ELOXATIN 5mg/ml
Substanta activa: OXALIPLATINUMClasa ATC: L01XA03Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora, cu capacitatea 20 ml, cu suport din PE, continand oxaliplatina 100 mg/20 ml conc. pt. sol. perf., inchis cu dop din cauciuc sigilat cu capsa din Al prevazuta cu disc flip-off din PP de culoare albastru-inchis
Producator: AVENTIS PHARMA - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELOXATIN 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 50 mg
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 100 mg
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 200 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina, în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
- tratamentul adjuvant al cancerului de colon în stadiul III (stadiul C după clasificarea Dukes),
după rezecţia completă a tumorii iniţiale,
- tratamentul cancerului colorectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
MEDICAMENTUL SE ADMINISTREAZĂ NUMAI ADULŢILOR.
Doza recomandată de oxaliplatină, în tratamentul adjuvant, este de 85 mg/m
2, administrată repetat, pe
cale intravenoasă, la intervale de 2 săptămâni, timp de 12 cure (6 luni).
Doza recomandată de oxaliplatină, în tratamentul cancerului colorectal metastazat, este de 85 mg/m
2,
în administrare intravenoasă, repetată la interval de 2 săptămâni, până la apariţia semnelor de progresie
a bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.
Doza trebuie ajustată în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, reprezentate de
5-fluorouracil (5-FU).
2
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, în 250–500 ml
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a se obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi
0,7 mg/ml: 0,7 mg/ml corespunde celei mai mari concentraţii observate în practica clinică pentru o
doză de 85 mg oxaliplatină/m
2.
Oxaliplatina a fost utilizată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-fluorouracil
în perfuzie continuă. Pentru tratamentul repetat la intervale de 2 săptămâni au fost utilizate scheme de
tratament care asociază administrarea de 5-fluorouracil în bolus şi în perfuzie continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Oxaliplatina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza recomandată de oxaliplatină este de
85 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu clinic de fază I, care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea afecţiunilor hepato-biliare par să fie corelate cu progresia bolii şi cu anomaliile
iniţiale ale funcţiei hepatice.
În cadrul studiilor clinice, la pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice nu s-a efectuat nicio ajustare a
dozei.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, nu s-a observat agravarea manifestărilor toxice severe ale
oxaliplatinei, utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU). Ca urmare, la pacienţii
vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Oxaliplatina nu prezintă indicaţie relevantă pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea
oxaliplatinei, administrată în monoterapie la copii şi adolescenţi care aveau o tumoră solidă, nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina, diluată în 250-500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a obţine o concentraţie
mai mare de 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată, fie printr-o venă periferică, fie printr-o venă centrală, timp
de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să o preceadă întotdeauna pe cea de 5-fluorouracil.
În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni pentru manipulare
Înainte de administrare, oxaliplatina trebuie diluată. Pentru diluarea concentratului, trebuie să se
utilizeze numai soluţia de glucoză 5% (50 mg/ml) (vezi pct. 6.6).
3
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţii care
- au antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- alăptează.
- au mielosupresie înaintea administrării primei cure de tratament (evidențiată prin numărul de
neutrofile <2x10
9/l şi/sau numărul de trombocite <100x109/l.
- au neuropatie senzitivă periferică asociată cu deficit funcţional, înaintea primei cure de
tratament.
- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţii de oncologie, specializate în administrarea
medicamentelor citotoxice. Oxaliplatina trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog,
cu experienţă în utilizarea citostaticelor.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor adverse, iar doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate (vezi pct. 5.2).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de manifestări alergice la alţi compuşi care conţin platină trebuie
supravegheaţi în mod special. În cazul apariţiei unei manifestări de tip anafilactic, perfuzia trebuie
întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Repetarea administrării
oxaliplatinei la aceşti pacienţi este contraindicată. Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la
toţi compuşii care conţin platină.
În cazul unei extravazări a soluţiei de oxaliplatină, sunt necesare oprirea imediată a perfuziei şi
instituirea tratamentului simptomatic local.
Simptome neurologice
Toxicitatea oxaliplatinei la nivel neurologic trebuie monitorizată atent, în special în cazul asocierii cu
alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Înaintea fiecărei administrări, trebuie efectuat un
examen neurologic, care trebuie repetat ulterior, periodic.
La pacienţii care manifestă disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau la câteva
ore după perfuzia cu durata de 2 ore, durata următoarei perfuzii de oxaliplatină va fi de 6 ore.
Neuropatie periferică
În cazul apariţiei simptomelor neurologice (parestezie, disestezie), se recomandă ajustarea dozei de
oxaliplatină în funcţie de durata şi de severitatea simptomelor, după cum urmează:
- Dacă simptomele durează mai mult de 7 zile şi apar dureri, la următoarea administrare, doza de
oxaliplatină se va reduce de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului colorectal metastazat)
sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant)
- Dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următoarea cură, doza de oxaliplatină se
va reduce de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului colorectal metastazat) sau la
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant)
- Dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următoarea cură, tratamentul cu
oxaliplatină trebuie întrerupt
- Dacă aceste manifestări se ameliorează după întreruperea tratamentului, administrarea de
oxaliplatină poate fi reluată.
4
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea ca simptomele de neuropatie periferică senzitivă
să persiste după întreruperea tratamentului. Este posibil ca paresteziile localizate moderate sau
paresteziile care pot interfera cu activitatea funcţională să persiste timp de peste 3 ani, după
întreruperea tratamentului adjuvant.
Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)
La pacienţii trataţi cu oxaliplatină în asociere cu tratament chimioterapic, au fost raportate cazuri de
sindrom al leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR, cunoscut şi ca SEPR, sindromul
encefalopatiei posterioare reversibile). SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie
rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate şi alte tulburări
vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Confirmarea diagnosticului de SLPR se bazează pe imagistica
cerebrală, preferabil IRM (Imagistică prin Rezonanţă Magnetică).
Greaţă, vărsături, diaree, deshidratare şi modificări hematologice
Toxicitatea gastro-intestinală a oxaliplatinei, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită
tratament antiemetic profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea şi/sau vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală,
hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special dacă oxaliplatina se asociază cu
5-fluorouracilul (5-FU).
În cazul tratamentului cu oxaliplatină, au fost raportate cazuri de ischemie intestinală, inclusiv cu
evoluţie letală. Dacă apare ischemie intestinală, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi iniţiate
măsuri adecvate (vezi pct. 4.8).
Dacă apar manifestări toxice hematologice (număr de neutrofile <1,5 x 10
9/l sau număr de trombocite
<50 x 109/l), administrarea următoarei cure trebuie amânată până când aceste valori redevin
acceptabile. Înaintea începerii unui tratament cu oxaliplatină, trebuie efectuată hemoleucograma
analiza trebuie repetată înaintea fiecărei noi cure. Efectele mielosupresive pot fi aditive celor
determinate de chimioterapia concomitentă. Pacienţii cu mielosupresie severă şi persistentă au un risc
crescut de complicaţii infecţioase. La pacienţii trataţi cu oxaliplatină au fost raportate sepsis, sepsis
neutropenic și șoc septic, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Dacă apare oricare dintre aceste
reacţii adverse, administrarea oxaliplatinei trebuie întreruptă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod adecvat despre riscul de apariţie a diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei, după administrarea de oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil
(5-FU) şi trebuie instruiţi să contacteze de urgenţă medicul curant, care va institui tratamentul adecvat.
În caz de apariţie a mucozitei/stomatitei cu sau fără neutropenie, următoarea cură va fi amânată până
la remisiunea mucozitei/stomatitei până la un grad mai mic sau egal cu 1 şi/sau la o valoare a
neutrofilelor ≥1,5 x 10
9/l.
Deoarece oxaliplatina se asociază cu 5-fluorouracil (5-FU) (cu sau fără acid folinic (AF)),
manifestările toxice care apar în mod obişnuit la administrarea de 5-fluorouracil impun reducerea
dozelor de 5-fluorouracil recomandate uzual.
Dacă apar diaree severă (de gradul 4 OMS), neutropenie de gradul 3 sau 4 (număr de neutrofile
<1 x 10
9/l), neutropenie febrilă (febră de etiologie necunoscută, fără infecţie documentată clinic sau
microbiologic, cu valoarea absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 109/l, o singură valoare a
temperaturii mai mare de 38,3°C sau o temperatură mai mare de 38°C persistentă mai mult de o oră)
sau trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (număr de trombocite <50 x 10
9/l), în afara reducerii dozei
uzuale de 5-fluorouracil, este necesară şi reducerea dozei de oxaliplatină de la 85 la 65 mg/m2 (în
tratamentul cancerului colorectal metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
5
Afectare pulmonară
În caz de manifestări respiratorii nejustificate, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri crepitante
sau infiltrate pulmonare vizibile radiologic, administrarea oxaliplatinei trebuie întreruptă până când
explorările pulmonare ulterioare vor exclude existenţa unei boli pulmonare interstiţiale (vezi pct. 4.8).
Tulburări hematologice
Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este o reacţie adversă (cu frecvenţă necunoscută) care pune în
pericol viaţa. Oxaliplatina trebuie întreruptă la apariţia primelor semne de anemie hemolitică
microangiopatică, cum sunt scăderea rapidă a valorilor hemoglobinei şi trombocitopenie
concomitentă, creşterea valorilor bilirubinemiei, creatininemiei, uremiei, sau LDH (lactat
dehidrogenazei). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi
poate fi necesară dializa.
În asociere cu tratamentul cu oxaliplatină, a fost raportată apariţia coagulării intravasculare diseminate
(CID), inclusiv cu evoluţie letală. Dacă apare CID, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi
trebuie administrat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu
afecţiuni care se asociază cu CID, cum sunt infecţiile, sepsisul, etc.
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT poate duce la creşterea riscului de aritmii ventriculare, inclusiv de torsada
vârfurilor, care pot fi letale (vezi pct. 4.8). Înainte de şi după administrarea oxaliplatinei, intervalul QT
trebuie monitorizat cu atenţie, în mod regulat. Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu
antecedente sau cu predispoziţie pentru prelungirea intervalului QT şi la cei cu dezechilibre
electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia. În caz de prelungire a
intervalului QT, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rabdomioliză
La pacienţii trataţi cu oxaliplatină, a fost raportată rabdomioliză, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. În
cazul apariţiei de dureri sau edeme musculare, asociate cu slăbiciune, febră sau urină hipercromă,
trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină. Dacă se confirmă prezenţa rabdomiolizei, trebuie luate
măsurile adecvate. Se recomandă prudenţă în cazul în care se administrează concomitent cu
oxaliplatina medicamente asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ulcer gastro-intestinal/Ulcer gastro-intestinal asociat cu hemoragie şi perforaţie
Tratamentul cu oxaliplatină poate provoca ulcer gastro-intestinal şi posibile complicaţii, cum sunt
hemoragia şi perforaţia gastro-intestinale, care pot fi letale. În caz de ulcer gastro-intestinal, trebuie
întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8).
Afectare hepatică
În cazul unor valori anormale ale testelor funcţionale hepatice sau al unei hipertensiuni portale care nu
sunt rezultatul manifestărilor unor metastaze hepatice, trebuie luată în considerare posibilitatea foarte
rară de tulburări vasculare hepatice determinate de acest medicament.
Sarcină
Pentru utilizare la gravide, vezi pct. 4.6.
Fertilitate
În cursul studiilor preclinice cu oxaliplatină au fost observate efecte genotoxice. Ca urmare, se
recomandă ca bărbaţii trataţi cu oxaliplatină să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de 6 luni
6
după încheierea tratamentului; de asemenea, este necesară recomandarea de a conserva sperma
anterior tratamentului, deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate, care poate să fie ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze o
metodă de contracepţie eficace (vezi pct. 4.6).
Poate apărea hemoragie peritoneală atunci când oxaliplatina se administrează pe cale intraperitoneală
(cale de administrare în afara informaţiilor de prescriere).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de oxaliplatină de 85 mg/m
2, imediat înaintea
administrării de 5-fluorouracil, nu s-a observat nicio modificare a nivelului de expunere la
5-fluorouracil.
In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare de
proteinele plasmatice de către următoarele substanţe: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi
valproat de sodiu.
Se recomandă prudenţă atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte
medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT. În cazul asocierii cu astfel de
medicamente, trebuie monitorizat cu atenţie intervalul QT (vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă
atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte medicamente cunoscute
că se asociază cu apariţia rabdomiolizei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În prezent, nu sunt disponibile informaţii privind siguranţa utilizării oxaliplatinei la gravide. În studiile
efectuate la animale a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Ca urmare, oxaliplatina
nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
contraceptive.
Utilizarea oxaliplatinei nu trebuie luată în considerare decât după informarea exactă a pacientei
privind riscurile pentru făt şi cu consimţământul ei.
Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate, atât în cursul tratamentului cât şi după terminarea lui,
timp de 4 luni la femei.
Alăptarea
Excreţia oxaliplatinei în laptele matern nu a fost studiată. În timpul tratamentului cu oxaliplatină,
alăptarea este contraindicată.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate avea un efect negativ asupra fertilităţii (vezi pct. 4.4).
Din cauza efectelor genotoxice potenţiale ale oxaliplatinei, trebuie utilizate măsuri contraceptive
adecvate, atât în cursul tratamentului, cât şi după terminarea lui, timp de 4 luni la femei şi timp de
6 luni la bărbaţi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, tratamentul cu oxaliplatină determină o creştere a riscului de ameţeli, de greaţă şi vărsături,
precum şi de alte simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, putând influenţa într-o
manieră uşoară sau moderată capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Tulburările vizuale, în special pierderea tranzitorie a vederii (reversibilă după întreruperea
tratamentului), pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. De aceea, pacienţii
7
trebuie avertizaţi în legătură cu potenţialul efect al acestor reacţii asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil/acid folinic
(5-FU/AF) sunt gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie,
trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă acută şi cumulativă cu doza).
Considerate global, aceste reacţii adverse au fost mai frecvente şi mai severe pentru asocierea
oxaliplatină cu 5-FU/AF, decât pentru administrarea numai a 5-FU/AF.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Frecvenţele prezentate în tabelul următor au rezultat din studiile clinice efectuate în tratamentul
cancerului colorectal metastazat şi în tratamentul adjuvant (care au inclus 416 şi, respectiv, 1108
pacienţi în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa după punerea pe piaţă.
Frecvenţele menţionate în acest tabel au fost definite pe baza următoarelor criterii: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Informaţii detaliate sunt prezentate după tabelul următor.
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări* - Infecţii - Rinite
- Infecţii ale căilor
respiratorii
superioare
- Sepsis
neutropenic+ Sepsis+
Tulburări
hematologice şi
limfatice* - Anemie
- Neutropenie
- Trombocitopenie
- Leucopenie
- Limfopenie - Neutropenie
febrilă - Trombocitopenie
imunoalergică
- Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar* - Alergie/reacţii
alergice++
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie - Anorexie
- Hiperglicemie
- Hipokaliemie
- Hipernatremie - Deshidratare - Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice - Depresie
- Insomnie - Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos* - Neuropatie
periferică senzitivă
- Tulburări
senzitive
- Disgeuzie
- Cefalee - Ameţeli
- Nevrită motorie
- Meningism - Dizartrie
- Sindromul
leucoencefalopatiei
posterioare
reversibile (SLPR
sau SEPR) (vezi
pct. 4.4)
8
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări
oculare - Conjunctivită
- Tulburări de
vedere - Scădere
tranzitorie a
acuităţii vizuale
- Tulburări ale
câmpului vizual
- Nevrită optică
- Pierdere
tranzitorie a
vederii, reversibilă
după întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare
- Ototoxicitate - Surditate
Tulburări
vasculare - Hemoragii
- Hiperemie facială
- Tromboză
venoasă profundă
- Hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse
- Epistaxis - Sughiţ
- Embolie
pulmonară - Boală pulmonară
interstiţială, uneori
cu evoluţie letală
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro-intestinale - Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/
mucozită
- Dureri
abdominale
- Constipaţie - Dispepsie
- Reflux gastro-
esofagian
- Hemoragie
gastro-intestinală
- Rectoragii - Ileus
- Ocluzie
intestinală - Colite, incluzând
diaree cu
Clostridium
difficile
- Pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat - Tulburări
cutanate
- Alopecie - Exfoliere cutanată
(de exemplu
sindromul mână-
picior)
- Erupţie cutanată
eritematoasă
tranzitorie
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Tulburări ale
fanerelor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Dureri dorsale - Artralgii
- Dureri osoase
9
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare - Hematurie
- Disurie
- Micţiuni cu
frecvenţă anormală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare - Oboseală
- Febră+++
- Astenie
- Dureri
- Reacţie la nivelul
locului de
administrare
++++
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea
valorilor enzimelor
hepatice
- Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
- Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
bilirubinei
- Creşterea
concentraţiei
plasmatice a lactat
dehidrogenazei
- Creştere în
greutate (tratament
adjuvant) - Creşterea
valorilor
creatininemiei
- Scădere în
greutate
(tratamentul
formelor
metastatice)
* Vezi rubrica detaliată de mai jos
** Vezi pct. 4.4.
+ Sepsis neutropenic frecvent, inclusiv cu evoluţie letală
++ Reacţii alergice/alergii foarte frecvente, care apar, în principal, în timpul perfuziei, uneori letale.
Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată, în special urticarie, conjunctivită şi rinită.
Reacţii anafilactice sau anafilactoide frecvente care includ bronhospasm, angioedem,
hipotensiune arterială, senzaţie de durere toracică şi şoc anafilactic.
+++ Febră, frisoane (tremor) sunt foarte frecvente, fie de origine infecţioasă (cu sau fără neutropenie
febrilă), fie prin mecanism imunologic.
++++ Reacţiile la nivelul locului de administrare includ durere locală, eritem, edem şi tromboză.
Extravazarea poate determina atât durere locală, cât şi inflamaţie, care poate fi severă şi poate
determina complicaţii, incluzând necroză, mai ales atunci când oxaliplatina este perfuzată
printr-o venă periferică (vezi pct. 4.4).
10
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hematologice şi limfatice
Incidenţa în funcţie de numărul de pacienţi (%) şi grad
Administrare de
oxaliplatină în asociere cu
5-FU/acid folinic, 85 mg/m
2,
la intervale de 2 săptămâni Tratamentul cancerului
colorectal metastazat Tratamentul adjuvant Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Coagulare intravasculară diseminată (CID), inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Sindrom hemolitic-uremic.
Infecţii şi infestări
Incidenţa în funcţie de numărul de pacienţi (%)
Administrare de oxaliplatină în
asociere cu 5-FU/acid folinic,
85 mg/m
2, la intervale de 2
săptămâni
Tratamentul cancerului
colorectal metastazat
Toate gradele
Tratamentul adjuvant
Toate gradele
Sepsis (incluzând sepsis şi sepsis
neutropenic) 1,5 1,7
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Şoc septic, inclusiv cu evoluţie letală.
Tulburări ale sistemului imunitar
Incidenţa reacţiilor adverse în funcţie de numărul de pacienţi (%) şi grad
Administrare de
oxaliplatină în asociere
cu 5-FU/acid folinic,
85 mg/m
2
la intervale de 2
săptămâni Tratamentul cancerului
colorectal metastazat Tratamentul adjuvant Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4
Reacţii alergice/alergie
9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
Tulburări ale sistemului nervos
Toxicitatea limitantă a dozei pentru oxaliplatină este cea neurologică. Aceasta este reprezentată de o
neuropatie periferică senzitivă, caracterizată prin disestezie şi/sau parestezii la nivelul extremităţilor,
asociate sau nu cu crampe musculare, adesea declanşate de frig. Aceste simptome apar la un procent
de până la 95% dintre pacienţii trataţi. Durata acestor simptome, care, de obicei, regresează între
curele de tratament, creşte odată cu numărul curelor.
11
Apariţia durerilor şi/sau a deficitului funcţional necesită, în funcţie de durata simptomelor, ajustarea
dozei sau chiar întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Acest deficit funcţional include dificultăţi în executarea mişcărilor fine şi este o consecinţă posibilă a
afectării senzitive. Riscul de apariţie a simptomelor persistente pentru o doză cumulată de 850 mg/m
2
(respectiv 10 cure) este de aproximativ 10%, iar pentru o doză cumulată de 1020 mg/m2 (respectiv 12
cure) este de aproximativ 20%.
În majoritatea cazurilor, semnele neurologice şi simptomatologia se ameliorează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al cancerului de colon, după 6 luni de la
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi nu mai au simptome sau au doar simptome uşoare.
După o perioadă de până la 3 ani de urmărire, aproximativ 3% dintre pacienţi prezintă fie parestezii
persistente localizate, de intensitate moderată (2,3%), fie parestezii care pot interfera cu activitatea
funcţională (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea apar în primele ore după
administrare, mai ales după o expunere la frig şi se caracterizează prin parestezii tranzitorii, disestezie
sau hipoestezie. Sindromul acut de disestezie faringo-laringiană, a cărui incidenţă este estimată la 1-
2%, este caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau de dispnee/senzaţie de sufocare, fără
semne obiective de detresă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau prin laringospasm sau
bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Cu toate că în aceste situaţii s-au administrat antihistaminice
şi bronhodilatatoare, această simptomatologie este rapid reversibilă, chiar în absenţa oricărui
tratament. Prelungirea duratei perfuziei, în curele următoare, favorizează scăderea incidenţei acestui
sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome incluzând contractura
musculaturii mandibulei, spasme musculare, contracţii musculare involuntare, fasciculaţii musculare,
mioclonii, tulburări de coordonare, mers anormal, ataxie, tulburări de echilibru, senzaţie de constricţie,
de apăsare, jenă sau durere la nivelul laringelui sau toracelui.
În plus, pot să apară izolat sau în asociere cu evenimentele menţionate mai sus, semne de afectare a
nervilor cranieni cum sunt ptoză palpebrală, diplopie, afonie, disfonie, răguşeală uneori descrisă ca o
paralizie a corzilor vocale, disestezie linguală sau dizartrie descrisă uneori ca afazie, nevralgie de
trigemen, dureri faciale, dureri oculare, scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice, cum sunt
dizartrie, dispariţia reflexelor osteotendinoase şi semnul lui Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate
de nevrită optică.
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Convulsii
Tulburări cardiace
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea intervalului QT, care poate determina aritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, care
pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Laringospasm
12
Tulburări gastro-intestinale
Incidenţa în funcţie de numărul de pacienţi (%) şi grad
Administrare de oxaliplatină
în asociere cu 5-FU/ acid
folinic, 85 mg/m
2
la intervale de 2 săptămâni Tratamentul cancerului
colorectal metastazat Tratamentul adjuvant Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4
Greaţă 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/stomatită 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1
Se recomandă administrarea profilactică şi/sau curativă a unui antiemetic potent.
Diareea şi/sau vărsăturile severe, care pot să apară în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-
fluorouracilul, pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză
metabolică şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Ischemie intestinală, inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Ulcer și perforaţie gastro-intestinale, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (<1/10000)
Sindrom de obstrucţie la nivelul capilarelor sinusoide ale ficatului, cunoscut şi sub numele de boală
hepatică veno-ocluzivă, sau manifestări patologice corelate cu această afecţiune a ficatului, incluzând
pelioză hepatică, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările clinice pot fi
reprezentate de hipertensiune portală şi/sau creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Rabdomioliză, inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (<1/10000)
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Nu se cunoaşte un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, este de aşteptat să se producă
exacerbarea reacţiilor adverse.
13
Abordare terapeutică
Trebuie să se instituie monitorizarea hematologică şi tratamentul simptomatic al celorlalte manifestări
toxice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC L01X A03.
Mecanism de acţiune
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic, aparţinând unei noi clase de compuşi ai platinei, în
care atomul de platină este complexat cu 1,2-diaminociclohexan (“DACH”) şi cu un radical oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexan-1,2-diamino-kN,kN`]
[etandioato(2-)-kO
1,kO2] platină.
Oxaliplatina prezintă un spectru larg de activitate citotoxică in vitro şi antitumorală in vivo, pe diferite
sisteme de modele tumorale, inclusiv pe modele de cancer colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina
s-a dovedit eficace, in vitro şi in vivo, faţă de diferite linii celulare rezistente la cisplatină.
A fost pusă în evidenţă o acţiune citotoxică sinergică cu 5-fluorouracilul, atât în in vitro cât şi in vivo.
Studiile efectuate asupra mecanismului de acţiune, chiar dacă acesta nu a fost pe deplin elucidat,
sugerează că derivaţii hidrataţi, rezultaţi prin biotransformarea oxaliplatinei, interacţionează cu ADN-
ul formând punţi intra- şi intercatenare şi determină blocarea sintezei ADN-ului, cu efecte citotoxice şi
antitumorale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienţii cu cancer colorectal metastazat, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2, la intervale de
2 săptămâni), în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/FA), a fost raportată în 3 studii clinice:
- Ca tratament de primă linie, în studiul de fază III EFC2962, comparativ, cu 2 braţe, 420 de
pacienţi fiind randomizaţi între 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) şi asocierea
oxaliplatină cu 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210);
- La pacienţi pretrataţi, în studiul de fază III EFC4584, comparativ, cu 3 braţe, 821 de pacienţi
refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acid folinic fiind randomizaţi între 5-FU/acid
folinic (LV5FU2, N=275), oxaliplatină în monoterapie (N=275) şi asocierea oxaliplatină cu 5-
FU/acid folinic (FOLFOX4, N=271);
- În cele din urmă, în studiul necontrolat de fază II EFC2964, pacienţii refractari la 5-FU/acid
folinic fiind trataţi cu asocierea oxaliplatină cu 5-FU/acid folinic (FOLFOX4, N=57).
Cele 2 studii clinice randomizate, EFC2962 ca tratament de primă linie şi EFC4584 la pacienţi
pretrataţi, au demonstrat un nivel semnificativ mai mare al răspunsului şi o prelungire a supravieţuirii
fără progresie (SFP)/timp până la progresie (TPP), comparativ cu tratamentul numai cu 5-FU/acid
folinic. În studiul EFC4584 efectuat la pacienţi pretrataţi refractari, diferenţa între valorile mediane ale
supravieţuirii globale (SG) nu a fost semnificativă statistic în cazul administrării asocierii oxaliplatină
cu 5-FU/acid folinic comparativ cu administrarea numai a 5-FU/acid folinic.
Nivelul răspunsului pentru FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Rata răspunsului, % (IC 95%).
Evaluare radiologică independentă.
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 22
(16-27) 49
(42-56) NA*
14
Rata răspunsului, % (IC 95%).
Evaluare radiologică independentă.
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Evaluarea răspunsului la fiecare 8
săptămâni p = 0,0001
Pacienţi pretrataţi
EFC4584
(refractari la CPT-11 asociat cu 5-FU/acid
folinic)
Evaluarea răspunsului la fiecare
6 săptămâni 0,7
(0,0-2,7)11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
p < 0,0001
Pacienţi pretrataţi
EFC2964
(refractari la 5-FU/acid folinic)
Evaluarea răspunsului la fiecare
12 săptămâni NA* 23
(13-36) NA*
*NA: neaplicabil
Mediana supravieţuirii fără progresie (SFP)/Mediana timpului până la progresie (TPP) pentru
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Mediana SPF/TPP, luni (IC 95%)
Evaluare radiologică
independentă
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SPF) 6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8)
NA*
Log-rank p = 0,0003
Pacienţi pretrataţi
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 asociat cu 5-
FU/acid folinic) 2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Log-rank p < 0,0001
Pacienţi pretrataţi
EFC2964
(refractari la 5-FU/acid folinic) NA* 5,1
(3,1-5,7) NA*
*NA: neaplicabil
Mediana supravieţuirii globale (SG) pentru FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Mediana supravieţuirii globale,
luni (IC 95%)
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2)
NA*
Log-rank p = 0,12
Pacienţi pretrataţi
EFC4584
(refractari la CPT-11 asociat cu 5-
FU/acid folinic) 8,8
(7,3-9,3)9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
Log-rank p = 0,09
Pacienţi pretrataţi
EFC2964
(refractari la 5-FU/acid folinic) NA* 10,8
(9,3-12,8) NA*
*NA: neaplicabil
La pacienţii pretrataţi (EFC4584), iniţial simptomatici, s-a constatat o ameliorare semnificativă a
simptomelor asociate afecţiunii la o proporţie mai mare de pacienţi trataţi cu asocierea oxaliplatină/5-
fluorouracil/acid folinic comparativ cu cei trataţi numai cu 5-fluorouracil/acid folinic (27,7%
comparativ cu 14,6%, p=0,0033).
15
La pacienţii care nu au fost pretrataţi (EFC2962), nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale
calităţii vieţii între cele 2 grupe de tratament. Totuşi, scorurile privind calitatea vieţii au fost în general
mai mari pentru grupul de control, în ceea ce priveşte starea generală de sănătate şi durerea, şi mai
mici pentru grupul la care s-a administrat oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul clinic de fază III, comparativ, MOSAIC (EFC3313), după rezecţia
completă a tumorii colonice primare, au fost randomizaţi 2246 pacienţi (899 în stadiul II/B2 Dukes şi
1347 în stadiul III/C Dukes), la care s-a administrat fie numai 5-FU/acid folinic [LV5FU2, N=1123
(stadiu B2/C=448/675)] fie asocierea oxaliplatină cu 5-FU/acid folinic [FOLFOX4, N=1123 (stadiu
B2/C=451/672)].
EFC3313 – Supravieţuire fără recidivă la 3 ani (analiză ITT - în intenţie de tratament)* în
populaţia generală
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procentaj de supravieţuire fără
recidivă la 3 ani (interval de confidenţă
IC 95%) 73,3
(70,6-75,9) 78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IC 95%) 0,76
(0,64-0,89)
Testul log rank stratificat p=0,0008
* mediana perioadei de urmărire este de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea fără recidivă la 3
ani pentru asocierea oxaliplatină cu 5-FU/acid folinic (FOLFOX4), comparativ cu administrarea
numai a 5-FU/acid folinic (LV5FU2).
EFC3313 – Supravieţuire fără recidivă la 3 ani (analiză ITT)* în funcţie de stadiu
Stadiu Stadiu II
(B2 Dukes) Stadiu III
(C Dukes)
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procentaj de supravieţuire
fără recidivă la 3 ani (IC
95%) 84,3
(80,9-87,7) 87,4
(84,3-90,5) 65,8
(62,2-69,5) 72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IC 95%) 0,79
(0,57-1,09)0,75
(0,62-0,90)
Test log rank p=0,151 p=0,002
* mediana perioadei de urmărire de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani)
Supravieţuire globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii fără recidivă la 3 ani, obiectiv primar al studiului MOSAIC,
supravieţuiau 85,1% dintre pacienţii din braţul FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul LV5FU2.
Aceasta se traduce printr-o reducere globală a riscului de mortalitate cu 10% în favoarea FOLFOX4,
fără a se atinge semnificaţia statistică (riscul relativ = 0,90).
Rezultatele sunt de 92,2% comparativ cu 92,4% în subgrupul cu stadiul II (B2 Dukes) (riscul relativ
= 1,01) şi de 80,4% comparativ cu 78,1% în subgrupul cu stadiul III (C Dukes) (riscul relativ = 0,87)
pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Copii şi adolescenţi
Administrarea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi a fost evaluată în două studii de fază
I (69 de pacienţi) şi în două studii de fază II (166 de pacienţi). Au fost trataţi în total 235 de copii şi
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 22 de ani) care prezentau tumori solide. Eficacitatea
oxaliplatinei, administrată în monoterapie, nu a fost stabilită în grupul de copii şi adolescenţi trataţi.
Recrutarea pacienţilor în aceste două studii de fază II a fost oprită din motivul absenţei răspunsului
terapeutic.
16
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Nu au fost determinate proprietăţile farmacocinetice ale diferiţilor metaboliţi activi. Parametrii
farmacocinetici ai platinei ultrafiltrate, compusă dintr-un ansamblu de forme de platină neconjugate,
active şi inactive, după perfuzarea dozei de 130 mg/m
2 în decurs de 2 ore, la intervale de 3 săptămâni,
în 1 - 5 cure şi după perfuzarea dozei de 85 mg/m2, la intervale de 2 săptămâni, în 1 - 3 cure sunt
prezentaţi în tabelul care urmează:
Rezumatul proprietăţilor farmacocinetice ale platinei, estimate în ultrafiltrat,
după administrarea de oxaliplatină în doze multiple de 85 mg/m
2, la intervale de 2 săptămâni
sau de 130 mg/m2, la intervale de 3 săptămâni
Doza C
max
(μg/ml
) ASC0-48
(μg.h/ml
) ASC
(μg.h/ml
) t1/2α
(ore)
t1/2β
(ore)
t1/2γ
(ore)
VAD
(l)
Cl
(l/oră)
85 mg/m2
Media
DS
0,814
0,193
4,19
0,647
4,68
1,40
0,43
0,35
16,8
5,74
391
406
440
199
17,4
6,35
130 mg/m2
Media
DS
1,21
0,10
8,20
2,40
11,9
4,60
0,28
0,06
16,3
2,90
273
19,0
582
261
10,1
3,07
Valorile medii ale ASC0-48, şi Cmax au fost calculate la a 3-a cură (85 mg/m2) sau la a 5-a cură
(130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
AD şi Cl au fost calculate la prima cură.
Valorile C
max, ASC, ASC0-48, VAD şi Cl au fost calculate prin analiză non-compartimentală.
t
1/2α, t1/2β şi t1/2γ: valori calculate prin analiză compartimentală (curele 1-3 combinate).
La sfârşitul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată se regăseşte în circulaţia
sistemică, restul de 85% distribuindu-se rapid în ţesuturi sau eliminându-se prin urină. Legarea
ireversibilă de hematii şi de albuminele plasmatice determină timpi de înjumătăţire plasmatică
apropiaţi de turnover-ul natural al hematiilor şi al albuminei plasmatice. Nu s-a observat acumularea
platinei în ultrafiltratul de plasmă după perfuzarea dozei de 85 mg/m
2, la intervale de 2 săptămâni sau
a dozei de 130 mg/m2, la intervale de 3 săptămâni, iar starea de echilibru s-a atins de la prima cură, în
acest mediu; variabilitatea inter- şi intra-individuală este, în general, mică.
Metabolizare
In vitro, metaboliţii rezultă printr-o degradare non-enzimatică; nu a fost pusă în evidenţă implicarea
citocromului P
450 în procesele de biotransformare a inelului diaminociclohexan (DACH).
La om, oxaliplatina este biotransformată în proporţie mare; substanţa activă nemodificată nu este
detectabilă în ultrafiltratul de plasmă, la terminarea unei perfuzii de 2 ore. În circulaţia sistemică au
fost identificaţi mai mulţi metaboliţi citotoxici, inclusiv formele monocloro-, dicloro- şi diaquo-
DACH platină, iar la un moment ulterior, un număr de metaboliţi inactivi.
Eliminare
Platina este eliminată în principal pe cale urinară, predominant în primele 48 ore după administrare.
După 5 zile de la administrare, aproximativ 54% din doza totală se elimină prin urină şi mai puţin de
3% prin materiile fecale.
17
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra expunerii la oxaliplatină a fost studiat la pacienţii cu grade diferite
de afectare a funcţiei renale. Oxaliplatina a fost administrată în doză de 85 mg/m
2 în grupul de control
cu funcţia renală normală (clearence-ul creatininei > 80 ml/min, n=12) şi la pacienţi cu afectare renală
uşoară (clearence-ul creatininei = 50 - 80 ml/min, n=13) şi moderată (clearence-ul creatininei = 30 - 49
ml/min, n=11) şi în doză de 65 mg/m
2 la pacienţi cu afectare renală severă (clearence-ul creatininei <
30 ml/min, n=5). Mediana expunerii a fost de 9, 4, 6 şi respectiv 3 cure, iar datele privind
farmacocinetica (PK) la cura 1 au fost obţinute la 11, 13, 10 şi respectiv 4 pacienţi.
A existat o creştere în ultrafiltratul plasmatic (UFP) a ASC a platinei, a raportului ASC/doză şi o
scădere a clearence-ului total şi renal şi a volumului de distribuţie la starea de echilibru ale platinei, cu
creşterea afectării renale, în special în grupul (mic) de pacienţi cu afectare renală severă: estimarea
punctuală (IÎ 90%) pentru raportul ASC/doză din rapoartele medii estimate ale statusului renal
comparativ cu funcţia renală normală a fost de 1,36 (1,08, 1,71) şi 2.34 (1,84, 3,01) la pacienţii cu
afectare renală uşoară şi moderată şi respectiv, de 4,81 (3,49, 6,64) la pacienţii cu afectare renală
severă.
Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance-ul creatininei. Clearence-ul total al
platinei din ultrafiltratul plasmatic (UFP) a fost 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi, respectiv, 0,21
(0,15, 0,29), iar pentru volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73
(0,59, 0,91) şi respectiv, 0,27 (0,20, 0,36) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi,
respectiv, severă. Prin urmare, clearance-ul corporal total al platinei din ultrafiltratul plasmatic (UFP)
a fost redus cu respectiv 26% în afectarea renală uşoară, 57% în cea moderată şi 79% în cea severă,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Clerance-ul renal al platinei din UFP a fost redus la pacienţii cu afectare renală cu aproximativ 30% în
cea uşoară, 65% în cea moderată şi 84% în cea severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală.
S-a observat o creştere a timpului de înjumătăţire beta al platinei din UFP odată cu creşterea gradului
de afectare renală, în principal în grupul cu afectare renală severă. Cu toate că a existat un număr mic
de pacienţi cu afectare renală severă, aceste date sunt ingrijorătoare la pacienţii cu insuficienţă renală
severă şi trebuie luate în considerare atunci când oxaliplatina este prescrisă la pacienţii cu afectare
renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identificate la speciile utilizate în studiile preclinice (şoarece, şobolan, câine şi/sau
maimuţă), în studii cu administrare unică sau repetată, au fost măduva osoasă, aparatul digestiv,
rinichiul, testiculul, sistemul nervos şi inima. Efectele toxice la nivelul organelor ţintă, observate la
animale, sunt similare cu cele observate în cazul altor compuşi ai platinei şi altor citotoxice care
interacţionează cu ADN-ul, utilizate în tratamentul cancerului la om, cu excepţia efectelor asupra
inimii.
Efectele cardiace au fost observate numai la câine şi au inclus tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie
ventriculară letală. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind specifică pentru câine, nu numai pentru
că a fost observată exclusiv la această specie, dar şi pentru că doze similare cu cele care induc
cardiotoxicitate letală la câine (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om. Studiile preclinice efectuate pe
neuroni senzoriali de şobolan sugerează că simptomele neurosenzoriale acute produse de oxaliplatină
pot fi legate de o interacţiune cu canalele de Na
+ voltaj-dependente.
Oxaliplatina s-a dovedit mutagenă şi clastogenă pe celule de mamifere şi a demonstrat toxicitate
embrio-fetală la şobolan. Cu toate că nu s-au efectuat studii privind potenţialul carcinogen, este
probabil ca oxaliplatina să fie carcinogenă.
18
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Soluţia diluată pentru perfuzie nu trebuie amestecată cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau în
acelaşi dispozitiv de administrare perfuzabilă. Conform instrucţiunilor de utilizare descrise la pct. 6.6,
oxaliplatina poate fi folosită în asociere cu acid folinic printr-un tub de perfuzie în Y.
- Oxaliplatina NU trebuie amestecată cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu
5-fluorouracil (5-FU) şi preparate de acid folinic conţinând trometamol ca excipient şi cu săruri
de trometamol ale altor substanţe active. Soluţiile şi medicamentele alcaline alterează
stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).
- Oxaliplatina NU trebuie diluată cu soluţii saline sau cu alte soluţii conţinând ioni de clor
(inclusiv clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
- Oxaliplatina NU trebuie amestecată cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau dispozitiv de
administrare perfuzabilă (vezi pct. 6.6, pentru instrucţiunile privind administrarea concomitentă
cu acid folinic).
- Oxaliplatina NU trebuie administrată injectabil cu instrumentar conţinând aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După diluarea concentratului în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), stabilitatea fizico-chimică a soluţiei
în curs de utilizare a fost demonstrată timp de 48 ore la temperaturi între 2-8ºC sau 24 ore la
temperaturi de 25ºC.
Din considerente microbiologice, soluţia pentru perfuzie trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi între 2-8ºC, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare a soluţiei diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 15 ml, cu suport din polietilenă, conţinând
oxaliplatină 50 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, închis cu dop din cauciuc sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc flip-off din polipropilenă de culoare verde.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml, cu suport din polietilenă, conţinând
oxaliplatină 100 mg/20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, închis cu dop din cauciuc sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc flip-off din polipropilenă de culoare albastru-închis.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 40 ml, cu suport din polietilenă, conţinând
oxaliplatină 200 mg/40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, închis cu dop din cauciuc sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc flip-off din polipropilenă
de culoare portocalie.
Mărimea ambalajului: cutii cu 1 flacon.
19
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Similar tuturor compuşilor potenţial toxici, sunt necesare precauţii speciale la manipularea şi
prepararea soluţiei de oxaliplatină.
Instrucţiuni pentru manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită precauţii care să
permită asigurarea protecţiei manipulatorului şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu,
de către personal specializat, care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură
integritatea medicamentului, protecţia mediului şi a personalului care le manipulează, conform
conduitei spitaliceşti. Este obligatoriu să existe o arie de preparare rezervată acestui scop. În această
arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Personalul trebuie să dispună de un ansamblu de materiale adecvate manipulării, în special de halate
cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă,
câmpuri de protecţie pentru suprafaţa de lucru, containere şi saci de colectare a deşeurilor.
Excreţiile şi materialele de vărsătură trebuie manipulate cu precauţie.
Gravidele vor fi avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice container spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide, special fabricate pentru această destinaţie,
etichetate în mod adecvat. Vezi mai jos paragraful „Eliminarea deşeurilor”.
Dacă soluţia concentrată de oxaliplatină sau soluţia diluată pentru perfuzie vin în contact cu pielea,
medicamentul trebuie îndepărtat imediat prin spălare atentă cu apă.
Dacă soluţia concentrată de oxaliplatină sau soluţia diluată pentru perfuzie vin în contact cu o
mucoasă, medicamentul trebuie îndepărtat imediat prin spălare atentă cu apă.
Precauţii speciale pentru administrare
- NU se utilizează instrumente de injectare conţinând aluminiu.
- NU se administrează medicamentul nediluat.
- Pentru diluare, trebuie să se utilizeze numai soluţia de glucoză 5% (50 mg/ml). NU se diluează
cu soluţii conţinând cloruri sau clorură de sodiu.
- NU se amestecă niciodată cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi nu se
administrează simultan prin acelaşi dispozitiv de administrare perfuzabilă.
- NU se amestecă cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil (5-FU), alte
medicamente conţinând acid folinic (AF) care conţin ca excipient trometamol şi săruri de
trometamol ale altor substanţe active. Soluţiile şi substanţele alcaline alterează stabilitatea
oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu acidul folinic (folinat disodic sau folinat de calciu)
Perfuzia intravenoasă de oxaliplatină, în doză de 85 mg/m2, diluată în 250 - 500 ml soluţie de glucoză
5% (50 mg/ml), se administrează în acelaşi timp cu o perfuzie intravenoasă de acid folinic, diluat în
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), timp de 2 - 6 ore, cu ajutorul unei tubulaturi în Y pentru perfuzie,
plasată chiar înaintea locului de injectare.
Cele două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu trebuie
să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml),
izotonă, niciodată cu soluţii alcaline sau cu soluţii conţinând cloruri sau clorură de sodiu.
20
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu 5-fluorouracil (5-FU)
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, respectiv a 5-
fluorouracilului (5-FU).
După administrarea oxaliplatinei, se spală dispozitivul de administrare perfuzabilă şi, ulterior, se
administrează 5-fluorouracilul (5-FU).
Pentru informaţii suplimentare despre medicamentele administrate în asociere cu oxaliplatina, se
recomandă citirea RCP-urilor corespunzătoare.
Concentratul de diluat pentru perfuzie
A se proceda la o verificare vizuală înainte de utilizare. Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, fără
particule.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie
aruncată.
Diluare pentru perfuzie intravenoasă
Se extrage din flacon(flacoane) cantitatea necesară de concentrat şi se diluează apoi cu 250-500 ml
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), astfel încât să se obţină o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml și
2 mg/ml, reprezentând intervalul concentraţiilor pentru care a fost demonstrată stabilitatea
fizico-chimică a oxaliplatinei.
Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă.
După diluare în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată timp
de 48 ore, la temperaturi între 2-8
oC, şi timp de 24 ore la 25oC.
Din considerente microbiologice, soluţia pentru perfuzie trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi între 2-8
oC, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate (a nu se depăşi
48 ore).
A se proceda la o verificare vizuală înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără
particule.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată, trebuie
aruncată (vezi mai jos paragraful Eliminarea deşeurilor).
Nu se utilizează NICIODATĂ pentru diluare soluţii conţinând cloruri sau soluţie de clorură de sodiu.
Compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu seturi de administrare din PVC.
Perfuzare
Administrarea oxaliplatinei nu necesită prehidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 - 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), astfel încât să se obţină o
concentraţie mai mare de 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie printr-o venă periferică, fie printr-o venă
centrală, timp de 2 – 6 ore. Dacă oxaliplatina este administrată cu 5-fluorouracil, perfuzia de
oxaliplatină trebuie să o preceadă pe cea de 5-fluorouracil.
21
Eliminarea deşeurilor
Orice cantitate de medicament neutilizată, precum şi materialele utilizate pentru diluare şi
administrare, trebuie distruse, urmând procedurile standard spitaliceşti pentru medicamentele
citotoxice, în conformitate cu reglementările locale cu privire la eliminarea deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
sanofi-aventis France
82, avenue Raspail
94250 Gentilly
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5600/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELOXATIN 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 50 mg
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 100 mg
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 200 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina, în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
- tratamentul adjuvant al cancerului de colon în stadiul III (stadiul C după clasificarea Dukes),
după rezecţia completă a tumorii iniţiale,
- tratamentul cancerului colorectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
MEDICAMENTUL SE ADMINISTREAZĂ NUMAI ADULŢILOR.
Doza recomandată de oxaliplatină, în tratamentul adjuvant, este de 85 mg/m
2, administrată repetat, pe
cale intravenoasă, la intervale de 2 săptămâni, timp de 12 cure (6 luni).
Doza recomandată de oxaliplatină, în tratamentul cancerului colorectal metastazat, este de 85 mg/m
2,
în administrare intravenoasă, repetată la interval de 2 săptămâni, până la apariţia semnelor de progresie
a bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.
Doza trebuie ajustată în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, reprezentate de
5-fluorouracil (5-FU).
2
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, în 250–500 ml
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a se obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi
0,7 mg/ml: 0,7 mg/ml corespunde celei mai mari concentraţii observate în practica clinică pentru o
doză de 85 mg oxaliplatină/m
2.
Oxaliplatina a fost utilizată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-fluorouracil
în perfuzie continuă. Pentru tratamentul repetat la intervale de 2 săptămâni au fost utilizate scheme de
tratament care asociază administrarea de 5-fluorouracil în bolus şi în perfuzie continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Oxaliplatina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza recomandată de oxaliplatină este de
85 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu clinic de fază I, care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea afecţiunilor hepato-biliare par să fie corelate cu progresia bolii şi cu anomaliile
iniţiale ale funcţiei hepatice.
În cadrul studiilor clinice, la pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice nu s-a efectuat nicio ajustare a
dozei.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, nu s-a observat agravarea manifestărilor toxice severe ale
oxaliplatinei, utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU). Ca urmare, la pacienţii
vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Oxaliplatina nu prezintă indicaţie relevantă pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea
oxaliplatinei, administrată în monoterapie la copii şi adolescenţi care aveau o tumoră solidă, nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina, diluată în 250-500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a obţine o concentraţie
mai mare de 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată, fie printr-o venă periferică, fie printr-o venă centrală, timp
de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să o preceadă întotdeauna pe cea de 5-fluorouracil.
În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni pentru manipulare
Înainte de administrare, oxaliplatina trebuie diluată. Pentru diluarea concentratului, trebuie să se
utilizeze numai soluţia de glucoză 5% (50 mg/ml) (vezi pct. 6.6).
3
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţii care
- au antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- alăptează.
- au mielosupresie înaintea administrării primei cure de tratament (evidențiată prin numărul de
neutrofile <2x10
9/l şi/sau numărul de trombocite <100x109/l.
- au neuropatie senzitivă periferică asociată cu deficit funcţional, înaintea primei cure de
tratament.
- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţii de oncologie, specializate în administrarea
medicamentelor citotoxice. Oxaliplatina trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog,
cu experienţă în utilizarea citostaticelor.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor adverse, iar doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate (vezi pct. 5.2).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de manifestări alergice la alţi compuşi care conţin platină trebuie
supravegheaţi în mod special. În cazul apariţiei unei manifestări de tip anafilactic, perfuzia trebuie
întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Repetarea administrării
oxaliplatinei la aceşti pacienţi este contraindicată. Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la
toţi compuşii care conţin platină.
În cazul unei extravazări a soluţiei de oxaliplatină, sunt necesare oprirea imediată a perfuziei şi
instituirea tratamentului simptomatic local.
Simptome neurologice
Toxicitatea oxaliplatinei la nivel neurologic trebuie monitorizată atent, în special în cazul asocierii cu
alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Înaintea fiecărei administrări, trebuie efectuat un
examen neurologic, care trebuie repetat ulterior, periodic.
La pacienţii care manifestă disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau la câteva
ore după perfuzia cu durata de 2 ore, durata următoarei perfuzii de oxaliplatină va fi de 6 ore.
Neuropatie periferică
În cazul apariţiei simptomelor neurologice (parestezie, disestezie), se recomandă ajustarea dozei de
oxaliplatină în funcţie de durata şi de severitatea simptomelor, după cum urmează:
- Dacă simptomele durează mai mult de 7 zile şi apar dureri, la următoarea administrare, doza de
oxaliplatină se va reduce de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului colorectal metastazat)
sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant)
- Dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următoarea cură, doza de oxaliplatină se
va reduce de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului colorectal metastazat) sau la
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant)
- Dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următoarea cură, tratamentul cu
oxaliplatină trebuie întrerupt
- Dacă aceste manifestări se ameliorează după întreruperea tratamentului, administrarea de
oxaliplatină poate fi reluată.
4
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea ca simptomele de neuropatie periferică senzitivă
să persiste după întreruperea tratamentului. Este posibil ca paresteziile localizate moderate sau
paresteziile care pot interfera cu activitatea funcţională să persiste timp de peste 3 ani, după
întreruperea tratamentului adjuvant.
Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)
La pacienţii trataţi cu oxaliplatină în asociere cu tratament chimioterapic, au fost raportate cazuri de
sindrom al leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR, cunoscut şi ca SEPR, sindromul
encefalopatiei posterioare reversibile). SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie
rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate şi alte tulburări
vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Confirmarea diagnosticului de SLPR se bazează pe imagistica
cerebrală, preferabil IRM (Imagistică prin Rezonanţă Magnetică).
Greaţă, vărsături, diaree, deshidratare şi modificări hematologice
Toxicitatea gastro-intestinală a oxaliplatinei, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită
tratament antiemetic profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea şi/sau vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală,
hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special dacă oxaliplatina se asociază cu
5-fluorouracilul (5-FU).
În cazul tratamentului cu oxaliplatină, au fost raportate cazuri de ischemie intestinală, inclusiv cu
evoluţie letală. Dacă apare ischemie intestinală, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi iniţiate
măsuri adecvate (vezi pct. 4.8).
Dacă apar manifestări toxice hematologice (număr de neutrofile <1,5 x 10
9/l sau număr de trombocite
<50 x 109/l), administrarea următoarei cure trebuie amânată până când aceste valori redevin
acceptabile. Înaintea începerii unui tratament cu oxaliplatină, trebuie efectuată hemoleucograma
analiza trebuie repetată înaintea fiecărei noi cure. Efectele mielosupresive pot fi aditive celor
determinate de chimioterapia concomitentă. Pacienţii cu mielosupresie severă şi persistentă au un risc
crescut de complicaţii infecţioase. La pacienţii trataţi cu oxaliplatină au fost raportate sepsis, sepsis
neutropenic și șoc septic, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Dacă apare oricare dintre aceste
reacţii adverse, administrarea oxaliplatinei trebuie întreruptă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod adecvat despre riscul de apariţie a diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei, după administrarea de oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil
(5-FU) şi trebuie instruiţi să contacteze de urgenţă medicul curant, care va institui tratamentul adecvat.
În caz de apariţie a mucozitei/stomatitei cu sau fără neutropenie, următoarea cură va fi amânată până
la remisiunea mucozitei/stomatitei până la un grad mai mic sau egal cu 1 şi/sau la o valoare a
neutrofilelor ≥1,5 x 10
9/l.
Deoarece oxaliplatina se asociază cu 5-fluorouracil (5-FU) (cu sau fără acid folinic (AF)),
manifestările toxice care apar în mod obişnuit la administrarea de 5-fluorouracil impun reducerea
dozelor de 5-fluorouracil recomandate uzual.
Dacă apar diaree severă (de gradul 4 OMS), neutropenie de gradul 3 sau 4 (număr de neutrofile
<1 x 10
9/l), neutropenie febrilă (febră de etiologie necunoscută, fără infecţie documentată clinic sau
microbiologic, cu valoarea absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 109/l, o singură valoare a
temperaturii mai mare de 38,3°C sau o temperatură mai mare de 38°C persistentă mai mult de o oră)
sau trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (număr de trombocite <50 x 10
9/l), în afara reducerii dozei
uzuale de 5-fluorouracil, este necesară şi reducerea dozei de oxaliplatină de la 85 la 65 mg/m2 (în
tratamentul cancerului colorectal metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
5
Afectare pulmonară
În caz de manifestări respiratorii nejustificate, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri crepitante
sau infiltrate pulmonare vizibile radiologic, administrarea oxaliplatinei trebuie întreruptă până când
explorările pulmonare ulterioare vor exclude existenţa unei boli pulmonare interstiţiale (vezi pct. 4.8).
Tulburări hematologice
Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este o reacţie adversă (cu frecvenţă necunoscută) care pune în
pericol viaţa. Oxaliplatina trebuie întreruptă la apariţia primelor semne de anemie hemolitică
microangiopatică, cum sunt scăderea rapidă a valorilor hemoglobinei şi trombocitopenie
concomitentă, creşterea valorilor bilirubinemiei, creatininemiei, uremiei, sau LDH (lactat
dehidrogenazei). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi
poate fi necesară dializa.
În asociere cu tratamentul cu oxaliplatină, a fost raportată apariţia coagulării intravasculare diseminate
(CID), inclusiv cu evoluţie letală. Dacă apare CID, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi
trebuie administrat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu
afecţiuni care se asociază cu CID, cum sunt infecţiile, sepsisul, etc.
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT poate duce la creşterea riscului de aritmii ventriculare, inclusiv de torsada
vârfurilor, care pot fi letale (vezi pct. 4.8). Înainte de şi după administrarea oxaliplatinei, intervalul QT
trebuie monitorizat cu atenţie, în mod regulat. Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu
antecedente sau cu predispoziţie pentru prelungirea intervalului QT şi la cei cu dezechilibre
electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia. În caz de prelungire a
intervalului QT, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rabdomioliză
La pacienţii trataţi cu oxaliplatină, a fost raportată rabdomioliză, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. În
cazul apariţiei de dureri sau edeme musculare, asociate cu slăbiciune, febră sau urină hipercromă,
trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină. Dacă se confirmă prezenţa rabdomiolizei, trebuie luate
măsurile adecvate. Se recomandă prudenţă în cazul în care se administrează concomitent cu
oxaliplatina medicamente asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ulcer gastro-intestinal/Ulcer gastro-intestinal asociat cu hemoragie şi perforaţie
Tratamentul cu oxaliplatină poate provoca ulcer gastro-intestinal şi posibile complicaţii, cum sunt
hemoragia şi perforaţia gastro-intestinale, care pot fi letale. În caz de ulcer gastro-intestinal, trebuie
întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8).
Afectare hepatică
În cazul unor valori anormale ale testelor funcţionale hepatice sau al unei hipertensiuni portale care nu
sunt rezultatul manifestărilor unor metastaze hepatice, trebuie luată în considerare posibilitatea foarte
rară de tulburări vasculare hepatice determinate de acest medicament.
Sarcină
Pentru utilizare la gravide, vezi pct. 4.6.
Fertilitate
În cursul studiilor preclinice cu oxaliplatină au fost observate efecte genotoxice. Ca urmare, se
recomandă ca bărbaţii trataţi cu oxaliplatină să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de 6 luni
6
după încheierea tratamentului; de asemenea, este necesară recomandarea de a conserva sperma
anterior tratamentului, deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate, care poate să fie ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze o
metodă de contracepţie eficace (vezi pct. 4.6).
Poate apărea hemoragie peritoneală atunci când oxaliplatina se administrează pe cale intraperitoneală
(cale de administrare în afara informaţiilor de prescriere).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de oxaliplatină de 85 mg/m
2, imediat înaintea
administrării de 5-fluorouracil, nu s-a observat nicio modificare a nivelului de expunere la
5-fluorouracil.
In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare de
proteinele plasmatice de către următoarele substanţe: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi
valproat de sodiu.
Se recomandă prudenţă atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte
medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT. În cazul asocierii cu astfel de
medicamente, trebuie monitorizat cu atenţie intervalul QT (vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă
atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte medicamente cunoscute
că se asociază cu apariţia rabdomiolizei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În prezent, nu sunt disponibile informaţii privind siguranţa utilizării oxaliplatinei la gravide. În studiile
efectuate la animale a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Ca urmare, oxaliplatina
nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
contraceptive.
Utilizarea oxaliplatinei nu trebuie luată în considerare decât după informarea exactă a pacientei
privind riscurile pentru făt şi cu consimţământul ei.
Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate, atât în cursul tratamentului cât şi după terminarea lui,
timp de 4 luni la femei.
Alăptarea
Excreţia oxaliplatinei în laptele matern nu a fost studiată. În timpul tratamentului cu oxaliplatină,
alăptarea este contraindicată.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate avea un efect negativ asupra fertilităţii (vezi pct. 4.4).
Din cauza efectelor genotoxice potenţiale ale oxaliplatinei, trebuie utilizate măsuri contraceptive
adecvate, atât în cursul tratamentului, cât şi după terminarea lui, timp de 4 luni la femei şi timp de
6 luni la bărbaţi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, tratamentul cu oxaliplatină determină o creştere a riscului de ameţeli, de greaţă şi vărsături,
precum şi de alte simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, putând influenţa într-o
manieră uşoară sau moderată capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Tulburările vizuale, în special pierderea tranzitorie a vederii (reversibilă după întreruperea
tratamentului), pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. De aceea, pacienţii
7
trebuie avertizaţi în legătură cu potenţialul efect al acestor reacţii asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil/acid folinic
(5-FU/AF) sunt gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie,
trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă acută şi cumulativă cu doza).
Considerate global, aceste reacţii adverse au fost mai frecvente şi mai severe pentru asocierea
oxaliplatină cu 5-FU/AF, decât pentru administrarea numai a 5-FU/AF.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Frecvenţele prezentate în tabelul următor au rezultat din studiile clinice efectuate în tratamentul
cancerului colorectal metastazat şi în tratamentul adjuvant (care au inclus 416 şi, respectiv, 1108
pacienţi în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa după punerea pe piaţă.
Frecvenţele menţionate în acest tabel au fost definite pe baza următoarelor criterii: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Informaţii detaliate sunt prezentate după tabelul următor.
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări* - Infecţii - Rinite
- Infecţii ale căilor
respiratorii
superioare
- Sepsis
neutropenic+ Sepsis+
Tulburări
hematologice şi
limfatice* - Anemie
- Neutropenie
- Trombocitopenie
- Leucopenie
- Limfopenie - Neutropenie
febrilă - Trombocitopenie
imunoalergică
- Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar* - Alergie/reacţii
alergice++
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie - Anorexie
- Hiperglicemie
- Hipokaliemie
- Hipernatremie - Deshidratare - Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice - Depresie
- Insomnie - Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos* - Neuropatie
periferică senzitivă
- Tulburări
senzitive
- Disgeuzie
- Cefalee - Ameţeli
- Nevrită motorie
- Meningism - Dizartrie
- Sindromul
leucoencefalopatiei
posterioare
reversibile (SLPR
sau SEPR) (vezi
pct. 4.4)
8
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări
oculare - Conjunctivită
- Tulburări de
vedere - Scădere
tranzitorie a
acuităţii vizuale
- Tulburări ale
câmpului vizual
- Nevrită optică
- Pierdere
tranzitorie a
vederii, reversibilă
după întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare
- Ototoxicitate - Surditate
Tulburări
vasculare - Hemoragii
- Hiperemie facială
- Tromboză
venoasă profundă
- Hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse
- Epistaxis - Sughiţ
- Embolie
pulmonară - Boală pulmonară
interstiţială, uneori
cu evoluţie letală
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro-intestinale - Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/
mucozită
- Dureri
abdominale
- Constipaţie - Dispepsie
- Reflux gastro-
esofagian
- Hemoragie
gastro-intestinală
- Rectoragii - Ileus
- Ocluzie
intestinală - Colite, incluzând
diaree cu
Clostridium
difficile
- Pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat - Tulburări
cutanate
- Alopecie - Exfoliere cutanată
(de exemplu
sindromul mână-
picior)
- Erupţie cutanată
eritematoasă
tranzitorie
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Tulburări ale
fanerelor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Dureri dorsale - Artralgii
- Dureri osoase
9
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare - Hematurie
- Disurie
- Micţiuni cu
frecvenţă anormală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare - Oboseală
- Febră+++
- Astenie
- Dureri
- Reacţie la nivelul
locului de
administrare
++++
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea
valorilor enzimelor
hepatice
- Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
- Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
bilirubinei
- Creşterea
concentraţiei
plasmatice a lactat
dehidrogenazei
- Creştere în
greutate (tratament
adjuvant) - Creşterea
valorilor
creatininemiei
- Scădere în
greutate
(tratamentul
formelor
metastatice)
* Vezi rubrica detaliată de mai jos
** Vezi pct. 4.4.
+ Sepsis neutropenic frecvent, inclusiv cu evoluţie letală
++ Reacţii alergice/alergii foarte frecvente, care apar, în principal, în timpul perfuziei, uneori letale.
Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată, în special urticarie, conjunctivită şi rinită.
Reacţii anafilactice sau anafilactoide frecvente care includ bronhospasm, angioedem,
hipotensiune arterială, senzaţie de durere toracică şi şoc anafilactic.
+++ Febră, frisoane (tremor) sunt foarte frecvente, fie de origine infecţioasă (cu sau fără neutropenie
febrilă), fie prin mecanism imunologic.
++++ Reacţiile la nivelul locului de administrare includ durere locală, eritem, edem şi tromboză.
Extravazarea poate determina atât durere locală, cât şi inflamaţie, care poate fi severă şi poate
determina complicaţii, incluzând necroză, mai ales atunci când oxaliplatina este perfuzată
printr-o venă periferică (vezi pct. 4.4).
10
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hematologice şi limfatice
Incidenţa în funcţie de numărul de pacienţi (%) şi grad
Administrare de
oxaliplatină în asociere cu
5-FU/acid folinic, 85 mg/m
2,
la intervale de 2 săptămâni Tratamentul cancerului
colorectal metastazat Tratamentul adjuvant Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Coagulare intravasculară diseminată (CID), inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Sindrom hemolitic-uremic.
Infecţii şi infestări
Incidenţa în funcţie de numărul de pacienţi (%)
Administrare de oxaliplatină în
asociere cu 5-FU/acid folinic,
85 mg/m
2, la intervale de 2
săptămâni
Tratamentul cancerului
colorectal metastazat
Toate gradele
Tratamentul adjuvant
Toate gradele
Sepsis (incluzând sepsis şi sepsis
neutropenic) 1,5 1,7
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Şoc septic, inclusiv cu evoluţie letală.
Tulburări ale sistemului imunitar
Incidenţa reacţiilor adverse în funcţie de numărul de pacienţi (%) şi grad
Administrare de
oxaliplatină în asociere
cu 5-FU/acid folinic,
85 mg/m
2
la intervale de 2
săptămâni Tratamentul cancerului
colorectal metastazat Tratamentul adjuvant Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4
Reacţii alergice/alergie
9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
Tulburări ale sistemului nervos
Toxicitatea limitantă a dozei pentru oxaliplatină este cea neurologică. Aceasta este reprezentată de o
neuropatie periferică senzitivă, caracterizată prin disestezie şi/sau parestezii la nivelul extremităţilor,
asociate sau nu cu crampe musculare, adesea declanşate de frig. Aceste simptome apar la un procent
de până la 95% dintre pacienţii trataţi. Durata acestor simptome, care, de obicei, regresează între
curele de tratament, creşte odată cu numărul curelor.
11
Apariţia durerilor şi/sau a deficitului funcţional necesită, în funcţie de durata simptomelor, ajustarea
dozei sau chiar întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Acest deficit funcţional include dificultăţi în executarea mişcărilor fine şi este o consecinţă posibilă a
afectării senzitive. Riscul de apariţie a simptomelor persistente pentru o doză cumulată de 850 mg/m
2
(respectiv 10 cure) este de aproximativ 10%, iar pentru o doză cumulată de 1020 mg/m2 (respectiv 12
cure) este de aproximativ 20%.
În majoritatea cazurilor, semnele neurologice şi simptomatologia se ameliorează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al cancerului de colon, după 6 luni de la
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi nu mai au simptome sau au doar simptome uşoare.
După o perioadă de până la 3 ani de urmărire, aproximativ 3% dintre pacienţi prezintă fie parestezii
persistente localizate, de intensitate moderată (2,3%), fie parestezii care pot interfera cu activitatea
funcţională (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea apar în primele ore după
administrare, mai ales după o expunere la frig şi se caracterizează prin parestezii tranzitorii, disestezie
sau hipoestezie. Sindromul acut de disestezie faringo-laringiană, a cărui incidenţă este estimată la 1-
2%, este caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau de dispnee/senzaţie de sufocare, fără
semne obiective de detresă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau prin laringospasm sau
bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Cu toate că în aceste situaţii s-au administrat antihistaminice
şi bronhodilatatoare, această simptomatologie este rapid reversibilă, chiar în absenţa oricărui
tratament. Prelungirea duratei perfuziei, în curele următoare, favorizează scăderea incidenţei acestui
sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome incluzând contractura
musculaturii mandibulei, spasme musculare, contracţii musculare involuntare, fasciculaţii musculare,
mioclonii, tulburări de coordonare, mers anormal, ataxie, tulburări de echilibru, senzaţie de constricţie,
de apăsare, jenă sau durere la nivelul laringelui sau toracelui.
În plus, pot să apară izolat sau în asociere cu evenimentele menţionate mai sus, semne de afectare a
nervilor cranieni cum sunt ptoză palpebrală, diplopie, afonie, disfonie, răguşeală uneori descrisă ca o
paralizie a corzilor vocale, disestezie linguală sau dizartrie descrisă uneori ca afazie, nevralgie de
trigemen, dureri faciale, dureri oculare, scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice, cum sunt
dizartrie, dispariţia reflexelor osteotendinoase şi semnul lui Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate
de nevrită optică.
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Convulsii
Tulburări cardiace
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea intervalului QT, care poate determina aritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, care
pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:
Laringospasm
12
Tulburări gastro-intestinale
Incidenţa în funcţie de numărul de pacienţi (%) şi grad
Administrare de oxaliplatină
în asociere cu 5-FU/ acid
folinic, 85 mg/m
2
la intervale de 2 săptămâni Tratamentul cancerului
colorectal metastazat Tratamentul adjuvant Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele Gradul 3 Gradul 4
Greaţă 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/stomatită 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1
Se recomandă administrarea profilactică şi/sau curativă a unui antiemetic potent.
Diareea şi/sau vărsăturile severe, care pot să apară în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-
fluorouracilul, pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză
metabolică şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Ischemie intestinală, inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Ulcer și perforaţie gastro-intestinale, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (<1/10000)
Sindrom de obstrucţie la nivelul capilarelor sinusoide ale ficatului, cunoscut şi sub numele de boală
hepatică veno-ocluzivă, sau manifestări patologice corelate cu această afecţiune a ficatului, incluzând
pelioză hepatică, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările clinice pot fi
reprezentate de hipertensiune portală şi/sau creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Rabdomioliză, inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (<1/10000)
Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Nu se cunoaşte un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, este de aşteptat să se producă
exacerbarea reacţiilor adverse.
13
Abordare terapeutică
Trebuie să se instituie monitorizarea hematologică şi tratamentul simptomatic al celorlalte manifestări
toxice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC L01X A03.
Mecanism de acţiune
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic, aparţinând unei noi clase de compuşi ai platinei, în
care atomul de platină este complexat cu 1,2-diaminociclohexan (“DACH”) şi cu un radical oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexan-1,2-diamino-kN,kN`]
[etandioato(2-)-kO
1,kO2] platină.
Oxaliplatina prezintă un spectru larg de activitate citotoxică in vitro şi antitumorală in vivo, pe diferite
sisteme de modele tumorale, inclusiv pe modele de cancer colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina
s-a dovedit eficace, in vitro şi in vivo, faţă de diferite linii celulare rezistente la cisplatină.
A fost pusă în evidenţă o acţiune citotoxică sinergică cu 5-fluorouracilul, atât în in vitro cât şi in vivo.
Studiile efectuate asupra mecanismului de acţiune, chiar dacă acesta nu a fost pe deplin elucidat,
sugerează că derivaţii hidrataţi, rezultaţi prin biotransformarea oxaliplatinei, interacţionează cu ADN-
ul formând punţi intra- şi intercatenare şi determină blocarea sintezei ADN-ului, cu efecte citotoxice şi
antitumorale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienţii cu cancer colorectal metastazat, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2, la intervale de
2 săptămâni), în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/FA), a fost raportată în 3 studii clinice:
- Ca tratament de primă linie, în studiul de fază III EFC2962, comparativ, cu 2 braţe, 420 de
pacienţi fiind randomizaţi între 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) şi asocierea
oxaliplatină cu 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210);
- La pacienţi pretrataţi, în studiul de fază III EFC4584, comparativ, cu 3 braţe, 821 de pacienţi
refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acid folinic fiind randomizaţi între 5-FU/acid
folinic (LV5FU2, N=275), oxaliplatină în monoterapie (N=275) şi asocierea oxaliplatină cu 5-
FU/acid folinic (FOLFOX4, N=271);
- În cele din urmă, în studiul necontrolat de fază II EFC2964, pacienţii refractari la 5-FU/acid
folinic fiind trataţi cu asocierea oxaliplatină cu 5-FU/acid folinic (FOLFOX4, N=57).
Cele 2 studii clinice randomizate, EFC2962 ca tratament de primă linie şi EFC4584 la pacienţi
pretrataţi, au demonstrat un nivel semnificativ mai mare al răspunsului şi o prelungire a supravieţuirii
fără progresie (SFP)/timp până la progresie (TPP), comparativ cu tratamentul numai cu 5-FU/acid
folinic. În studiul EFC4584 efectuat la pacienţi pretrataţi refractari, diferenţa între valorile mediane ale
supravieţuirii globale (SG) nu a fost semnificativă statistic în cazul administrării asocierii oxaliplatină
cu 5-FU/acid folinic comparativ cu administrarea numai a 5-FU/acid folinic.
Nivelul răspunsului pentru FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Rata răspunsului, % (IC 95%).
Evaluare radiologică independentă.
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 22
(16-27) 49
(42-56) NA*
14
Rata răspunsului, % (IC 95%).
Evaluare radiologică independentă.
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Evaluarea răspunsului la fiecare 8
săptămâni p = 0,0001
Pacienţi pretrataţi
EFC4584
(refractari la CPT-11 asociat cu 5-FU/acid
folinic)
Evaluarea răspunsului la fiecare
6 săptămâni 0,7
(0,0-2,7)11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
p < 0,0001
Pacienţi pretrataţi
EFC2964
(refractari la 5-FU/acid folinic)
Evaluarea răspunsului la fiecare
12 săptămâni NA* 23
(13-36) NA*
*NA: neaplicabil
Mediana supravieţuirii fără progresie (SFP)/Mediana timpului până la progresie (TPP) pentru
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Mediana SPF/TPP, luni (IC 95%)
Evaluare radiologică
independentă
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SPF) 6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8)
NA*
Log-rank p = 0,0003
Pacienţi pretrataţi
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 asociat cu 5-
FU/acid folinic) 2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Log-rank p < 0,0001
Pacienţi pretrataţi
EFC2964
(refractari la 5-FU/acid folinic) NA* 5,1
(3,1-5,7) NA*
*NA: neaplicabil
Mediana supravieţuirii globale (SG) pentru FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Mediana supravieţuirii globale,
luni (IC 95%)
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2)
NA*
Log-rank p = 0,12
Pacienţi pretrataţi
EFC4584
(refractari la CPT-11 asociat cu 5-
FU/acid folinic) 8,8
(7,3-9,3)9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
Log-rank p = 0,09
Pacienţi pretrataţi
EFC2964
(refractari la 5-FU/acid folinic) NA* 10,8
(9,3-12,8) NA*
*NA: neaplicabil
La pacienţii pretrataţi (EFC4584), iniţial simptomatici, s-a constatat o ameliorare semnificativă a
simptomelor asociate afecţiunii la o proporţie mai mare de pacienţi trataţi cu asocierea oxaliplatină/5-
fluorouracil/acid folinic comparativ cu cei trataţi numai cu 5-fluorouracil/acid folinic (27,7%
comparativ cu 14,6%, p=0,0033).
15
La pacienţii care nu au fost pretrataţi (EFC2962), nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale
calităţii vieţii între cele 2 grupe de tratament. Totuşi, scorurile privind calitatea vieţii au fost în general
mai mari pentru grupul de control, în ceea ce priveşte starea generală de sănătate şi durerea, şi mai
mici pentru grupul la care s-a administrat oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul clinic de fază III, comparativ, MOSAIC (EFC3313), după rezecţia
completă a tumorii colonice primare, au fost randomizaţi 2246 pacienţi (899 în stadiul II/B2 Dukes şi
1347 în stadiul III/C Dukes), la care s-a administrat fie numai 5-FU/acid folinic [LV5FU2, N=1123
(stadiu B2/C=448/675)] fie asocierea oxaliplatină cu 5-FU/acid folinic [FOLFOX4, N=1123 (stadiu
B2/C=451/672)].
EFC3313 – Supravieţuire fără recidivă la 3 ani (analiză ITT - în intenţie de tratament)* în
populaţia generală
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procentaj de supravieţuire fără
recidivă la 3 ani (interval de confidenţă
IC 95%) 73,3
(70,6-75,9) 78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IC 95%) 0,76
(0,64-0,89)
Testul log rank stratificat p=0,0008
* mediana perioadei de urmărire este de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea fără recidivă la 3
ani pentru asocierea oxaliplatină cu 5-FU/acid folinic (FOLFOX4), comparativ cu administrarea
numai a 5-FU/acid folinic (LV5FU2).
EFC3313 – Supravieţuire fără recidivă la 3 ani (analiză ITT)* în funcţie de stadiu
Stadiu Stadiu II
(B2 Dukes) Stadiu III
(C Dukes)
Braţ de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procentaj de supravieţuire
fără recidivă la 3 ani (IC
95%) 84,3
(80,9-87,7) 87,4
(84,3-90,5) 65,8
(62,2-69,5) 72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IC 95%) 0,79
(0,57-1,09)0,75
(0,62-0,90)
Test log rank p=0,151 p=0,002
* mediana perioadei de urmărire de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani)
Supravieţuire globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii fără recidivă la 3 ani, obiectiv primar al studiului MOSAIC,
supravieţuiau 85,1% dintre pacienţii din braţul FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul LV5FU2.
Aceasta se traduce printr-o reducere globală a riscului de mortalitate cu 10% în favoarea FOLFOX4,
fără a se atinge semnificaţia statistică (riscul relativ = 0,90).
Rezultatele sunt de 92,2% comparativ cu 92,4% în subgrupul cu stadiul II (B2 Dukes) (riscul relativ
= 1,01) şi de 80,4% comparativ cu 78,1% în subgrupul cu stadiul III (C Dukes) (riscul relativ = 0,87)
pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Copii şi adolescenţi
Administrarea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi a fost evaluată în două studii de fază
I (69 de pacienţi) şi în două studii de fază II (166 de pacienţi). Au fost trataţi în total 235 de copii şi
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 22 de ani) care prezentau tumori solide. Eficacitatea
oxaliplatinei, administrată în monoterapie, nu a fost stabilită în grupul de copii şi adolescenţi trataţi.
Recrutarea pacienţilor în aceste două studii de fază II a fost oprită din motivul absenţei răspunsului
terapeutic.
16
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Nu au fost determinate proprietăţile farmacocinetice ale diferiţilor metaboliţi activi. Parametrii
farmacocinetici ai platinei ultrafiltrate, compusă dintr-un ansamblu de forme de platină neconjugate,
active şi inactive, după perfuzarea dozei de 130 mg/m
2 în decurs de 2 ore, la intervale de 3 săptămâni,
în 1 - 5 cure şi după perfuzarea dozei de 85 mg/m2, la intervale de 2 săptămâni, în 1 - 3 cure sunt
prezentaţi în tabelul care urmează:
Rezumatul proprietăţilor farmacocinetice ale platinei, estimate în ultrafiltrat,
după administrarea de oxaliplatină în doze multiple de 85 mg/m
2, la intervale de 2 săptămâni
sau de 130 mg/m2, la intervale de 3 săptămâni
Doza C
max
(μg/ml
) ASC0-48
(μg.h/ml
) ASC
(μg.h/ml
) t1/2α
(ore)
t1/2β
(ore)
t1/2γ
(ore)
VAD
(l)
Cl
(l/oră)
85 mg/m2
Media
DS
0,814
0,193
4,19
0,647
4,68
1,40
0,43
0,35
16,8
5,74
391
406
440
199
17,4
6,35
130 mg/m2
Media
DS
1,21
0,10
8,20
2,40
11,9
4,60
0,28
0,06
16,3
2,90
273
19,0
582
261
10,1
3,07
Valorile medii ale ASC0-48, şi Cmax au fost calculate la a 3-a cură (85 mg/m2) sau la a 5-a cură
(130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
AD şi Cl au fost calculate la prima cură.
Valorile C
max, ASC, ASC0-48, VAD şi Cl au fost calculate prin analiză non-compartimentală.
t
1/2α, t1/2β şi t1/2γ: valori calculate prin analiză compartimentală (curele 1-3 combinate).
La sfârşitul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată se regăseşte în circulaţia
sistemică, restul de 85% distribuindu-se rapid în ţesuturi sau eliminându-se prin urină. Legarea
ireversibilă de hematii şi de albuminele plasmatice determină timpi de înjumătăţire plasmatică
apropiaţi de turnover-ul natural al hematiilor şi al albuminei plasmatice. Nu s-a observat acumularea
platinei în ultrafiltratul de plasmă după perfuzarea dozei de 85 mg/m
2, la intervale de 2 săptămâni sau
a dozei de 130 mg/m2, la intervale de 3 săptămâni, iar starea de echilibru s-a atins de la prima cură, în
acest mediu; variabilitatea inter- şi intra-individuală este, în general, mică.
Metabolizare
In vitro, metaboliţii rezultă printr-o degradare non-enzimatică; nu a fost pusă în evidenţă implicarea
citocromului P
450 în procesele de biotransformare a inelului diaminociclohexan (DACH).
La om, oxaliplatina este biotransformată în proporţie mare; substanţa activă nemodificată nu este
detectabilă în ultrafiltratul de plasmă, la terminarea unei perfuzii de 2 ore. În circulaţia sistemică au
fost identificaţi mai mulţi metaboliţi citotoxici, inclusiv formele monocloro-, dicloro- şi diaquo-
DACH platină, iar la un moment ulterior, un număr de metaboliţi inactivi.
Eliminare
Platina este eliminată în principal pe cale urinară, predominant în primele 48 ore după administrare.
După 5 zile de la administrare, aproximativ 54% din doza totală se elimină prin urină şi mai puţin de
3% prin materiile fecale.
17
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra expunerii la oxaliplatină a fost studiat la pacienţii cu grade diferite
de afectare a funcţiei renale. Oxaliplatina a fost administrată în doză de 85 mg/m
2 în grupul de control
cu funcţia renală normală (clearence-ul creatininei > 80 ml/min, n=12) şi la pacienţi cu afectare renală
uşoară (clearence-ul creatininei = 50 - 80 ml/min, n=13) şi moderată (clearence-ul creatininei = 30 - 49
ml/min, n=11) şi în doză de 65 mg/m
2 la pacienţi cu afectare renală severă (clearence-ul creatininei <
30 ml/min, n=5). Mediana expunerii a fost de 9, 4, 6 şi respectiv 3 cure, iar datele privind
farmacocinetica (PK) la cura 1 au fost obţinute la 11, 13, 10 şi respectiv 4 pacienţi.
A existat o creştere în ultrafiltratul plasmatic (UFP) a ASC a platinei, a raportului ASC/doză şi o
scădere a clearence-ului total şi renal şi a volumului de distribuţie la starea de echilibru ale platinei, cu
creşterea afectării renale, în special în grupul (mic) de pacienţi cu afectare renală severă: estimarea
punctuală (IÎ 90%) pentru raportul ASC/doză din rapoartele medii estimate ale statusului renal
comparativ cu funcţia renală normală a fost de 1,36 (1,08, 1,71) şi 2.34 (1,84, 3,01) la pacienţii cu
afectare renală uşoară şi moderată şi respectiv, de 4,81 (3,49, 6,64) la pacienţii cu afectare renală
severă.
Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance-ul creatininei. Clearence-ul total al
platinei din ultrafiltratul plasmatic (UFP) a fost 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi, respectiv, 0,21
(0,15, 0,29), iar pentru volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73
(0,59, 0,91) şi respectiv, 0,27 (0,20, 0,36) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi,
respectiv, severă. Prin urmare, clearance-ul corporal total al platinei din ultrafiltratul plasmatic (UFP)
a fost redus cu respectiv 26% în afectarea renală uşoară, 57% în cea moderată şi 79% în cea severă,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Clerance-ul renal al platinei din UFP a fost redus la pacienţii cu afectare renală cu aproximativ 30% în
cea uşoară, 65% în cea moderată şi 84% în cea severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală.
S-a observat o creştere a timpului de înjumătăţire beta al platinei din UFP odată cu creşterea gradului
de afectare renală, în principal în grupul cu afectare renală severă. Cu toate că a existat un număr mic
de pacienţi cu afectare renală severă, aceste date sunt ingrijorătoare la pacienţii cu insuficienţă renală
severă şi trebuie luate în considerare atunci când oxaliplatina este prescrisă la pacienţii cu afectare
renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identificate la speciile utilizate în studiile preclinice (şoarece, şobolan, câine şi/sau
maimuţă), în studii cu administrare unică sau repetată, au fost măduva osoasă, aparatul digestiv,
rinichiul, testiculul, sistemul nervos şi inima. Efectele toxice la nivelul organelor ţintă, observate la
animale, sunt similare cu cele observate în cazul altor compuşi ai platinei şi altor citotoxice care
interacţionează cu ADN-ul, utilizate în tratamentul cancerului la om, cu excepţia efectelor asupra
inimii.
Efectele cardiace au fost observate numai la câine şi au inclus tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie
ventriculară letală. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind specifică pentru câine, nu numai pentru
că a fost observată exclusiv la această specie, dar şi pentru că doze similare cu cele care induc
cardiotoxicitate letală la câine (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om. Studiile preclinice efectuate pe
neuroni senzoriali de şobolan sugerează că simptomele neurosenzoriale acute produse de oxaliplatină
pot fi legate de o interacţiune cu canalele de Na
+ voltaj-dependente.
Oxaliplatina s-a dovedit mutagenă şi clastogenă pe celule de mamifere şi a demonstrat toxicitate
embrio-fetală la şobolan. Cu toate că nu s-au efectuat studii privind potenţialul carcinogen, este
probabil ca oxaliplatina să fie carcinogenă.
18
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Soluţia diluată pentru perfuzie nu trebuie amestecată cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau în
acelaşi dispozitiv de administrare perfuzabilă. Conform instrucţiunilor de utilizare descrise la pct. 6.6,
oxaliplatina poate fi folosită în asociere cu acid folinic printr-un tub de perfuzie în Y.
- Oxaliplatina NU trebuie amestecată cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu
5-fluorouracil (5-FU) şi preparate de acid folinic conţinând trometamol ca excipient şi cu săruri
de trometamol ale altor substanţe active. Soluţiile şi medicamentele alcaline alterează
stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).
- Oxaliplatina NU trebuie diluată cu soluţii saline sau cu alte soluţii conţinând ioni de clor
(inclusiv clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
- Oxaliplatina NU trebuie amestecată cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau dispozitiv de
administrare perfuzabilă (vezi pct. 6.6, pentru instrucţiunile privind administrarea concomitentă
cu acid folinic).
- Oxaliplatina NU trebuie administrată injectabil cu instrumentar conţinând aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După diluarea concentratului în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), stabilitatea fizico-chimică a soluţiei
în curs de utilizare a fost demonstrată timp de 48 ore la temperaturi între 2-8ºC sau 24 ore la
temperaturi de 25ºC.
Din considerente microbiologice, soluţia pentru perfuzie trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi între 2-8ºC, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare a soluţiei diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 15 ml, cu suport din polietilenă, conţinând
oxaliplatină 50 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, închis cu dop din cauciuc sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc flip-off din polipropilenă de culoare verde.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml, cu suport din polietilenă, conţinând
oxaliplatină 100 mg/20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, închis cu dop din cauciuc sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc flip-off din polipropilenă de culoare albastru-închis.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 40 ml, cu suport din polietilenă, conţinând
oxaliplatină 200 mg/40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, închis cu dop din cauciuc sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc flip-off din polipropilenă
de culoare portocalie.
Mărimea ambalajului: cutii cu 1 flacon.
19
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Similar tuturor compuşilor potenţial toxici, sunt necesare precauţii speciale la manipularea şi
prepararea soluţiei de oxaliplatină.
Instrucţiuni pentru manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită precauţii care să
permită asigurarea protecţiei manipulatorului şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu,
de către personal specializat, care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură
integritatea medicamentului, protecţia mediului şi a personalului care le manipulează, conform
conduitei spitaliceşti. Este obligatoriu să existe o arie de preparare rezervată acestui scop. În această
arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Personalul trebuie să dispună de un ansamblu de materiale adecvate manipulării, în special de halate
cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă,
câmpuri de protecţie pentru suprafaţa de lucru, containere şi saci de colectare a deşeurilor.
Excreţiile şi materialele de vărsătură trebuie manipulate cu precauţie.
Gravidele vor fi avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice container spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide, special fabricate pentru această destinaţie,
etichetate în mod adecvat. Vezi mai jos paragraful „Eliminarea deşeurilor”.
Dacă soluţia concentrată de oxaliplatină sau soluţia diluată pentru perfuzie vin în contact cu pielea,
medicamentul trebuie îndepărtat imediat prin spălare atentă cu apă.
Dacă soluţia concentrată de oxaliplatină sau soluţia diluată pentru perfuzie vin în contact cu o
mucoasă, medicamentul trebuie îndepărtat imediat prin spălare atentă cu apă.
Precauţii speciale pentru administrare
- NU se utilizează instrumente de injectare conţinând aluminiu.
- NU se administrează medicamentul nediluat.
- Pentru diluare, trebuie să se utilizeze numai soluţia de glucoză 5% (50 mg/ml). NU se diluează
cu soluţii conţinând cloruri sau clorură de sodiu.
- NU se amestecă niciodată cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi nu se
administrează simultan prin acelaşi dispozitiv de administrare perfuzabilă.
- NU se amestecă cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil (5-FU), alte
medicamente conţinând acid folinic (AF) care conţin ca excipient trometamol şi săruri de
trometamol ale altor substanţe active. Soluţiile şi substanţele alcaline alterează stabilitatea
oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu acidul folinic (folinat disodic sau folinat de calciu)
Perfuzia intravenoasă de oxaliplatină, în doză de 85 mg/m2, diluată în 250 - 500 ml soluţie de glucoză
5% (50 mg/ml), se administrează în acelaşi timp cu o perfuzie intravenoasă de acid folinic, diluat în
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), timp de 2 - 6 ore, cu ajutorul unei tubulaturi în Y pentru perfuzie,
plasată chiar înaintea locului de injectare.
Cele două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu trebuie
să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml),
izotonă, niciodată cu soluţii alcaline sau cu soluţii conţinând cloruri sau clorură de sodiu.
20
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu 5-fluorouracil (5-FU)
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, respectiv a 5-
fluorouracilului (5-FU).
După administrarea oxaliplatinei, se spală dispozitivul de administrare perfuzabilă şi, ulterior, se
administrează 5-fluorouracilul (5-FU).
Pentru informaţii suplimentare despre medicamentele administrate în asociere cu oxaliplatina, se
recomandă citirea RCP-urilor corespunzătoare.
Concentratul de diluat pentru perfuzie
A se proceda la o verificare vizuală înainte de utilizare. Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, fără
particule.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie
aruncată.
Diluare pentru perfuzie intravenoasă
Se extrage din flacon(flacoane) cantitatea necesară de concentrat şi se diluează apoi cu 250-500 ml
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), astfel încât să se obţină o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml și
2 mg/ml, reprezentând intervalul concentraţiilor pentru care a fost demonstrată stabilitatea
fizico-chimică a oxaliplatinei.
Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă.
După diluare în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată timp
de 48 ore, la temperaturi între 2-8
oC, şi timp de 24 ore la 25oC.
Din considerente microbiologice, soluţia pentru perfuzie trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi între 2-8
oC, cu
excepţia cazului în care diluarea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate (a nu se depăşi
48 ore).
A se proceda la o verificare vizuală înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără
particule.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată, trebuie
aruncată (vezi mai jos paragraful Eliminarea deşeurilor).
Nu se utilizează NICIODATĂ pentru diluare soluţii conţinând cloruri sau soluţie de clorură de sodiu.
Compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu seturi de administrare din PVC.
Perfuzare
Administrarea oxaliplatinei nu necesită prehidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 - 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), astfel încât să se obţină o
concentraţie mai mare de 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie printr-o venă periferică, fie printr-o venă
centrală, timp de 2 – 6 ore. Dacă oxaliplatina este administrată cu 5-fluorouracil, perfuzia de
oxaliplatină trebuie să o preceadă pe cea de 5-fluorouracil.
21
Eliminarea deşeurilor
Orice cantitate de medicament neutilizată, precum şi materialele utilizate pentru diluare şi
administrare, trebuie distruse, urmând procedurile standard spitaliceşti pentru medicamentele
citotoxice, în conformitate cu reglementările locale cu privire la eliminarea deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
sanofi-aventis France
82, avenue Raspail
94250 Gentilly
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5600/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
