HARTIL 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Hartil 2,5 mg comprimate
Hartil 5 mg comprimate
Hartil 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢ IA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Hartil 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Hartil 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Hartil 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat e
Hartil 2,5 mg comprimate
Comprimate de culoare galbenă, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa plată, cu o linie
mediană pe una din feţe şi pe margini şi inscripţi onate cu R2.
Hartil 5 mg comprimate
Comprimate de culoare roz, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa plată, cu o linie de
mediană pe una din feţe şi margini şi inscripţi onate cu R3.
Hartil 10 mg comprimate
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa
plată , cu o linie mediană pe una din feţe şi margini şi inscripţ ionate cu R4.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
• boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
• diabet zaharat însoţ it de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
• Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
• Nef ropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţ i cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
• Nefropatie glomerulară non -diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei
≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă cu debut la > 48 ore după
un infarct miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Hartil; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt tr ataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie
atunci când aceşti pacienţi pot avea depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului
cu Hartil (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi, la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu Hartil
trebuie iniţ iat cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia
plasmatică a potasiului. Posologia ulterioară pentr u Hartil trebuie ajustată în funcţie de valoarea
ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul
tensiunii arteriale.
Hartil poate fi utilizat în mono terapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Doza de ini ţiere
Tratamentul cu Hartil trebuie ini ţiat gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină -aldosteron pot avea o scădere
excesivă a tensiunii arteriale după prima doză. O doză ini ţială de 1,25 mg este recomandată la
astfel de pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct.
4.4).
Stabilirea treptată a dozei ş i doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv
valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Hartil este de 10 mg pe zi. De obicei,
doza este administrată o dată pe zi.
Pr evenţie cardiovasculară
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la
trei săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Hartil o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trat aţi cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tole rabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după
alte două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
reco mandă dublarea dozei zilnice la 5 mg Hartil după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg
Hartil după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non- diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte
două săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de ini ţiere
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Hartil trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două
săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de ini ţiere
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza de ini ţiere este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza
iniţială de 2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp
de două zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi
crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, trata mentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la
doz a ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de într eţinere este divizată în 2 administrări pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există
încă suficientă exp erienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa
NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se
recoman dă ca tratamentul să fie ini ţiat cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie lua te precauţii speciale în
cazul oricărei creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance- ul creatininei (vezi
pct. 5.2):
- dacă clearance- ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg
pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance- ul creatininei este între 30 -60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance- ul creatininei este între 10 -30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza
zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi care efectuează şedin ţe de hemodializă: ramiprilul este puţin dializabil;
doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie
administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Hartil trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg Hartil.
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent,
datorită riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste
foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabil ite încă.
Datele disponibile în prezent pentru Hartil sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu se
poate face nicio recomandare specifică privind dozele.
Mod de administrare
Administrare orală
Se recomandă administrarea Hartil în fiecare zi la aceeaşi oră.
Hartil poate fi administrat înainte sau după masă, deoarece biodisponibilitatea sa nu este
influenţată de ingerarea alimentelor (vezi pct. 5.2).
Hartil trebuie înghiţit cu ajutorul unei cantităţi de lichid. Compri matele nu trebuie mestecate sau
sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substan ţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1sau la
oricare al ţi inhibitori ECA ( Enzim a de C onversie a A ngiotensinei).
- A ngio edem în antecedente (ereditar, idiopa tic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la
antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II)) .
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi
pct. 4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativ ă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe
rinichi unic func ţional .
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de
v edere hemodinamic .
- Administrarea concomitentă a Hartil cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1)
.
4.4 Atenţionări şi precauţii spec iale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcina : Tra tamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Antagoni şti ai
Receptorilor Angiotensinei II (ARA II) nu trebuie ini ţiat în timpul sarcinii. În cazul în care
continuarea tratamentului cu IECA /ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică
o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
IECA /ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
• Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pa cienţi cu sistemul renină -angiotensină- aldosteron puternic activat
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină -angiotensină -aldosteron prezintă risc de
scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al
inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diureti c concomitent este utilizat pentru
prima dată sau este la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de eje cţie a
ventriculului stâng (de ex. stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de- al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacien ţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înain tea
iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri
corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dove zi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenulu i creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei
şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Pr in urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, a ceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie util izaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post -IM
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supr aveghere medicală atentă.
• Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţie chirurgicală
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în
special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei
renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
În caz de angioedem, tratamentul cu Hartil trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice î n timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratame ntului cu Hartil înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani ,
diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau
cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică.
Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie
La unii pacienţ i trataţi cu ramipril a fost observat sindromul secre ţiei inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH) ş i prin urmare hiponatremie. La pacienţ ii vârstnici şi la pacienţii cu risc de a
dezvolta hiponatremie se recomandă monitorizarea regulată a concentra ţiei plasmat ice de sodiu.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de
leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea
mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală
de colagen concomitentă (de ex. lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trata ţi cu alte
medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţi i aparţinând rasei
negre comparativ cu pacien ţii d in celelalte rase.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţ ia aparţinând rasei negre comparativ cu pacien ţii din celelalte rase, posibil datorită
prevalenţei mai mari a hipertensiunii a rteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă
apar ţinând rasei negre.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul
ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
În cazul intoleranţei la lactoză trebuie luat în considerare faptul că fiecare comprimat de Hartil 2,5
mg conţine lactoză 158,8 mg , Hartil 5 mg conţine lactoză 96,47 mg şi Hartil 10 mg conţine
lactoză 193,2 mg .
P acienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de in teracţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ,
cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de ex. membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lip oproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase
diferite de medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptori lor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare
a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care
cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagoniş ti ai angiotensinei II, trimetoprim,
tacrolimus, ciclosporină): Poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea
atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de ex. diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de ex. nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Trebuie anticipată
potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de ex. izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al Hartil: Se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
Alopuri nol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: Probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct.
4.4).
Săruri de litiu: Excreţia litiului poate fi redusă de către i nhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nes teroidiene şi acid acetilsalicilic: Trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al Hartil. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS
poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Hartil nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este
contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
În ciuda faptului că dovezile e pidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuar ea
tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagno sticării unei sarcini, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se iniţiază un tratament alternativ. Se
cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitori ai ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină
are efecte fetot oxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie ). (vezi de asemenea pct. 5.3 “Date preclinice de siguran ţă”). Dacă expun erea la
inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat
inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depis tării hipotensiunii arteriale, oliguriei
ş i hiperpotasemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile date insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi
pct. 5.2) , nu se recomandă utilizarea ramiprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se
utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul
alăptării nou- născutului sau prematurului .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţ ii adverse (de ex. unele simptome de scădere a tensiunii arteriale cum sunt ame ţelile)
pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor şi, prin urmare, pot să constituie
un risc în situaţii în care aceste capaci tăţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea
vehiculelor sau utilajelor) .
Acest lucru este mai evident mai ales la ini ţierea tratamentului sau atunci când se trece de la
tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu Hartil. După prima doză sau după creşterea
ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva
ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau
hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie
Scăderea
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii,
scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite
Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
endocrine
Sindromul
secreţiei
inadecvate de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
meta bolice şi
de nutriţie
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului
Anorexie,
scăderea apetitului
alimentar
Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte, tulburări
Confuzie
Tulburări de
atenţie
de somn, inclusiv
somnolenţă
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, ameţeli, Vertij, parestezii,
ageuzie, disgeuzie
Tremor,
tulburări de
echilibru
Ischemie
cerebrală,
incluzând
accidentul
vascular
cerebral
ischemic şi
atacul ischemic
tranzitor,
afectare
psihomotorie,
senzaţie de
arsură,
parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări de
vedere, incluzând
vedere înceţoşată
Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de
auz, tinitus
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv angină
pectorală sau
infarct miocardic,
tahicardie, aritmie,
palpitaţii, edem
periferic
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă
Înroşirea feţei
Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită
Sindrom
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită, dispnee
Bronho
spasm, inclusiv
astm bronşic
agravat, congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
Pancreatită (foarte
rar au fost
raportate cazuri cu
evoluţie letală la
inhibitorii ECA),
creşterea
Glosită
Stomatită
aftoasă
abdominal,
dispepsie,
diaree, greaţă,
vărsături
enzimelor
pancreatice,
angioedem la
nivelul intestinulu i
subţire, durere
abdominală
superioară,
inclusiv gastrită,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
hepatobiliare
Erupţii cutanate,
în special,
maculo-papulare
Creşterea
enzimelor hepatice
şi/sau bilirubinei
conjugate
Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală
a fost foarte
rară).
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii, în
special, maculo -
papulare
Angioedem: foarte
rar obstrucţia
căilor respiratorii
determinată de
angioedem a avut
sfârşi t letal; prurit,
hiperhidroză
Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză
Reacţii de
fotosensibili
tate
Necroliză
epidermic ă
toxică, sindrom
Stevens-
Johnson, eritem
polim orf,
pemfigus,
psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjuctiv
Spasme
musculare,
mialgii
Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Afectare renală
inclusiv
insuficienţă renală
acută, diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a ureei,
creşterea
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă erectilă
tranzitorie,
scăderea libidoului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare
Dureri toracice,
fatigabilitate
Pirexie Astenie
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa administrării ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii ş i adolescenţi, cu vârsta
cuprinsă între 2 ş i 16 ani, pe parcursul a două studii clinice. Cu toate că natura şi severitatea
evenimentelor adverse sunt similare cu cele întâlnite la adul ţi, frecven ţa următoarelor reac ţii
adverse este mai mare la copii şi adolescen ţi :
Tahicardia, congestia nazală, rinita şi conjunctivita sunt reac ţii adverse „ frecvente” (de ex. ≥
1/100 şi < 1/10) la copii ş i adolescenţi ş i “ mai pu ţin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 to < 1/100) la
adul ţi.
Tremorul ş i urticaria sunt reacţ ii adverse „mai puţin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 to < 1/100) la
copii ş i adolescen ţi şi “rare” (de ex. ≥ 1/10,000 to < 1/1,000) la adul ţi.
Pr ofilul general de siguran ţă pentru ramipril la copii ş i adolescenţi nu diferă semnificativ de
profilul de siguran ţă la adul ţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănăt ăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică
excesivă (cu hipotensiune arterială marcată , şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi
insuficienţă renală. Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de
adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti
alfa
1- adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul,
metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodi namice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori ai ECA, Cod ATC: C09A A05
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În
plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa
vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare
active numită bradikinină. Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei
determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
paci enţii hipertensivi care apar ţin rasei negre (afro -caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care apar ţin celorlate rase..
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului dete rmină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În
general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare.
Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii
arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1
până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei,
atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură
doză durează , de obicei, 24 de ore. Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu
ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv
este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi
excesivă a tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardi otonice, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II -IV ale New -York Heart
Association. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea
de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară
periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce
activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care
tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În
studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de
boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală
vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular
(microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a
colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipopr oteică
cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic,
decesului de cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare
eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril
%
Placebo
%
risc relativ
(interval de
încredere 95%)
valoare p
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate
14,0
17,8
0,78 (0,70-0,86)
1 şi < 3 g/24 h) sau severă
(≥ 3 g/24 h) datorată nefropatiei non- diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate
prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopula ţie la care studiul a fost
întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie
a deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; - 0,54 (0,66) versus
- 0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03- 0,65] pe
lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins
criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu
terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p =
0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la
3 până la 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de
urmărire de 15 luni, mortalitatea în grupul tratat cu rami pril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul
la care s- a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o
reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11- 40%]).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONg oing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului
zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a
unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectua t la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparat iv cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru
alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu d iabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut
de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren,
decât în cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost
raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s- a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune arterial ă (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse
între 6 -16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge
concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20
mg, pe baza greutăţii corporale. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea
ce priveşte criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce
priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril
au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale
diastolice la copiii cu hipertensiune arterial ă confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu- orb, cu doze
progresiv scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6- 16 ani
(dintre care 75% cu hipertensiune arterială es enţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât
şi sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la
valorile iniţiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 m g –
2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în
funcţie de greutate). Ramipril nu a avut o relaţie lineară doză -răspuns la copiii şi adolescenţii
testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorb ţie
După administrarea orală ramiprilul este absorbit rapid din tractul digestiv : concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului se atinge în mai puţin de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată
de prezenţa alimentelor în tractul gastro- intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ,
ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului , singurul metabolit activ al ramiprilului, este
atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a
ramiprilatului după administrare a în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este ati nsă
aproximativ în a patra zi de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de
aproximativ 56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazini c,
acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într -o ma nieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de
eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13- 17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru
dozele mai mici, de 1,25- 2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei
de a lega ramipr ilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu
este cunoscut .
Pacienţi cu insuficienţă renală (vez i pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi
clearance- ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance -ul creatininei. Aceasta
determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii
cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost
întârziată datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril
la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice
maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hep atică normală.
Alăptarea
La administrarea unei doze unice de 10 mg ramipril pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în
laptele uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu
este cunoscut.
Copii şi adolesc enţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 2 -16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a
fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vâr ful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a
apărut în decurs de 2- 3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu
greutatea corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie
au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de
0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg
ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza
maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cal e orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe.
Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3
specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului
juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi.
Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte
dăunătoare. Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost obser vată la şobolanii foarte tineri la care s-a
administrat o doză unică de ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femele le de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a
determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal ) la pui la doze zilnice de 50
mg/kg sau mai mari.
Test ele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul
are proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hartil 2,5 mg comprimate
Stearilfumarat de sodiu, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon
pregelatinizat, “Pigment Blend PB 22960 Yellow “ ( lactoz ă monohidrat 3,8 mg, oxid galben de
fer ), lactoză monohidrat (cantitate totală pe fiecare comprimat 158,8 mg).
Hartil 5 mg comprimate
Stearilfumarat de sodi u, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon
pregelatinizat, “Pigment Blend PB 24877 Pink “ (lactoz ă monohidrat 2,47 mg, oxid ro şu de fer,
oxid galben de fer), lactoză monohidrat (cantitate totală pe fiecare comprimat 96,47 mg).
Hartil 10 m g comprimate
Stearilfumarat de sodiu, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon
pregelatinizat, lactoză monohidrat (fiecare comprimat con ţine 193,2 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
A nu se uti liza medicamentul după data de expirare inscrip ţionată pe ambalaj.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25ºC .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din Al/Al a câte 7 comprimate
6.6 Precauţii special e pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS PHARMACEUTICALS PLC .,
K ereszt úri ú t 30- 38, 1106 Budapesta,
UNGARIA
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hartil 2,5 mg
6587/ 2006/01
Hartil 5 mg
6588/ 2006/01
Hartil 10 mg
6589/ 2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei a utorizări - Iuni e/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Hartil 2,5 mg comprimate
Hartil 5 mg comprimate
Hartil 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢ IA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Hartil 2,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Hartil 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Hartil 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat e
Hartil 2,5 mg comprimate
Comprimate de culoare galbenă, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa plată, cu o linie
mediană pe una din feţe şi pe margini şi inscripţi onate cu R2.
Hartil 5 mg comprimate
Comprimate de culoare roz, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa plată, cu o linie de
mediană pe una din feţe şi margini şi inscripţi onate cu R3.
Hartil 10 mg comprimate
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa
plată , cu o linie mediană pe una din feţe şi margini şi inscripţ ionate cu R4.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
• boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau
accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
• diabet zaharat însoţ it de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
• Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
• Nef ropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţ i cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
• Nefropatie glomerulară non -diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei
≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă cu debut la > 48 ore după
un infarct miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Hartil; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt tr ataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie
atunci când aceşti pacienţi pot avea depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului
cu Hartil (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi, la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu Hartil
trebuie iniţ iat cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia
plasmatică a potasiului. Posologia ulterioară pentr u Hartil trebuie ajustată în funcţie de valoarea
ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul
tensiunii arteriale.
Hartil poate fi utilizat în mono terapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Doza de ini ţiere
Tratamentul cu Hartil trebuie ini ţiat gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină -aldosteron pot avea o scădere
excesivă a tensiunii arteriale după prima doză. O doză ini ţială de 1,25 mg este recomandată la
astfel de pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct.
4.4).
Stabilirea treptată a dozei ş i doza de întreţinere
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv
valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Hartil este de 10 mg pe zi. De obicei,
doza este administrată o dată pe zi.
Pr evenţie cardiovasculară
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la
trei săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Hartil o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trat aţi cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tole rabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după
alte două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
reco mandă dublarea dozei zilnice la 5 mg Hartil după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg
Hartil după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non- diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de ini ţiere
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Hartil o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte
două săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de ini ţiere
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Hartil trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două
săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de ini ţiere
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza de ini ţiere este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza
iniţială de 2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp
de două zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi
crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, trata mentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la
doz a ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de într eţinere este divizată în 2 administrări pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există
încă suficientă exp erienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa
NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se
recoman dă ca tratamentul să fie ini ţiat cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie lua te precauţii speciale în
cazul oricărei creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance- ul creatininei (vezi
pct. 5.2):
- dacă clearance- ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg
pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance- ul creatininei este între 30 -60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance- ul creatininei este între 10 -30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza
zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi care efectuează şedin ţe de hemodializă: ramiprilul este puţin dializabil;
doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie
administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Hartil trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg Hartil.
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent,
datorită riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste
foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabil ite încă.
Datele disponibile în prezent pentru Hartil sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu se
poate face nicio recomandare specifică privind dozele.
Mod de administrare
Administrare orală
Se recomandă administrarea Hartil în fiecare zi la aceeaşi oră.
Hartil poate fi administrat înainte sau după masă, deoarece biodisponibilitatea sa nu este
influenţată de ingerarea alimentelor (vezi pct. 5.2).
Hartil trebuie înghiţit cu ajutorul unei cantităţi de lichid. Compri matele nu trebuie mestecate sau
sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substan ţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1sau la
oricare al ţi inhibitori ECA ( Enzim a de C onversie a A ngiotensinei).
- A ngio edem în antecedente (ereditar, idiopa tic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la
antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II)) .
- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi
pct. 4.5).
- Stenoză bilaterală semnificativ ă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe
rinichi unic func ţional .
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de
v edere hemodinamic .
- Administrarea concomitentă a Hartil cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1)
.
4.4 Atenţionări şi precauţii spec iale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcina : Tra tamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Antagoni şti ai
Receptorilor Angiotensinei II (ARA II) nu trebuie ini ţiat în timpul sarcinii. În cazul în care
continuarea tratamentului cu IECA /ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică
o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
IECA /ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
• Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pa cienţi cu sistemul renină -angiotensină- aldosteron puternic activat
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină -angiotensină -aldosteron prezintă risc de
scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al
inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diureti c concomitent este utilizat pentru
prima dată sau este la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de eje cţie a
ventriculului stâng (de ex. stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de- al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacien ţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înain tea
iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri
corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dove zi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenulu i creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei
şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Pr in urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, a ceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie util izaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post -IM
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supr aveghere medicală atentă.
• Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţie chirurgicală
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în
special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei
renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
În caz de angioedem, tratamentul cu Hartil trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi
pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice î n timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratame ntului cu Hartil înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani ,
diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau
cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică.
Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie
La unii pacienţ i trataţi cu ramipril a fost observat sindromul secre ţiei inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH) ş i prin urmare hiponatremie. La pacienţ ii vârstnici şi la pacienţii cu risc de a
dezvolta hiponatremie se recomandă monitorizarea regulată a concentra ţiei plasmat ice de sodiu.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de
leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea
mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală
de colagen concomitentă (de ex. lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trata ţi cu alte
medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţi i aparţinând rasei
negre comparativ cu pacien ţii d in celelalte rase.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţ ia aparţinând rasei negre comparativ cu pacien ţii din celelalte rase, posibil datorită
prevalenţei mai mari a hipertensiunii a rteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă
apar ţinând rasei negre.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul
ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
În cazul intoleranţei la lactoză trebuie luat în considerare faptul că fiecare comprimat de Hartil 2,5
mg conţine lactoză 158,8 mg , Hartil 5 mg conţine lactoză 96,47 mg şi Hartil 10 mg conţine
lactoză 193,2 mg .
P acienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de in teracţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ,
cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de ex. membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lip oproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase
diferite de medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptori lor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare
a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care
cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagoniş ti ai angiotensinei II, trimetoprim,
tacrolimus, ciclosporină): Poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea
atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de ex. diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de ex. nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Trebuie anticipată
potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de ex. izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al Hartil: Se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
Alopuri nol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: Probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct.
4.4).
Săruri de litiu: Excreţia litiului poate fi redusă de către i nhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nes teroidiene şi acid acetilsalicilic: Trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al Hartil. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS
poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Hartil nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este
contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
În ciuda faptului că dovezile e pidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuar ea
tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagno sticării unei sarcini, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se iniţiază un tratament alternativ. Se
cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitori ai ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină
are efecte fetot oxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie ). (vezi de asemenea pct. 5.3 “Date preclinice de siguran ţă”). Dacă expun erea la
inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat
inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depis tării hipotensiunii arteriale, oliguriei
ş i hiperpotasemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile date insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi
pct. 5.2) , nu se recomandă utilizarea ramiprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se
utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul
alăptării nou- născutului sau prematurului .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţ ii adverse (de ex. unele simptome de scădere a tensiunii arteriale cum sunt ame ţelile)
pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor şi, prin urmare, pot să constituie
un risc în situaţii în care aceste capaci tăţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea
vehiculelor sau utilajelor) .
Acest lucru este mai evident mai ales la ini ţierea tratamentului sau atunci când se trece de la
tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu Hartil. După prima doză sau după creşterea
ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva
ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau
hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie
Scăderea
numărului de
leucocite
(inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii,
scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite
Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
endocrine
Sindromul
secreţiei
inadecvate de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
meta bolice şi
de nutriţie
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului
Anorexie,
scăderea apetitului
alimentar
Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte, tulburări
Confuzie
Tulburări de
atenţie
de somn, inclusiv
somnolenţă
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, ameţeli, Vertij, parestezii,
ageuzie, disgeuzie
Tremor,
tulburări de
echilibru
Ischemie
cerebrală,
incluzând
accidentul
vascular
cerebral
ischemic şi
atacul ischemic
tranzitor,
afectare
psihomotorie,
senzaţie de
arsură,
parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări de
vedere, incluzând
vedere înceţoşată
Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tulburări de
auz, tinitus
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
inclusiv angină
pectorală sau
infarct miocardic,
tahicardie, aritmie,
palpitaţii, edem
periferic
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă
Înroşirea feţei
Stenoză
vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită
Sindrom
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită, dispnee
Bronho
spasm, inclusiv
astm bronşic
agravat, congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
Pancreatită (foarte
rar au fost
raportate cazuri cu
evoluţie letală la
inhibitorii ECA),
creşterea
Glosită
Stomatită
aftoasă
abdominal,
dispepsie,
diaree, greaţă,
vărsături
enzimelor
pancreatice,
angioedem la
nivelul intestinulu i
subţire, durere
abdominală
superioară,
inclusiv gastrită,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
hepatobiliare
Erupţii cutanate,
în special,
maculo-papulare
Creşterea
enzimelor hepatice
şi/sau bilirubinei
conjugate
Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală
a fost foarte
rară).
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii, în
special, maculo -
papulare
Angioedem: foarte
rar obstrucţia
căilor respiratorii
determinată de
angioedem a avut
sfârşi t letal; prurit,
hiperhidroză
Dermatită
exfoliativă,
urticarie,
onicoliză
Reacţii de
fotosensibili
tate
Necroliză
epidermic ă
toxică, sindrom
Stevens-
Johnson, eritem
polim orf,
pemfigus,
psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjuctiv
Spasme
musculare,
mialgii
Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Afectare renală
inclusiv
insuficienţă renală
acută, diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a ureei,
creşterea
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă erectilă
tranzitorie,
scăderea libidoului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare
Dureri toracice,
fatigabilitate
Pirexie Astenie
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa administrării ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii ş i adolescenţi, cu vârsta
cuprinsă între 2 ş i 16 ani, pe parcursul a două studii clinice. Cu toate că natura şi severitatea
evenimentelor adverse sunt similare cu cele întâlnite la adul ţi, frecven ţa următoarelor reac ţii
adverse este mai mare la copii şi adolescen ţi :
Tahicardia, congestia nazală, rinita şi conjunctivita sunt reac ţii adverse „ frecvente” (de ex. ≥
1/100 şi < 1/10) la copii ş i adolescenţi ş i “ mai pu ţin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 to < 1/100) la
adul ţi.
Tremorul ş i urticaria sunt reacţ ii adverse „mai puţin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 to < 1/100) la
copii ş i adolescen ţi şi “rare” (de ex. ≥ 1/10,000 to < 1/1,000) la adul ţi.
Pr ofilul general de siguran ţă pentru ramipril la copii ş i adolescenţi nu diferă semnificativ de
profilul de siguran ţă la adul ţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănăt ăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică
excesivă (cu hipotensiune arterială marcată , şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi
insuficienţă renală. Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de
adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti
alfa
1- adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul,
metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodi namice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori ai ECA, Cod ATC: C09A A05
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În
plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa
vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare
active numită bradikinină. Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei
determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
paci enţii hipertensivi care apar ţin rasei negre (afro -caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă
hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care apar ţin celorlate rase..
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
Administrarea ramiprilului dete rmină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În
general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare.
Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii
arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1
până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei,
atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură
doză durează , de obicei, 24 de ore. Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu
ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv
este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi
excesivă a tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardi otonice, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II -IV ale New -York Heart
Association. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea
de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară
periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce
activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care
tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În
studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de
boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală
vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular
(microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a
colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipopr oteică
cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic,
decesului de cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare
eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril
%
Placebo
%
risc relativ
(interval de
încredere 95%)
valoare p
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate
14,0
17,8
0,78 (0,70-0,86)
1 şi < 3 g/24 h) sau severă
(≥ 3 g/24 h) datorată nefropatiei non- diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate
prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopula ţie la care studiul a fost
întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie
a deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; - 0,54 (0,66) versus
- 0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03- 0,65] pe
lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins
criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu
terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p =
0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la
3 până la 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de
urmărire de 15 luni, mortalitatea în grupul tratat cu rami pril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul
la care s- a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o
reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11- 40%]).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONg oing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului
zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a
unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectua t la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparat iv cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru
alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu d iabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut
de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren,
decât în cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost
raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s- a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi
adolescenţi cu hipertensiune arterial ă (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse
între 6 -16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge
concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20
mg, pe baza greutăţii corporale. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea
ce priveşte criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce
priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril
au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale
diastolice la copiii cu hipertensiune arterial ă confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu- orb, cu doze
progresiv scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6- 16 ani
(dintre care 75% cu hipertensiune arterială es enţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât
şi sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la
valorile iniţiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 m g –
2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în
funcţie de greutate). Ramipril nu a avut o relaţie lineară doză -răspuns la copiii şi adolescenţii
testaţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorb ţie
După administrarea orală ramiprilul este absorbit rapid din tractul digestiv : concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului se atinge în mai puţin de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată
de prezenţa alimentelor în tractul gastro- intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ,
ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului , singurul metabolit activ al ramiprilului, este
atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a
ramiprilatului după administrare a în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este ati nsă
aproximativ în a patra zi de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de
aproximativ 56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazini c,
acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într -o ma nieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de
eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13- 17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru
dozele mai mici, de 1,25- 2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei
de a lega ramipr ilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu
este cunoscut .
Pacienţi cu insuficienţă renală (vez i pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi
clearance- ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance -ul creatininei. Aceasta
determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii
cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost
întârziată datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril
la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice
maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hep atică normală.
Alăptarea
La administrarea unei doze unice de 10 mg ramipril pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în
laptele uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu
este cunoscut.
Copii şi adolesc enţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 2 -16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a
fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vâr ful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a
apărut în decurs de 2- 3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu
greutatea corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance -ul şi volumul de distribuţie
au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de
0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg
ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza
maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cal e orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe.
Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3
specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului
juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi.
Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte
dăunătoare. Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost obser vată la şobolanii foarte tineri la care s-a
administrat o doză unică de ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femele le de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a
determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal ) la pui la doze zilnice de 50
mg/kg sau mai mari.
Test ele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul
are proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hartil 2,5 mg comprimate
Stearilfumarat de sodiu, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon
pregelatinizat, “Pigment Blend PB 22960 Yellow “ ( lactoz ă monohidrat 3,8 mg, oxid galben de
fer ), lactoză monohidrat (cantitate totală pe fiecare comprimat 158,8 mg).
Hartil 5 mg comprimate
Stearilfumarat de sodi u, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon
pregelatinizat, “Pigment Blend PB 24877 Pink “ (lactoz ă monohidrat 2,47 mg, oxid ro şu de fer,
oxid galben de fer), lactoză monohidrat (cantitate totală pe fiecare comprimat 96,47 mg).
Hartil 10 m g comprimate
Stearilfumarat de sodiu, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon
pregelatinizat, lactoză monohidrat (fiecare comprimat con ţine 193,2 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
A nu se uti liza medicamentul după data de expirare inscrip ţionată pe ambalaj.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25ºC .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din Al/Al a câte 7 comprimate
6.6 Precauţii special e pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS PHARMACEUTICALS PLC .,
K ereszt úri ú t 30- 38, 1106 Budapesta,
UNGARIA
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hartil 2,5 mg
6587/ 2006/01
Hartil 5 mg
6588/ 2006/01
Hartil 10 mg
6589/ 2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei a utorizări - Iuni e/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
