AMPRIL HL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ampril HD 2,5 mg/12,5 mg comprimate
Ampril HL 5 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ampril HL
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Ampril HD
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg
Ampril HL
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 61,28 mg.
Ampril HD
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 122,56 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Ampril HL: comprimate oblongi, de culoare albă, cu feţe plane, cu o linie mediană pe o faţă şi
inscripţionate cu 12,5 pe cealaltă faţă
Ampril HD: comprimate oblongi, de culoare albă, cu feţe plane, cu o linie mediană pe o faţă şi
inscripţionate cu 25 pe cealaltă faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
În situaţii clinice în care hipertensiunea esenţială nu poate fi controlată adecvat cu monoterapie cu
ramipril sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrarea combinaţiei fixe de ramipril/hidroclorotiazidă este recomandată numai după evaluarea
răspunsului clinic la componentele individuale. Doza poate fi crescută la intervale de cel puţin 3
săptămâni. Doza de întreţinere recomandată este de 2,5 mg ramipril şi 12,5 mg hidroclorotiazidă,
administrată dimineaţa. Doza maximă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.
Tratament anterior cu diuretice
2
Tratamentul anterior cu diuretice trebuie întrerupt cu 2 - 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
ramipril/hidroclorotiazidă. Dacă acest lucru nu este posibil, tratamentul va începe numai cu ramipril,
1,25 mg.
În cazul în care întreruperea tratamentului nu este posibilă, se recomandă ca tratamentul să fie inițiat
cu doza cea mai mică posibilă de ramipril (1,25 mg pe zi) în combinație cu o doză oarecare de
diuretic. Se recomandă ca, ulterior, modificarea dozei zilnice inițiale să se facă în trepte de cel mult
2,5 mg ramipril și 12,5 mg hidroclorotiazidă.
Vârstnici şi pacienţi cu funcţie renală afectată:
La vârstnici şi pacienţii cu clearance-ul creatininei între 30 - 60 ml/min, administrarea combinaţiei
fixe de ramipril/hidroclorotiazidă este recomandată numai după evaluarea răspunsului clinic la
componentele individuale.
Doza de ramipril/hidroclorotiazidă va fi cât mai scăzută posibil.
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min/1,73 m
2 arie a suprafeţei corporale) (a se consulta şi
paragraful 4.3).
Funcţie hepatică alterată:
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei hepatice, se vor evalua dozele necesare de ramipril
înaintea trecerii la combinaţia fixă ramipril/hidroclorotiazidă.
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi/sau colestază (a se consulta şi paragraful 4.3).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă administrarea Ampril HL şi Ampril HD la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani,
deoarece nu există date de siguranță și eficacitate la această categorie de vârstă.
Mod de administrare
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă se administrează în doză unică, înainte, în timpul sau după
micul dejun.
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă de 2,5 mg/12,5 mg nu se vor diviza prin rupere.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la ramipril, alți inhibitori ECA, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- Istoric de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sau la alte medicamente ce conţin sulfonamide
- Edem angioneurotic apărut în relaţie cu tratamentul cu un inhibitor ECA
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
- Insuficienţă hepatică severă
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Gută.
- Administrarea concomitentă a Ampril HL sau Ampril HD cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ramipril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
3
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune simptomatică
Hipotensiunea simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune necomplicată. La pacienţii
hipertensivi în tratament cu ramipril, hipotensiunea apare mai ales dacă pacienţii au un volum
circulant scăzut, de exemplu după un tratament cu diuretice, după diete restrictive hiposodate, dializă,
diaree sau vărsături, sau în cazul unei hipertensiuni severe renin-dependente (a se consulta şi
paragrafele 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a
fost observată o hipotensiune simptomatică. Aceasta apare mai ales la pacienţii cu grade mai severe de
insuficienţă cardiacă, după utilizarea de doze mari de diuretice de ansă, în caz de hiponatremie sau
insuficienţă renală funcţională.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune simptomatică, iniţierea tratamentului şi creşterea dozelor
se vor face cu monitorizare atentă. Aceeaşi monitorizare se aplică pacienţilor cu ischemie cardiacă sau
boli cerebrovasculare, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct de miocard
sau accident vascular cerebral.
În caz de apariţie a hipotensiunii, pacientul va fi plasat în poziţie culcată şi, la nevoie, se va administra
o perfuzie i.v. cu ser fiziologic. Apariţia unei hipotensiuni tranzitorii nu reprezintă o contraindicaţie a
continuării tratamentului, ce se poate administra de obicei fără probleme după restabilirea tensiunii
arteriale prin normalizarea volumului circulant.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială normală sau scăzută, poate apărea o
scădere suplimentară a acesteia după tratamentul cu ramipril. Acest efect este cunoscut şi de obicei nu
reprezintă un motiv al întreruperii tratamentului. Dacă hipotensiunea devine simptomatică, poate
necesita reducerea dozelor sau întreruperea administrării de ramipril.
Stenoza aortică şi mitrală / cardiomiopatia hipertrofică
La fel ca în cazul altor inhibitori ECA, ramiprilul va fi administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză
mitrală şi obstrucţie aortică sau cardiomiopatie hipertrofică.
Hiperaldosteronism primar (boala Conn)
Utilizarea combinaţiei fixe de ramipril şi hidroclorotiazidă este contraindicată, deoarece pacienţii cu
hiperaldosteronism primar nu răspund la antihipertensivele ce acţionează prin inhibarea sistemului
RAS.
Insuficienţă renală
A se consulta şi paragraful 4.2
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea apărută la iniţierea tratamentului cu inhibitori
ECA poate duce la alterarea funcţiei renale. Astfel, poate apărea insuficienţă renală acută, de obicei
reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză unică de arteră renală, trataţi cu
inhibitori ECA, s-au observat creşteri ale uremiei şi creatininemiei, de obicei reversible după
întreruperea tratamentului. Acest lucru este posibil mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă
este prezentă şi o hipertensiune renovasculară, creşte riscul apariţiei unei hipotensiuni severe şi
insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, cu doze
scăzute şi titrarea atentă a dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretic reprezintă un factor de risc, acesta
va fi întrerupt, iar funcţia renală va fi atent monitorizată în primele săptămâni ale tratamentului cu
ramipril.
4
La unii pacienţi cu boală renală vasculară pre-existentă nesimptomatică poate apărea o creştere a
uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special atunci când ramiprilul este
administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru poate apărea mai ales la pacienţii cu insuficienţă
renală pre-existentă. Poate necesita reducerea dozelor şi/sau întreruperea administrării de diuretic
şi/sau ramipril.
Pacienţi cu transplant renal
Deoarece nu există experienţă clinică în tratamentul cu ramipril la pacienţii cu transplant renal recent,
administrarea de ramipril la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Angioedem
La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul (vezi
pct. 4.8).
În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu Ampril HL şi Ampril HD trebuie întrerupt imediat şi
va fi instituit un tratament prompt de urgenţă. Pacientul va fi monitorizat cel puţin 12 până la 24 ore,
până la dispariţia completă a simptomelor.
La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA, inclusiv Ampril HL şi Ampril HD, a fost raportat
angioedemul intestinal (vezi pct. 4.8). Pacienţii au prezentat durere abdominală, cu sau fără greaţă sau
vărsături. Simptomele de angioedem intestinal au dispărut după întreruperea tratamentului cu
inhibitori ECA.
Reacţii anafilactoide la pacienţii hemodializaţi
La pacienţii dializaţi cu membrane cu flux înalt (de ex.. AN 69), trataţi concomitent cu un inhibitor
ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea
unui alt tip de membrane de dializă sau o altă clasă de antihipertensive.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rareori, pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au prezentat reacţii anafilactoide cu risc vital în
timpul LDL (lipoproteine cu densitate mică) aferezei cu sulfat de dextran. Aceste reacţii au fost
temporar evitate prin întreruperea terapiei cu inhibitori ECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare
Unii pacienţi care au primit inhibitori ECA în timpul tratamentelor de desensibilizare (de ex. contra
veninului de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA, dar au reapărut la administrarea
concomitentă a inhibitorilor ECA cu tratamentul de desensibilizare.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat apariţiei unui sindrom ce începe cu icter
colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză fulminantă şi (uneori) spre deces. Mecanismul
acesturi sindrom este necunoscut. Pacienţii în tratament cu ramipril la care apare icter sau o creştere
marcată a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea ramiprilului şi să primească tratament
şi monitorizare adecvată.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la unii pacienţi în tratament
cu inhibitori ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia apare
rareori. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitori
ECA. Ramiprilul va fi utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la
pacienţii cu terapie imunosupresoare, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau la cei la care
aceşti factori de risc se sumează, în special pe fondul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre
aceşti pacienţi dezvoltă infecţii serioase, care, în unele cazuri, nu răspund la tratamentul antibiotic
intensiv. Dacă ramiprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă determinarea periodică a
numărului de leucocite, iar pacienţii vor raporta orice semn de infecţie.
Diferențe etnice
5
Tratamentul cu inhibitori ECA are o rată mai mare de producere a angioedemului la rasa neagră,
comparativ cu celelalte rase.
La fel ca în cazul altor inhibitori ECA, ramiprilul poate prezenta o eficienţă mai scăzută la rasa neagră,
probabil datorită unei prevalenţe mai mari a hipertensiunii cu renină scăzută în populaţia neagră.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apărea tusea. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Tratamente chirurgicale/anestezie
La pacienţii la care se efectuează intervenţii de mare chirurgie sau în timpul anesteziei cu agenţi ce
produc hipotensiune, ramiprilul poate bloca formarea angiotensinei II, ce apare după eliberarea
compensatorie de renină. Dacă apare o hipotensiune ce poate fi atribuită acestui mecanism, se poate
corecta prin creşterea volumului circulant.
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril, s-a observat o creştere a potasemiei.
Pacienţii cu acest risc sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat, sau cei care fac tratament
concomitent cu diuretice ce reţin potasiu, pacienţi ce utilizează suplimente alimentare cu potasiu sau
substituente de sare cu potasiu, sau acei pacienţi care iau medicamente ce cresc concentraţiile
plasmatice ale potasiului (de ex. heparina). Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este absolut
necesar, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (a se consulta şi paragraful 4.5).
Diabetici
Diabeticii trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, se recomandă monitorizarea atentă a nivelului
glicemiei, în prima lună a tratamentului cu un inhibitor ECA (a se consulta şi paragraful 4.5).
Litiu
Combinaţia de litiu şi ramipril nu este recomandată (a se consulta şi paragraful 4.5).
Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început
în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Hidroclorotiazidă
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înaintea şi în timpul tratamentului, iar dozajul trebuie ajustat, mai ales
în săptămânile iniţiale de tratament. Este necesară monitorizarea atentă la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2). Există riscul apariţiei insuficienţei renale, în special la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau după transplant renal, sau cu boală renovasculară, inclusiv pacienții cu stenoză de arteră
renală unilaterală, relevantă hemodinamic.
Funcţie hepatică afectată
Tiazidele vor fi utilizate cu precauţie la pacienţii cu funcţie hepatică alterată sau afecţiuni progresive
hepatice, deoarece fluctuaţii mici ale echilibrului hidroelectrolitic pot induce comă hepatică (a se
consulta şi paragraful 4.3).
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide pot reduce toleranţa la glucoză. În prezenţa diabetului, pot fi necesare ajustări
ale dozelor de insulină sau antidiabetice cu administrare orală. În timpul terapiei tiazidice, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest.
6
Creşterea nivelului concentraţiilor de colesterol şi triglicerid a fost asociată cu terapia diuretică
tiazidică. La unii pacienţi trataţi cu tiazide, poate apărea hiperuricemia, sau se poate dezvolta o gută
manifestă.
Dezechilibre electrolitice
La orice pacient tratat cu diuretice se recomandă determinarea periodică, la intervale adecvate, a
electrolitemiei.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot produce dezechilibre hidro-electrolitice (hipokaliemia,
hiponatremia şi alcaloza hipocloremică). Semnele şi simptomele de atenţionare ale unor dezechilibre
hidro-electrolitice sunt: gură uscată, sete, astenie, letargie, somnolenţă, agitaţie, mialgii sau crampe
musculare, oboseală musculară, hipotensiune, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, ca
greaţa şi vărsăturile.
Cu toate că hipokaliemia poate apărea în cursul unui tratament cu diuretice tiazidice, utilizarea
concomitentă de ramipril poate scădea hipokaliemia indusă de diuretic. Posibilitatea apariţiei
hipokaliemiei este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la cei cu diureză rapidă, la pacienţii cu
aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau ACTH (a se
consulta şi paragraful 4.5).
La pacienţii cu edeme, în sezonul cald poate apărea hiponatremie. Deficienţa de clor este în general
uşoară şi nu necesită tratament.
Tiazidele pot reduce excreţia urinară de calciu şi produc o creştere uşoară, intermitentă a calcemiei,
chiar în absenţa unei tulburări anterioare a metabolismului calciului. În afara acestui efect,
hipercalcemia poate fi un semn al unui hiperparatiroidism ascuns. Înainte de evaluarea funcţiei
paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt. Se ştie că tiazidele cresc excreţia renală de
magneziu, ceea ce poate determina apariţia unei hipomagnezemii.
Neutropenie/agranulocitoză
Tratamentul cu combinaţie cu doze fixe de ramipril şi hidroclorotiazidă trebuie întreruptă în cazul
apariţiei sau suspectării neutropeniei (neutrofile sub 1000/mm3).
Miopie acută și glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, care este o sulfonamidă, poate provoca o reacție alergică, rezultând miopie
tranzitorie acută și glaucom cu unghi închis acut. Simptomele includ o scădere cu debut acut a acuității
vizuale sau durere oculară, și apar de obicei într-un interval de câteva ore până la câteva săptămâni de
la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea definitivă a
vederii. Tratamentul primar este întreruperea cât mai rapid posibilă a hidroclorotiazidei. Dacă
presiunea intraoculară nu poate fi controlată, pot fi luate în considerare terapii medicale și chirurgicale
adecvate. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de
alergie la sulfonamidă sau penicilină.
Teste anti-doping
Hidroclorotiazida poate produce un rezultat fals pozitiv la testele anti-doping.
Altele
La pacienţii cu sau fără istoric de alergie sau astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate. A
fost raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.
Deoarece medicamentul conţine lactoză, administrarea nu este recomandată la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Au fost raportate următoarele interacţiuni între ramipril/ hidroclorotiazidă, alţi inhibitori ECA sau
medicamente ce conţin hidroclorotiazidă:
Ramipril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv 12
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
La adăugarea unui diuretic unui pacient aflat în tratament cu ramipril, efectul antihipertensiv este de
obicei aditiv.
La pacienţii aflaţi deja în tratament cu diuretice, în special în cazul unei terapii recent instituite cu
diuretice, la introducerea ramiprilului poate apărea o reducere excesivă a tensiunii arteriale.
Posibilitatea unei hipotensiuni simptomatice la ramipril poate fi scăzută prin întreruperea diureticului
înaintea iniţierii tratamentului cu ramipril (a se consulta şi paragraful 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic = 3g/zi
Administrarea cronică a AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor ECA. AINS şi
ECA excercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, ceea ce poate afecta funcţia renală. Aceste
efecte sunt de obicei reversibile. Rareori poate apărea insuficienţa renală acută, în special la pacienţii
cu funcţie renală compromisă, la vârstnici sau pacienţi deshidrataţi.
Alte antihipertensive
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al ramiprilului.
Utilizarea concomitentă a gliceril trinitratului sau a altor nitraţi, sau a altor vasodilatatoare, poate
accentua hipotensiunea.
Antidepresive triciclice/antipsihoticele/anestezicele
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice, împreună cu
inhibitorii ECA poate determina reducerea excesivă a tensiunii arteriale (a se consulta şi paragraful
4.4)
Simpatomimetice
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot scădea efectul antihipertensiv al ramipril: se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale. Mai mult decât atât, efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat de
hidroclorotiazidă.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi antidiabetice
(insuline, hipoglicemiante orale) pot accentua efectul de scădere a glucozei circulante, cu risc de
hipoglicemie. Acest fenomen apare mai ales în primele săptămâni ale tratamentului combinat şi la
pacienţi cu insuficienţă renală.
Nitraţi, acid acetilsalicilic, trombolitice şi/sau beta blocante
Ramipril poate fi utilizat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta
blocante şi/sau nitraţi.
Alopurinol
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi alopurinol creşte riscul insuficienţei renale şi poate
duce la un risc crescut de leucopenie.
8
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi ciclosporină creşte riscul insuficienţei renale şi
hiperkaliemie.
Lovastatină
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi lovastatină creşte riscul de hiperkaliemie.
Procainamidă, citostatice sau medicamente imunosupresive
Administrarea concomitentă de inhibitori de EAC poate duce creşte riscul de leucopenie.
Hemodializă
Combinaţia de ramipril/hidroclorotiazidă nu este indicată la pacienţii care necesită dializă, datorită
incidenţei crescute de reacţii anafilactoide, apărute la unii pacienţi dializaţi cu membrane cu flux înalt,
trataţi concomitent cu un inhibitor ECA. Această combinaţie terapeutică va fi evitată.
Hidroclorotiazidă
Amfotericină B (parenteral), carbenoxolonă, corticosteroizi, corticotrofină (ACTH) sau laxative
stimulente
Hidroclorotiazida poate produce dezechilibre electrolitice, în special hipokaliemie.
Săruri de calciu
La administrarea concomitentă cu alte diuretice tiazidice, pot apărea creşterea calcemiei, rezultat al
scăderii excreţiei.
Glicozidele cardiace
Datorită hipokaliemiei indusă de diuretice, creşte riscul intoxicaţiei digitalice.
Colestiramina şi colestipolul
Aceste produse pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. De aceea, diureticele sulfonamidice trebuie
administrate cu cel puţin o oră înainte sau cu 4 - 6 ore după aceste medicamente.
Relaxante musculare nedepolarizante (de ex. clorura de tubocurarină)
Efectele acestor medicamente pot creşte pot fi accentuate de hidroclorotiazidă.
Medicamente asociate cu sindromul torsadei punctelor
Datorită riscului hipokaliemiei, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a
hidroclorotiazidei cu medicamente asociate sindromului torsadei punctelor, de exemplu unele
antipsihotice sau alte medicamente inductoare cunoscute a acestui sindrom.
Sotalol
Hipokaliemia indusă de tiazide poate creşte riscul aritmiilor induse de sotalol.
Ramipril/hidroclorotiazidă
Suplimente de potasiu, diuretice ce reţin potasiul sau înlocuitori salini cu potasiu
Cu toate că studiile clinice cu inhibitori ECA au arătat că potasemia de obicei rămâne în limite
normale, la unii pacienţi a aparut hiperkaliemie. Factorii de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ
insuficienţa renală, diabetul zaharat, precum şi utilizarea concomitentă de diuretice ce reţin potasiu (de
ex. spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele cu potasiu sau înlocuitorii de sare cu
potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, a diureticelor ce reţin potasiul sau a înlocuitorilor de sare
cu potasiu, în special la pacienţii cu funcţie renală afectată, poate duce la creşterea semnificativă a
potasemiei.
Dacă se administrează ramipril şi un diuretic ce elimină potasiul, hipokaliemia indusă de diuretic poate
fi ameliorată.
9
Litiul
În timpul coadministrării litiului şi a inhibitorilor ECA a fost observată creşterea reversibilă a
concentraţiilor plasmatice şi a toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor poate
creşte riscul toxicităţii litiului şi accentuării toxicităţii deja crescute a litiului în combinaţie cu
inhibitori ECA. Utilizarea ramiprilului cu litiul nu este recomandată, dar dacă este absolut necesară, se
va monitoriza atent concentraţia plasmatică a litiului (a se consulta şi paragraful 4.4).
Trimetoprimul
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA, tiazide şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei.
Clorura de sodiu
Reducerea efectului antihipertensiv al combinaţiei fixe de ramipril şi hidroclorotiazidă.
Tratament cu doze mari de salicilaţi (>3 g/zi)
Hidroclorotiazida poate accentua efectul toxic al salicilaţilor asupra SNC.
Heparină: este posibilă creșterea potasemiei.
Vildagliptină: la pacienții tratați cu inhibitori ECA și vildagliptină s-a observat o creștere a incidenței
angioedemului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA sau antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) în
trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale,
oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
În cazul unei expuneri prelungite în timpul trimestrului 3 de sarcină, hidroclorotiazida poate produce
ischemia feto-placentară şi risc de întârziere a creşterii fătului. În cazul expunerii perinatale, în rare
cazuri, la nou născuţi s-au observat hipoglicemie şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic, precum şi fluxul uteroplacentar.
Alăptarea:
Ampril HL şi Ampril HD sunt contraindicate în timpul alăptării. Deoarece nu sunt disponibile date
privind utilizarea medicamentului Ampril HL şi Ampril HD în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Ampril HL şi Ampril HD şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă au o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Diversele reacţii individuale pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, sau de
a munci în lipsa unei stabilităţi posturale. Aceste efecte pot apărea în special la începutul
tratamentului, după creşterea dozelor sau consecutiv ingestiei concomitente de alcool.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în urma tratamentului cu inhibitori ECA, ramipril sau
hidroclorotiazidă:
La iniţierea tratamentului sau la creşterea dozelor a apărut o hipotensiune severă. Acest lucru apare
mai ales la anumite grupe de risc (vezi şi pct. 4.4). Pot apărea: ameţeli, astenie generalizată, tulburări
de vedere, rareori cu tulburări de conştienţă (sincopă). În cazul asocierii de inhibitori ECA şi
hipotensiune, s-au observat rare cazuri de tahicardie, palpitaţii, aritmii, angină pectorală, infarct de
miocard, hipotensiune severă cu şoc, atacuri ischemice tranzitorii şi hemoragie cerebrală, precum şi
infarct ischemic cerebral.
Frecvenţă
Sistem sau organ Frecvente
(>1/100, 1/1000, 1/10000, < 1/000) Foarte rare
(<1/10000) inclusi
v
cazuri izolate
Tulburări
cardiovasculare hipotensiune boală
tromboembolică,
sincopă infarct miocardic,
palpitaţii, aritmii,
tahicardie, angin
ă
pectorală, agravarea
sindromului
Raynaud, tulburăr
i
venoase, tromboze,
embolie
Tulburări ale
sistemului nervos ameţeli,
oboseală,
cefalee,
slăbiciune somnolenţă agitaţie, tulburări de
miros, tulburări de
echilibru, parestezii atacuri ischemic
e
tranzitorii, hemoragie
cerebrală
Tulburări
psihiatrice apatie, nervozitate frică, confuzie,
depresie, tulburări d
e
somn
Tulburări renale şi
urinare proteinurie deteriorarea funcţiei
renale, creşterea
azotului ureic
(BUN), uremiei ş
i
creatininemiei,
deshidratare insuficienţă renal
ă
(acută), sindrom
nefrotic, nefrită
interstiţială, oligurie
Tulburări
respiratorii,
toracice ş
i
mediastinale tuse, bronşită dispnee, sinuzită,
rinită, faringită,
glosită,
bronhospasm,
pneumonie alergic
ă
interstiţială, gură
uscată edem angioneurotic
cu obstrucţie fatală
a
căilor respiratorii (a
se consulta şi
paragraful 4.9 pentru
tratament), edem
pulmonar datorat
hipersensibilităţii la
hidroclorotiazidă
Tulburări
gastrointestinale greaţă, dureri
abdominale,
vărsături,
indigestie crampe epigastrice,
sete, constipaţie,
diaree, pierdere
a
apetitului vărsături, tulburăr
i
ale gustului, gură
uscată, inflamaţia
mucoasei bucale şi
ileus, pancreatită
(hemoragică)
11
linguale, sialadenită,
glosită
Tulburări hepato-
biliare creşterea enzimelor
hepatice şi/sau a
bilirubinei icter colestatic,
hepatită, icter,
colecistită (în caz de
colelitiază pre-
existentă), necroz
ă
hepatică. Este
necesară observaţia
medicală a
pacientului care
prezintă icter sau
creşterea enzimelor
hepatice.
Tulburări cutanate
şi ale ţesuturilo
r
moi reacţii alergice -
erupţii fotosensibilitate,
agravarea
sindromului
Raynaud, prurit,
urticarie, ede
m
nonangioneurotic la
nivel articular
(incidenţă crescută
a edemului
angioneurotic la
populaţia neagră) eritem facial,
diaforeză, ede
m
angioneurotic eritem multiform,
sindrom Stevens-
Johnson,
epidermonecroliză
toxică, vasculită,
reacţii psoriforme ş
i
pemfigoide cutanate,
lupus eritematos,
alopecia*, agravare
a
psoriazisului,
onicoliză, tromboze,
embolie, reacţi
i
anafilactice (chiar
severe). La apariţia
reacţiilor cutanate,
este necesar
ă
prezentarea imediată
la medic.
Tulburări osteo
musculare Crampe musculare,
mialgii, artralgii,
slăbiciune musculară,
artrităparalizie
Tulburări
sanguine şi al
e
sistemului
limfatic scăderea
hemoglobinei,
hematocritului,
leucopenie,
trombocitopenie, agranulocitoză,
pancitopenie,
eozinofilie, anemie
hemolitică la
pacienţii cu G-6-
PDH
Tulburări
metabolice ş
i
nutriţionale hipokaliemie,
hiperuricemie c
u
uree şi
creatinină
crescută,
hiperglicemie,
gută hiperkaliemie,
hiponatremie,
hipomagnezemie,
hipercloremie,
hipercalcemie tulburări al
e
echilibrului
hidroelectolitic (î
n
special la pacienţi cu
afecţiuni renale
preexistente),
hipocloremie,
alcaloză metabolică creşterea
trigliceridelor,
hipercolesterolemiei,
amilazelor, agravare
a
diabetului
Tulburări oculare conjunctivită
blefarită* miopie tranzitorie,
tulburări de vedere
Tulburări la
nivelul urechii şi
labirintului tinitus
Tulburări ale
aparatului genita
l
scăderea libidoului impotenţă
12
şi sânului
* poate fi însoţită de febră, mialgie, artralgie, eozinofilie şi/sau creşterea titrului ANA. Inhibitorii ECA
au fost asociaţi cu iniţierea edemului angioneurotic la o subgrupă de pacienţi cu afectarea ţesuturilor
facial şi orofaringian.
Hidroclorotiazida:
Infecţii and infestaţii: sialadenite.
Tulburări sanguine şi ale ţesutului limfatic: leucopenie, neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie,
anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase.
Tulburări de metabolism şi nutriţie: anorexie, hiperglicemie, glucozurie, hiperuricemie, dezechilibru
electrolitic (inclusiv hiponatremie şi hipokaliemie, creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor.
Tulburări psihiatrice: agitaţie, depresie, tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos: pierderea apetitului, parestezii, confuzie.
Tulburări oculare: xantopsie, tulburări de vedere tranzitorii, glaucom acut cu unghi închis.
Tulburări otice şi de labirint: vertij.
Tulburări cardiace: hipotensiune posturală , aritmii.
Tulburări vasculare: angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: detresă respiratorie (inclusiv pneumonie şi edem
pulmonar).
Tulburări gastrointestinale: iritaţie gastrică, diaree, constipaţie, pancreatită.
Tulburări hepato-biliare : icter (icter intrahepatic colestatic).
Tulburări cutanate şi ale ţesuturilor moi: reacţii de fotosensibilitate, rash, reacţii pseudo-lupus cutanat
eritematos, reactivarea unui lupus cutanat eritematos, urticarie, reacţii anafilactice, epidermonecroliză
toxică.
Tulburări osteomusculare, de ţesut conjunctiv şi osoase: spasme musculare.
Tulburări renale şi urinare: disfuncţie renală, nefrită interstiţială.
Tulburări generale: febră, slăbiciune.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
În funcţie de cantitatea de medicament administrată, pot apărea următoarele simptome: diureză
întârziată, dezechilibru electrolitic, hipotensiune severă, alterarea conştienţei (inclusiv comă),
convulsii, pareză, aritmii cardiace, bradicardie, şoc circulator, insuficienţă renală şi ileus paralitic.
Tratament
În caz de supradozare sau intoxicaţie, tratamentul depinde de modul şi timpul de ingestie, precum şi de
tipul şi severitatea simptomelor. În plus faţă de măsurile generale de eliminare a substanţei (de ex.
lavaj gastric, absorbţia substanţei şi sulfat de sodiu, în primele 30 minute după ingestia comprimatelor
de ramipril/hidroclorotiazidă), trebuie monitorizaţi parametrii vitali şi, la nevoie, ajustaţi într-o unitate
de terapie intensivă. Ramiprilul poate fi rareori eliminat prin dializă.
În cazul hipotensiunii, prima măsură este de administrare a clorurii de sodiu şi de fluide. Dacă
răspunsul clinic este inadecvat, se vor administra catecolamine i.v. Poate fi luat în considerare şi
administrarea angiotensinei II.
În cazul unei bradicardii refractare la tratament, se va lua în considerare instalarea unui pacemaker.
Monitorizarea constantă a apei, electroliţilor şi echilibrului acidobazic, a glicemiei şi a urinei este
esenţială. În cazul unei hipokaliemii, este necesară administrarea de potasiu.
13
În cazul unui edem angioneurotic cu risc vital, ce interesează limba, glota şi/sau laringele, sunt
recomandate următoarele măsuri:
Administrarea imediată s.c. a 0,30,5 mg epinefrină (adrenalină) sau administrarea lentă i. v. de
adrenalină (atenţie la instrucţiunile de diluţie!), timp în care se face monitorizare ECG şi măsurarea
tensiunii arteriale. După aceea, se administrează glucocorticoizi pe cale sistemică. De asemenea, se
recomandă administrarea i.v. de antihistaminice şi antagonişti de receptori H2. În plus faţă de
utilizarea adrenalinei, în cazul unei deficienţe cunoscute de inactivator C1, se recomandă
administrarea de inactivator C1.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Cod ATC: C09A A05
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă au un efect antihipertensiv şi diuretic. Ramiprilul şi
hidroclorotiazida sunt utilizate separat sau în combinaţie în terapia antihipertensivă. Efectele
antihipertensive ale substanţelor se complementează reciproc. Efectele antihipertensive ale
substanţelor sunt aproape aditive, în timp ce pierderea de potasiu produsă de hidroclorotiazidă este
redusă de ramipril.
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidază I (sinonime:
enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). Această enzimă este catalizată în plasmă şi are loc
conversia tisulară a angiotensinei I în angiotensina II, mai activă în acţiunea sa vasoconstrictoare,
precum şi scindarea bradikininei, un vasodilatator activ.
Reducerea formării de angiotensină II şi inhibarea scindării bradikininei duce la vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează de asemenea şi eliberarea de aldosteron, ramiprilatul produce
reducerea eliberării aldosteronului. Creşterea activităţii bradikininei contribuie, probabil, la efectele
cardioprotectoare şi endotelioprotectoare observate în studiile pe animale. Nu este elucidată
contribuţia acestui efect la apariţia unor anumite reacţii adverse.
Ramiprilul produce o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. De obicei, la nivelul fluxului
plasmatic urinar şi a ratei filtrării glomerulare nu se produc modificări substanţiale.
Administrarea ramiprilului la pacienţii hipertensivi determină reducerea tensiunii arteriale atât în
poziţie culcată, cât şi în poziţie verticală, fără o creştere compensatorie a pulsului. Efectul
antihipertensiv este evident la 1- 2 ore după administrarea unei doze unice, la majoritatea pacienţilor.
Efectul maxim apare la 36 ore după administrarea unei doze unice. Efectul antihipertensiv apărut
după administrarea unei doze unice se menţine cel puţin 24 ore. În tratamentul continuu cu ramipril,
efectul antihipertensiv maxim este de obicei atins după 2- 4 săptămâni. S-a demonstrat că efectul
antihipertensiv se menţine chiar şi după un tratament continuu timp de 2 ani. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu ramipril nu produce o creştere rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
14
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
diabetică.Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor
angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Inhibă reabsorbţia sodiului şi clorului în tubulii renali
distali. Creşterea excreţiei renale a acestor ioni este acompaniată de o excreţie renală crescută de urină
(datorată efectului osmotic al legării apei de ioni). Excreţia de potasiu şi magneziu este crescută, în
timp ce excreţia acidului uric este redusă. Dozele mari produc o creştere a excreţiei bicarbonaţilor, iar,
pe termen lung, reduce excreţia de calciu.
Modurile posibile de acţiune antihipertensivă pot fi: modificarea echilibrului sodiului, reducerea
fluidelor extracelulare şi a volumului plasmatic, modificarea rezistenţei vasculare renale, precum şi un
răspuns diminuat la noradrenalină şi angiotensină II.
Excreţia electroliţilor şi a apei începe la aproximativ 2 ore după administrare, iar excreţia maximă
apare după 36 ore şi se menţine timp de 612 ore. Efectul antihipertensiv este evident după 34 zile
şi se menţine până la o săptămână după întreruperea tratamentului.
În tratamentul îndelungat, efectul de scădere al tensiunii arteriale este prezent şi la doze mai mici decât
cele necesare atingerii efectului diuretic. Efectul de scădere al tensiunii arteriale este acompaniat de o
creştere uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.
Dozele unice mari de hidroclorotiazidă produc o reducere a volumului plasmatic, a ratei filtrării
glomerulare, a fluxului plasmatic renal şi o presiune medie a sângelui arterial. În timpul tratamentului
cu doze scăzute, volumul plasmatic rămâne scăzut, în timp ce debitul cardiac şi filtrarea glomerulară
se reîntorc la valorile de bază, de dinaintea tratamentului. Presiunea sângelui arterial şi rezistenţa
vasculară sistemică rămân scăzute.
Diureticele tiazidice pot inhiba secreţia de lapte matern.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
Precursorul ramipril suferă un pasaj hepatic metabolic de primă trecere extensiv, ceea ce este
important pentru formarea (prin hidroliză, preponderent hepatică) a singurului metabolit activ,
15
ramiprilatul. Pe lângă activarea în ramiprilat, ramiprilul este glucuronizat şi transformat în esterul
ramipril diketopiperazină. Ramiprilatul este de asemenea glucuronizat şi transformat în ramiprilat
diketopiperazină acidă. Datorită activării/metabolizării precursorului, biodisponibilitatea ramiprilului
este de aproximativ 20% din doza orală.
După administrarea orală în doze de 2,5 mg şi 5 mg, biodisponibilitatea ramiprilatului este de
aproximativ 45%, comparată cu biodisponibilitatea după administrare intravenoasă a aceloraşi doze.
După administrarea orală a unei doze de 10 mg ramipril marcat radioactiv, aproximativ 40% din
cantitate este excretată prin fecale şi aproximativ 60% prin urină. După administrare i.v. de ramipril,
aproximativ 5060% din doză se regăseşte în urină (sub formă de ramipril şi metaboliţi), iar
aproximativ 50% este eliminată pe alte căi decât cea renală. După administrare i.v. de ramiprilat,
aproximativ 70% din substanţă şi metaboliţii săi se elimină pe cale urinară, indicând faptul că
aproximativ 30% din ramipril este excretat pe alte căi. După administrarea unei doze de 5 mg ramipril
la pacienţii cu drenaj biliar, aproximativ aceeaşi cantitate de ramipril şi metaboliţi au fost excretaţi atât
în urină, cât şi în bilă în primele 24 ore.
Aproximativ 8090% dintre metaboliţii excretaţi în urină şi în bilă au fost identificaţi ca ramiprilat sau
metaboliţi ai ramiprilatului. Glucuronidul de ramipril şi diketopiperazina de ramipril au reprezentat
aproximativ 1020% din total, în timp ce ramiprilul nemetabolizat a reprezentat aproximativ 2%.
Ramipril este rapid absorbit după administrare orală. Absorbţia ramiprilului marcat radioactiv este de
cel puţin 56%, după cum a fost evaluat prin determinarea radioactivităţii în urină, ce reprezintă una
dintre căile de eliminare. Administrarea alimentelor nu influenţează absorbţia.
După administrare orală, concentraţiile maxime plasmatice sunt atinse în o oră. Timpul de
înjumătăţire-eliminare este de aproximativ 1 oră. Concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat se
ating în 24 ore după administrarea orală de ramipril. Concentraţiile plasmatice de ramiprilat scad în
mod polifazic. Fazele de distribuţie iniţială şi eliminare prezintă un timp de înjumătăţire de
aproximativ 3 ore. Sunt urmate de o fază intermediară cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 15
ore şi o fază terminală cu concentraţii foarte scăzute de ramiprilat plasmatic şi un timp de înjumătăţire
de aproximativ 45 zile. Această fază terminală se datorează disocierii lente a ramiprilat de legătura
strânsă, saturată cu ECA.
Cu toată faza terminală lungă, concentraţiile plasmatice stabile de ramipril sunt atinse după
aproximativ 4 zile, după administrarea unei singure doze de 2,5 mg ramipril sau mai mult. Timpul de
înjumătăţire “efectiv”, ce depinde de doze, este de 1317 ore după administrarea de doze multiple.
După administrare intravenoasă, volumul de distribuţie sistemică al ramiprilului este de aproximativ
90 litri, iar pentru ramiprilat - aproximativ 500 litri.
Legarea de proteine este de aproximativ 73% pentru ramipril şi aproximativ 56% pentru ramiprilat.
Cinetica ramiprilului şi ramiprilatului la adulţii sănătoşi în vârstă de 65 -75 ani corespunde cineticii
ramiprilului şi ramiprilatului la tinerii sănătoşi.
La pacienţii cu insuficienţă renală, secreţia renală de ramiprilat este redusă iar clearance-ul renal al
ramiprilatului este corelat proporţional cu clearance-ul creatininei. Astfel rezultă o concentraţie
plasmatică crescută de ramiprilat, ce scade mai lent decît la pacienţii cu funcţie renală normală.
În cazul unei funcţii hepatice alterate, la administrarea ramiprilului în doze mari (10 mg), scade
activarea ramiprilului la ramiprilat, rezultând o creştere a concentraţiilor plasmatice de ramipril, iar
eliminarea ramiprilatului devine mai lentă. La adulţii sănătoşi şi la pacienţii hipertensivi, nu s-a
observat o acumulare relevantă de ramipril şi ramiprilat după administrare orală de 5 mg o dată pe zi,
timp de 2 săptămâni la pacienţi cu insuficienţă cardiacă.
Alăptarea
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în
laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.
16
Hidroclorotiazidă
Aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită după administrare orală, iar biodisponibilitatea
este de aproximativ 70%. Concentraţiile plasmatice maxime de 70 ng/ml sunt atinse în 1,54 ore după
administrarea orală de 12,5 mg hidroclorotiazidă. Concentraţiile plasmatice maxime de 142 ng/ml sunt
atinse în 25 ore după administrarea orală de 25 mg hidroclorotiazidă. Concentraţiile plasmatice
maxime de 260 ng/ml sunt atinse în 24 ore după administrarea de 50 mg hidroclorotiazidă.
Aproximativ 40% din hidroclorotiazidă se leagă de proteinele plasmatice.
Hidroclorotiazida este aproape complet excretată (peste 95%) pe cale renală ca substanţă
nemodificată. După administrarea orală a unei doze unice, 5070% se excretă în 24 ore.
Medicamentul este deja detectabil în urină după 60 minute de la ingestie. Timpul de înjumătăţire-
eliminare este de 56 ore. Excreţia este scăzută în insuficienţă renală, iar timpul de înjumătăţire este
prelungit. Clearance-ul renal al hidroclorotiazidei este strâns corelat de clearance-ul creatininei. La
pacienţii cu rată de filtrare glomerulară sub 10 ml/min, numai 10% din doza administrată s-a recuperat
din urină. Investigaţii recente au demonstrat că excreţia este parţial non-renală (bilă).
Hidroclorotiazida trece în laptele matern în cantităţi mici. În ciroza hepatică nu s-au observat
modificări relevante ale farmacocineticii. Nu s-au efectuat investigaţii asupra farmacocineticii la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Ramipril şi hidroclorotiazidă
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu afectează biodisponibilitatea
componentelor luate individual. Combinaţia fixă de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă trebuie
considerată bioechivalentă cu combinaţia corespunzătoare de componente individuale de 5 mg
ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efecte preclinice (modificări ale electrolitemiei, hipertrofia sistemului juxtaglomerular şi anemia), ce
pot fi considerate urmări ale unei activităţi farmacodinamice accelerate, apar la doze mult peste dozele
terapeutice administrate la om.
Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan şi iepure, iar efecte (dilatarea pelvisului renal) în timpul
perioadei fetale şi de alăptare au apărut doar la şobolan, în timpul unui tratament cu doze mari.
În testele pe animale, inhibitorii ECA induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii, rezultând
deces fetal şi defecte congenitale, ce afectează, în particular, craniul. Au fost observate şi toxicitate
fetală, întârzierea creşterii intrauterine şi duct arterial patent. Se crede că aceste anomalii de dezvoltare
se datorează acţiunii directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului fetal renină-angiotensină şi parţial
din cauza ischemiei datorate hipotensiunii materne şi a scăderii fluxului feto-placentar, precum şi
deficienţei aportului de oxigen şi nutrienţi către făt (a se consulta şi paragraful 4.6).
Datele preclinice de siguranţă obţinute după studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de
toxicologie la doze repetate şi de carcinogenicitate au arătat că nu există alte riscuri specifice pentru
om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ampril HL
Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat,
stearilfumarat de sodiu
17
Ampril HD
Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat,
stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
Cutie cu 4 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
Cutie cu 6 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
Cutie cu 14 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ampril HL
6590/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Ampril HD
6591/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ampril HD 2,5 mg/12,5 mg comprimate
Ampril HL 5 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ampril HL
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Ampril HD
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg
Ampril HL
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 61,28 mg.
Ampril HD
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 122,56 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Ampril HL: comprimate oblongi, de culoare albă, cu feţe plane, cu o linie mediană pe o faţă şi
inscripţionate cu 12,5 pe cealaltă faţă
Ampril HD: comprimate oblongi, de culoare albă, cu feţe plane, cu o linie mediană pe o faţă şi
inscripţionate cu 25 pe cealaltă faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
În situaţii clinice în care hipertensiunea esenţială nu poate fi controlată adecvat cu monoterapie cu
ramipril sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrarea combinaţiei fixe de ramipril/hidroclorotiazidă este recomandată numai după evaluarea
răspunsului clinic la componentele individuale. Doza poate fi crescută la intervale de cel puţin 3
săptămâni. Doza de întreţinere recomandată este de 2,5 mg ramipril şi 12,5 mg hidroclorotiazidă,
administrată dimineaţa. Doza maximă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.
Tratament anterior cu diuretice
2
Tratamentul anterior cu diuretice trebuie întrerupt cu 2 - 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
ramipril/hidroclorotiazidă. Dacă acest lucru nu este posibil, tratamentul va începe numai cu ramipril,
1,25 mg.
În cazul în care întreruperea tratamentului nu este posibilă, se recomandă ca tratamentul să fie inițiat
cu doza cea mai mică posibilă de ramipril (1,25 mg pe zi) în combinație cu o doză oarecare de
diuretic. Se recomandă ca, ulterior, modificarea dozei zilnice inițiale să se facă în trepte de cel mult
2,5 mg ramipril și 12,5 mg hidroclorotiazidă.
Vârstnici şi pacienţi cu funcţie renală afectată:
La vârstnici şi pacienţii cu clearance-ul creatininei între 30 - 60 ml/min, administrarea combinaţiei
fixe de ramipril/hidroclorotiazidă este recomandată numai după evaluarea răspunsului clinic la
componentele individuale.
Doza de ramipril/hidroclorotiazidă va fi cât mai scăzută posibil.
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min/1,73 m
2 arie a suprafeţei corporale) (a se consulta şi
paragraful 4.3).
Funcţie hepatică alterată:
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei hepatice, se vor evalua dozele necesare de ramipril
înaintea trecerii la combinaţia fixă ramipril/hidroclorotiazidă.
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi/sau colestază (a se consulta şi paragraful 4.3).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă administrarea Ampril HL şi Ampril HD la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani,
deoarece nu există date de siguranță și eficacitate la această categorie de vârstă.
Mod de administrare
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă se administrează în doză unică, înainte, în timpul sau după
micul dejun.
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă de 2,5 mg/12,5 mg nu se vor diviza prin rupere.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la ramipril, alți inhibitori ECA, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- Istoric de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sau la alte medicamente ce conţin sulfonamide
- Edem angioneurotic apărut în relaţie cu tratamentul cu un inhibitor ECA
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
- Insuficienţă hepatică severă
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Gută.
- Administrarea concomitentă a Ampril HL sau Ampril HD cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ramipril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
3
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune simptomatică
Hipotensiunea simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune necomplicată. La pacienţii
hipertensivi în tratament cu ramipril, hipotensiunea apare mai ales dacă pacienţii au un volum
circulant scăzut, de exemplu după un tratament cu diuretice, după diete restrictive hiposodate, dializă,
diaree sau vărsături, sau în cazul unei hipertensiuni severe renin-dependente (a se consulta şi
paragrafele 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a
fost observată o hipotensiune simptomatică. Aceasta apare mai ales la pacienţii cu grade mai severe de
insuficienţă cardiacă, după utilizarea de doze mari de diuretice de ansă, în caz de hiponatremie sau
insuficienţă renală funcţională.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune simptomatică, iniţierea tratamentului şi creşterea dozelor
se vor face cu monitorizare atentă. Aceeaşi monitorizare se aplică pacienţilor cu ischemie cardiacă sau
boli cerebrovasculare, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct de miocard
sau accident vascular cerebral.
În caz de apariţie a hipotensiunii, pacientul va fi plasat în poziţie culcată şi, la nevoie, se va administra
o perfuzie i.v. cu ser fiziologic. Apariţia unei hipotensiuni tranzitorii nu reprezintă o contraindicaţie a
continuării tratamentului, ce se poate administra de obicei fără probleme după restabilirea tensiunii
arteriale prin normalizarea volumului circulant.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială normală sau scăzută, poate apărea o
scădere suplimentară a acesteia după tratamentul cu ramipril. Acest efect este cunoscut şi de obicei nu
reprezintă un motiv al întreruperii tratamentului. Dacă hipotensiunea devine simptomatică, poate
necesita reducerea dozelor sau întreruperea administrării de ramipril.
Stenoza aortică şi mitrală / cardiomiopatia hipertrofică
La fel ca în cazul altor inhibitori ECA, ramiprilul va fi administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză
mitrală şi obstrucţie aortică sau cardiomiopatie hipertrofică.
Hiperaldosteronism primar (boala Conn)
Utilizarea combinaţiei fixe de ramipril şi hidroclorotiazidă este contraindicată, deoarece pacienţii cu
hiperaldosteronism primar nu răspund la antihipertensivele ce acţionează prin inhibarea sistemului
RAS.
Insuficienţă renală
A se consulta şi paragraful 4.2
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea apărută la iniţierea tratamentului cu inhibitori
ECA poate duce la alterarea funcţiei renale. Astfel, poate apărea insuficienţă renală acută, de obicei
reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză unică de arteră renală, trataţi cu
inhibitori ECA, s-au observat creşteri ale uremiei şi creatininemiei, de obicei reversible după
întreruperea tratamentului. Acest lucru este posibil mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă
este prezentă şi o hipertensiune renovasculară, creşte riscul apariţiei unei hipotensiuni severe şi
insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, cu doze
scăzute şi titrarea atentă a dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretic reprezintă un factor de risc, acesta
va fi întrerupt, iar funcţia renală va fi atent monitorizată în primele săptămâni ale tratamentului cu
ramipril.
4
La unii pacienţi cu boală renală vasculară pre-existentă nesimptomatică poate apărea o creştere a
uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special atunci când ramiprilul este
administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru poate apărea mai ales la pacienţii cu insuficienţă
renală pre-existentă. Poate necesita reducerea dozelor şi/sau întreruperea administrării de diuretic
şi/sau ramipril.
Pacienţi cu transplant renal
Deoarece nu există experienţă clinică în tratamentul cu ramipril la pacienţii cu transplant renal recent,
administrarea de ramipril la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Angioedem
La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul (vezi
pct. 4.8).
În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu Ampril HL şi Ampril HD trebuie întrerupt imediat şi
va fi instituit un tratament prompt de urgenţă. Pacientul va fi monitorizat cel puţin 12 până la 24 ore,
până la dispariţia completă a simptomelor.
La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA, inclusiv Ampril HL şi Ampril HD, a fost raportat
angioedemul intestinal (vezi pct. 4.8). Pacienţii au prezentat durere abdominală, cu sau fără greaţă sau
vărsături. Simptomele de angioedem intestinal au dispărut după întreruperea tratamentului cu
inhibitori ECA.
Reacţii anafilactoide la pacienţii hemodializaţi
La pacienţii dializaţi cu membrane cu flux înalt (de ex.. AN 69), trataţi concomitent cu un inhibitor
ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea
unui alt tip de membrane de dializă sau o altă clasă de antihipertensive.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rareori, pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au prezentat reacţii anafilactoide cu risc vital în
timpul LDL (lipoproteine cu densitate mică) aferezei cu sulfat de dextran. Aceste reacţii au fost
temporar evitate prin întreruperea terapiei cu inhibitori ECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare
Unii pacienţi care au primit inhibitori ECA în timpul tratamentelor de desensibilizare (de ex. contra
veninului de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA, dar au reapărut la administrarea
concomitentă a inhibitorilor ECA cu tratamentul de desensibilizare.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat apariţiei unui sindrom ce începe cu icter
colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză fulminantă şi (uneori) spre deces. Mecanismul
acesturi sindrom este necunoscut. Pacienţii în tratament cu ramipril la care apare icter sau o creştere
marcată a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea ramiprilului şi să primească tratament
şi monitorizare adecvată.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la unii pacienţi în tratament
cu inhibitori ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia apare
rareori. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitori
ECA. Ramiprilul va fi utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la
pacienţii cu terapie imunosupresoare, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau la cei la care
aceşti factori de risc se sumează, în special pe fondul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre
aceşti pacienţi dezvoltă infecţii serioase, care, în unele cazuri, nu răspund la tratamentul antibiotic
intensiv. Dacă ramiprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă determinarea periodică a
numărului de leucocite, iar pacienţii vor raporta orice semn de infecţie.
Diferențe etnice
5
Tratamentul cu inhibitori ECA are o rată mai mare de producere a angioedemului la rasa neagră,
comparativ cu celelalte rase.
La fel ca în cazul altor inhibitori ECA, ramiprilul poate prezenta o eficienţă mai scăzută la rasa neagră,
probabil datorită unei prevalenţe mai mari a hipertensiunii cu renină scăzută în populaţia neagră.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apărea tusea. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Tratamente chirurgicale/anestezie
La pacienţii la care se efectuează intervenţii de mare chirurgie sau în timpul anesteziei cu agenţi ce
produc hipotensiune, ramiprilul poate bloca formarea angiotensinei II, ce apare după eliberarea
compensatorie de renină. Dacă apare o hipotensiune ce poate fi atribuită acestui mecanism, se poate
corecta prin creşterea volumului circulant.
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril, s-a observat o creştere a potasemiei.
Pacienţii cu acest risc sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat, sau cei care fac tratament
concomitent cu diuretice ce reţin potasiu, pacienţi ce utilizează suplimente alimentare cu potasiu sau
substituente de sare cu potasiu, sau acei pacienţi care iau medicamente ce cresc concentraţiile
plasmatice ale potasiului (de ex. heparina). Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este absolut
necesar, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (a se consulta şi paragraful 4.5).
Diabetici
Diabeticii trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, se recomandă monitorizarea atentă a nivelului
glicemiei, în prima lună a tratamentului cu un inhibitor ECA (a se consulta şi paragraful 4.5).
Litiu
Combinaţia de litiu şi ramipril nu este recomandată (a se consulta şi paragraful 4.5).
Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început
în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Hidroclorotiazidă
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înaintea şi în timpul tratamentului, iar dozajul trebuie ajustat, mai ales
în săptămânile iniţiale de tratament. Este necesară monitorizarea atentă la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2). Există riscul apariţiei insuficienţei renale, în special la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau după transplant renal, sau cu boală renovasculară, inclusiv pacienții cu stenoză de arteră
renală unilaterală, relevantă hemodinamic.
Funcţie hepatică afectată
Tiazidele vor fi utilizate cu precauţie la pacienţii cu funcţie hepatică alterată sau afecţiuni progresive
hepatice, deoarece fluctuaţii mici ale echilibrului hidroelectrolitic pot induce comă hepatică (a se
consulta şi paragraful 4.3).
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide pot reduce toleranţa la glucoză. În prezenţa diabetului, pot fi necesare ajustări
ale dozelor de insulină sau antidiabetice cu administrare orală. În timpul terapiei tiazidice, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest.
6
Creşterea nivelului concentraţiilor de colesterol şi triglicerid a fost asociată cu terapia diuretică
tiazidică. La unii pacienţi trataţi cu tiazide, poate apărea hiperuricemia, sau se poate dezvolta o gută
manifestă.
Dezechilibre electrolitice
La orice pacient tratat cu diuretice se recomandă determinarea periodică, la intervale adecvate, a
electrolitemiei.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot produce dezechilibre hidro-electrolitice (hipokaliemia,
hiponatremia şi alcaloza hipocloremică). Semnele şi simptomele de atenţionare ale unor dezechilibre
hidro-electrolitice sunt: gură uscată, sete, astenie, letargie, somnolenţă, agitaţie, mialgii sau crampe
musculare, oboseală musculară, hipotensiune, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, ca
greaţa şi vărsăturile.
Cu toate că hipokaliemia poate apărea în cursul unui tratament cu diuretice tiazidice, utilizarea
concomitentă de ramipril poate scădea hipokaliemia indusă de diuretic. Posibilitatea apariţiei
hipokaliemiei este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la cei cu diureză rapidă, la pacienţii cu
aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau ACTH (a se
consulta şi paragraful 4.5).
La pacienţii cu edeme, în sezonul cald poate apărea hiponatremie. Deficienţa de clor este în general
uşoară şi nu necesită tratament.
Tiazidele pot reduce excreţia urinară de calciu şi produc o creştere uşoară, intermitentă a calcemiei,
chiar în absenţa unei tulburări anterioare a metabolismului calciului. În afara acestui efect,
hipercalcemia poate fi un semn al unui hiperparatiroidism ascuns. Înainte de evaluarea funcţiei
paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt. Se ştie că tiazidele cresc excreţia renală de
magneziu, ceea ce poate determina apariţia unei hipomagnezemii.
Neutropenie/agranulocitoză
Tratamentul cu combinaţie cu doze fixe de ramipril şi hidroclorotiazidă trebuie întreruptă în cazul
apariţiei sau suspectării neutropeniei (neutrofile sub 1000/mm3).
Miopie acută și glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, care este o sulfonamidă, poate provoca o reacție alergică, rezultând miopie
tranzitorie acută și glaucom cu unghi închis acut. Simptomele includ o scădere cu debut acut a acuității
vizuale sau durere oculară, și apar de obicei într-un interval de câteva ore până la câteva săptămâni de
la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea definitivă a
vederii. Tratamentul primar este întreruperea cât mai rapid posibilă a hidroclorotiazidei. Dacă
presiunea intraoculară nu poate fi controlată, pot fi luate în considerare terapii medicale și chirurgicale
adecvate. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de
alergie la sulfonamidă sau penicilină.
Teste anti-doping
Hidroclorotiazida poate produce un rezultat fals pozitiv la testele anti-doping.
Altele
La pacienţii cu sau fără istoric de alergie sau astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate. A
fost raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.
Deoarece medicamentul conţine lactoză, administrarea nu este recomandată la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Au fost raportate următoarele interacţiuni între ramipril/ hidroclorotiazidă, alţi inhibitori ECA sau
medicamente ce conţin hidroclorotiazidă:
Ramipril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv 12
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
La adăugarea unui diuretic unui pacient aflat în tratament cu ramipril, efectul antihipertensiv este de
obicei aditiv.
La pacienţii aflaţi deja în tratament cu diuretice, în special în cazul unei terapii recent instituite cu
diuretice, la introducerea ramiprilului poate apărea o reducere excesivă a tensiunii arteriale.
Posibilitatea unei hipotensiuni simptomatice la ramipril poate fi scăzută prin întreruperea diureticului
înaintea iniţierii tratamentului cu ramipril (a se consulta şi paragraful 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic = 3g/zi
Administrarea cronică a AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor ECA. AINS şi
ECA excercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, ceea ce poate afecta funcţia renală. Aceste
efecte sunt de obicei reversibile. Rareori poate apărea insuficienţa renală acută, în special la pacienţii
cu funcţie renală compromisă, la vârstnici sau pacienţi deshidrataţi.
Alte antihipertensive
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al ramiprilului.
Utilizarea concomitentă a gliceril trinitratului sau a altor nitraţi, sau a altor vasodilatatoare, poate
accentua hipotensiunea.
Antidepresive triciclice/antipsihoticele/anestezicele
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice, împreună cu
inhibitorii ECA poate determina reducerea excesivă a tensiunii arteriale (a se consulta şi paragraful
4.4)
Simpatomimetice
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot scădea efectul antihipertensiv al ramipril: se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale. Mai mult decât atât, efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat de
hidroclorotiazidă.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi antidiabetice
(insuline, hipoglicemiante orale) pot accentua efectul de scădere a glucozei circulante, cu risc de
hipoglicemie. Acest fenomen apare mai ales în primele săptămâni ale tratamentului combinat şi la
pacienţi cu insuficienţă renală.
Nitraţi, acid acetilsalicilic, trombolitice şi/sau beta blocante
Ramipril poate fi utilizat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta
blocante şi/sau nitraţi.
Alopurinol
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi alopurinol creşte riscul insuficienţei renale şi poate
duce la un risc crescut de leucopenie.
8
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi ciclosporină creşte riscul insuficienţei renale şi
hiperkaliemie.
Lovastatină
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi lovastatină creşte riscul de hiperkaliemie.
Procainamidă, citostatice sau medicamente imunosupresive
Administrarea concomitentă de inhibitori de EAC poate duce creşte riscul de leucopenie.
Hemodializă
Combinaţia de ramipril/hidroclorotiazidă nu este indicată la pacienţii care necesită dializă, datorită
incidenţei crescute de reacţii anafilactoide, apărute la unii pacienţi dializaţi cu membrane cu flux înalt,
trataţi concomitent cu un inhibitor ECA. Această combinaţie terapeutică va fi evitată.
Hidroclorotiazidă
Amfotericină B (parenteral), carbenoxolonă, corticosteroizi, corticotrofină (ACTH) sau laxative
stimulente
Hidroclorotiazida poate produce dezechilibre electrolitice, în special hipokaliemie.
Săruri de calciu
La administrarea concomitentă cu alte diuretice tiazidice, pot apărea creşterea calcemiei, rezultat al
scăderii excreţiei.
Glicozidele cardiace
Datorită hipokaliemiei indusă de diuretice, creşte riscul intoxicaţiei digitalice.
Colestiramina şi colestipolul
Aceste produse pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. De aceea, diureticele sulfonamidice trebuie
administrate cu cel puţin o oră înainte sau cu 4 - 6 ore după aceste medicamente.
Relaxante musculare nedepolarizante (de ex. clorura de tubocurarină)
Efectele acestor medicamente pot creşte pot fi accentuate de hidroclorotiazidă.
Medicamente asociate cu sindromul torsadei punctelor
Datorită riscului hipokaliemiei, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a
hidroclorotiazidei cu medicamente asociate sindromului torsadei punctelor, de exemplu unele
antipsihotice sau alte medicamente inductoare cunoscute a acestui sindrom.
Sotalol
Hipokaliemia indusă de tiazide poate creşte riscul aritmiilor induse de sotalol.
Ramipril/hidroclorotiazidă
Suplimente de potasiu, diuretice ce reţin potasiul sau înlocuitori salini cu potasiu
Cu toate că studiile clinice cu inhibitori ECA au arătat că potasemia de obicei rămâne în limite
normale, la unii pacienţi a aparut hiperkaliemie. Factorii de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ
insuficienţa renală, diabetul zaharat, precum şi utilizarea concomitentă de diuretice ce reţin potasiu (de
ex. spironolactona, triamterenul sau amiloridul), suplimentele cu potasiu sau înlocuitorii de sare cu
potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, a diureticelor ce reţin potasiul sau a înlocuitorilor de sare
cu potasiu, în special la pacienţii cu funcţie renală afectată, poate duce la creşterea semnificativă a
potasemiei.
Dacă se administrează ramipril şi un diuretic ce elimină potasiul, hipokaliemia indusă de diuretic poate
fi ameliorată.
9
Litiul
În timpul coadministrării litiului şi a inhibitorilor ECA a fost observată creşterea reversibilă a
concentraţiilor plasmatice şi a toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor poate
creşte riscul toxicităţii litiului şi accentuării toxicităţii deja crescute a litiului în combinaţie cu
inhibitori ECA. Utilizarea ramiprilului cu litiul nu este recomandată, dar dacă este absolut necesară, se
va monitoriza atent concentraţia plasmatică a litiului (a se consulta şi paragraful 4.4).
Trimetoprimul
Administrarea concomitentă de inhibitori ECA, tiazide şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei.
Clorura de sodiu
Reducerea efectului antihipertensiv al combinaţiei fixe de ramipril şi hidroclorotiazidă.
Tratament cu doze mari de salicilaţi (>3 g/zi)
Hidroclorotiazida poate accentua efectul toxic al salicilaţilor asupra SNC.
Heparină: este posibilă creșterea potasemiei.
Vildagliptină: la pacienții tratați cu inhibitori ECA și vildagliptină s-a observat o creștere a incidenței
angioedemului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA sau antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) în
trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale,
oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
În cazul unei expuneri prelungite în timpul trimestrului 3 de sarcină, hidroclorotiazida poate produce
ischemia feto-placentară şi risc de întârziere a creşterii fătului. În cazul expunerii perinatale, în rare
cazuri, la nou născuţi s-au observat hipoglicemie şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic, precum şi fluxul uteroplacentar.
Alăptarea:
Ampril HL şi Ampril HD sunt contraindicate în timpul alăptării. Deoarece nu sunt disponibile date
privind utilizarea medicamentului Ampril HL şi Ampril HD în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Ampril HL şi Ampril HD şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă au o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Diversele reacţii individuale pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, sau de
a munci în lipsa unei stabilităţi posturale. Aceste efecte pot apărea în special la începutul
tratamentului, după creşterea dozelor sau consecutiv ingestiei concomitente de alcool.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în urma tratamentului cu inhibitori ECA, ramipril sau
hidroclorotiazidă:
La iniţierea tratamentului sau la creşterea dozelor a apărut o hipotensiune severă. Acest lucru apare
mai ales la anumite grupe de risc (vezi şi pct. 4.4). Pot apărea: ameţeli, astenie generalizată, tulburări
de vedere, rareori cu tulburări de conştienţă (sincopă). În cazul asocierii de inhibitori ECA şi
hipotensiune, s-au observat rare cazuri de tahicardie, palpitaţii, aritmii, angină pectorală, infarct de
miocard, hipotensiune severă cu şoc, atacuri ischemice tranzitorii şi hemoragie cerebrală, precum şi
infarct ischemic cerebral.
Frecvenţă
Sistem sau organ Frecvente
(>1/100, 1/1000, 1/10000, < 1/000) Foarte rare
(<1/10000) inclusi
v
cazuri izolate
Tulburări
cardiovasculare hipotensiune boală
tromboembolică,
sincopă infarct miocardic,
palpitaţii, aritmii,
tahicardie, angin
ă
pectorală, agravarea
sindromului
Raynaud, tulburăr
i
venoase, tromboze,
embolie
Tulburări ale
sistemului nervos ameţeli,
oboseală,
cefalee,
slăbiciune somnolenţă agitaţie, tulburări de
miros, tulburări de
echilibru, parestezii atacuri ischemic
e
tranzitorii, hemoragie
cerebrală
Tulburări
psihiatrice apatie, nervozitate frică, confuzie,
depresie, tulburări d
e
somn
Tulburări renale şi
urinare proteinurie deteriorarea funcţiei
renale, creşterea
azotului ureic
(BUN), uremiei ş
i
creatininemiei,
deshidratare insuficienţă renal
ă
(acută), sindrom
nefrotic, nefrită
interstiţială, oligurie
Tulburări
respiratorii,
toracice ş
i
mediastinale tuse, bronşită dispnee, sinuzită,
rinită, faringită,
glosită,
bronhospasm,
pneumonie alergic
ă
interstiţială, gură
uscată edem angioneurotic
cu obstrucţie fatală
a
căilor respiratorii (a
se consulta şi
paragraful 4.9 pentru
tratament), edem
pulmonar datorat
hipersensibilităţii la
hidroclorotiazidă
Tulburări
gastrointestinale greaţă, dureri
abdominale,
vărsături,
indigestie crampe epigastrice,
sete, constipaţie,
diaree, pierdere
a
apetitului vărsături, tulburăr
i
ale gustului, gură
uscată, inflamaţia
mucoasei bucale şi
ileus, pancreatită
(hemoragică)
11
linguale, sialadenită,
glosită
Tulburări hepato-
biliare creşterea enzimelor
hepatice şi/sau a
bilirubinei icter colestatic,
hepatită, icter,
colecistită (în caz de
colelitiază pre-
existentă), necroz
ă
hepatică. Este
necesară observaţia
medicală a
pacientului care
prezintă icter sau
creşterea enzimelor
hepatice.
Tulburări cutanate
şi ale ţesuturilo
r
moi reacţii alergice -
erupţii fotosensibilitate,
agravarea
sindromului
Raynaud, prurit,
urticarie, ede
m
nonangioneurotic la
nivel articular
(incidenţă crescută
a edemului
angioneurotic la
populaţia neagră) eritem facial,
diaforeză, ede
m
angioneurotic eritem multiform,
sindrom Stevens-
Johnson,
epidermonecroliză
toxică, vasculită,
reacţii psoriforme ş
i
pemfigoide cutanate,
lupus eritematos,
alopecia*, agravare
a
psoriazisului,
onicoliză, tromboze,
embolie, reacţi
i
anafilactice (chiar
severe). La apariţia
reacţiilor cutanate,
este necesar
ă
prezentarea imediată
la medic.
Tulburări osteo
musculare Crampe musculare,
mialgii, artralgii,
slăbiciune musculară,
artrităparalizie
Tulburări
sanguine şi al
e
sistemului
limfatic scăderea
hemoglobinei,
hematocritului,
leucopenie,
trombocitopenie, agranulocitoză,
pancitopenie,
eozinofilie, anemie
hemolitică la
pacienţii cu G-6-
PDH
Tulburări
metabolice ş
i
nutriţionale hipokaliemie,
hiperuricemie c
u
uree şi
creatinină
crescută,
hiperglicemie,
gută hiperkaliemie,
hiponatremie,
hipomagnezemie,
hipercloremie,
hipercalcemie tulburări al
e
echilibrului
hidroelectolitic (î
n
special la pacienţi cu
afecţiuni renale
preexistente),
hipocloremie,
alcaloză metabolică creşterea
trigliceridelor,
hipercolesterolemiei,
amilazelor, agravare
a
diabetului
Tulburări oculare conjunctivită
blefarită* miopie tranzitorie,
tulburări de vedere
Tulburări la
nivelul urechii şi
labirintului tinitus
Tulburări ale
aparatului genita
l
scăderea libidoului impotenţă
12
şi sânului
* poate fi însoţită de febră, mialgie, artralgie, eozinofilie şi/sau creşterea titrului ANA. Inhibitorii ECA
au fost asociaţi cu iniţierea edemului angioneurotic la o subgrupă de pacienţi cu afectarea ţesuturilor
facial şi orofaringian.
Hidroclorotiazida:
Infecţii and infestaţii: sialadenite.
Tulburări sanguine şi ale ţesutului limfatic: leucopenie, neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie,
anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase.
Tulburări de metabolism şi nutriţie: anorexie, hiperglicemie, glucozurie, hiperuricemie, dezechilibru
electrolitic (inclusiv hiponatremie şi hipokaliemie, creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor.
Tulburări psihiatrice: agitaţie, depresie, tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos: pierderea apetitului, parestezii, confuzie.
Tulburări oculare: xantopsie, tulburări de vedere tranzitorii, glaucom acut cu unghi închis.
Tulburări otice şi de labirint: vertij.
Tulburări cardiace: hipotensiune posturală , aritmii.
Tulburări vasculare: angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: detresă respiratorie (inclusiv pneumonie şi edem
pulmonar).
Tulburări gastrointestinale: iritaţie gastrică, diaree, constipaţie, pancreatită.
Tulburări hepato-biliare : icter (icter intrahepatic colestatic).
Tulburări cutanate şi ale ţesuturilor moi: reacţii de fotosensibilitate, rash, reacţii pseudo-lupus cutanat
eritematos, reactivarea unui lupus cutanat eritematos, urticarie, reacţii anafilactice, epidermonecroliză
toxică.
Tulburări osteomusculare, de ţesut conjunctiv şi osoase: spasme musculare.
Tulburări renale şi urinare: disfuncţie renală, nefrită interstiţială.
Tulburări generale: febră, slăbiciune.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
În funcţie de cantitatea de medicament administrată, pot apărea următoarele simptome: diureză
întârziată, dezechilibru electrolitic, hipotensiune severă, alterarea conştienţei (inclusiv comă),
convulsii, pareză, aritmii cardiace, bradicardie, şoc circulator, insuficienţă renală şi ileus paralitic.
Tratament
În caz de supradozare sau intoxicaţie, tratamentul depinde de modul şi timpul de ingestie, precum şi de
tipul şi severitatea simptomelor. În plus faţă de măsurile generale de eliminare a substanţei (de ex.
lavaj gastric, absorbţia substanţei şi sulfat de sodiu, în primele 30 minute după ingestia comprimatelor
de ramipril/hidroclorotiazidă), trebuie monitorizaţi parametrii vitali şi, la nevoie, ajustaţi într-o unitate
de terapie intensivă. Ramiprilul poate fi rareori eliminat prin dializă.
În cazul hipotensiunii, prima măsură este de administrare a clorurii de sodiu şi de fluide. Dacă
răspunsul clinic este inadecvat, se vor administra catecolamine i.v. Poate fi luat în considerare şi
administrarea angiotensinei II.
În cazul unei bradicardii refractare la tratament, se va lua în considerare instalarea unui pacemaker.
Monitorizarea constantă a apei, electroliţilor şi echilibrului acidobazic, a glicemiei şi a urinei este
esenţială. În cazul unei hipokaliemii, este necesară administrarea de potasiu.
13
În cazul unui edem angioneurotic cu risc vital, ce interesează limba, glota şi/sau laringele, sunt
recomandate următoarele măsuri:
Administrarea imediată s.c. a 0,30,5 mg epinefrină (adrenalină) sau administrarea lentă i. v. de
adrenalină (atenţie la instrucţiunile de diluţie!), timp în care se face monitorizare ECG şi măsurarea
tensiunii arteriale. După aceea, se administrează glucocorticoizi pe cale sistemică. De asemenea, se
recomandă administrarea i.v. de antihistaminice şi antagonişti de receptori H2. În plus faţă de
utilizarea adrenalinei, în cazul unei deficienţe cunoscute de inactivator C1, se recomandă
administrarea de inactivator C1.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Cod ATC: C09A A05
Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă au un efect antihipertensiv şi diuretic. Ramiprilul şi
hidroclorotiazida sunt utilizate separat sau în combinaţie în terapia antihipertensivă. Efectele
antihipertensive ale substanţelor se complementează reciproc. Efectele antihipertensive ale
substanţelor sunt aproape aditive, în timp ce pierderea de potasiu produsă de hidroclorotiazidă este
redusă de ramipril.
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidază I (sinonime:
enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). Această enzimă este catalizată în plasmă şi are loc
conversia tisulară a angiotensinei I în angiotensina II, mai activă în acţiunea sa vasoconstrictoare,
precum şi scindarea bradikininei, un vasodilatator activ.
Reducerea formării de angiotensină II şi inhibarea scindării bradikininei duce la vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează de asemenea şi eliberarea de aldosteron, ramiprilatul produce
reducerea eliberării aldosteronului. Creşterea activităţii bradikininei contribuie, probabil, la efectele
cardioprotectoare şi endotelioprotectoare observate în studiile pe animale. Nu este elucidată
contribuţia acestui efect la apariţia unor anumite reacţii adverse.
Ramiprilul produce o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. De obicei, la nivelul fluxului
plasmatic urinar şi a ratei filtrării glomerulare nu se produc modificări substanţiale.
Administrarea ramiprilului la pacienţii hipertensivi determină reducerea tensiunii arteriale atât în
poziţie culcată, cât şi în poziţie verticală, fără o creştere compensatorie a pulsului. Efectul
antihipertensiv este evident la 1- 2 ore după administrarea unei doze unice, la majoritatea pacienţilor.
Efectul maxim apare la 36 ore după administrarea unei doze unice. Efectul antihipertensiv apărut
după administrarea unei doze unice se menţine cel puţin 24 ore. În tratamentul continuu cu ramipril,
efectul antihipertensiv maxim este de obicei atins după 2- 4 săptămâni. S-a demonstrat că efectul
antihipertensiv se menţine chiar şi după un tratament continuu timp de 2 ani. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu ramipril nu produce o creştere rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
14
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
diabetică.Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor
angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Inhibă reabsorbţia sodiului şi clorului în tubulii renali
distali. Creşterea excreţiei renale a acestor ioni este acompaniată de o excreţie renală crescută de urină
(datorată efectului osmotic al legării apei de ioni). Excreţia de potasiu şi magneziu este crescută, în
timp ce excreţia acidului uric este redusă. Dozele mari produc o creştere a excreţiei bicarbonaţilor, iar,
pe termen lung, reduce excreţia de calciu.
Modurile posibile de acţiune antihipertensivă pot fi: modificarea echilibrului sodiului, reducerea
fluidelor extracelulare şi a volumului plasmatic, modificarea rezistenţei vasculare renale, precum şi un
răspuns diminuat la noradrenalină şi angiotensină II.
Excreţia electroliţilor şi a apei începe la aproximativ 2 ore după administrare, iar excreţia maximă
apare după 36 ore şi se menţine timp de 612 ore. Efectul antihipertensiv este evident după 34 zile
şi se menţine până la o săptămână după întreruperea tratamentului.
În tratamentul îndelungat, efectul de scădere al tensiunii arteriale este prezent şi la doze mai mici decât
cele necesare atingerii efectului diuretic. Efectul de scădere al tensiunii arteriale este acompaniat de o
creştere uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.
Dozele unice mari de hidroclorotiazidă produc o reducere a volumului plasmatic, a ratei filtrării
glomerulare, a fluxului plasmatic renal şi o presiune medie a sângelui arterial. În timpul tratamentului
cu doze scăzute, volumul plasmatic rămâne scăzut, în timp ce debitul cardiac şi filtrarea glomerulară
se reîntorc la valorile de bază, de dinaintea tratamentului. Presiunea sângelui arterial şi rezistenţa
vasculară sistemică rămân scăzute.
Diureticele tiazidice pot inhiba secreţia de lapte matern.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
Precursorul ramipril suferă un pasaj hepatic metabolic de primă trecere extensiv, ceea ce este
important pentru formarea (prin hidroliză, preponderent hepatică) a singurului metabolit activ,
15
ramiprilatul. Pe lângă activarea în ramiprilat, ramiprilul este glucuronizat şi transformat în esterul
ramipril diketopiperazină. Ramiprilatul este de asemenea glucuronizat şi transformat în ramiprilat
diketopiperazină acidă. Datorită activării/metabolizării precursorului, biodisponibilitatea ramiprilului
este de aproximativ 20% din doza orală.
După administrarea orală în doze de 2,5 mg şi 5 mg, biodisponibilitatea ramiprilatului este de
aproximativ 45%, comparată cu biodisponibilitatea după administrare intravenoasă a aceloraşi doze.
După administrarea orală a unei doze de 10 mg ramipril marcat radioactiv, aproximativ 40% din
cantitate este excretată prin fecale şi aproximativ 60% prin urină. După administrare i.v. de ramipril,
aproximativ 5060% din doză se regăseşte în urină (sub formă de ramipril şi metaboliţi), iar
aproximativ 50% este eliminată pe alte căi decât cea renală. După administrare i.v. de ramiprilat,
aproximativ 70% din substanţă şi metaboliţii săi se elimină pe cale urinară, indicând faptul că
aproximativ 30% din ramipril este excretat pe alte căi. După administrarea unei doze de 5 mg ramipril
la pacienţii cu drenaj biliar, aproximativ aceeaşi cantitate de ramipril şi metaboliţi au fost excretaţi atât
în urină, cât şi în bilă în primele 24 ore.
Aproximativ 8090% dintre metaboliţii excretaţi în urină şi în bilă au fost identificaţi ca ramiprilat sau
metaboliţi ai ramiprilatului. Glucuronidul de ramipril şi diketopiperazina de ramipril au reprezentat
aproximativ 1020% din total, în timp ce ramiprilul nemetabolizat a reprezentat aproximativ 2%.
Ramipril este rapid absorbit după administrare orală. Absorbţia ramiprilului marcat radioactiv este de
cel puţin 56%, după cum a fost evaluat prin determinarea radioactivităţii în urină, ce reprezintă una
dintre căile de eliminare. Administrarea alimentelor nu influenţează absorbţia.
După administrare orală, concentraţiile maxime plasmatice sunt atinse în o oră. Timpul de
înjumătăţire-eliminare este de aproximativ 1 oră. Concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat se
ating în 24 ore după administrarea orală de ramipril. Concentraţiile plasmatice de ramiprilat scad în
mod polifazic. Fazele de distribuţie iniţială şi eliminare prezintă un timp de înjumătăţire de
aproximativ 3 ore. Sunt urmate de o fază intermediară cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 15
ore şi o fază terminală cu concentraţii foarte scăzute de ramiprilat plasmatic şi un timp de înjumătăţire
de aproximativ 45 zile. Această fază terminală se datorează disocierii lente a ramiprilat de legătura
strânsă, saturată cu ECA.
Cu toată faza terminală lungă, concentraţiile plasmatice stabile de ramipril sunt atinse după
aproximativ 4 zile, după administrarea unei singure doze de 2,5 mg ramipril sau mai mult. Timpul de
înjumătăţire “efectiv”, ce depinde de doze, este de 1317 ore după administrarea de doze multiple.
După administrare intravenoasă, volumul de distribuţie sistemică al ramiprilului este de aproximativ
90 litri, iar pentru ramiprilat - aproximativ 500 litri.
Legarea de proteine este de aproximativ 73% pentru ramipril şi aproximativ 56% pentru ramiprilat.
Cinetica ramiprilului şi ramiprilatului la adulţii sănătoşi în vârstă de 65 -75 ani corespunde cineticii
ramiprilului şi ramiprilatului la tinerii sănătoşi.
La pacienţii cu insuficienţă renală, secreţia renală de ramiprilat este redusă iar clearance-ul renal al
ramiprilatului este corelat proporţional cu clearance-ul creatininei. Astfel rezultă o concentraţie
plasmatică crescută de ramiprilat, ce scade mai lent decît la pacienţii cu funcţie renală normală.
În cazul unei funcţii hepatice alterate, la administrarea ramiprilului în doze mari (10 mg), scade
activarea ramiprilului la ramiprilat, rezultând o creştere a concentraţiilor plasmatice de ramipril, iar
eliminarea ramiprilatului devine mai lentă. La adulţii sănătoşi şi la pacienţii hipertensivi, nu s-a
observat o acumulare relevantă de ramipril şi ramiprilat după administrare orală de 5 mg o dată pe zi,
timp de 2 săptămâni la pacienţi cu insuficienţă cardiacă.
Alăptarea
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în
laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.
16
Hidroclorotiazidă
Aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită după administrare orală, iar biodisponibilitatea
este de aproximativ 70%. Concentraţiile plasmatice maxime de 70 ng/ml sunt atinse în 1,54 ore după
administrarea orală de 12,5 mg hidroclorotiazidă. Concentraţiile plasmatice maxime de 142 ng/ml sunt
atinse în 25 ore după administrarea orală de 25 mg hidroclorotiazidă. Concentraţiile plasmatice
maxime de 260 ng/ml sunt atinse în 24 ore după administrarea de 50 mg hidroclorotiazidă.
Aproximativ 40% din hidroclorotiazidă se leagă de proteinele plasmatice.
Hidroclorotiazida este aproape complet excretată (peste 95%) pe cale renală ca substanţă
nemodificată. După administrarea orală a unei doze unice, 5070% se excretă în 24 ore.
Medicamentul este deja detectabil în urină după 60 minute de la ingestie. Timpul de înjumătăţire-
eliminare este de 56 ore. Excreţia este scăzută în insuficienţă renală, iar timpul de înjumătăţire este
prelungit. Clearance-ul renal al hidroclorotiazidei este strâns corelat de clearance-ul creatininei. La
pacienţii cu rată de filtrare glomerulară sub 10 ml/min, numai 10% din doza administrată s-a recuperat
din urină. Investigaţii recente au demonstrat că excreţia este parţial non-renală (bilă).
Hidroclorotiazida trece în laptele matern în cantităţi mici. În ciroza hepatică nu s-au observat
modificări relevante ale farmacocineticii. Nu s-au efectuat investigaţii asupra farmacocineticii la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Ramipril şi hidroclorotiazidă
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu afectează biodisponibilitatea
componentelor luate individual. Combinaţia fixă de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă trebuie
considerată bioechivalentă cu combinaţia corespunzătoare de componente individuale de 5 mg
ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efecte preclinice (modificări ale electrolitemiei, hipertrofia sistemului juxtaglomerular şi anemia), ce
pot fi considerate urmări ale unei activităţi farmacodinamice accelerate, apar la doze mult peste dozele
terapeutice administrate la om.
Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan şi iepure, iar efecte (dilatarea pelvisului renal) în timpul
perioadei fetale şi de alăptare au apărut doar la şobolan, în timpul unui tratament cu doze mari.
În testele pe animale, inhibitorii ECA induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii, rezultând
deces fetal şi defecte congenitale, ce afectează, în particular, craniul. Au fost observate şi toxicitate
fetală, întârzierea creşterii intrauterine şi duct arterial patent. Se crede că aceste anomalii de dezvoltare
se datorează acţiunii directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului fetal renină-angiotensină şi parţial
din cauza ischemiei datorate hipotensiunii materne şi a scăderii fluxului feto-placentar, precum şi
deficienţei aportului de oxigen şi nutrienţi către făt (a se consulta şi paragraful 4.6).
Datele preclinice de siguranţă obţinute după studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de
toxicologie la doze repetate şi de carcinogenicitate au arătat că nu există alte riscuri specifice pentru
om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ampril HL
Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat,
stearilfumarat de sodiu
17
Ampril HD
Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat,
stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
Cutie cu 4 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
Cutie cu 6 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
Cutie cu 14 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ampril HL
6590/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Ampril HD
6591/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
