FENOBARBITAL ZENTIVA 100 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fenobarbital Zentiva 100 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie injectabilă conţin e fenobarbital 100 mg.
Fiecare fiolă conţine soluţie injectabilă 2 ml, echivalent cu fenobarbital 200 mg
.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, lipsită de particule vizibile, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ca antiepileptic :
Se administrează în monoterapie sau asociat cu alte antiepileptice pentru tratamentul epilepsiei:
epilepsia parţială cu sau fără generalizare secundară, epilepsia generalizată: crize tonice, clonice,
tonico- clonice.
De asemenea, se administrează în status epilepticus.
Ca hipnotic şi sedativ:
Se administrează pentru tratamentul stări lor de agitaţie psihomotorie, stărilor nevrotice sau stărilor
care apar ca reacţii adverse ale unor medicamente stimulante ale si stemului nervos central.
Se administrează în cazul afecţiunilor medicale sau chirurgicale care necesită sedare, precum
hipertensiune arterială sau cardiopatie ischemică.
Se utilizează ca medicaţie prenarcotică.
Se administrează în crize convulsive în intoxicaţiile cu stricnină, în tetanus.
Ca inductor enzimatic hepatic şi coleretic:
Se administrează pentru tratamentul icterelor congenitale cronice cu bilirubină neconjugată, precum şi
în anumite cazuri de colestază hepatică.
De asemenea, se administrează în malarie în stadiul de afectare cerebrală.
Medicamentul este indicat la copii, adolescenţi, adulţi şi vârstnici.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi
În epilepsie:
Doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, p ână se ajunge la o
concentraţie plasmatică eficientă de 10 – 40 micrograme/ml (65 – 170 micromoli/litru).
Doza recomandată este de 50 – 200 mg fenobarbital (0,5 – 2 ml soluţie injectabilă), administrat
intramuscular, repetat la nevoie la 6 ore, până la ma ximum 600 mg fenobarbital (6 ml soluţie
injectabilă) pe zi în status epilepticus.
Doza unică maximă recomandată este de 300 mg fenobarbital (3 ml soluţie injectabilă).
Întreruperea tratamentului cu fenobarbital sau înlocuirea cu un alt antiepileptic trebu ie să se facă
progresiv, pentru a evita precipitarea sau creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
În malarie:
Doza recomandată este de 3,5 mg/kg, aproximativ 200 mg fenobarbital la adulţii peste 60 kg.
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată depinde de gr eutatea corporală, după cum urmează:
- sub 20 kg: 5 mg/kg şi zi
- între 20 –30 kg: 3 -4 mg/kg şi zi
- peste 30 kg: 2- 3 mg/kg şi zi.
Vârstnici
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă respiratorie, insuficienţă hepatică , insuficienţă renală
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalop atie hepatică).
Eficacitatea administrării poate fi apreciată după 15 zile de tratament.
În tratamentul epilepsiei , doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Întreruperea tratamentului cu fenobarbital sau înlocuirea cu un alt antiepileptic trebuie să se facă
progresiv, pentru a evita precipitarea sau creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
Mod de administrare
Acest medicament se administrează intramuscular. Nu se administrează intravenos, din cauza
excipientului conţ inut.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute
Hipersensibilitate la substanţa activă , alte barbiturice sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Insuficienţă respiratorie severă.
Porfirie.
Asociere a cu s aquinavir, ifosfamidă ( în caz ul administrării profilactice de fenobarbital ) (vezi pct. 4.5).
Contraindicaţii relative
Asoci erea cu a lcool ul etilic , estroprogest eron şi progesteron , utilizate ca metode de contracepţie (vezi
pct . 4.5).
Alăptare (vezi pct . 4.6).
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
3
Tratamentul cu fenobarbital trebuie întrerupt dacă apar semne de hipersensibilitate, reacţii cutanate
sau insuficienţă hepatică.
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, insufi cienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalopatie hepatică), la pacienţii vârstnici şi la cei cu etilism. Consumul de băuturi
alcoolice este interzis în timpul t ratamentului (din cauza potenţării reciproce a efectelor neurologice
centrale).
Fenobarbitalul nu este indicat în tratamentul absenţelor şi al crizelor mioclonice, pe care le poate
agrava. Eficacitatea sa este îndoielnică în tratamentul crizelor atone şi al spasmelor infantile.
Deşi rară, introducerea unui anticonvulsivant poate fi urmată de o creştere a incidenţei convulsiilor sau
de debut ul unui nou tip de crize la unii pacienţi. Această creştere nu este legată de fluctuaţiile
observate în anumite for me de epilepsie. În cazul fenobarbitalului, cauzele acestui fapt pot fi: alegerea
unui medicament care nu este adecvat pentru tipul de criză sau de epilepsie c are trebuie tratat, o
schimbare în medicaţia anticonvulsivantă administrată concomitent sau o interacţiune farmacocinetică
cu ace asta din urmă, toxicitate sau supradozaj. Nu poate fi nicio altă explicaţie pentru aceast fapt,
decât apariţia unei reacţii paradoxale.
La copiii trataţi pe termen lung cu fenobarbital, este necesară asocierea cu tratamentul profilactic al
rahitismului: vitamina D2 (1200 până la 2000 UI/zi) sau 25-hidroxi vitamina D3.
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu dureri acute, pacienţii cu tulburare depresivă.
Sedarea, poate fi supărătoare la începutul tratame ntului şi în cazul creşterii dozelor, dar se atenuează în
condiţii de tratament cronic.
Tratamentul prelungit cu fenobarbital poate duce la dependenţă.
Din cauza riscului de dependenţă se recomandă reducerea treptată a dozelor administrate atunci când
s e intenţionează oprirea tratamentului sau înlocuirea cu un alt antiepileptic.
Similar tuturor medicamentelor anticonvulsivante, întreruperea bruscă a tratamentului poate duce la
apariţia crizelor epileptice şi a status epilepticus , în special la pacienţii cu etilism.
Reacţii adverse cutanate severe
La utilizarea Fenobarbital Zentiva s-au raportat reacţii adverse cutanate care pun în pericol viaţa, de tip
sindrom Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebuie avertizaţi asu pra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NET se înregistrează în primele săptămâni
de tratament.
Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu Fenobarbital Zentiva trebuie
întrerupt.
Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ şi NET sunt date de diagnostic ul precoce şi
întreruperea imediată a oricărui med icament suspectat. Întreruperea precoce a administrării este
asociată cu un prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea de Fenobarbital Zentiva, medicamentul
nu trebuie să mai fie administrat niciodată acelui pacient.
Ideaţie şi comportament suicidar
Au fost raportate ideaţie suicidară şi comportament suicidar la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice pentru câteva indicaţii terapeutice. O meta -analiză a studiilor clinice randomizate
4
controlate cu placebo, efectuate cu medicamente antiepileptice, a demonstrat, de asemenea, un risc
uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut.
Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele
care îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite imediat sfatul medicului, dacă apar semne
de ideaţie suicidară sau comportament su icidar.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asoci eri contraindicate :
- Fosfamide , cum este ifosfamida (în cazul administrării profilactice de fenobarbital): risc de
agravare a neurotoxicităţii , prin creşterea metabolizării hepat ice a ifosfamidei de către
fenobarbital .
- Saquinavir: este posibilă reducerea eficacităţii , provocată de stimularea enzimatică inductor-
mediată a metabolizării hepatice.
Asoci eri nerecomandate:
- Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al fenobarbitalului. Trebuie evitate băuturile alcoolice şi
medicamentele care conţin alcool etilic .
- Estroprogest eron şi proges teron (folosite în scop anticoncepţional): diminuează eficacitatea
contraceptivelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă utilizarea altor metode
contraceptive, în special a metodelor de barieră .
- Ritonavir : posibila diminuare a eficacităţii inhibitorilor de proteaze , din cauza creşterii
metabolizării hepatice.
Asoci eri care necesită precauţii :
- Acidul valproic, valproaţii, valpromidă : inhibă metabolizarea hepatică a fenobarbitalului (mai
ales la copii), cu apariţia semnelor de supradozaj cu fenobarbital. În plus, fenobarbitalul
stimulează metabolizarea hepatică a acidului valproic, determinând scăderea concentraţiei
plasmatice a acidului valproic. Este necesară monitorizarea clinică a pacientului în timpul primelor
15 zile de tratament asociat, iar dozele de fenobarbital trebuie scăzute imediat ce apar semne
clinice de sedare. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale celor două m edicamente
antiepileptice.
- Anticoagulante orale : reduce efectul anticoagulantelor orale (prin creşterea catabolizării
hepatice). Se recomandă controlul mai frecvent al timpului de protrombină şi a valorilor INR.
Dozele anticoagulantelor orale trebuie ajus tate în timpul tratamentului cu fenobarbital şi încă 8
zile după oprirea administrării sale.
- Antidepresive imipraminice : cresc riscul crizelor convulsive generalizate. Este necesară
supraveghere clinică şi, eventual, creşterea dozelor de antiepileptice.
- Ciclosporină, tacrolimus : prin extrapolarea datelor pentru rifampicină, în timpul tratamentului
concomitent scade concentraţia plasmatică a medicamentelor imunosupresoare, din cauza creşterii
metabolizării hepatice a acestora. Doza de medicament imunosupre sor poate fi crescută, dacă se
monitorizează concentraţiile plasmatice. Doza trebuie redusă după întreruperea tratamentului cu
inductorul enzimatic.
- Cortico steroizi (gluco corticoizi şi mineralocorticoizi) : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea
cort icostero izilor , din cauza creşterii metabolizării hepatice. Acest fapt are consecinţe importante
mai ales la pacienţii cu boala Addison trataţi cu hidrocortizon şi la cei care au efectuat transplant.
Se recomandă urmărire clinică şi biologică şi ajustarea dozelor de corticosteroid în timpul şi după
întreruperea tratamentului cu inductorul enzimatic .
- Digitoxină : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii digitoxinei cauzate prin
metabolizare hepatică crescută. Monitorizare clinică şi ECG trebui e efectuate şi, după caz,
determinarea concentraţiilor serice ale digitoxinei. Dacă este necesar, se ajustează doza de
digitoxină în cazul administrării concomitente şi după întreruperea tratamentului cu fenobarbital
sau, mai degrabă , se prescrie digoxină, deoarece acest medicament este metabolizat într-o mai
mică proporţie în ficat.
- Digoxină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea digoxinei (prin creşterea metabolizării
hepatice). Se recomandă urmărirea clinică, ECG şi, eventual, urmărirea digoxinemiei .
5
- Medicamente blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil , dihidropiridine ): scade
concentraţia plasmatică a acestor medicamente prin creşterea metabolizării hepatice. Trebuie
efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de medicamente blocante ale
canalelor de calciu în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului .
- Disopiramidă : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică (prin creşterea
metabolizării hepatice). Trebuie efectuată supraveghere clinică, ECG şi, dacă se consideră
adecvat , controlul concentraţiei plasmatice a disopiramidei. Dacă este necesar, se ajustează dozele
de disopiramidă în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fe nobarbitalului.
- Doxicilină : scade concentraţia plasmatică a doxicilinei prin creşterea metabolizării hepatice. Se
recomandă supraveghere clinică şi ajustarea dozelor de doxicilină, dacă este necesar .
- Estrogenii şi progestativele (care nu se utilizează ca metode contraceptive): scade eficacitatea
estrogenilor şi progestativelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă supraveghere
clinică şi ajustarea dozelor de estrogeni şi progestative în timpul administrării concomitente şi
după întreruperea a dministrării fenobarbitalului, dacă este necesar .
- Felbamatul : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii felbamatului şi creşterea
concentraţiei plasmatice de fenobarbital, cu risc de supradozaj. Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenobarbital. Atunci când este necesar, doza
de fenobarbital trebuie ajustată.
- Folaţi : scad concentraţia plasmatică a fenobarbitalului, din cauza creşterii metabolizării
fenobarbitalului, la care folaţii sunt unul dintre co-factori. Trebuie efectuată supraveghere clinică
şi, când se consideră adecvat, controlul concentraţiei plasmatice. Doza de fenobarbital trebuie
ajustată în timpul şi după întreruperea administrării acidului folic, dacă este necesar.
- Hormoni tiroidieni : risc de hipotiroidie clinică la pacienţii cu hipotiroidie, din cauza creşterii
catabolizării hepatice a T3 şi T4. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de T3 şi T4, iar
doza hormonilor tiroidieni ajustată în timpul şi după întreruperea administră rii fenobarbitalului,
dacă este necesar .
- Hidrochinidină, chinidină : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică a
chinidinelor , din cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuate supraveghere clinică şi
ECG şi controlul concentraţ iilor plasmatice de chinidine. Doza de chinidine trebuie ajustată în
timpul şi după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Inhibitori de proteaze : administrarea concomitentă cu amprenavir, indinavir, nelfinavir poate
reduce eficacitatea inhibitor ilor de proteaze din cauza metabolizării hepatice crescute.
- Itraconazol : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea itraconazolului. Trebuie efectuată
supraveghere clinică, determinată concentraţia plasmatică a itraconazolului şi ajustate dozele, dacă
este necesar .
- Metadonă: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală , în caz de supradozaj. În plus,
scade concentraţia plasmatică a metadonei, cu posibila apariţie a sindromului de sevraj, din cauza
creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică în mod regulat, iar doza de
metadonă ajustată .
- Montelukast : posibilă scădere a eficacităţii montelukastului , provocată de metabolizarea hepatică
crescută a montelukastului. Trebuie efectuată supraveghere clinică, iar doza de antiastmatic
ajustată, dacă este necesar.
- Progabid : posibilă creştere a concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului. Scădere probabilă a
concentraţiei plasmatice a progabidului (nu a fost documentată). Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi controlul concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului , dacă este necesar. Dozele trebuie
ajustate, când se consideră adecvat
- Teofilină (baze şi săruri) şi aminofilină : concentraţia plasmatică şi activitatea teofilinei scad, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar,
determinarea concentraţiei plasmatice a teofilinei . Dozele de teofilină trebuie ajustate în timpul şi
după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Zidovudină (prin extrapolarea datelor pentru rifampicină): eficacitatea zidovudinei scade, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică regulată.
6
Asoci eri de care trebuie ţinut cont :
- Alprenolol, metoprolol, propranolol (beta -blocante): scade concentraţ ia plasmatică a acestor
beta -blocante cu reducerea eficacităţii clinice (prin creşterea metabolizării hepatice). Trebuie ţinut
cont că aceste beta- blocante se elimină, mai ales, prin biotransformare hepatică.
- Alte deprimante ale SNC: derivaţi morfinici (a nalgezice, antitusive şi trerapie de substituţie),
benzodiazepine, anxiolitice altele decât benzodiazepinele (carbamaţii, captodiam ă, etifoxină),
hipnotice, antidepresive sedative, neuroleptice, antihistaminice H1 sedative, antihipertensive
centrale, baclo fene, talidomidă: creşte deprimarea centrală. Alterarea vigilenţei poate constitui un
pericol în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
- În plus, derivaţii morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie) şi
benzodiazepine le: risc major de deprimare respiratorie care poate fi letală în caz de supradoza j.
- Carbamazepină: scăderea progresivă a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a
metabolitului său activ , fără modificare aparentă a eficacităţii anticomiţiale. Trebuie ţi nut cont de
acest lucru mai ales pentru interpretarea concentraţiei plasmatice.
- Metotrexat : creşte toxicitatea hematologică prin inhibiţia aditivă a dihidrofolat -reductazei.
- Fenitoină : la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, asocierea cu fenitoină cre şte concentraţiile
plasmatice de fenobarbital şi poate determina simptome de toxicitate (inhibare competitivă a
metabolizării. Pot apărea modificări nepredictibile la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, în
momentul asocierii fenitoinei:
o cel mai frecvent, scad concentraţiile plasmatice de fenitoină (metabolizare crescută), fără ca
această scădere să influenţeze negativ activitatea anticonvulsivantă. După întreruperea
fenobarbitalului, pot apărea efecte toxice ale fenitoinei.
o în unele cazuri, concentraţ ia fenitoinei poate creşte (inhibare competitivă a metabolizării) .
- Procarbazină: creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate (cu hipereozinofilie, erupţ ii
cutanate) , provocate de creşterea metaboli zării procarbazinei.
- Medicamente pe bază de sun ătoare (Hypericum perforatum): risc de diminuare a concentraţiei
plasmatice şi eficacităţii fenobarbitalului.
Alte interacţiuni medicamentoase : lopinavir, sirolimus, stiripentol, tiagabină.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi medicamente anticonvulsivante:
Indiferent de medicamentul anticonvulsivant, s -a demonstrat că rata globală de malformaţii
congenitale la copiii născuţi de femeile tratate pentru epilepsie este de 2 până la 3 ori mai mare decât
în populaţia no rmală (aproximativ 3%). Deşi o creştere a numărului de copii cu malforma ţii a fost
descoperit în cazul tratamentului combinat, rolurile diferitelor medicamente şi bol ii în sine nu au fost
stabilite în mod clar.
Cele mai frecvent observate malformaţii cong enitale sunt cheiloschizis şi malformaţii cardiovasculare.
Întreruperea bruscă a tratamentului anticonvulsivant la femeile gravide poate duce la agravarea
afecţiunii, ceea ce poate fi dăunător pentru făt.
Riscul legat de fenobarbital:
• Studiile efectuate la animale, la o singură specie (şoarece), au demonstrat un efect teratogen
(palatoschizis).
• La om, numărul de femei expuse la fenobarbital, în primul trimestru de sarcină, în diverse studii
prospective, este încă prea limitat pentru a permite tragerea uno r concluzii precise cu privire la
acest risc, cu toate acestea, un astfel de risc, dacă există, este redus.
Având în vedere datele de mai sus:
• nu pare a fi justificată informarea împotriva concepţiei , a femeilor epileptice tratate cu
fenobarbital.
7
• în cazu l în care este planificată o sarcină, trebuie privită ca o oportunitate de a reconsidera
indicaţia tratament ului.
• tratamentul anticonvulsivant eficace cu fenobarbital nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii.
Nou -născuţi:
Anticonvulsivante le, mai ales feno barbitalul, pot provoca:
• în unele cazuri, hemoragie în primele 24 ore de viaţă la nou-născuţii mamelor tratate. Pare a fi
eficientă prevenirea prin tratarea mamei cu vitamina K
1 administrată oral (10 - 20 mg/24 ore) în
luna precedentă naşterii şi administr area de suplimente adecvate nou-născutului la naştere (1 până
la 10 mg prin injectare intravenoasă);
• în cazuri rare, sindrom de sevraj moderat (mişcări anormale, dificultăţi de supt).
Alăptarea
Fenobarbitalul trece în laptele matern, în concentraţii mai mici decât în plasmă; alăptarea nu este
recomandată atunci când tratamentul cu fenobarbital se impune. În caz contrar poate apărea sedare la
nou- născut, cu dificultăţi de supt şi o scădere a curbei ponderale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce veh icule şi de a folosi utilaje
Fenobarbital ul are influenţă major ă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
deoarece poate determina sedare, somnolenţă şi vertij.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele di sponibile).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţa matinală; sedarea, cel mai frecvent efect advers, devine deseori mai puţin
intensă, în tratamentul pe termen lung;
Mai puţin frecvente: agitaţie, confuzie, hiperkinezie, ataxie, depresie SN C, modificări ale dispoziţiei,
mai ales depresie, dar şi iritabilitate, tulburări de memorie, scăderea capacităţii de concentrare,
halucinaţii, insomnie, vertij cu cefalee, coşmaruri nocturne.
Cu frecvenţă necunoscută: nistagmus, tulburări de coordonare şi de echilibru - apar mai ales la doze
mari; excitaţie paradoxală, nelinişte psihomotorie şi stări confuzionale apar mai ales la bătrâni; reacţii
paradoxale (recrudescenţa crizelor sau apariţia unui alt tip de crize).
Dificultăţi de mers, uneori cu vorbire îngreunată.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: toleranţa; dependenţa fizică; sindromul de sevraj (tremor, anxietate,
slăbiciune, nelinişte, greaţă, vomă, convulsii, stări delirante); bradipsihie .
Tratamentul prelungit cu fenobarbital (100 mg pe zi timp de 3 luni) poate duce la dependenţă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: hipoventilaţie, apnee.
Cu frecvenţă necunoscută: deprimare respiratorie - apare mai ales la doze mari, laringospasm,
bronhospasm.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, sincopă .
Cu frecvenţă necunoscută: oprire cardiacă.
Tulburări vasculare
8
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială.
Tulburări gastro -intestinale
Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături, constipaţie.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: tulburări ale funcţiei ficatului.
Foarte rare: cazuri extrem de rare de hepatit ă. S -a observat creşterea izolată a gama
glutamiltranspeptidazei asociată cu natura de inductor enzimatic a fenobarbitalului. În general, această
creştere nu are nicio semnificaţie clinică. S-au observat ocazional cre şteri izolate sau moderate ale
valorilor transaminazelor şi/sau f osfatazei alcaline.
Cu frecvenţă necunoscută: colestază.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: scăderea concentraţiei serice a hormonilor tiroidieni; acnee şi hirsutism la
adolescenţi; scăderea potenţei sexuale şi a fertilităţii, ginecomastie; interferenţe cu metabolismul
vitaminei D (scăderea 1,25 hidroxicolecalciferol), creşterea fosfatazei alcaline, hipoca lcemie; cu toate
acestea osteomalacia evidentă clinic se manifestă rar; aceste efecte sunt exacerbate după politerapie
sau dacă există o expunere redusă la soare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie megaloblastică (mai ales con statată prin probe biologice, mai puţin
evidentă clinic) , din cauz a deficit ului de acid folic .
Cu frecvenţă necunoscută: deficit de folaţi, în administrarea îndelungată.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: contractura Dupuytren.
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii (sindrom umăr -mână, reumatism indus de fenobarbital) , miopatie -
apare în tratamentul asociat cu anticonvulsivante ; cazuri de retracţie a aponevrozelor palmare sau
plantare, boală Peyronie .
Scăderea densităţii os oase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii cu tratament de lungă durată
cu Fenobarbital Zentiva. Mecanismul prin care influenţează metabolismul osos nu a fost identificat .
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate, reacţii cutanate alergice (apar la 1 – 3% dintre pacienţi)
precum erupţie cutanată maculopapuloasă, morbiliform ă sau scarlatiniform ă; mai apar: febră,
adenopatie sau conjunctivită , însoţite de eozinofilie şi insuficienţă hepatică.
S -au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe, cum sunt : dermatita exfoliativă, sindrom ul
Lyell, sindromul Stevens -Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4).
Există cazuri foarte rare de reacţii încrucişate între fenobarbital, fenitoin ă şi carbamazepină, ceea ce
impune prudenţă în înlocuirea fenobarbitalului cu un alt antiepileptic.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei reacţiilor adverse grave care afectează funcţia hepatică
şi/sau a reacţiilor cutanate şi/sau de hipersensi bilitate.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: reacţii la locul de administrare (durere locală, tromboflebită); febră.
Apariţia reacţiilor adverse hepatice, de hipersensibilitate sau cutanate fac necesară întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionişti i din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
9
4.9 Supradozaj
Simptome
După aproximativ o oră de la supradozajul masiv cu fenobarbital apare un tablou clinic care include:
greaţă, vărsături, cefalee, obnubilare, stări confuzionale şi comă asociată cu un s indrom neurovegetativ
caracteristic (bradipnee cu ritm neregulat, obstrucţie traheo- bronşică, hipotensiune arterială).
Tratament
Lavaj gastric, administrări repetate de cărbune activat (pentru a diminua absorbţia), tratament
simptomatic şi de susţinere al funcţiei cardiovasculare, respiratorii şi renale; monitorizarea şi
corectarea dezechilibrului hidro -electrolitic. Alte măsuri pentru situaţii excepţionale: diureză forţată,
hemodializă, dializă peritoneală, hemoperfuzie, alcalinizarea urinii, respiraţie asistată mecanic,
antibioterapie, aport suplimentar de potasiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, barbiturice şi derivaţi, codul ATC: N03AA02.
Mecanism de acţiune
Fenobarbitalul est e un medicament antiepileptic care face parte din grupul barbituricelor. Efectul său
se datorează probabil facilitării acţiunii inhibitoare a GABA. Barbituricele se fixează de un sediu
reglator alosteric pe receptorul GABA -ergic, favorizând acţiunea GABA de deschidere a canalelor de
clor, cu hiperpolarizare consecutivă. De asemenea, inhibă efectele stimulatoare ale glutamatului,
mediate de activarea receptorului de tip QUIS al acestui neurotransmiţător excitator în sistemul nervos
central. La concentraţii m ari se produce micşorarea conductanţei sodiului şi calciului prin blocarea
canalelor respective.
În doze mici produce sedare (efect de calmare, de reducere a excitaţiei), la doze mari produce
succesiv: hipnoză, anestezie, comă, moarte. Astfel, gradul de deprimare a activităţii sistemului nervos
central depinde de doză. Nu creşte pragul durerii şi nu are proprietăţi analgezice şi, chiar poate
exacerba durerea.
Fenobarbitalul stimulează enzimele citocromului P450, responsabile de metabolizarea unor
medicamente (diminuează acţiunea multor medicamente şi concentraţia plasmatică a acestora), dar şi a
unor substanţe existente în mod normal al organismului, cum ar fi bilirubina, ceea ce îl face util în
tratamentul hiperbilirubinemiei cu bilirubină neconjugată. Da torită acţiunii inductoare enzimatice,
fenobarbitalul stimulează sinteza proteinelor Y şi Z şi creşte activitatea glucuroniltransferazei hepatice
şi, consecutiv, favorizează pătrunderea în hepatocite şi conjugarea bilirubinei.
Fenobarbital ul stimulează secreţia biliară, mărind volumul acesteia şi eliminarea de săruri biliare: efect
coleretic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară, vârful concentraţiei plasmatice se atinge în aproximativ 4 ore.
Distribuţie
Fenobarbit alul se leagă în proporţie de 45- 51% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este
de 0,54 l itri/kg.
Concentraţiile în creier şi în lichidul cefalorahidian se echilibrează repede cu concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Parţial se metabolizează în ficat (75%). Principalul metabolit, derivatul p ara-hidroxifenil rezultat prin
intervenţia enzimelor microzomale hepatice, este inactiv biologic.
Efectul este lent şi durabil: se instalează în 30 – 45 de minute şi se menţine 8 – 12 ore.
10
Eliminare
Aproximativ 25% se excretă prin urină neschimbat, la un pH urinar normal. Timpul de înjumătăţire
plasmatic prin eliminare este de 90 – 100 ore la adult, este mult mai mare la nou- născuţi şi mai mic la
copii (65 – 70 ore). Există variaţii considerabile în farmac ocinetica fenobarbitalului de la un individ la
altul, iar co -administrarea altor antiepileptice o poate modifica substanţial.
Concentraţia plasmatică eficientă este de 10 – 40 micrograme/ml (65 – 170 micromoli/litru), cu valori
mai mici la copii. Fenomene toxice minore apar de la concentraţia de 30 micrograme/ml şi pot fi
severe la concentraţii ce depăşesc 60 micrograme/ml. Cu timpul se dezvoltă un grad de toleranţă la
reacţiile adverse toxice. Pentru a realiza un platou al concentraţiei plasmatice sunt nec esare 14 – 15
zile, dar cu mari variaţii individuale.
Fenobarbitalul traversează bariera placentară şi ajunge în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, prevăzute cu inel de rupere albastru, a câte 2 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră, prevăzute cu inel de rupere albastru, a câte 2 ml soluţie
injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speci ale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA S.A.
B -dul Theodor Pallady nr. 50,
ector 3, Bucureşti,
România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
zentiva ro@zentiva.ro
11
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7304/2006/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fenobarbital Zentiva 100 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie injectabilă conţin e fenobarbital 100 mg.
Fiecare fiolă conţine soluţie injectabilă 2 ml, echivalent cu fenobarbital 200 mg
.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, lipsită de particule vizibile, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ca antiepileptic :
Se administrează în monoterapie sau asociat cu alte antiepileptice pentru tratamentul epilepsiei:
epilepsia parţială cu sau fără generalizare secundară, epilepsia generalizată: crize tonice, clonice,
tonico- clonice.
De asemenea, se administrează în status epilepticus.
Ca hipnotic şi sedativ:
Se administrează pentru tratamentul stări lor de agitaţie psihomotorie, stărilor nevrotice sau stărilor
care apar ca reacţii adverse ale unor medicamente stimulante ale si stemului nervos central.
Se administrează în cazul afecţiunilor medicale sau chirurgicale care necesită sedare, precum
hipertensiune arterială sau cardiopatie ischemică.
Se utilizează ca medicaţie prenarcotică.
Se administrează în crize convulsive în intoxicaţiile cu stricnină, în tetanus.
Ca inductor enzimatic hepatic şi coleretic:
Se administrează pentru tratamentul icterelor congenitale cronice cu bilirubină neconjugată, precum şi
în anumite cazuri de colestază hepatică.
De asemenea, se administrează în malarie în stadiul de afectare cerebrală.
Medicamentul este indicat la copii, adolescenţi, adulţi şi vârstnici.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi
În epilepsie:
Doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, p ână se ajunge la o
concentraţie plasmatică eficientă de 10 – 40 micrograme/ml (65 – 170 micromoli/litru).
Doza recomandată este de 50 – 200 mg fenobarbital (0,5 – 2 ml soluţie injectabilă), administrat
intramuscular, repetat la nevoie la 6 ore, până la ma ximum 600 mg fenobarbital (6 ml soluţie
injectabilă) pe zi în status epilepticus.
Doza unică maximă recomandată este de 300 mg fenobarbital (3 ml soluţie injectabilă).
Întreruperea tratamentului cu fenobarbital sau înlocuirea cu un alt antiepileptic trebu ie să se facă
progresiv, pentru a evita precipitarea sau creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
În malarie:
Doza recomandată este de 3,5 mg/kg, aproximativ 200 mg fenobarbital la adulţii peste 60 kg.
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată depinde de gr eutatea corporală, după cum urmează:
- sub 20 kg: 5 mg/kg şi zi
- între 20 –30 kg: 3 -4 mg/kg şi zi
- peste 30 kg: 2- 3 mg/kg şi zi.
Vârstnici
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă respiratorie, insuficienţă hepatică , insuficienţă renală
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalop atie hepatică).
Eficacitatea administrării poate fi apreciată după 15 zile de tratament.
În tratamentul epilepsiei , doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Întreruperea tratamentului cu fenobarbital sau înlocuirea cu un alt antiepileptic trebuie să se facă
progresiv, pentru a evita precipitarea sau creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
Mod de administrare
Acest medicament se administrează intramuscular. Nu se administrează intravenos, din cauza
excipientului conţ inut.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute
Hipersensibilitate la substanţa activă , alte barbiturice sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Insuficienţă respiratorie severă.
Porfirie.
Asociere a cu s aquinavir, ifosfamidă ( în caz ul administrării profilactice de fenobarbital ) (vezi pct. 4.5).
Contraindicaţii relative
Asoci erea cu a lcool ul etilic , estroprogest eron şi progesteron , utilizate ca metode de contracepţie (vezi
pct . 4.5).
Alăptare (vezi pct . 4.6).
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
3
Tratamentul cu fenobarbital trebuie întrerupt dacă apar semne de hipersensibilitate, reacţii cutanate
sau insuficienţă hepatică.
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, insufi cienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalopatie hepatică), la pacienţii vârstnici şi la cei cu etilism. Consumul de băuturi
alcoolice este interzis în timpul t ratamentului (din cauza potenţării reciproce a efectelor neurologice
centrale).
Fenobarbitalul nu este indicat în tratamentul absenţelor şi al crizelor mioclonice, pe care le poate
agrava. Eficacitatea sa este îndoielnică în tratamentul crizelor atone şi al spasmelor infantile.
Deşi rară, introducerea unui anticonvulsivant poate fi urmată de o creştere a incidenţei convulsiilor sau
de debut ul unui nou tip de crize la unii pacienţi. Această creştere nu este legată de fluctuaţiile
observate în anumite for me de epilepsie. În cazul fenobarbitalului, cauzele acestui fapt pot fi: alegerea
unui medicament care nu este adecvat pentru tipul de criză sau de epilepsie c are trebuie tratat, o
schimbare în medicaţia anticonvulsivantă administrată concomitent sau o interacţiune farmacocinetică
cu ace asta din urmă, toxicitate sau supradozaj. Nu poate fi nicio altă explicaţie pentru aceast fapt,
decât apariţia unei reacţii paradoxale.
La copiii trataţi pe termen lung cu fenobarbital, este necesară asocierea cu tratamentul profilactic al
rahitismului: vitamina D2 (1200 până la 2000 UI/zi) sau 25-hidroxi vitamina D3.
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu dureri acute, pacienţii cu tulburare depresivă.
Sedarea, poate fi supărătoare la începutul tratame ntului şi în cazul creşterii dozelor, dar se atenuează în
condiţii de tratament cronic.
Tratamentul prelungit cu fenobarbital poate duce la dependenţă.
Din cauza riscului de dependenţă se recomandă reducerea treptată a dozelor administrate atunci când
s e intenţionează oprirea tratamentului sau înlocuirea cu un alt antiepileptic.
Similar tuturor medicamentelor anticonvulsivante, întreruperea bruscă a tratamentului poate duce la
apariţia crizelor epileptice şi a status epilepticus , în special la pacienţii cu etilism.
Reacţii adverse cutanate severe
La utilizarea Fenobarbital Zentiva s-au raportat reacţii adverse cutanate care pun în pericol viaţa, de tip
sindrom Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebuie avertizaţi asu pra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NET se înregistrează în primele săptămâni
de tratament.
Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu Fenobarbital Zentiva trebuie
întrerupt.
Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ şi NET sunt date de diagnostic ul precoce şi
întreruperea imediată a oricărui med icament suspectat. Întreruperea precoce a administrării este
asociată cu un prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea de Fenobarbital Zentiva, medicamentul
nu trebuie să mai fie administrat niciodată acelui pacient.
Ideaţie şi comportament suicidar
Au fost raportate ideaţie suicidară şi comportament suicidar la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice pentru câteva indicaţii terapeutice. O meta -analiză a studiilor clinice randomizate
4
controlate cu placebo, efectuate cu medicamente antiepileptice, a demonstrat, de asemenea, un risc
uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut.
Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele
care îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite imediat sfatul medicului, dacă apar semne
de ideaţie suicidară sau comportament su icidar.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asoci eri contraindicate :
- Fosfamide , cum este ifosfamida (în cazul administrării profilactice de fenobarbital): risc de
agravare a neurotoxicităţii , prin creşterea metabolizării hepat ice a ifosfamidei de către
fenobarbital .
- Saquinavir: este posibilă reducerea eficacităţii , provocată de stimularea enzimatică inductor-
mediată a metabolizării hepatice.
Asoci eri nerecomandate:
- Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al fenobarbitalului. Trebuie evitate băuturile alcoolice şi
medicamentele care conţin alcool etilic .
- Estroprogest eron şi proges teron (folosite în scop anticoncepţional): diminuează eficacitatea
contraceptivelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă utilizarea altor metode
contraceptive, în special a metodelor de barieră .
- Ritonavir : posibila diminuare a eficacităţii inhibitorilor de proteaze , din cauza creşterii
metabolizării hepatice.
Asoci eri care necesită precauţii :
- Acidul valproic, valproaţii, valpromidă : inhibă metabolizarea hepatică a fenobarbitalului (mai
ales la copii), cu apariţia semnelor de supradozaj cu fenobarbital. În plus, fenobarbitalul
stimulează metabolizarea hepatică a acidului valproic, determinând scăderea concentraţiei
plasmatice a acidului valproic. Este necesară monitorizarea clinică a pacientului în timpul primelor
15 zile de tratament asociat, iar dozele de fenobarbital trebuie scăzute imediat ce apar semne
clinice de sedare. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale celor două m edicamente
antiepileptice.
- Anticoagulante orale : reduce efectul anticoagulantelor orale (prin creşterea catabolizării
hepatice). Se recomandă controlul mai frecvent al timpului de protrombină şi a valorilor INR.
Dozele anticoagulantelor orale trebuie ajus tate în timpul tratamentului cu fenobarbital şi încă 8
zile după oprirea administrării sale.
- Antidepresive imipraminice : cresc riscul crizelor convulsive generalizate. Este necesară
supraveghere clinică şi, eventual, creşterea dozelor de antiepileptice.
- Ciclosporină, tacrolimus : prin extrapolarea datelor pentru rifampicină, în timpul tratamentului
concomitent scade concentraţia plasmatică a medicamentelor imunosupresoare, din cauza creşterii
metabolizării hepatice a acestora. Doza de medicament imunosupre sor poate fi crescută, dacă se
monitorizează concentraţiile plasmatice. Doza trebuie redusă după întreruperea tratamentului cu
inductorul enzimatic.
- Cortico steroizi (gluco corticoizi şi mineralocorticoizi) : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea
cort icostero izilor , din cauza creşterii metabolizării hepatice. Acest fapt are consecinţe importante
mai ales la pacienţii cu boala Addison trataţi cu hidrocortizon şi la cei care au efectuat transplant.
Se recomandă urmărire clinică şi biologică şi ajustarea dozelor de corticosteroid în timpul şi după
întreruperea tratamentului cu inductorul enzimatic .
- Digitoxină : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii digitoxinei cauzate prin
metabolizare hepatică crescută. Monitorizare clinică şi ECG trebui e efectuate şi, după caz,
determinarea concentraţiilor serice ale digitoxinei. Dacă este necesar, se ajustează doza de
digitoxină în cazul administrării concomitente şi după întreruperea tratamentului cu fenobarbital
sau, mai degrabă , se prescrie digoxină, deoarece acest medicament este metabolizat într-o mai
mică proporţie în ficat.
- Digoxină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea digoxinei (prin creşterea metabolizării
hepatice). Se recomandă urmărirea clinică, ECG şi, eventual, urmărirea digoxinemiei .
5
- Medicamente blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil , dihidropiridine ): scade
concentraţia plasmatică a acestor medicamente prin creşterea metabolizării hepatice. Trebuie
efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de medicamente blocante ale
canalelor de calciu în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului .
- Disopiramidă : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică (prin creşterea
metabolizării hepatice). Trebuie efectuată supraveghere clinică, ECG şi, dacă se consideră
adecvat , controlul concentraţiei plasmatice a disopiramidei. Dacă este necesar, se ajustează dozele
de disopiramidă în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fe nobarbitalului.
- Doxicilină : scade concentraţia plasmatică a doxicilinei prin creşterea metabolizării hepatice. Se
recomandă supraveghere clinică şi ajustarea dozelor de doxicilină, dacă este necesar .
- Estrogenii şi progestativele (care nu se utilizează ca metode contraceptive): scade eficacitatea
estrogenilor şi progestativelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă supraveghere
clinică şi ajustarea dozelor de estrogeni şi progestative în timpul administrării concomitente şi
după întreruperea a dministrării fenobarbitalului, dacă este necesar .
- Felbamatul : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii felbamatului şi creşterea
concentraţiei plasmatice de fenobarbital, cu risc de supradozaj. Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenobarbital. Atunci când este necesar, doza
de fenobarbital trebuie ajustată.
- Folaţi : scad concentraţia plasmatică a fenobarbitalului, din cauza creşterii metabolizării
fenobarbitalului, la care folaţii sunt unul dintre co-factori. Trebuie efectuată supraveghere clinică
şi, când se consideră adecvat, controlul concentraţiei plasmatice. Doza de fenobarbital trebuie
ajustată în timpul şi după întreruperea administrării acidului folic, dacă este necesar.
- Hormoni tiroidieni : risc de hipotiroidie clinică la pacienţii cu hipotiroidie, din cauza creşterii
catabolizării hepatice a T3 şi T4. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de T3 şi T4, iar
doza hormonilor tiroidieni ajustată în timpul şi după întreruperea administră rii fenobarbitalului,
dacă este necesar .
- Hidrochinidină, chinidină : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică a
chinidinelor , din cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuate supraveghere clinică şi
ECG şi controlul concentraţ iilor plasmatice de chinidine. Doza de chinidine trebuie ajustată în
timpul şi după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Inhibitori de proteaze : administrarea concomitentă cu amprenavir, indinavir, nelfinavir poate
reduce eficacitatea inhibitor ilor de proteaze din cauza metabolizării hepatice crescute.
- Itraconazol : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea itraconazolului. Trebuie efectuată
supraveghere clinică, determinată concentraţia plasmatică a itraconazolului şi ajustate dozele, dacă
este necesar .
- Metadonă: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală , în caz de supradozaj. În plus,
scade concentraţia plasmatică a metadonei, cu posibila apariţie a sindromului de sevraj, din cauza
creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică în mod regulat, iar doza de
metadonă ajustată .
- Montelukast : posibilă scădere a eficacităţii montelukastului , provocată de metabolizarea hepatică
crescută a montelukastului. Trebuie efectuată supraveghere clinică, iar doza de antiastmatic
ajustată, dacă este necesar.
- Progabid : posibilă creştere a concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului. Scădere probabilă a
concentraţiei plasmatice a progabidului (nu a fost documentată). Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi controlul concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului , dacă este necesar. Dozele trebuie
ajustate, când se consideră adecvat
- Teofilină (baze şi săruri) şi aminofilină : concentraţia plasmatică şi activitatea teofilinei scad, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar,
determinarea concentraţiei plasmatice a teofilinei . Dozele de teofilină trebuie ajustate în timpul şi
după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Zidovudină (prin extrapolarea datelor pentru rifampicină): eficacitatea zidovudinei scade, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică regulată.
6
Asoci eri de care trebuie ţinut cont :
- Alprenolol, metoprolol, propranolol (beta -blocante): scade concentraţ ia plasmatică a acestor
beta -blocante cu reducerea eficacităţii clinice (prin creşterea metabolizării hepatice). Trebuie ţinut
cont că aceste beta- blocante se elimină, mai ales, prin biotransformare hepatică.
- Alte deprimante ale SNC: derivaţi morfinici (a nalgezice, antitusive şi trerapie de substituţie),
benzodiazepine, anxiolitice altele decât benzodiazepinele (carbamaţii, captodiam ă, etifoxină),
hipnotice, antidepresive sedative, neuroleptice, antihistaminice H1 sedative, antihipertensive
centrale, baclo fene, talidomidă: creşte deprimarea centrală. Alterarea vigilenţei poate constitui un
pericol în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
- În plus, derivaţii morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie) şi
benzodiazepine le: risc major de deprimare respiratorie care poate fi letală în caz de supradoza j.
- Carbamazepină: scăderea progresivă a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a
metabolitului său activ , fără modificare aparentă a eficacităţii anticomiţiale. Trebuie ţi nut cont de
acest lucru mai ales pentru interpretarea concentraţiei plasmatice.
- Metotrexat : creşte toxicitatea hematologică prin inhibiţia aditivă a dihidrofolat -reductazei.
- Fenitoină : la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, asocierea cu fenitoină cre şte concentraţiile
plasmatice de fenobarbital şi poate determina simptome de toxicitate (inhibare competitivă a
metabolizării. Pot apărea modificări nepredictibile la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, în
momentul asocierii fenitoinei:
o cel mai frecvent, scad concentraţiile plasmatice de fenitoină (metabolizare crescută), fără ca
această scădere să influenţeze negativ activitatea anticonvulsivantă. După întreruperea
fenobarbitalului, pot apărea efecte toxice ale fenitoinei.
o în unele cazuri, concentraţ ia fenitoinei poate creşte (inhibare competitivă a metabolizării) .
- Procarbazină: creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate (cu hipereozinofilie, erupţ ii
cutanate) , provocate de creşterea metaboli zării procarbazinei.
- Medicamente pe bază de sun ătoare (Hypericum perforatum): risc de diminuare a concentraţiei
plasmatice şi eficacităţii fenobarbitalului.
Alte interacţiuni medicamentoase : lopinavir, sirolimus, stiripentol, tiagabină.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi medicamente anticonvulsivante:
Indiferent de medicamentul anticonvulsivant, s -a demonstrat că rata globală de malformaţii
congenitale la copiii născuţi de femeile tratate pentru epilepsie este de 2 până la 3 ori mai mare decât
în populaţia no rmală (aproximativ 3%). Deşi o creştere a numărului de copii cu malforma ţii a fost
descoperit în cazul tratamentului combinat, rolurile diferitelor medicamente şi bol ii în sine nu au fost
stabilite în mod clar.
Cele mai frecvent observate malformaţii cong enitale sunt cheiloschizis şi malformaţii cardiovasculare.
Întreruperea bruscă a tratamentului anticonvulsivant la femeile gravide poate duce la agravarea
afecţiunii, ceea ce poate fi dăunător pentru făt.
Riscul legat de fenobarbital:
• Studiile efectuate la animale, la o singură specie (şoarece), au demonstrat un efect teratogen
(palatoschizis).
• La om, numărul de femei expuse la fenobarbital, în primul trimestru de sarcină, în diverse studii
prospective, este încă prea limitat pentru a permite tragerea uno r concluzii precise cu privire la
acest risc, cu toate acestea, un astfel de risc, dacă există, este redus.
Având în vedere datele de mai sus:
• nu pare a fi justificată informarea împotriva concepţiei , a femeilor epileptice tratate cu
fenobarbital.
7
• în cazu l în care este planificată o sarcină, trebuie privită ca o oportunitate de a reconsidera
indicaţia tratament ului.
• tratamentul anticonvulsivant eficace cu fenobarbital nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii.
Nou -născuţi:
Anticonvulsivante le, mai ales feno barbitalul, pot provoca:
• în unele cazuri, hemoragie în primele 24 ore de viaţă la nou-născuţii mamelor tratate. Pare a fi
eficientă prevenirea prin tratarea mamei cu vitamina K
1 administrată oral (10 - 20 mg/24 ore) în
luna precedentă naşterii şi administr area de suplimente adecvate nou-născutului la naştere (1 până
la 10 mg prin injectare intravenoasă);
• în cazuri rare, sindrom de sevraj moderat (mişcări anormale, dificultăţi de supt).
Alăptarea
Fenobarbitalul trece în laptele matern, în concentraţii mai mici decât în plasmă; alăptarea nu este
recomandată atunci când tratamentul cu fenobarbital se impune. În caz contrar poate apărea sedare la
nou- născut, cu dificultăţi de supt şi o scădere a curbei ponderale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce veh icule şi de a folosi utilaje
Fenobarbital ul are influenţă major ă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
deoarece poate determina sedare, somnolenţă şi vertij.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele di sponibile).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţa matinală; sedarea, cel mai frecvent efect advers, devine deseori mai puţin
intensă, în tratamentul pe termen lung;
Mai puţin frecvente: agitaţie, confuzie, hiperkinezie, ataxie, depresie SN C, modificări ale dispoziţiei,
mai ales depresie, dar şi iritabilitate, tulburări de memorie, scăderea capacităţii de concentrare,
halucinaţii, insomnie, vertij cu cefalee, coşmaruri nocturne.
Cu frecvenţă necunoscută: nistagmus, tulburări de coordonare şi de echilibru - apar mai ales la doze
mari; excitaţie paradoxală, nelinişte psihomotorie şi stări confuzionale apar mai ales la bătrâni; reacţii
paradoxale (recrudescenţa crizelor sau apariţia unui alt tip de crize).
Dificultăţi de mers, uneori cu vorbire îngreunată.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: toleranţa; dependenţa fizică; sindromul de sevraj (tremor, anxietate,
slăbiciune, nelinişte, greaţă, vomă, convulsii, stări delirante); bradipsihie .
Tratamentul prelungit cu fenobarbital (100 mg pe zi timp de 3 luni) poate duce la dependenţă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: hipoventilaţie, apnee.
Cu frecvenţă necunoscută: deprimare respiratorie - apare mai ales la doze mari, laringospasm,
bronhospasm.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, sincopă .
Cu frecvenţă necunoscută: oprire cardiacă.
Tulburări vasculare
8
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială.
Tulburări gastro -intestinale
Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături, constipaţie.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: tulburări ale funcţiei ficatului.
Foarte rare: cazuri extrem de rare de hepatit ă. S -a observat creşterea izolată a gama
glutamiltranspeptidazei asociată cu natura de inductor enzimatic a fenobarbitalului. În general, această
creştere nu are nicio semnificaţie clinică. S-au observat ocazional cre şteri izolate sau moderate ale
valorilor transaminazelor şi/sau f osfatazei alcaline.
Cu frecvenţă necunoscută: colestază.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: scăderea concentraţiei serice a hormonilor tiroidieni; acnee şi hirsutism la
adolescenţi; scăderea potenţei sexuale şi a fertilităţii, ginecomastie; interferenţe cu metabolismul
vitaminei D (scăderea 1,25 hidroxicolecalciferol), creşterea fosfatazei alcaline, hipoca lcemie; cu toate
acestea osteomalacia evidentă clinic se manifestă rar; aceste efecte sunt exacerbate după politerapie
sau dacă există o expunere redusă la soare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie megaloblastică (mai ales con statată prin probe biologice, mai puţin
evidentă clinic) , din cauz a deficit ului de acid folic .
Cu frecvenţă necunoscută: deficit de folaţi, în administrarea îndelungată.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: contractura Dupuytren.
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii (sindrom umăr -mână, reumatism indus de fenobarbital) , miopatie -
apare în tratamentul asociat cu anticonvulsivante ; cazuri de retracţie a aponevrozelor palmare sau
plantare, boală Peyronie .
Scăderea densităţii os oase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii cu tratament de lungă durată
cu Fenobarbital Zentiva. Mecanismul prin care influenţează metabolismul osos nu a fost identificat .
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate, reacţii cutanate alergice (apar la 1 – 3% dintre pacienţi)
precum erupţie cutanată maculopapuloasă, morbiliform ă sau scarlatiniform ă; mai apar: febră,
adenopatie sau conjunctivită , însoţite de eozinofilie şi insuficienţă hepatică.
S -au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe, cum sunt : dermatita exfoliativă, sindrom ul
Lyell, sindromul Stevens -Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4).
Există cazuri foarte rare de reacţii încrucişate între fenobarbital, fenitoin ă şi carbamazepină, ceea ce
impune prudenţă în înlocuirea fenobarbitalului cu un alt antiepileptic.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei reacţiilor adverse grave care afectează funcţia hepatică
şi/sau a reacţiilor cutanate şi/sau de hipersensi bilitate.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: reacţii la locul de administrare (durere locală, tromboflebită); febră.
Apariţia reacţiilor adverse hepatice, de hipersensibilitate sau cutanate fac necesară întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionişti i din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
9
4.9 Supradozaj
Simptome
După aproximativ o oră de la supradozajul masiv cu fenobarbital apare un tablou clinic care include:
greaţă, vărsături, cefalee, obnubilare, stări confuzionale şi comă asociată cu un s indrom neurovegetativ
caracteristic (bradipnee cu ritm neregulat, obstrucţie traheo- bronşică, hipotensiune arterială).
Tratament
Lavaj gastric, administrări repetate de cărbune activat (pentru a diminua absorbţia), tratament
simptomatic şi de susţinere al funcţiei cardiovasculare, respiratorii şi renale; monitorizarea şi
corectarea dezechilibrului hidro -electrolitic. Alte măsuri pentru situaţii excepţionale: diureză forţată,
hemodializă, dializă peritoneală, hemoperfuzie, alcalinizarea urinii, respiraţie asistată mecanic,
antibioterapie, aport suplimentar de potasiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, barbiturice şi derivaţi, codul ATC: N03AA02.
Mecanism de acţiune
Fenobarbitalul est e un medicament antiepileptic care face parte din grupul barbituricelor. Efectul său
se datorează probabil facilitării acţiunii inhibitoare a GABA. Barbituricele se fixează de un sediu
reglator alosteric pe receptorul GABA -ergic, favorizând acţiunea GABA de deschidere a canalelor de
clor, cu hiperpolarizare consecutivă. De asemenea, inhibă efectele stimulatoare ale glutamatului,
mediate de activarea receptorului de tip QUIS al acestui neurotransmiţător excitator în sistemul nervos
central. La concentraţii m ari se produce micşorarea conductanţei sodiului şi calciului prin blocarea
canalelor respective.
În doze mici produce sedare (efect de calmare, de reducere a excitaţiei), la doze mari produce
succesiv: hipnoză, anestezie, comă, moarte. Astfel, gradul de deprimare a activităţii sistemului nervos
central depinde de doză. Nu creşte pragul durerii şi nu are proprietăţi analgezice şi, chiar poate
exacerba durerea.
Fenobarbitalul stimulează enzimele citocromului P450, responsabile de metabolizarea unor
medicamente (diminuează acţiunea multor medicamente şi concentraţia plasmatică a acestora), dar şi a
unor substanţe existente în mod normal al organismului, cum ar fi bilirubina, ceea ce îl face util în
tratamentul hiperbilirubinemiei cu bilirubină neconjugată. Da torită acţiunii inductoare enzimatice,
fenobarbitalul stimulează sinteza proteinelor Y şi Z şi creşte activitatea glucuroniltransferazei hepatice
şi, consecutiv, favorizează pătrunderea în hepatocite şi conjugarea bilirubinei.
Fenobarbital ul stimulează secreţia biliară, mărind volumul acesteia şi eliminarea de săruri biliare: efect
coleretic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară, vârful concentraţiei plasmatice se atinge în aproximativ 4 ore.
Distribuţie
Fenobarbit alul se leagă în proporţie de 45- 51% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este
de 0,54 l itri/kg.
Concentraţiile în creier şi în lichidul cefalorahidian se echilibrează repede cu concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Parţial se metabolizează în ficat (75%). Principalul metabolit, derivatul p ara-hidroxifenil rezultat prin
intervenţia enzimelor microzomale hepatice, este inactiv biologic.
Efectul este lent şi durabil: se instalează în 30 – 45 de minute şi se menţine 8 – 12 ore.
10
Eliminare
Aproximativ 25% se excretă prin urină neschimbat, la un pH urinar normal. Timpul de înjumătăţire
plasmatic prin eliminare este de 90 – 100 ore la adult, este mult mai mare la nou- născuţi şi mai mic la
copii (65 – 70 ore). Există variaţii considerabile în farmac ocinetica fenobarbitalului de la un individ la
altul, iar co -administrarea altor antiepileptice o poate modifica substanţial.
Concentraţia plasmatică eficientă este de 10 – 40 micrograme/ml (65 – 170 micromoli/litru), cu valori
mai mici la copii. Fenomene toxice minore apar de la concentraţia de 30 micrograme/ml şi pot fi
severe la concentraţii ce depăşesc 60 micrograme/ml. Cu timpul se dezvoltă un grad de toleranţă la
reacţiile adverse toxice. Pentru a realiza un platou al concentraţiei plasmatice sunt nec esare 14 – 15
zile, dar cu mari variaţii individuale.
Fenobarbitalul traversează bariera placentară şi ajunge în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, prevăzute cu inel de rupere albastru, a câte 2 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră, prevăzute cu inel de rupere albastru, a câte 2 ml soluţie
injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speci ale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA S.A.
B -dul Theodor Pallady nr. 50,
ector 3, Bucureşti,
România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
zentiva ro@zentiva.ro
11
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7304/2006/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
