FENOBARBITAL ZENTIVA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fenobarbital Zentiva 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine fenobarbital 1 00 mg.
Pentru lista tuturor exc ipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, de formă rotundă, cu aspect uniform, margini conturate, structură compactă
şi omogenă, cu suprafaţă plată, ins cripţionate pe una din feţe cu “F”, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ca antiepileptic:
Se administrează în monoterapie sau asociat cu alte antiepileptice pentru tratamentul epilepsiei:
epilepsia parţială cu sau fără generalizare secundară, epilepsia generalizată: crize tonice, clonice,
tonico- clonice.
Ca sedativ:
Se administrează pentru tratamentul stări lor de agitaţie psihomotorie, stărilor nevrotice sau stărilor
care apar ca reacţii adverse ale unor medicamente stimulante ale sistemului nervos central.
Se administrează în crize convulsive în intoxicaţiile cu stricnină, în tetanus.
Ca inductor enzimatic hepatic şi coleretic:
Se administrează pentru tratamentul icterelor congenitale cronice cu bilirubină neconjugată, precum şi
în anumite cazuri de colestază hepatică.
Medicamentul este indicat la copii, adolescenţi, adulţi şi vârstnici .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 2 -3 mg/kg şi zi, administrată în priză unică, seara, înainte de culcare.
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată depinde de greutate a corporală, după cum urmează:
- sub 20 kg: 5 mg/kg şi zi
- între 20 –30 kg: 3 -4 mg/kg şi zi
- peste 30 kg: 2- 3 mg/kg şi zi.
2
La copiii cu vârstă sub 6 ani, comprimatele trebuie sfărâmate şi amestecate cu alimentele.
Vârstnici
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă respiratorie, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalopatie hepatică).
Eficacitatea administrării poate fi apreciată după 15 zile de tratament.
În tratamentul epilepsiei , doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile ind ividuale ale pacientului.
Întreruperea tratamentului cu fenobarbital sau înlocuirea cu un alt antiepileptic trebuie să se facă
progresiv, pentru a evita precipitarea sau creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
Mod de administrare
Medicamentul se adminis trează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute
Hipersensibilitate la substanţa activă , alte barbiturice sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Insuficienţă respiratorie severă.
Porfirie.
Asoc ierea cu saquinavir, if osfamidă ( în cazul administrării profilactice de fenobarbital) (vezi pct. 4.5).
Contraindicaţii relative
Asoc ierea cu alcool ul etilic, estroprogest eron şi progesteron , utilizate ca metode de contracepţie (vezi
pct . 4.5).
Alăptare (vezi pct . 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentu l cu fenobarbital trebuie întrerupt dacă apar semne de hipersensibilitate, reacţii cutanate sau
insuficienţă hepatică.
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă resp iratorie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalopatie hepatică), la pacienţii vârstnici şi la cei cu etilism. Consumul de băuturi
alcoolice este inte rzis în timpul tratamentului ( din cauza potenţării reciproce a efectelor neurologice
centrale).
Fenobarbitalul nu este indicat în tratamentul absenţelor şi al crizelor mioclonice, pe care le poate
agrava. Eficacitatea sa este îndoielnică în tratamentul c rizelor atone şi al spasmelor infantile.
Deşi rară, introducerea unui anticonvulsivant poate fi urma tă de o creştere a incidenţei convulsii lor sau
de debut ul unui nou tip de crize la unii pacienţi. Această creştere nu este legată de fluctuaţiile
observat e în anumite forme de epilepsie. În cazul fenobarbitalului, cauzele acestui fapt pot fi: alegerea
unui medicament care nu este adecvat pentru tipul de criză sau de epilepsie c ar e trebuie tratat, o
schimbare în medicaţia anticonvulsivantă administrată concomitent sau o interacţiune farmacocinetică
cu ace asta din urmă, toxicitate sau supradozaj. Nu poate fi nicio altă explicaţie pentru aceast fapt ,
decât apariţia unei reacţii paradoxal e.
3
La copiii trataţi pe termen lung cu fenobarbital, este necesară asocie rea cu tratamentul profilactic al
rahitismului: vitamina D2 (1200 până la 2000 UI/zi) sau 25-hidroxi vitamina D3.
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu dureri acute, pacienţii cu tulburare depresivă.
Sedarea poate fi supărătoare la înc eputul tratamentului şi în cazul creşterii dozelor, dar se atenuează în
condiţii de tratament cronic.
Tratamentul prelungit cu fenobarbital poate duce la dependenţă.
Din cauza riscului de dependenţă , se recomandă reducerea treptată a dozelor administrate, atunci când
se intenţionează oprirea tratamentului sau înlocuirea cu un alt antiepileptic.
Similar tuturor medicamentelor anticonvulsivante, întreruperea bruscă a tratamentului poate duce la
apariţia crizelor epileptice şi a status epilepticu s, în specia l la pacienţii cu etilism.
Reacţii adverse cutanate severe
La utilizarea Fenobarbital Zentiva s-au raportat reacţii adverse cutanate care pun în pericol viaţa, de tip
sindrom Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebui e a vertizaţi asupra semnel or şi simptomel or şi atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţii lor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NET se înregistrează în primele
săptămâni de tratament.
Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET (de exemplu eru pţie cutanat ă progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu Fenobarbital Zentiva trebuie
întrerupt.
Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ şi NET sunt date de diagnostic ul precoce şi întreruperea
imediată a oricărui medicament suspectat. Întreruperea precoce a administrării este asociată cu un
prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea de Fenobarbital Zentiva,
medicamentul nu trebuie să mai fie administrat niciodată acelui pacient.
Ideaţie şi comportament suicidar
Au fost raportate ideaţie suicidară şi comportament suicidar la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice pentru câteva indicaţii terapeutice. O meta -analiză a studiilor clinice randomizate ,
control ate cu placebo , efectuate cu medicamente antiepileptice, a demonstrat, de asemenea, un risc
uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut.
Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea s emnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care
îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite imediat sfatul medicului, dacă apar semne de ideaţie
suicidară sau comportament suicidar.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asoci eri contraindicate :
- Fosfamide , cum este ifosfamida (în cazul administrării profilactice de fenobarbital) : risc de
agravare a neurotoxicităţii, prin creşterea metabolizării hepatic e a ifosfamidei de către
fenobarbital .
- Saquinavir : este posibilă reducerea eficacităţii , provocată de stimularea enzimatică inductor -
mediată a metaboli zării hepatice .
Asoci eri nerecomandate:
- Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al feno barbitalului. Trebuie evitate băuturile alcoolice şi
medicamentele care conţin alcool etilic.
4
- Estroprogest eron şi progest eron (folosite în scop anticoncepţional) : diminuează eficacitatea
contraceptivelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă utilizarea altor metode
contraceptive, în special a metodelor de barieră .
- Ritonavir : posibila diminuare a eficacităţii inhibitorilor de proteaze , din cauza creşterii
metabolizării hepatice.
Asoci eri care necesită precauţii :
- Acidul valproic, valproaţii, valpromidă: inhibă metabolizarea hepatică a fenobarbitalului (mai
ales la copii), cu apariţia semnelor de supradoza j cu fenobarbital. În plus, f enobarbitalul
stimulează metabolizarea hepatică a acidului valproic, determinând scăderea concentraţiei
plasmati ce a acidului valproic. Este necesară monitorizarea clinică a pacientului în timpul primelor
15 zile de tratament asoci at, iar dozel e de fenobarbital trebuie scăzute imediat ce apar semne
clinice de sedare. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice a le celor două medicamente
antiepileptice.
- Anticoagulante orale : reduce efectul anticoagulantelor orale (prin creşterea catabolizării
hepatice). Se recomandă controlul mai frecvent al timpului de protrombină şi a valorilor INR.
D ozel e anticoagulantelor ora le trebuie ajustate în timpul tratamentului cu fenobarbital şi încă 8
zile după oprirea administrării sale.
- Antidepresive imipraminice : cresc riscul crizelor convulsive generalizate. Este necesară
supraveghere clinică şi, eventual, creşterea dozelor de antiepileptice.
- Ciclosporină, tacrolimus : prin extrapolarea datelor pentru rifampicină, în timpul tratamentului
concomitent scade concentraţia plasmatică a medicamentelor imunosupresoare, din cauza creşterii
metabolizării hepatice a acestora. Doza de medicament imunosupresor poate fi crescută , dacă se
monitorizează concentraţiile plasmatice. Doza trebuie redusă după întreruperea tratamentului cu
inductor ul enzimatic.
- Cortico steroizi (gluco corticoizi şi mineralocorticoizi) : scad concentraţia plasmatică şi ef icacitatea
cortico steroizilor , din cauza creşterii metabolizării hepatice. Acest fapt are consecinţe importante
mai ales la pacienţii cu boala Addison trataţi cu hidrocortizon şi la cei care au efectuat transplant.
Se recomandă urmărire clinică şi biologic ă şi ajustarea dozelor de corticosteroid în timpul şi după
întreruperea tratamentului cu inductorul enzimatic .
- Digitoxină : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii digitoxinei cauzate prin
metabolizare hepatică crescută. Monitorizare clinică şi ECG trebuie efectuate şi, după caz,
determinarea concentraţiilor serice ale digitoxinei. Dacă este necesar, se ajustează doz a de
digitoxină în cazul administrării concomitente şi după întreruperea tratamentului cu fenobarbital
sau, mai degrabă , se prescrie digoxină, deoarece acest medicament este metabolizat într -o mai
mică proporţie în ficat.
- Digoxină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea digoxinei (prin creşterea metabolizării
hepatice). Se recomandă urmărirea clinică, ECG şi, eventual, urmărir ea digoxinemiei.
- Medicamente blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil , dihidropiridine ): scade
concentraţia plasmatică a acestor medicamente prin creşterea metabolizării hepatice. Trebuie
efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de medicamente blocante ale
canalelor de calciu în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului .
- Disopiramidă : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică (prin creşterea
metaboliză rii hepatice). Trebuie efectuată supraveghere clinică, ECG şi, dacă se consideră
adecvat , controlul concentraţiei plasmatice a disopiramidei . Dacă este necesar, se ajustează dozele
de disopiramidă în timpul administrării concomitente şi după întreruperea a dministrării
fenobarbitalului .
- Doxicilină : scade concentraţia plasmatică a doxicilinei prin creşterea metabolizării hepatice. Se
recomandă supraveghere clinică şi ajustarea dozelor de doxicilin ă, dacă este necesar .
- Estrogenii şi progestativele (care nu se utilizează ca metode contraceptive): scade eficacitatea
estrogenilor şi progestativelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă supraveghere
clinică şi, ajustarea dozelor de estrogeni şi progestative în timpul administrării concomitente şi
după întreruperea administrării fenobarbitalului, dacă este necesar .
- Felbamatul : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii felbamatului şi creşterea
concentraţiei plasmatice de fenobarbital, cu risc de supradozaj. Trebuie efectuată supraveghere
5
clinică şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenobarbital. Atunci când este necesar, doza
de fenobarbital trebuie ajustată.
- Folaţi : scad concentraţia plasmatică a fenobarbitalului , din cauza creşterii metabolizării
fenobarbitalului, la care folaţi i sunt unul dintre co- factori. Trebuie efectuată supraveghere clinică
şi, când se consideră adecvat, controlul concentraţiei plasmatice . Doza de fenobarbital trebuie
ajustat ă în timpul şi după întreruperea administrării acidului folic, dacă este necesar .
- Hormoni tiroidieni : risc de hipotiroidie clinică la pacienţii cu hipotiroidie, din cauza creşterii
catabolizării T3 şi T4. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de T3 şi T4 , iar doz a
hormonilor tiroidieni ajustată în timpul şi după întreruperea administrării fenobarbitalului, dacă
este necesar .
- Hidrochinidină, chinidină : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică a
chinidinelor , din cauza creşter ii metabolizării hepatice. Trebuie efectuate supraveghere clinică şi
ECG şi controlul concentraţii lor plasmatice de chinidine. Doza de chinidine trebuie ajustată în
timpul şi după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Inhibitori de proteaze : administrarea concomitentă cu amprenavir, indinavir, nelfinavir poate
reduce eficacitatea i nhibitorilor de proteaze din cauza metabolizării hepatice crescute.
- Itraconazol : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea itraconazolului. Trebuie efectuată
supraveghere clinică, determinată concentraţia plasmatică a itraconazolului şi ajustate dozel e, dacă
este necesar .
- Metadonă: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală , în caz de supradozaj. În plus ,
scade concentraţia plasmatică a metadonei, cu posibila apariţie a sindromului de sevraj, din cauza
creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică în mod regulat, iar doza de
metadonă ajustată .
- Montelukast : posibilă scădere a eficacităţii montelukastului , provocată de metabolizarea hepatică
crescută a montelukastului. Trebuie efectuată supraveghere clinică , iar doza de antiastmatic
ajustată, dacă este necesar.
- Progabid : posibilă creştere a concentraţi ei plasmatic e a fenobarbitalului. Scădere probabilă a
concentraţiei plasmatice a progabidului (nu a fost documentată). Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi con trolul concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este necesar. Dozele trebuie
ajustate, când se consideră adecvat.
- Teofilină (baze şi săruri) şi aminofilină : concentraţia plasmatică şi activitatea teofilinei scad, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar,
determinarea concentraţiei plasmatice a teofilinei . Dozel e de teofilin ă trebuie ajustate în timpul şi
după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Zidovudină (prin extrapolare a datelor pentru rifampicină) : eficacitatea zidovudinei scade, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică regulată.
Asoci eri de care trebuie ţinut cont :
- Alprenolol, metoprolol, propranolol (beta -blocante): scade concentraţia plasmatică a acestor
beta -blocante , cu reducerea eficacităţii clinice (prin creşterea metabolizării hepatice). Trebuie ţinut
cont că aceste beta- blocante se elimină, mai ales, prin biotransformare hepatică.
- Alte deprimante ale SNC: derivaţi morfinici (analgezice, antitusive şi trerapie de substituţie),
benzodiazepine, anxiolitice altele decât benzodiazepinele (carbamaţii, captodiam ă, etifoxină) ,
hipnotice, antidepresive sedative, neuroleptice, antihistaminice H1 sedative, anti hipertensive
centrale, baclofene, talidomidă : creşte deprimarea centrală. Alterarea vigilenţei poate constitui un
pericol în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
- În plus, derivaţii morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de subst ituţie) şi
benzodiazepine le: risc major de deprimare respiratorie , care poate fi letală în caz de supradoza j.
- Carbamazepină: scăderea progresivă a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a
metaboli tului său activ, fără modificare aparentă a eficacită ţii anticomiţiale. Trebuie ţinut cont de
acest lucru mai ales pentru interpretarea concentraţiei plasmatice.
- Metotrexat : creşte toxicitatea hematologică prin inhibiţia aditivă a dihidrofolat -reductazei.
- Fenitoină : la pacienţii trataţi deja cu fenobarbita l, asocierea cu fenitoină creşte concentraţiile
plasmatice de fenobarbital şi poate determina simptome de toxicitate (inhibare competitivă a
metabolizării. Pot apărea modificări nepredictibile la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, în
momentul asocieri i fenitoinei:
6
o cel mai frecvent, scad concentraţiile plasmatice de fenitoină (metabolizare crescută), fără ca
această scădere să influenţeze negativ activitatea anticonvulsivantă. După întreruperea
fenobarbitalului, pot apărea efecte toxice ale fenitoinei.
o în unele cazuri, concentraţia fenitoinei poate creşte (inhibare competitivă a metabolizării).
- Procarbazină : creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate (cu hipereozinofilie, erupţ ii
cutanate) , provocate de creşterea metaboli zării procarbazinei.
- Medicamente pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum) : risc de diminuare a concentraţiei
plasmatice şi eficacităţii fenobarbitalului.
Alte interacţiuni medicamentoase : lopinavir, sirolimus, stiripentol, tiagabină.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi medicamente anticonvulsivante:
Indiferent de medicamentul anticonvulsivant, s -a demonstrat că rata globală de malformaţii
congenitale la copiii născuţi de femeile tratate pentru epilepsie este de 2 până la 3 ori mai mare decât
în populaţia normală (aproximativ 3%). Deşi o creştere a numărului de c opii cu malformaţii a fost
descoperit în cazul tratamentului combinat, rolurile diferitelor medicamente şi bol ii în sine nu au fost
stabilite în mod clar.
Cele mai frecvent observate malformaţii congenitale sunt cheiloschizis şi malformaţii cardiovasculare.
Întreruperea bruscă a tratamentului anticonvulsivant la femeile gravide poate duce la agravarea
afecţiunii, ceea ce poate fi dăunător pentru făt.
Riscul legat de fenobarbital:
• Studiile efectuate la animale, la o singură specie (şoarece), au demonstrat un efect teratogen
(palatoschizis).
• La om, numărul de femei expuse la fenobarbital, în primul trimestru de sarcină, în diverse studii
prospective, este încă prea limitat pen tru a permite tragerea unor concluzii precise cu privire la
acest risc, cu toate acestea, un astfe l de risc, dacă există, este redus .
Având în vedere datele de mai sus:
• nu pare a fi justificată informarea împotriva concepţiei , a femeilor epileptice tratate cu
fenobarbital.
• în cazul în care este planificată o sarcină, trebui e privită ca o oportunitate de a reconsidera
indicaţia tratament ului.
• tratamentul anticonvulsivant eficace cu fenobarbital nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii.
Nou -născuţi:
Anti convulsivante le, mai ales fenobarbitalul, pot provoca :
• în unele cazuri, hemoragie în primele 24 ore de viaţă la nou- născuţii mame lor tratate. Pare a fi
eficientă p revenirea prin tratarea mamei cu vitamina K
1 administrată oral (10 - 20 mg/24 ore) în
luna pr ecedentă naşterii şi administrarea de suplimente adecvate nou-născutului la naştere (1 până
la 10 mg prin injectare intravenoasă);
• în cazuri rare, sindrom de sevraj moderat (mişcări anormale, dificultăţi de supt).
Alăptarea
Fenobarbitalul trece în laptel e matern, în concentraţii mai mici decât în plasmă; alăptarea nu este
recomandată atunci când tratamentul cu fenobarbital se impune. În caz contrar poate apă rea sedare la
nou- născut, cu dificultăţi de supt şi o scădere a curbei ponderale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Fenobarbital ul are influenţă major ă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
deoarece poate determina sedare, somnolenţă şi vertij.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţa matinală; sedarea, cel mai frecvent efect advers, devine deseori mai puţin
intensă, în tratamentul pe termen lung;
Mai puţin frecvente: agitaţie, confuzie, hiperkinezie, ataxie, depresie SNC, modificări ale dispoziţi ei,
mai ales depresie, dar şi iritabilitate, tulburări de memorie, scăderea capacităţii de concentrare,
halucinaţii, insomnie, vertij cu cefalee, coşmaruri nocturne.
Cu frecvenţă necunoscută: nistagmus, tulburări de coordonare şi de echilibru - apar mai ales la doze
mari; excitaţie paradoxală, nelinişte psihomotorie şi stări confuzionale apar mai ales la bătrâni; reacţii
paradoxale (recrudescenţa crizelor sau apariţia unui alt tip de crize).
Dificult ăţi de mers, uneori cu vorbire îngreunată.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: toleranţa; dependenţa fizică; sindromul de sevraj (tremor, anxietate,
slăbiciune, nelinişte, greaţă, vomă, convulsii, stări delirante); bradipsihie .
Tratamentul prelungit cu fenobarbital (100 mg pe zi timp de 3 luni) poate duce la dependenţă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: hipoventilaţie, apnee.
Cu frecvenţă necunoscută: deprimare respiratorie - apare mai ales la doze mari, laring ospasm,
bronhospasm.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, sincopă .
Cu frecvenţă necunoscută: oprire cardiacă.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială.
Tulburări gastro -intestinale
Mai puţin frecvente: greaţă, văr sături, constipaţie.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: tulburări ale funcţiei ficatului.
Foarte rare: cazuri extrem de rare de hepatită . S-a observat creşterea izolată a gama
glutamiltranspeptidazei asociată cu natura de inductor enzimatic a fe nobarbitalului. În general, această
creştere nu are nicio semnificaţie clinică. S -au observat ocazional creşteri izolate sau moderate ale
valorilor transaminazelor şi/sau fosfatazei alcaline.
Cu frecvenţă necunoscută: colestază.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: scăderea concentraţiei serice a hormonilor tiroidieni; acnee şi hirsutism la
adolescenţi; scăderea potenţei sexuale şi a fertilităţii, ginecomastie; interferenţe cu metabolismul
vitaminei D (scăderea 1,25 hidroxicolecalciferol), creşte rea fosfatazei alcaline, hipocalcemie; cu toate
acestea osteomalacia evidentă clinic se manifestă rar; aceste efecte sunt exacerbate după politerapie
sau dacă există o expunere redusă la soare.
8
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie megaloblastică (mai ales constatată prin probe biologice, mai puţin
evidentă clinic) , din cauza deficit ului de acid folic .
Cu frecvenţă necunoscută: deficit de folaţi, în administrarea îndelungată.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunct iv
Foarte rare: contractura Dupuytren.
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii (sindrom umăr -mână, reumatism indus de fenobarbital) , miopatie -
apare în tratamentul asociat cu anticonvulsivante ; cazuri de retracţie a aponevrozelor palmare sau
plantare, boală P eyronie.
S căderea densităţii osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii cu tratament de lungă durată
cu Fenobarbital Zentiva. Mecanismul prin care influenţează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate, reacţii cutanate alergice (apar la 1 – 3% dintre pacienţi)
precum erupţie cutanată maculopapuloasă, morbiliform ă sau scarlatiniform ă; mai apar: febră,
adenopatie sau conjunctivită , însoţite de eozinofilie şi insuficienţă hepatică.
S -au raportat, de asemenea, r eacţii adverse cutanate severe, cum sunt : dermatita exfoliativă, sindrom ul
Lyell, sindromul Stevens -Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4).
Există cazuri foarte rare de reacţii încruciş ate între fenobarbital, fenitoină şi carbamazepină, ceea ce
impune prudenţă în înlocuirea fenobarbitalului cu un alt antiepileptic.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei reacţiilor adverse grave care afectează funcţia hepatică
şi/sau a reacţiil or cutanate şi/sau de hipersensibilitate.
Apariţia reacţiilor adverse hepatice, de hipersensibilitate sau cutanate fac necesară întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După aproximativ o oră de la supradozajul masiv cu fenobarbital apare un tablou clinic care include:
greaţă, vărsături, cefalee, obnubilare, stări confuzionale şi comă asociată cu un sindrom neurovegetativ
caracteristic (bradipnee cu ritm neregulat, obstrucţie traheo- bronşică, hipotensiune arterială).
Tratament
Lavaj gastric, administrări repetate de cărbune activat (pentru a diminua absorbţia), tratament
simptomatic şi de susţinere al funcţiei cardiovasculare, respiratorii şi renale; monitorizarea şi
corectarea dezechilibrului hidro -electrolitic. Al te măsuri pentru situaţii excepţionale: diureză forţată,
hemodializă, dializă peritoneală, hemoperfuzie, alcalinizarea urinii, respiraţie asistată mecanic,
antibioterapie, aport suplimentar de potasiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmac odinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, barbiturice şi derivaţi, codul ATC: N03AA02.
Mecanism de acţiune
9
Fenobarbitalul este un medicament antiepileptic care face parte din grupul barbituricelor. Efectul său
se datorează probabil facilitării acţiunii inhibitoare a GABA. Barbituricele se fixează de un sediu
reglator alosteric pe receptorul GABA -ergic, favorizând acţiunea GABA de deschidere a canalelor de
clor, cu hiperpolarizare consecutivă. De asemenea, inhibă efectele stimulatoare ale glutamatului,
mediate de activarea receptorului de tip QUIS al acestui neurotransmiţător excitator în sistemul nervos
central. La concentraţii mari se produce micşorarea conductanţei sodiului şi calciului prin blocarea
canalelor respective.
În doze mici produce sedare (efect de calmare, de reducere a excitaţiei), la doze mari produce
succesiv: hipnoză, anestezie, comă, moarte. Astfel, gradul de deprimare a activităţii sistemului nervos
central depinde de doză. Nu creşte pragul durerii şi nu are proprietăţi analge zice şi, chiar poate
exacerba durerea.
Fenobarbitalul stimulează enzimele citocromului P450, responsabile de metabolizarea unor
medicamente (diminuează acţiunea multor medicamente şi concentraţia plasmatică a acestora), dar şi a
unor substanţe existente î n mod normal al organismului, cum ar fi bilirubina, ceea ce îl face util în
tratamentul hiperbilirubinemiei cu bilirubină neconjugată. Datorită acţiunii inductoare enzimatice,
fenobarbitalul stimulează sinteza proteinelor Y şi Z şi creşte activitatea glucu roniltransferazei hepatice
şi, consecutiv, favorizează pătrunderea în hepatocite şi conjugarea bilirubinei.
Fenobarbital ul stimulează secreţia biliară, mărind volumul acesteia şi eliminarea de săruri biliare: efect
coleretic.
5.2 Proprietăţi farmacocinet ice
Absorbţie
După administrare orală, aproximativ 80% din doza administrată de fenobarbital se absoarbe la nivelul
tractului gastro -intestinal: valoarea maximă a concentraţiei plasmatice este atinsă după aproximativ
8 ore la adult şi 4 ore la copil.
Dis tribuţie
Fenobarbitalul se leagă în proporţie de 45- 51% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este
de 0,54 l itri/kg.
Concentraţiile în creier şi în lichidul cefalorahidian se echilibrează repede cu concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Parţial se metabolizează în ficat (75%). Principalul metabolit, derivatul para -hidroxifenil rezultat prin
intervenţia enzimelor microzomale hepatice, este inactiv biologic.
Efectul este lent şi durabil: se instalează în 30 – 45 de minute şi se menţine 8 – 12 ore.
Eliminare
Aproximativ 25% se excretă prin urină neschimbat, la un pH urinar normal. Timpul de înjumătăţire
plasmatic prin eliminare este de 90 – 100 ore la adult, este mult mai mare la nou- născuţi şi mai mic la
copii (65 – 70 ore). Există variaţii cons iderabile în farmacocinetica fenobarbitalului de la un individ la
altul, iar co -administrarea altor antiepileptice o poate modifica substanţial.
Concentraţia plasmatică eficientă este de 10 – 40 micrograme/ml (65 – 170 micromoli/litru), cu valori
mai mici la copii. Fenomene toxice minore apar de la concentraţia de 30 micrograme/ml şi pot fi
severe la concentraţii ce depăşesc 60 micrograme/ml. Cu timpul se dezvoltă un grad de toleranţă la
reacţiile adverse toxice. Pentru a realiza un platou al concentraţiei plasmatice sunt necesare 14 –
15 zile, dar cu mari variaţii individuale.
Fenobarbitalul traversează bariera placentară şi ajunge în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţil or
10
Amidon de porumb
Gelatină
Acid stearic.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalaj ului
Cutie cu un blister din PVC/Al cu 25 comprimate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. ZENTIVA S.A.
B -dul Theodor Pallady nr. 50,
Sector 3, 032266 Bucureşti,
România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
zentiva ro@zentiva.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6359/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fenobarbital Zentiva 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine fenobarbital 1 00 mg.
Pentru lista tuturor exc ipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, de formă rotundă, cu aspect uniform, margini conturate, structură compactă
şi omogenă, cu suprafaţă plată, ins cripţionate pe una din feţe cu “F”, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ca antiepileptic:
Se administrează în monoterapie sau asociat cu alte antiepileptice pentru tratamentul epilepsiei:
epilepsia parţială cu sau fără generalizare secundară, epilepsia generalizată: crize tonice, clonice,
tonico- clonice.
Ca sedativ:
Se administrează pentru tratamentul stări lor de agitaţie psihomotorie, stărilor nevrotice sau stărilor
care apar ca reacţii adverse ale unor medicamente stimulante ale sistemului nervos central.
Se administrează în crize convulsive în intoxicaţiile cu stricnină, în tetanus.
Ca inductor enzimatic hepatic şi coleretic:
Se administrează pentru tratamentul icterelor congenitale cronice cu bilirubină neconjugată, precum şi
în anumite cazuri de colestază hepatică.
Medicamentul este indicat la copii, adolescenţi, adulţi şi vârstnici .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 2 -3 mg/kg şi zi, administrată în priză unică, seara, înainte de culcare.
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată depinde de greutate a corporală, după cum urmează:
- sub 20 kg: 5 mg/kg şi zi
- între 20 –30 kg: 3 -4 mg/kg şi zi
- peste 30 kg: 2- 3 mg/kg şi zi.
2
La copiii cu vârstă sub 6 ani, comprimatele trebuie sfărâmate şi amestecate cu alimentele.
Vârstnici
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă respiratorie, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă respiratorie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalopatie hepatică).
Eficacitatea administrării poate fi apreciată după 15 zile de tratament.
În tratamentul epilepsiei , doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile ind ividuale ale pacientului.
Întreruperea tratamentului cu fenobarbital sau înlocuirea cu un alt antiepileptic trebuie să se facă
progresiv, pentru a evita precipitarea sau creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
Mod de administrare
Medicamentul se adminis trează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii absolute
Hipersensibilitate la substanţa activă , alte barbiturice sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Insuficienţă respiratorie severă.
Porfirie.
Asoc ierea cu saquinavir, if osfamidă ( în cazul administrării profilactice de fenobarbital) (vezi pct. 4.5).
Contraindicaţii relative
Asoc ierea cu alcool ul etilic, estroprogest eron şi progesteron , utilizate ca metode de contracepţie (vezi
pct . 4.5).
Alăptare (vezi pct . 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentu l cu fenobarbital trebuie întrerupt dacă apar semne de hipersensibilitate, reacţii cutanate sau
insuficienţă hepatică.
Se recomandă reducerea dozelor administrate la pacienţii cu insuficienţă resp iratorie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică (este necesară monitorizarea prin intermediul testelor de laborator , din
cauza riscului de encefalopatie hepatică), la pacienţii vârstnici şi la cei cu etilism. Consumul de băuturi
alcoolice este inte rzis în timpul tratamentului ( din cauza potenţării reciproce a efectelor neurologice
centrale).
Fenobarbitalul nu este indicat în tratamentul absenţelor şi al crizelor mioclonice, pe care le poate
agrava. Eficacitatea sa este îndoielnică în tratamentul c rizelor atone şi al spasmelor infantile.
Deşi rară, introducerea unui anticonvulsivant poate fi urma tă de o creştere a incidenţei convulsii lor sau
de debut ul unui nou tip de crize la unii pacienţi. Această creştere nu este legată de fluctuaţiile
observat e în anumite forme de epilepsie. În cazul fenobarbitalului, cauzele acestui fapt pot fi: alegerea
unui medicament care nu este adecvat pentru tipul de criză sau de epilepsie c ar e trebuie tratat, o
schimbare în medicaţia anticonvulsivantă administrată concomitent sau o interacţiune farmacocinetică
cu ace asta din urmă, toxicitate sau supradozaj. Nu poate fi nicio altă explicaţie pentru aceast fapt ,
decât apariţia unei reacţii paradoxal e.
3
La copiii trataţi pe termen lung cu fenobarbital, este necesară asocie rea cu tratamentul profilactic al
rahitismului: vitamina D2 (1200 până la 2000 UI/zi) sau 25-hidroxi vitamina D3.
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu dureri acute, pacienţii cu tulburare depresivă.
Sedarea poate fi supărătoare la înc eputul tratamentului şi în cazul creşterii dozelor, dar se atenuează în
condiţii de tratament cronic.
Tratamentul prelungit cu fenobarbital poate duce la dependenţă.
Din cauza riscului de dependenţă , se recomandă reducerea treptată a dozelor administrate, atunci când
se intenţionează oprirea tratamentului sau înlocuirea cu un alt antiepileptic.
Similar tuturor medicamentelor anticonvulsivante, întreruperea bruscă a tratamentului poate duce la
apariţia crizelor epileptice şi a status epilepticu s, în specia l la pacienţii cu etilism.
Reacţii adverse cutanate severe
La utilizarea Fenobarbital Zentiva s-au raportat reacţii adverse cutanate care pun în pericol viaţa, de tip
sindrom Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebui e a vertizaţi asupra semnel or şi simptomel or şi atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţii lor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SSJ sau NET se înregistrează în primele
săptămâni de tratament.
Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET (de exemplu eru pţie cutanat ă progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu Fenobarbital Zentiva trebuie
întrerupt.
Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ şi NET sunt date de diagnostic ul precoce şi întreruperea
imediată a oricărui medicament suspectat. Întreruperea precoce a administrării este asociată cu un
prognostic mai bun.
În cazul în care pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea de Fenobarbital Zentiva,
medicamentul nu trebuie să mai fie administrat niciodată acelui pacient.
Ideaţie şi comportament suicidar
Au fost raportate ideaţie suicidară şi comportament suicidar la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice pentru câteva indicaţii terapeutice. O meta -analiză a studiilor clinice randomizate ,
control ate cu placebo , efectuate cu medicamente antiepileptice, a demonstrat, de asemenea, un risc
uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut.
Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea s emnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care
îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite imediat sfatul medicului, dacă apar semne de ideaţie
suicidară sau comportament suicidar.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asoci eri contraindicate :
- Fosfamide , cum este ifosfamida (în cazul administrării profilactice de fenobarbital) : risc de
agravare a neurotoxicităţii, prin creşterea metabolizării hepatic e a ifosfamidei de către
fenobarbital .
- Saquinavir : este posibilă reducerea eficacităţii , provocată de stimularea enzimatică inductor -
mediată a metaboli zării hepatice .
Asoci eri nerecomandate:
- Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al feno barbitalului. Trebuie evitate băuturile alcoolice şi
medicamentele care conţin alcool etilic.
4
- Estroprogest eron şi progest eron (folosite în scop anticoncepţional) : diminuează eficacitatea
contraceptivelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă utilizarea altor metode
contraceptive, în special a metodelor de barieră .
- Ritonavir : posibila diminuare a eficacităţii inhibitorilor de proteaze , din cauza creşterii
metabolizării hepatice.
Asoci eri care necesită precauţii :
- Acidul valproic, valproaţii, valpromidă: inhibă metabolizarea hepatică a fenobarbitalului (mai
ales la copii), cu apariţia semnelor de supradoza j cu fenobarbital. În plus, f enobarbitalul
stimulează metabolizarea hepatică a acidului valproic, determinând scăderea concentraţiei
plasmati ce a acidului valproic. Este necesară monitorizarea clinică a pacientului în timpul primelor
15 zile de tratament asoci at, iar dozel e de fenobarbital trebuie scăzute imediat ce apar semne
clinice de sedare. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice a le celor două medicamente
antiepileptice.
- Anticoagulante orale : reduce efectul anticoagulantelor orale (prin creşterea catabolizării
hepatice). Se recomandă controlul mai frecvent al timpului de protrombină şi a valorilor INR.
D ozel e anticoagulantelor ora le trebuie ajustate în timpul tratamentului cu fenobarbital şi încă 8
zile după oprirea administrării sale.
- Antidepresive imipraminice : cresc riscul crizelor convulsive generalizate. Este necesară
supraveghere clinică şi, eventual, creşterea dozelor de antiepileptice.
- Ciclosporină, tacrolimus : prin extrapolarea datelor pentru rifampicină, în timpul tratamentului
concomitent scade concentraţia plasmatică a medicamentelor imunosupresoare, din cauza creşterii
metabolizării hepatice a acestora. Doza de medicament imunosupresor poate fi crescută , dacă se
monitorizează concentraţiile plasmatice. Doza trebuie redusă după întreruperea tratamentului cu
inductor ul enzimatic.
- Cortico steroizi (gluco corticoizi şi mineralocorticoizi) : scad concentraţia plasmatică şi ef icacitatea
cortico steroizilor , din cauza creşterii metabolizării hepatice. Acest fapt are consecinţe importante
mai ales la pacienţii cu boala Addison trataţi cu hidrocortizon şi la cei care au efectuat transplant.
Se recomandă urmărire clinică şi biologic ă şi ajustarea dozelor de corticosteroid în timpul şi după
întreruperea tratamentului cu inductorul enzimatic .
- Digitoxină : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii digitoxinei cauzate prin
metabolizare hepatică crescută. Monitorizare clinică şi ECG trebuie efectuate şi, după caz,
determinarea concentraţiilor serice ale digitoxinei. Dacă este necesar, se ajustează doz a de
digitoxină în cazul administrării concomitente şi după întreruperea tratamentului cu fenobarbital
sau, mai degrabă , se prescrie digoxină, deoarece acest medicament este metabolizat într -o mai
mică proporţie în ficat.
- Digoxină: scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea digoxinei (prin creşterea metabolizării
hepatice). Se recomandă urmărirea clinică, ECG şi, eventual, urmărir ea digoxinemiei.
- Medicamente blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil , dihidropiridine ): scade
concentraţia plasmatică a acestor medicamente prin creşterea metabolizării hepatice. Trebuie
efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar, ajustarea dozelor de medicamente blocante ale
canalelor de calciu în timpul administrării concomitente şi după întreruperea administrării
fenobarbitalului .
- Disopiramidă : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică (prin creşterea
metaboliză rii hepatice). Trebuie efectuată supraveghere clinică, ECG şi, dacă se consideră
adecvat , controlul concentraţiei plasmatice a disopiramidei . Dacă este necesar, se ajustează dozele
de disopiramidă în timpul administrării concomitente şi după întreruperea a dministrării
fenobarbitalului .
- Doxicilină : scade concentraţia plasmatică a doxicilinei prin creşterea metabolizării hepatice. Se
recomandă supraveghere clinică şi ajustarea dozelor de doxicilin ă, dacă este necesar .
- Estrogenii şi progestativele (care nu se utilizează ca metode contraceptive): scade eficacitatea
estrogenilor şi progestativelor prin creşterea metabolizării hepatice. Se recomandă supraveghere
clinică şi, ajustarea dozelor de estrogeni şi progestative în timpul administrării concomitente şi
după întreruperea administrării fenobarbitalului, dacă este necesar .
- Felbamatul : scăderea concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii felbamatului şi creşterea
concentraţiei plasmatice de fenobarbital, cu risc de supradozaj. Trebuie efectuată supraveghere
5
clinică şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenobarbital. Atunci când este necesar, doza
de fenobarbital trebuie ajustată.
- Folaţi : scad concentraţia plasmatică a fenobarbitalului , din cauza creşterii metabolizării
fenobarbitalului, la care folaţi i sunt unul dintre co- factori. Trebuie efectuată supraveghere clinică
şi, când se consideră adecvat, controlul concentraţiei plasmatice . Doza de fenobarbital trebuie
ajustat ă în timpul şi după întreruperea administrării acidului folic, dacă este necesar .
- Hormoni tiroidieni : risc de hipotiroidie clinică la pacienţii cu hipotiroidie, din cauza creşterii
catabolizării T3 şi T4. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de T3 şi T4 , iar doz a
hormonilor tiroidieni ajustată în timpul şi după întreruperea administrării fenobarbitalului, dacă
este necesar .
- Hidrochinidină, chinidină : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea antiaritmică a
chinidinelor , din cauza creşter ii metabolizării hepatice. Trebuie efectuate supraveghere clinică şi
ECG şi controlul concentraţii lor plasmatice de chinidine. Doza de chinidine trebuie ajustată în
timpul şi după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Inhibitori de proteaze : administrarea concomitentă cu amprenavir, indinavir, nelfinavir poate
reduce eficacitatea i nhibitorilor de proteaze din cauza metabolizării hepatice crescute.
- Itraconazol : scad concentraţia plasmatică şi eficacitatea itraconazolului. Trebuie efectuată
supraveghere clinică, determinată concentraţia plasmatică a itraconazolului şi ajustate dozel e, dacă
este necesar .
- Metadonă: risc major de deprimare respiratorie, care poate fi letală , în caz de supradozaj. În plus ,
scade concentraţia plasmatică a metadonei, cu posibila apariţie a sindromului de sevraj, din cauza
creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică în mod regulat, iar doza de
metadonă ajustată .
- Montelukast : posibilă scădere a eficacităţii montelukastului , provocată de metabolizarea hepatică
crescută a montelukastului. Trebuie efectuată supraveghere clinică , iar doza de antiastmatic
ajustată, dacă este necesar.
- Progabid : posibilă creştere a concentraţi ei plasmatic e a fenobarbitalului. Scădere probabilă a
concentraţiei plasmatice a progabidului (nu a fost documentată). Trebuie efectuată supraveghere
clinică şi con trolul concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este necesar. Dozele trebuie
ajustate, când se consideră adecvat.
- Teofilină (baze şi săruri) şi aminofilină : concentraţia plasmatică şi activitatea teofilinei scad, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică şi, dacă este necesar,
determinarea concentraţiei plasmatice a teofilinei . Dozel e de teofilin ă trebuie ajustate în timpul şi
după tratamentul cu fenobarbital, dacă este necesar .
- Zidovudină (prin extrapolare a datelor pentru rifampicină) : eficacitatea zidovudinei scade, din
cauza creşterii metabolizării hepatice. Trebuie efectuată supraveghere clinică regulată.
Asoci eri de care trebuie ţinut cont :
- Alprenolol, metoprolol, propranolol (beta -blocante): scade concentraţia plasmatică a acestor
beta -blocante , cu reducerea eficacităţii clinice (prin creşterea metabolizării hepatice). Trebuie ţinut
cont că aceste beta- blocante se elimină, mai ales, prin biotransformare hepatică.
- Alte deprimante ale SNC: derivaţi morfinici (analgezice, antitusive şi trerapie de substituţie),
benzodiazepine, anxiolitice altele decât benzodiazepinele (carbamaţii, captodiam ă, etifoxină) ,
hipnotice, antidepresive sedative, neuroleptice, antihistaminice H1 sedative, anti hipertensive
centrale, baclofene, talidomidă : creşte deprimarea centrală. Alterarea vigilenţei poate constitui un
pericol în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
- În plus, derivaţii morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de subst ituţie) şi
benzodiazepine le: risc major de deprimare respiratorie , care poate fi letală în caz de supradoza j.
- Carbamazepină: scăderea progresivă a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi a
metaboli tului său activ, fără modificare aparentă a eficacită ţii anticomiţiale. Trebuie ţinut cont de
acest lucru mai ales pentru interpretarea concentraţiei plasmatice.
- Metotrexat : creşte toxicitatea hematologică prin inhibiţia aditivă a dihidrofolat -reductazei.
- Fenitoină : la pacienţii trataţi deja cu fenobarbita l, asocierea cu fenitoină creşte concentraţiile
plasmatice de fenobarbital şi poate determina simptome de toxicitate (inhibare competitivă a
metabolizării. Pot apărea modificări nepredictibile la pacienţii trataţi deja cu fenobarbital, în
momentul asocieri i fenitoinei:
6
o cel mai frecvent, scad concentraţiile plasmatice de fenitoină (metabolizare crescută), fără ca
această scădere să influenţeze negativ activitatea anticonvulsivantă. După întreruperea
fenobarbitalului, pot apărea efecte toxice ale fenitoinei.
o în unele cazuri, concentraţia fenitoinei poate creşte (inhibare competitivă a metabolizării).
- Procarbazină : creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate (cu hipereozinofilie, erupţ ii
cutanate) , provocate de creşterea metaboli zării procarbazinei.
- Medicamente pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum) : risc de diminuare a concentraţiei
plasmatice şi eficacităţii fenobarbitalului.
Alte interacţiuni medicamentoase : lopinavir, sirolimus, stiripentol, tiagabină.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi medicamente anticonvulsivante:
Indiferent de medicamentul anticonvulsivant, s -a demonstrat că rata globală de malformaţii
congenitale la copiii născuţi de femeile tratate pentru epilepsie este de 2 până la 3 ori mai mare decât
în populaţia normală (aproximativ 3%). Deşi o creştere a numărului de c opii cu malformaţii a fost
descoperit în cazul tratamentului combinat, rolurile diferitelor medicamente şi bol ii în sine nu au fost
stabilite în mod clar.
Cele mai frecvent observate malformaţii congenitale sunt cheiloschizis şi malformaţii cardiovasculare.
Întreruperea bruscă a tratamentului anticonvulsivant la femeile gravide poate duce la agravarea
afecţiunii, ceea ce poate fi dăunător pentru făt.
Riscul legat de fenobarbital:
• Studiile efectuate la animale, la o singură specie (şoarece), au demonstrat un efect teratogen
(palatoschizis).
• La om, numărul de femei expuse la fenobarbital, în primul trimestru de sarcină, în diverse studii
prospective, este încă prea limitat pen tru a permite tragerea unor concluzii precise cu privire la
acest risc, cu toate acestea, un astfe l de risc, dacă există, este redus .
Având în vedere datele de mai sus:
• nu pare a fi justificată informarea împotriva concepţiei , a femeilor epileptice tratate cu
fenobarbital.
• în cazul în care este planificată o sarcină, trebui e privită ca o oportunitate de a reconsidera
indicaţia tratament ului.
• tratamentul anticonvulsivant eficace cu fenobarbital nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii.
Nou -născuţi:
Anti convulsivante le, mai ales fenobarbitalul, pot provoca :
• în unele cazuri, hemoragie în primele 24 ore de viaţă la nou- născuţii mame lor tratate. Pare a fi
eficientă p revenirea prin tratarea mamei cu vitamina K
1 administrată oral (10 - 20 mg/24 ore) în
luna pr ecedentă naşterii şi administrarea de suplimente adecvate nou-născutului la naştere (1 până
la 10 mg prin injectare intravenoasă);
• în cazuri rare, sindrom de sevraj moderat (mişcări anormale, dificultăţi de supt).
Alăptarea
Fenobarbitalul trece în laptel e matern, în concentraţii mai mici decât în plasmă; alăptarea nu este
recomandată atunci când tratamentul cu fenobarbital se impune. În caz contrar poate apă rea sedare la
nou- născut, cu dificultăţi de supt şi o scădere a curbei ponderale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Fenobarbital ul are influenţă major ă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
deoarece poate determina sedare, somnolenţă şi vertij.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenţa matinală; sedarea, cel mai frecvent efect advers, devine deseori mai puţin
intensă, în tratamentul pe termen lung;
Mai puţin frecvente: agitaţie, confuzie, hiperkinezie, ataxie, depresie SNC, modificări ale dispoziţi ei,
mai ales depresie, dar şi iritabilitate, tulburări de memorie, scăderea capacităţii de concentrare,
halucinaţii, insomnie, vertij cu cefalee, coşmaruri nocturne.
Cu frecvenţă necunoscută: nistagmus, tulburări de coordonare şi de echilibru - apar mai ales la doze
mari; excitaţie paradoxală, nelinişte psihomotorie şi stări confuzionale apar mai ales la bătrâni; reacţii
paradoxale (recrudescenţa crizelor sau apariţia unui alt tip de crize).
Dificult ăţi de mers, uneori cu vorbire îngreunată.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: toleranţa; dependenţa fizică; sindromul de sevraj (tremor, anxietate,
slăbiciune, nelinişte, greaţă, vomă, convulsii, stări delirante); bradipsihie .
Tratamentul prelungit cu fenobarbital (100 mg pe zi timp de 3 luni) poate duce la dependenţă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: hipoventilaţie, apnee.
Cu frecvenţă necunoscută: deprimare respiratorie - apare mai ales la doze mari, laring ospasm,
bronhospasm.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: bradicardie, sincopă .
Cu frecvenţă necunoscută: oprire cardiacă.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială.
Tulburări gastro -intestinale
Mai puţin frecvente: greaţă, văr sături, constipaţie.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: tulburări ale funcţiei ficatului.
Foarte rare: cazuri extrem de rare de hepatită . S-a observat creşterea izolată a gama
glutamiltranspeptidazei asociată cu natura de inductor enzimatic a fe nobarbitalului. În general, această
creştere nu are nicio semnificaţie clinică. S -au observat ocazional creşteri izolate sau moderate ale
valorilor transaminazelor şi/sau fosfatazei alcaline.
Cu frecvenţă necunoscută: colestază.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: scăderea concentraţiei serice a hormonilor tiroidieni; acnee şi hirsutism la
adolescenţi; scăderea potenţei sexuale şi a fertilităţii, ginecomastie; interferenţe cu metabolismul
vitaminei D (scăderea 1,25 hidroxicolecalciferol), creşte rea fosfatazei alcaline, hipocalcemie; cu toate
acestea osteomalacia evidentă clinic se manifestă rar; aceste efecte sunt exacerbate după politerapie
sau dacă există o expunere redusă la soare.
8
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie megaloblastică (mai ales constatată prin probe biologice, mai puţin
evidentă clinic) , din cauza deficit ului de acid folic .
Cu frecvenţă necunoscută: deficit de folaţi, în administrarea îndelungată.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunct iv
Foarte rare: contractura Dupuytren.
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii (sindrom umăr -mână, reumatism indus de fenobarbital) , miopatie -
apare în tratamentul asociat cu anticonvulsivante ; cazuri de retracţie a aponevrozelor palmare sau
plantare, boală P eyronie.
S căderea densităţii osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii cu tratament de lungă durată
cu Fenobarbital Zentiva. Mecanismul prin care influenţează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate, reacţii cutanate alergice (apar la 1 – 3% dintre pacienţi)
precum erupţie cutanată maculopapuloasă, morbiliform ă sau scarlatiniform ă; mai apar: febră,
adenopatie sau conjunctivită , însoţite de eozinofilie şi insuficienţă hepatică.
S -au raportat, de asemenea, r eacţii adverse cutanate severe, cum sunt : dermatita exfoliativă, sindrom ul
Lyell, sindromul Stevens -Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4).
Există cazuri foarte rare de reacţii încruciş ate între fenobarbital, fenitoină şi carbamazepină, ceea ce
impune prudenţă în înlocuirea fenobarbitalului cu un alt antiepileptic.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei reacţiilor adverse grave care afectează funcţia hepatică
şi/sau a reacţiil or cutanate şi/sau de hipersensibilitate.
Apariţia reacţiilor adverse hepatice, de hipersensibilitate sau cutanate fac necesară întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
După aproximativ o oră de la supradozajul masiv cu fenobarbital apare un tablou clinic care include:
greaţă, vărsături, cefalee, obnubilare, stări confuzionale şi comă asociată cu un sindrom neurovegetativ
caracteristic (bradipnee cu ritm neregulat, obstrucţie traheo- bronşică, hipotensiune arterială).
Tratament
Lavaj gastric, administrări repetate de cărbune activat (pentru a diminua absorbţia), tratament
simptomatic şi de susţinere al funcţiei cardiovasculare, respiratorii şi renale; monitorizarea şi
corectarea dezechilibrului hidro -electrolitic. Al te măsuri pentru situaţii excepţionale: diureză forţată,
hemodializă, dializă peritoneală, hemoperfuzie, alcalinizarea urinii, respiraţie asistată mecanic,
antibioterapie, aport suplimentar de potasiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmac odinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, barbiturice şi derivaţi, codul ATC: N03AA02.
Mecanism de acţiune
9
Fenobarbitalul este un medicament antiepileptic care face parte din grupul barbituricelor. Efectul său
se datorează probabil facilitării acţiunii inhibitoare a GABA. Barbituricele se fixează de un sediu
reglator alosteric pe receptorul GABA -ergic, favorizând acţiunea GABA de deschidere a canalelor de
clor, cu hiperpolarizare consecutivă. De asemenea, inhibă efectele stimulatoare ale glutamatului,
mediate de activarea receptorului de tip QUIS al acestui neurotransmiţător excitator în sistemul nervos
central. La concentraţii mari se produce micşorarea conductanţei sodiului şi calciului prin blocarea
canalelor respective.
În doze mici produce sedare (efect de calmare, de reducere a excitaţiei), la doze mari produce
succesiv: hipnoză, anestezie, comă, moarte. Astfel, gradul de deprimare a activităţii sistemului nervos
central depinde de doză. Nu creşte pragul durerii şi nu are proprietăţi analge zice şi, chiar poate
exacerba durerea.
Fenobarbitalul stimulează enzimele citocromului P450, responsabile de metabolizarea unor
medicamente (diminuează acţiunea multor medicamente şi concentraţia plasmatică a acestora), dar şi a
unor substanţe existente î n mod normal al organismului, cum ar fi bilirubina, ceea ce îl face util în
tratamentul hiperbilirubinemiei cu bilirubină neconjugată. Datorită acţiunii inductoare enzimatice,
fenobarbitalul stimulează sinteza proteinelor Y şi Z şi creşte activitatea glucu roniltransferazei hepatice
şi, consecutiv, favorizează pătrunderea în hepatocite şi conjugarea bilirubinei.
Fenobarbital ul stimulează secreţia biliară, mărind volumul acesteia şi eliminarea de săruri biliare: efect
coleretic.
5.2 Proprietăţi farmacocinet ice
Absorbţie
După administrare orală, aproximativ 80% din doza administrată de fenobarbital se absoarbe la nivelul
tractului gastro -intestinal: valoarea maximă a concentraţiei plasmatice este atinsă după aproximativ
8 ore la adult şi 4 ore la copil.
Dis tribuţie
Fenobarbitalul se leagă în proporţie de 45- 51% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este
de 0,54 l itri/kg.
Concentraţiile în creier şi în lichidul cefalorahidian se echilibrează repede cu concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Parţial se metabolizează în ficat (75%). Principalul metabolit, derivatul para -hidroxifenil rezultat prin
intervenţia enzimelor microzomale hepatice, este inactiv biologic.
Efectul este lent şi durabil: se instalează în 30 – 45 de minute şi se menţine 8 – 12 ore.
Eliminare
Aproximativ 25% se excretă prin urină neschimbat, la un pH urinar normal. Timpul de înjumătăţire
plasmatic prin eliminare este de 90 – 100 ore la adult, este mult mai mare la nou- născuţi şi mai mic la
copii (65 – 70 ore). Există variaţii cons iderabile în farmacocinetica fenobarbitalului de la un individ la
altul, iar co -administrarea altor antiepileptice o poate modifica substanţial.
Concentraţia plasmatică eficientă este de 10 – 40 micrograme/ml (65 – 170 micromoli/litru), cu valori
mai mici la copii. Fenomene toxice minore apar de la concentraţia de 30 micrograme/ml şi pot fi
severe la concentraţii ce depăşesc 60 micrograme/ml. Cu timpul se dezvoltă un grad de toleranţă la
reacţiile adverse toxice. Pentru a realiza un platou al concentraţiei plasmatice sunt necesare 14 –
15 zile, dar cu mari variaţii individuale.
Fenobarbitalul traversează bariera placentară şi ajunge în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţil or
10
Amidon de porumb
Gelatină
Acid stearic.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalaj ului
Cutie cu un blister din PVC/Al cu 25 comprimate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. ZENTIVA S.A.
B -dul Theodor Pallady nr. 50,
Sector 3, 032266 Bucureşti,
România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
zentiva ro@zentiva.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6359/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
