru
ori a expunerii sistemice la pravastatină. Cu toate acestea, la anumiţi pacienţi, creşterea expunerii la
pravastatină poate fi mai mare. Se recomandă monitorizarea clinică şi biochimică a pacienţilor la care
se administrează această asociere (vezi pct. 4.2).
Warfarina şi alte anticoagulante orale
Parametrii de biodisponibilitate la starea de echilibru pentru pravastatină nu au fost modificaţi de
administrarea de warfarină. Administrarea de lungă durată a celor două medicamente nu a determinat
modificări ale activităţii anticoagulante a warfarinei.
Medicamente metabolizate prin intermediul citocromului P450
Pravastatina nu este metabolizată într-o proporţie semnificativă clinic prin sistemul citocromului P450.
De aceea, medicamentele care sunt metabolizate prin intermediul sistemului citocromului P450 sau
inhibitori ai acestuia pot fi adăugaţi la un tratament stabil cu pravastatină fără să determine modificări
semnificative ale concentraţiilor plasmatice de pravastatină, aşa cum a fost observat în cazul altor
statine. Absenţa interacţiunilor farmacocinetice semnificative cu pravastatină a fost demonstrată în
mod specific pentru mai multe medicamente, în special cele care sunt substraturi sau inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4, de exemplu diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, inhibitori de
protează, suc de grapefruit şi inhibitori ai izoenzimei CYP2C9 (de exemplu fluconazol).
Într-unul din două studii de interacţiune cu pravastatină şi eritromicină s-a observat o creştere
semnificativă statistic a ASC (70%) şi a C
max (121%) pentru pravastatină. Într-un studiu similar cu
claritromicină s-a observat o creştere semnificativă statistic a ASC (110%) şi C
max (127%). Deşi aceste
modificări au fost minore, se recomandă precauţie la asocierea pravastatinei cu eritromicină sau
claritromicină.
Alte medicamente
6
În studiile de interacţiune cu acid acetilsalicilic, antiacide (administrate cu o oră inainte de
pravastatină), acid nicotinic sau probucol, nu s-au observat diferenţe semnificative statistic privind
biodisponibilitatea pravastatinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pravastatina este contraindicată în timpul sarcinii iar la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie
administrată numai în cazul în care este puţin probabil ca aceste paciente să rămână gravide şi au fost
informate asupra riscului potenţial. Se recomandă precauţie specială la adolescentele aflate în perioada
fertilă pentru a asigura o bună înţelegere a riscului potenţial asociat tratamentului cu pravastatină în
timpul sarcinii. Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, medicul trebuie
informat imediat şi trebuie întrerupt tratamentul cu pravastatină datorită riscului potenţial pentru făt.
Alăptarea
O cantitate mică de pravastatină se excretă în laptele matern, ca urmare, pravastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pravastatina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje
trebuie să se ţină cont de faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli sau tulburări vizuale.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥
1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Studii clinice
Pravastatina comprimate a fost studiată pentru doza de 40 mg în cadrul a şapte studii clinice
randomizate, dublu-orb, placebo controlate, incluzând peste 21000 de pacienţi trataţi cu pravastatină
(N=10764) sau la care s-a administrat placebo (N=10719), reprezentând peste 47000 pacienţi-ani de
expunere la pravastatină. Mai mult de 19000 de pacienţi au fost urmăriţi o perioadă mediană de 4,8-
5,9 ani.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate; niciuna dintre ele nu a apărut cu o frecvenţă mai mare de
0,3% în grupul cu pravastatină comparativ cu grupul placebo.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee, tulburări ale somnului, insomnie.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări de vedere (inclusiv vedere înceţoşată şi diplopie).
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente: dispepsie/pirozis, durere abdominală, greaţă/vărsături, constipaţie, diaree,
flatulenţă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, modificări la nivelul scalpului sau
părului (inclusiv alopecie).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
7
Mai puţin frecvente: tulburări de micţiune (inclusiv disurie, micţiuni frecvente, nicturie).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţii sexuale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: fatigabilitate.
Evenimente adverse de interes clinic special
Musculo-scheletice
În timpul studiilor clinice au fost raportate efecte la nivel musculo-scheletic, de exemplu durere
musculo-scheletică, inclusiv artralgie, crampe musculare, mialgie, slăbiciune musculară şi valori
crescute ale CK. Incidenţa mialgiei (1,4% pentru pravastatină faţă de 1,4 % pentru placebo) şi a
slăbiciunii musculare (0,1% pentru pravastatină faţă de < 0,1 % pentru placebo) şi incidenţa valorilor
CK > 3 x LSVN şi > 10 x LSVN în studiile CARE, WOSCOPS şi LIPID a fost similară cu placebo
(1,6% pentru pravastatină faţă de 1,6% pentru placebo şi, respectiv, 1,0% pentru pravastatină faţă de
1,0% pentru placebo) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice:
Au fost raportate creşteri ale transaminazelor serice. În cele trei studii de lungă durată, placebo
controlate, CARE, WOSCOPS şi LIPID, modificări semnificative ale ALT şi AST (> 3 x LSVN) au
apărut cu frecvenţă similară (≤ 1,2%) în ambele grupuri de pacienţi.
După punerea pe piaţă a medicamentului
În plus, faţă de cele enumerate mai sus următoarele evenimente adverse au fost raportate după punerea
pe piaţă a pravastatinei:
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare: polineuropatie periferică, în special dacă se utilizează o perioadă lungă de timp, parestezii.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate: anafilaxie, angioedem, sindrom asemănător lupusului
eritematos.
Tulburări gastrointestinale
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: icter, hepatită, necroză hepatică fulminantă.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliză, care poate fi însoţită de insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei,
miopatie (vezi pct. 4.4), miozită, polimiozită.
Cu frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct.4.4).
Cazuri izolate de afectare a tendoanelor, uneori complicate cu ruptură.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
- Coşmaruri;
- Amnezie;
- Depresie;
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lunga durată
(vezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glucoza din
sânge à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30kg/m
2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune
arterială).
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent experienţa privind supradozajul cu pravastatină este limitată. Nu există tratament
specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi măsurile
suportive instituite în funcţie de necesităţi.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante; hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori
ai HMG CoA, codul ATC: C10A A03.
Mecanism de acţiune
Pravastatina este un inhibitor competitiv al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)
reductaza, enzima care catalizează etapa iniţială limitativă în biosinteza colesterolului şi determină
scăderea lipidelor prin două mecanisme. În primul rând, prin inhibarea competitivă reversibilă şi
specifică a HMG-CoA reductazei, influenţează modest scăderea sintezei de colesterol intracelular.
Acesta determină creşterea numărului de receptori de LDL-colesterol pe suprafaţa celulară şi creşte
catabolismul mediat de receptori şi clearence-ul LDL-colesterolului din circulaţie. În al doilea rând,
pravastatina inhibă producţia de LDL-colesterol prin inhibarea sintezei hepatice de VLDL colesterol,
precursor al LDL-colesterolului.
Atât la subiecţii sănătoşi cât şi la pacienţii cu hipercolesterolemie, pravastatina sodică scade valorile
următoarelor lipide: colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteina B, VLDL-colesterol şi
trigliceride, în timp ce HDL-colesterolul şi apolipoproteina A sunt crescute.
Eficacitate clinică
Prevenţie primară
"Studiul de Prevenţie Coronariană West of Scotland (WOSCOPS)" a fost un studiu randomizat, dublu-
orb, placebo-controlat, care a inclus 6595 de pacienţi de sex masculin cu vârsta cuprinsă între 45 şi 64
de ani cu hipercolesterolemie moderată până la severă (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) şi
fără antecedente de infarct miocardic, la care s-a administrat pe o perioadă medie de 4,8 ani fie
pravastatină în doză zilnică de 40 mg, fie placebo ca adjuvant la dietă.
La pacienţii trataţi cu pravastatină rezultatele au arătat:
- O scădere a riscului de mortalitate prin boală coronariană şi prin infarct miocardic neletal (reducerea
riscului relativ RRR a fost 31%; p = 0,0001 cu un risc absolut de 7,9% în grupul placebo şi 5,5 % la
pacienţii trataţi cu pravastatină); efectele asupra incidenţei cumulate a acestor evenimente
cardiovasculare devin evidente cel mai devreme după 6 luni de tratament;
- O scădere a numărului total de decese prin evenimente cardiovasculare (RRR 32%; p = 0,03)
- Când factorii de risc au fost luaţi în considerare, o RRR de 24% (p = 0,039) de mortalitate totală a
fost, de asemenea, observată la pacienţii trataţi cu pravastatină;
9
- O scădere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia
chirurgicală de by-pass coronarian sau angioplastie coronariană) cu 37% (p = 0,009) şi de angiografie
coronariană cu 31% (p = 0,007).
Beneficiul tratamentului în ceea ce priveşte criteriile indicate mai sus nu este cunoscut la pacienţii cu
vârsta peste 65 de ani, care nu au putut fi incluşi în studiu.
În absenţa datelor provenite de la pacienţi cu hipercolesterolemie asociată cu valori ale trigliceridelor
serice mai mari de 6 mmol/l (5,3 g/l) după 8 săptămâni de dietă, în acest studiu, beneficiul
tratamentului cu pravastatină nu a fost stabilit la această grupă de pacienţi.
Prevenţie secundară
Studiul "Intervenţia pe termen lung cu pravastatină în boala ischemică (LIPID)" a fost un studiu
multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (în doză
de 40 mg administrată o dată pe zi) cu placebo la 9014 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 31 şi 75 de ani
pe o durată medie de 5,6 ani cu valori ale colesterolului seric de la normale până la valori crescute
(colesterolul total iniţial = 155 până la 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], valoare medie a colesterolului total
= 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) şi cu valori ale trigliceridelor serice variabile până la 443 mg/dl [5,0
mmol/l] şi cu antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală instabilă în ultimele 3 până la 36
de luni. Tratamentul cu pravastatină a scăzut semnificativ riscul relativ de deces prin boală
coronariană (BC) cu 24% (p = 0,0004, cu un risc absolut de 6,4% pentru grupul placebo şi 5,3%
pentru grupul tratat cu pravastatină), riscul relativ de evenimente coronariene (fie deces prin boală
coronariană, fie infarct miocardic non-fatal (IM)) cu 24% (p < 0,0001) şi riscul relativ de infarct
miocardic fatal sau non-fatal cu 29% (p < 0,0001). La pacienţii trataţi cu pravastatină rezultatele au
arătat:
- O scădere a riscului relativ de mortalitate totală cu 23% (p < 0,0001) şi mortalitate cardiovasculară
cu 25% (p < 0,0001);
- O scădere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia
chirurgicală de by-pass coronarian sau angioplastie coronariană) cu 20% (p < 0,0001);
- O reducere a riscului relativ de accident vascular cerebral cu 19% (p = 0,048).
Studiul "Colesterolul şi evenimentele recurente (CARE)" a fost un studiu randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (în doză de 40 mg administrată o dată pe zi)
asupra mortalităţii prin boală cardiacă coronariană şi infarct miocardic non-fatal pe o perioadă medie
de 4,9 ani la 4159 de patienţi cu vârsta cuprinsă între 21 şi 75 de ani, cu valori normale ale
colesterolului total (valoare medie iniţială a colesterolului total < 240 mg/dl), care au avut infarct
miocardic în ultimele 3 până la 20 de luni.
Tratamentul cu pravastatină a redus semnificativ:
- Rata evenimentelor coronariene recurente (fie deces prin boală cardiacă coronariană sau infarct non-
fatal) cu 24% (p = 0,003, placebo 13,3,%, pravastatină 10,4%);
- Riscul relativ de a efectua proceduri de revascularizaţie miocardică (intervenţia chirurgicală de by-
pass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutană) cu 27% (p < 0,001).
De asemenea, riscul relativ de accident vascular cerebral a fost redus cu 32% (p = 0,032) şi riscul
combinat de accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) cu 27% (p = 0,02).
Beneficiul tratamentului în ceea ce priveşte criteriile menţionate mai sus nu este cunoscut la pacienţii
cu vârstă peste 75 de ani, care nu au putut fi incluşi în studiile CARE şi LIPID.
În absenţa datelor provenite de la pacienţi cu hipercolesterolemie asociată cu valori ale trigliceridelor
serice mai mari de 4 mmol/l (3,5 g/l sau mai mari de 5 mmol/l (4,45 g/l) după urmarea unei diete timp
10
de 4 până la 8 săptămâni, în studiile CARE şi, respectiv, LIPID, beneficiul tratamentului cu
pravastatină nu a fost stabilit la această grupă de pacienţi.
În studiile CARE şi LIPID, la aproximativ 80% dintre pacienţi s-a administrat acid acetilsalicilic
(AAS) ca parte a tratamentului lor.
Transplant cardiac şi renal
Eficacitatea pravastatinei la pacienţii la care se administrează tratament imunosupresor după:
- transplantul cardiac a fost evaluat într-un studiu prospectiv, randomizat, controlat (n=97). Pacienţii
au fost trataţi concomitent fie cu sau fără pravastatină sodică (20-40 mg) şi un regim standard
imunosupresor cu ciclosporină, prednison şi azatioprină. Tratamentul cu pravastatină a redus
semnificativ rata de rejet cardiac cu compromis hemodinamic la un an, a îmbunătăţit supravieţuirea la
un an (p=0,025) şi a scăzut riscul vasculopatiei coronariene la nivelul organului transplantat aşa cum
s-a stabilit prin angiografie şi necropsie (p=0,049).
- transplantul renal a fost evaluat într-un studiu prospectiv, necontrolat, nerandomizat (n=48) cu durata
de 4 ani. Pacienţii au fost trataţi concomitent fie cu sau fără pravastatină sodică (20 mg) şi un regim
standard imunosupresor cu ciclosporină şi prednison. La pacienţii după transplant renal, pravastatina a
scăzut semnificativ incidenţa episoadelor de rejet multiplu şi incidenţa episoadelor de rejet acut
dovedit prin biopsie şi utilizarea pulsurilor cu prednisolon şi Muromonab-CD3.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 18 ani)
Un studiu dublu-orb, placebo-controlat care a inclus 214 pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost efectuat pe o perioadă de 2 ani. Copiii (8-13 ani) au
fost repartizaţi aleator să li se administreze placebo (n = 63) sau doze de 20 mg pravastatină zilnic
(n = 65) şi adolescenţii (cu vârste cuprinse între 14 şi 18 ani) au fost repartizaţi aleator să li se
administreze placebo (n = 45) sau doze de 40 mg pravastatină zilnic (n = 41).
Pentru includerea în acest studiu a fost necesar ca un părinte să fie diagnosticat clinic sau molecular cu
hipercolesterolemie. Valoarea medie iniţială a LDL-colesterolului plasmatic a fost 239 mg/dl
(6,2 mmol/l) şi 237 mg/dl (6,1 mmol/l) în grupul de tratament cu pravastatină (valori cuprinse între
151 şi 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l]) şi grupul placebo (valori cuprinse între 154 şi 375 mg/dl [4,0 -
9,7 mmol/l]). A existat o reducere medie procentuală a LDL-colesterolului de -22,9% şi, de asemenea,
a colesterolului (-17,2%) din analiza sumată a datelor provenite de la copii şi adolescenţi, similare cu
eficacitatea demonstrată pentru doza de 20 mg pravastatină administrată la adulţi.
Efectele tratamentului cu pravastatină la cele două grupe de vârstă au fost similare. Valoarea medie a
LDL-colesterolului a fost 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (valori cuprinse între 67 şi 363 mg/dl [1,7 – 9,4
mmol/l]) pentru grupul de tratament cu pravastatină faţă de 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (valori cuprinse
între 105 şi 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l]) pentru grupul placebo. La subiecţii la care s-a administrat
pravastatină nu au existat diferenţe pentru niciunul dintre parametri endocrini monitorizaţi [ACTH,
cortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (fete) sau testosteron (băieţi)] comparativ cu placebo. Nu
există diferenţe în ceea ce priveşte dezvoltarea, modificări de volum testicular sau diferenţe de scor
Tanner comparativ cu placebo. Puterea statistică a acestui studiu de a detecta o diferenţă între cele
două grupe de tratament a fost scăzută.
Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu pravastatină în copilărie de a reduce
morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Pravastatina este administrată pe cale orală, în formă activă. Este rapid absorbită; concentraţiile
plasmatice maxime sunt atinse la 1 până la 1,5 ore după ingestie. În medie, din doza administrată oral
34% este absorbită, cu o biodisponibilitate absolută de 17%.
11
Prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal determină o scădere a biodisponibilităţii, dar efectul
pravastatinei de scădere a colesterolului seric este identic indiferent dacă administrarea se efectuează
cu sau fără alimente.
După absorbţie, 66% din pravastatină este supusă extracţiei extensive la primul pasaj hepatic, care este
principalul loc de acţiune şi principalul loc unde are loc sinteza colesterolului şi clearance-ul LDL-
colesterolului. Studiile in vitro au demonstrat că pravastatina este transportată în hepatocite şi în
măsură mai mică în alte celule. Având în vedere acest prim pasaj substanţial hepatic, concentraţiile
plasmatice de pravastatină au numai valoare predictivă limitată în ceea ce priveşte efectul
hipolipemiant.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu dozele administrate.
Distribuţie:
Aproximativ 50% din pravastatina circulantă se leagă de proteinele plasmatice.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,5 l / kg.
O cantitate mică din pravastatină trece în laptele uman.
Metabolizare şi eliminare:
Pravastatina nu este metabolizată semnificativ prin intermediul citocromul P450 şi nici nu pare să fie
un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei-P, ci mai degrabă un substrat pentru alte proteine
transportoare.
După administrarea orală, 20% din doza iniţială este eliminată prin urină şi 70% prin materiile fecale.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru pravastatina administrată oral este de 1,5 până
la 2 ore.
După administrare intravenoasă, 47% din doză este eliminată prin excreţie renală şi 53% prin excreţie
biliară şi metabolizare. Principalul metabolit al pravastatinei este metabolitul izomeric 3-α-hidroxi.
Acest metabolit prezintă 1/10 până la 1/40 din activitatea inhibitoare a HMG-CoA reductazei a
compusului primar.
Clearance-ul sistemic al pravastatinei este de 0,81 l/oră şi kg şi clearance-ul renal este de
0,38 l/oră şi kg indicând secreţie tubulară.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Valoarea medie a C
max şi ASC pentru pravastatină la pacienţii copii şi adolescenţi indiferent de vârstă
sau sex au fost similare cu cele observate la adulţi după o doză orală de 20 mg.
Insuficienţă hepatică
Expunerea sistemică la pravastatină şi metaboliţii săi la pacienţii cu ciroză alcoolică este crescută cu
aproximativ 50% comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Insuficienţă renală
Nu au fost observate modificări semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Cu toate
acestea insuficienţa renală moderată sau severă poate determina o creştere de două ori a expunerii la
pravastatină şi metaboliţii săi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu au evidenţiat alte riscuri pentru pacient cu excepţia celor
anticipate ca urmare a mecanismului de acţiune farmacologic.
Studiile efectuate cu doze repetate au indicat faptul că pravastatina poate induce grade diferite de
hepatotoxicitate şi miopatie; în general, efectele măsurabile la nivelul acestor ţesuturi au fost evidente
numai la doze de cel puţin 50 de ori mai mari decât doza maximă la om exprimată în mg/kg.
12
Studiile toxicologice efectuate in vitro şi in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
La şoareci, între-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat cu pravastatină, la doze de
250 şi 500 mg/kg şi zi (≥ 310 de ori doza maximă la om exprimată în mg/kg), s-a demonstrat o
creştere semnificativă statistic a incidenţei carcinomului hepatocelular la masculi şi femele şi a
adenomului pulmonar numai la femele. La şobolani, într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2
ani, la doze de 100 mg/kg şi zi (de 125 de ori doza maximă la om exprimată în mg/kg) s-a demonstrat
o creştere semnificativă statistic a incidenţei carcinomului hepatocelular numai la masculi.
Atunci când pravastatina este administrată la doze de 5 până la 45 mg/kg/zi la şobolani tineri (4 până
la 80 zile postnatale [ZPN]), a fost observată subţierea corpului calos la niveluri serice de pravastatină
de aproximativ ≥ 1 ori (ASC) faţă de doza maximă de 40 mg pentru copii şi adolescenţi. La niveluri
serice ale pravastatinei de aproximativ ≥ 2 ori (ASC) mai mari faţă de doza de 40 mg pentru
administrare umană s-au observat modificări neuro-comportamentale (reflex de tresărire întârziat şi un
număr crescut de greşeli în procesul de învăţare de tip “watermaze”).
Nu a fost observată subţierea corpului calos la şobolani cărora li s-a administrat pravastatină (250 mg /
kg / zi) în intervalul de 35 ZPN - 3 luni, care sugerează o sensibilitate crescută la şobolani tineri. Este
necunoscută cauza şi semnificaţia subţierii corpului calos şi efectele neuro-comportamentale la
şobolanii tineri.
Au fost observate modificarea etapei finale a procesului de spermatogeneză precum şi reducerea
fertilităţii la şobolanii masculi, pentru doze ale pravastatinei de 335 de ori (ASC) mai mari faţă de
doza maximă la om. Nu s-au observat efecte în ceea ce priveşte funcţia de reproducere la valori ale
pravastatinei de 1 (şobolanii masculi) şi 2 (şobolanii femele) ori (ASC) mai mari faţă de doza de
40 mg pentru administrare umană.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră
Stearilfumarat de sodiu
Oxid galben de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
RANBAXY (U.K.) LIMITED
Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road
Londra W4 5YE, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6615/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Iulie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
