DOXORUBICIN EBEWE" 2mg/ml"
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicin “EBEWE” 2 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie de culoare roşie-portocalie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Administrată în monoterapie sau asociată cu alte chimioterapice anticanceroase, doxorubicina este
indicată în:
- carcinom mamar, tiroidian, ovarian, testicular, prostatic, endometrial;
- limfom malign (nonhodgkinian, boala Hodgkin);
- leucemii limfoblastice şi mieloblastice acute;
- neoplasm tiroidian, mamar, ovarian
- cancer de vezică urinară;
- cancere în sfera ORL;
- neuroblastom;
- cancer pulmonar cu celule mici;
- osteosarcom;
- sarcoame ale părţilor moi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doxorubicina poate fi administrată prin injectie intravenoasă (injectare în bolus) în cursul a 2-5 minute
sau ca perfuzie continuă intravenoasă folosindu-se ca vehicul soluție perfuzabilă de clorură de sodiu
0,9%, soluție perfuzabilă de glucoză 5% sau soluție injectabilă de clorură de sodiu și glucoză.
Injectarea în bolus determină concentrații plasmatice mai mari și de aceea este probabil mai
cardiotoxică.
Doze pentru adult
Monoterapie
Doza depinde de tipul de tumoră, funcția hepatică și chimioterapia concomitentă.
Doza recomandată ca monoterapie: Schema de administrare recomandată în mod obișnuit în
monoterapie este 60-75 mg/m2
prin injectii intravenoase, o dată la fiecare trei săptămâni. Ca schemă
alternativă se pot administra intravenos 20 mg/m
2, timp de trei zile consecutiv, o dată la trei săptămâni.
Doza maximă cumulată: nu trebuie depașită doza de 550 mg/m2.
2
Administrarea de doxorubicină în regim săptămânal s-a demonstrat a fi la fel de eficace ca și
administrarea la intervale de trei săptămâni însoțindu-se de reducerea cardiotoxicității. Doza
recomandată este de 20 mg/m
2
săptămânal, deși au fost remarcate răspunsuri obiective cu doze între 6
mg și 12 mg/m
2.
Terapie asociată
Doza trebuie redusă în cazul asocierii cu citostatice având toxicitate similară.
Doza maximă cumulată: Dacă pacientul a fost iradiat la nivel mediastinal, are afecțiuni cardiace
concomitente, sau este tratat cu alte chimioterapice non-antraciclinice cardiotoxice se recomandă o
doză maximă cumulată de 450 mg/m2.
Ajustarea dozelor la grupurile specifice de pacienți:
Disfuncție hepatică: Doza trebuie redusă la pacienții cu funcția hepatică afectată. Doza de
doxorubicină trebuie redusă în functie de valoarea concentrației plasmatice a bilirubinei după cum
urmează: bilirubina cuprinsă între 12 - 30 mg - se administrează jumătate din doză obișnuită, bilirubină
> 30 mg - se administrează 1/4 din doza obișnuită.
Disfuncție renală:
În general, afectarea funcțiilor renale nu necesită reducerea dozelor.
Pacienti cu risc cardiac:
La pacienții considerați a avea risc crescut de cardiotoxicitate trebuie luată în considerare
administrarea doxorubicinei în perfuzie continuă timp de 24 ore în loc de administrarea
medicamentului în bolus. În acest fel, cardiotoxicitatea poate fi mai puțin frecventă, fără a se reduce
eficacitatea clinică. La acești pacienți, fracția de ejecție trebuie măsurată înaintea începerii fiecărei
cure de tratament.
Riscul dezvoltării cardiomiopatiei crește gradat cu doza. Nu trebuie depășită o doză cumulată de
550 mg/m
2. Administrarea doxorubicinei trebuie monitorizată prin electrocardiografie, ecocardiografie
controlul curbei pulsului carotidian: când voltajul complexului QRS descrește cu 30% sau la o scurtare
fracționată de 5% se recomandă oprirea tratamentului. În cazul unei afecțiuni cardiace preexistente sau
înainte de radioterapie la nivelul inimii, trebuie evitate doze cumulate mai mari de 400 mg/m
2.
În cazul asocierii cu alte antineoplazice se administrează 50-75 mg/m2. Mielosupresia poate fi mai
pronunțată datorită efectelor aditive ale medicamentelor.
Doze la copii:
La copii dozele trebuie să fie mai scăzute având în vedere riscul crescut de cardiotoxicitate respectiv
cardiotoxicitate întârziată și de aceea se recomandă urmărirea ulterioară a evoluției cordului.
Poate fi anticipată mielotoxicitatea, cu un maxim de la 10 la 14 zile după începerea tratamentului, dar
este în mod obișnuit urmată de o refacere rapidă prin rezerva mare a măduvei osoase la copii în
comparație cu adulții.
Carcinom vezical superficial și carcinom vezical în situ
Dozele recomandate pentru instilații vezicale sunt 50 mg în 50 ml soluție salină normală,
administrate prin cateter steril. Inițial, această doză se administrează săptămânal, iar ulterior lunar.
Durata optimă a tratamentului nu a fost determinată; aceasta variază între 6 și 12 luni.
Restricțiile privind dozele cumulative, pentru administrare intravenoasă nu se aplică administrării
intravezicale, datorită faptului că în acest caz absorbția sistemică este neglijabilă.
Trebuie acordată atenție în cursul administrării intravenoase pentru a evita posibilitatea infiltrării
paravenoase care ar determina necroză și tromboflebită locală.
Doxorubicina nu trebuie administrată intratecal sau intramuscular, subcutant sau prin perfuzie
prelungită. (Având în vedere că există raportări privind formarea de precipitat în cazul amestecării cu
heparină și 5- fluorouracil, doxorubicina nu trebuie amestecată cu niciun alt medicament).
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la doxorubicină, alte antracicline sau oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Tratamentul cu doxorubicină este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.6)
Contraindicații pentru administrarea intravenoasă
- la pacienții cu mielosupresie marcată (inclusiv pacienți cu tendiță crescută de hemoragie
),
-
în cazul unui istoric cardio-patologic (angină pectorală instabilă, insuficiență cardiacă
progresivă, aritmii cardiace și tulburări de conducere grave, cardiopatie inflamatorie acută, infarct
miocardic în ultimele 6 luni, miocardiopatie).
- la pacienții cu leziuni hepatice severe
-
la pacienții care au primit anterior tratament cu antracicline (de exemplu epirubicină,
idarubicină sau daunorubicină) până la doza cumulativă maximă respectivă.
-
Infecții acute
-
Inflamații ale mucoasei bucale
Contraindicații pentru administrarea intravezicală
- tumori invazive care penetrează peretele vezical (dincolo de T1)
- infecții ale tractului urinar și urocistită
- hematurie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Precauții generale:
Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină pacienții trebuie să se recupereze după toxicitățile
acute provocate de tratamentele citotoxice anterioare (cum ar fi tratamente pentru stomatite,
neutropenie, trombocitopenie și infecții generalizate).
Tratamentul cu doxorubicină necesită monitorizarea atentă a pacientului și a valorilor testelor de
laborator. Înaintea și în timpul tratamentului trebuie monitorizate funcția hepatică și funcția renală
(vezi pct. 4.2).
Înainte de inițierea tratamentului trebuie luate măsuri adecvate pentru a controla posibilele infecții
sistemice. Doxorubicina trebuie administrată doar prin injectare intravasculară sigură deoarece injecția
paravenoasă duce la necrozî locală și tromboflebită.
La pacienții obezi (> 130 % din greutatea corporală ideală) clearance-ul doxorubicinei este redus (vezi
pct. 4.2).
Extravazare:
Simptomatologie: arsură, eritem, durere, căldură locală, edem până la flictene, ulcerații și necroză.
Măsuri terapeutice: Se recomandă înlocuirea seringii/perfuzorului cu o seringă sterilă de 5 ml prin care
se aspiră cât se poate de mult din soluția extravazată dar fără a exercita presiune pe zona de
extravazare. Apoi se retrage acul în aspirație continuă. Membrul afectat trebuie ridicat și imobilizat.
În prima etapă se va asigura analgezia și răcirea uscată a zonei. Răcirea uscată a zonei se va menține
timp de cel puțin 1 oră iar ulterior se va continua răcirea de-a lungul primelor 24 de ore în reprize de
15 minute.
Se recomandă aplicarea topică de DMSO (99%) la fiecare 8 ore. Concomitent se administrează
Dexrazoxazonă i.v. 1000 mg/mp la maxim 6 ore de la extravazare. Se continuă tratamentul cu
Dexrazoxazonă 1000 mg/mp i.v. în zilele 2 și 3. Zona de necroză nu va fi acoperită cu pansament etanș
ci va fi lăsată descoperită. Pacientul va fi trimis pentru evaluare către chirurgie plastică pentru
evaluarea necesității intervenției chirurgicale de debridare.
Cardiotoxicitatea
Riscul de cardiotoxicitate poate crește ca urmare a administrării concomitente cu, sau anterior
radioterapiei zonei mediastinale/pericardice, sau după tratamentul cu alte substanțe cu potențial
4
cardiotoxic, precum și la pacienții cu o afecțiune clinică cauzată de boală precum anemie, pericardită
și/sau miocardită leucemică.
Funcția cardiacă trebuie atent investigată înaintea începerii tratamentului și trebuie monitorizată cu
atenție în timpul tratamentului pentru a minimiza riscul de cardiotoxicitate, care a fost, de asemenea,
raportat pentru antracicline.
Antecedente de boli cardiace și tratamente cu doze mari cumulative sau tratamentul cu alte substanțe
cu potențial cardiotoxic sunt cofactori pentru un risc crescut de cardiotoxicitate indusă de
doxorubicină.
Copiii și adolescenții prezintă un risc crescut de cardiotoxicitate, în special toxicitate întârziată.
Pacienții de sex feminin au prezentat un risc mai mare comparativ cu pacienții de sex feminin. Este
recomandată urmărirea cardiologică pentru a urmări acest efect.
De aceea, raportul beneficiu-risc al tratamentului cu doxorubicină trebuie evaluat la acești pacienți
înainte de începerea tratamentului.
Cardiotoxicitatea se poate manifesta în două forme diferite:
Tipul timpuriu (adică toxicitate acută) este independent de doză și este caracterizat de modificări
nespecifice ale ECG (modificări ale undei ST-T, tahicardie sinusală, extrasistole supraventriculare și
ventriculare).
De asemenea, au fost raportate tahiaritmii , inclusiv contracții ventriculare premature și tahicardie
ventriculară, bradicardie, precum și bloc atrioventricular și de ramură. Aceste simptome nu indică, în
general, o cardiotoxicitate întârziată și sunt irelevante din punct de vedere clinic. In majoritatea
cazurilor se poate continua tratamentul.
Tipul târziu (adică toxicitate întârziată) este dependent de doză și se prezintă sub formă de
organotoxicitate cumulativă manifestată sub formă de cardiomiopatie. Această apare, de obicei, târziu
în timppul tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2-3 luni după încheierea tratamentului.
Totuși, astfel de cazuri au fost observate chiar și mai târziu (luni sau chiar ani după terminarea
tratamentului).
Aceste cazuri se manifestă ca insuficiență ventriculară stângă și/sau semne de insuficiență cardiacă
congestivă (ICC), cum ar fi dispnee, edem pulmonar, edem dependent, cardiomegalie și
hepatomegalie, oligurie, ascită, revărsat pleural și ritm cardiac galopant.
Au fost observate și efecte subacute precum pericardită sau miocardită. ICC care pune viața în pericol
este forma cea mai severă de cardiomiopatie indusă de antracicline și reprezintă toxicitatea care
limitează doza cumulativă a medicamentului.
Atât timp cât nu există o metodă sigură pentru a prezice o ICC acută, cardiomiopatia indusă de
antraciclină va fi corelată cu reducerea persistentă a voltajului undei QRS, o prelungire a intervalului
de timp sistolic I (PEP/LVEF) peste intervalul normal și o reducere a fractiei de ejectie a vetriculului
stâng (LVEF) sub valorile inițiale înainte de începerea tratamentului.
Înainte și în timpul tratamentului trebuie efectuate ECG, ecocardiograma și scanări scintigrafice
MUGA și trebuie determinat LVEF.
Diagnosticarea clinică precoce a leziunilor cardiace induse de antracicline pare a fi importantă pentru
beneficiul tratamentului farmacologic. De semenea este indicat un tratament cu digitalice, diretice
precum și o dietă cu resticție de sodiu și repaus la pat.
Probabilitatea de a dezvolta ICC, estimată la aproximativ 1-2% la o doză cumulativă de 300 mg/m2
crește încet până la doza cumulativă totală de 450 – 550 mg/m2. La doze și mai mari, riscul de a
dezvolta ICC crește abrupt și se recomandă să nu se depășească o doză cumulativă maximă de 550
mg/m2.
5
Factorii de risc pentru cardiotoxicitate sunt, printre altele, boli cardiovasculare active sau latente,
iradierea anterioară sau concomitentă a zonei mediastinale sau pericardice, ratamentul anterior cu alte
antracicline sau antracendione, administrarea concomitentă de medicamente cu capacitatea de a
suprima contractilitatea cardiacă și o vârstă de peste 70 ani.
În aceste cazuri nu trebuie depășită o doză cumulativă maximă de 400 mg/m2 de suprafață corporală.
La pacienții care primesc doze cumulative mari și la cei care au factori de risc, funcția cardiacă trebuie
monnnnitorizată atent. Cu toate aceste, doxorubicina poate induce, de asemenea, cardiotoxicitate la
doze cumulative joase și chiar dacă nu putea fi prevăzuți.
Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei și a altor antracicline sau antracendione să fie aditivă..
Mielosupresia:
Ca și alte substanțe citotoxice, doxorubicina poate provoca mielosupresie.
Înainte și în timpul fiecărui ciclu de tratament trebuie determinate valorile hematologice, inclusiv
numărul diferențial al celulelor albe din sânge.
Leucopenia și/sau neutropenia reversibilă dependentă de doză este principala formă de manifestare a
hematotoxicității doxorubicinei și reprezintă cea mai frecventă toxicitate limitată de doză a acestei
substanțe active.
Leucopenia și neutropenia – de obicei tranzitorii – sunt mai severe în schemele de tratament cu doze
mari atingâng maximul la 10-14 zile după tratament, iar recuperarea are loc de obicei până în ziua 21.
De asemenea, pot să apară tombocitopenia și anemia. Consecințele clinice ale mielosupresiei severe
includ febră, infecții, sepsis/septicemie, șoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau necroză.
Apariția leucemiei mieloide secundare cu sau fără fază pre-leuchemică a fost raportată
rar la pacienții tratați cu antracicline, inclusiv doxorubicină. Leucemia secundară apare
mai frecvent dacă antraciclinele sunt administrate în combinație cu agenți
antineoplazici care lezează ADN-ul sau cu terapie cu radiații, la pacienții tratați în
prealabil cu doze mari de agenți citotoxicisau dacă dozele de antracicline sau fost
foarte mari. Astfel de cazuri de leucemie pot avea o perioadă de latență de 1-3 ani.
Malignități hematologice secundare
Ca și în cazul altor agenți citotoxici antineoplazici, au fost raporatte cazuri de leucemie mieloidă acută
secundară și mielodisplazii, mai ales la pacienții aflați sub polichimioterapie.Prin urmare, orice pacient
tratat cu doxorubicină trebuie monitorizat hematologic.
Tumori maligne orale secundare
Au fost raportate cazuri foarte rare de cancer oral secundar la pacienții cu expunere pe termen lung
(mai mult de un an) la doxorubicină sau la cei care primesc doză cumulativă de doxorubicină mai mare
de 720 mg/m
2. Cazurile de cancer oral secundar au fost diagnosticate atât în timpul tratamentului cu
doxorubicină cât și într-o perioadă de până la 6 ani după ultima doză. Pacienții trebuie examinați la
intervale regulate pentru prezența ulcerațiilor orale sau a oricărui discomfort care poate indica cancer
oral secundar.
Hiperuricemia:
Doxorubicina poate induce hiperurricemie ca urmare a catabolismului purinic extensiv, care însoțește
liza rapidă a celulelor neoplazice induse de medicament (sindromul de liză tumorală). Valorile acidului
uric, potasiului, fosfatului de calciu și creatininei din sânge trebuie evaluate după inițierea
tratamentului. Hidratarea, alcalinizarea urinei și profilaxia cu alopurinol pentru a preveni
hiperuricemia pot minimiza complicațiile potențiale ale sindromului de liză tumorală.
Afecțiuni gastrointestinale
Doxorubicina este emetogenă. Mucozita și stomatita apar de obicei după începerea tratamentului și
poate, în cazuri severe, să evolueze la ulcerații ale mucoasei în interval de câteva zile. Majoritatea
pacienților se recuperează după aceste efecte adverse în a treia săptămână de tratament.
6
Reacții cutanate la locul injectării
Fleboscleroza poate să apară la injectarea într-o venă mică sau la injectări repetate ăn aceeași venă.
Respectarea strictă a modului de administrare recomandat reduce riscul de flebită/tromboflebită la
locul injectării (vezi pct. 4.2).
Extravazarea doxorubicinei în timpul injectării intravenoase poate cauza durere locală, leziuni tisulare
severe (vezicule, celulită severă), necroză și tromboflebită.
O senzație de înțepătură sau de arsură în jurul acului de injectare indică o posibilă extravazare. Dacă
extravazarea a avut loc, injectarea sau perfuzarea trebuie oprite imediat. Canula sau acul trebuie
îndepărtate după o scurtă aspirație.
Se recomandă o perfuzie cu dexrazoxan nu mai târziu de 6 ore după exravazare (pentru dozare și
informații suplimentare vezi RCP pentru dexrazoxan). În cazurile în care dexrazoxan este contraindicat
se recomandă aplicarea locală de DMSO 99% pe o suprafață de două ori mai mare decât suprafața
afectată (4 picături pe o suprafață de piele de 10 cm
2) și repetarea acestui tratament de 3 ori pe zi timp
de 14 zile. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare debridarea. Datorită mecanismului
contrastant, zona trebuie răcită - de exemplu, pentru a reduce durerea – succesiv cu aplicarea DMSO
(vasoconstricție versus vasodilatație). Alte măsuri sunt controversate în literatură și de valoare
nedeterminată.
Insuficiența hepatică
Doxorubicina este excretată în special pe cale biliară. Valorile bilirubinei serice totale trebuie
controlate înainte și în timpul tratamentului. Pacienții cu valori crescute ale bilirubinei au, în mod
normal, un clearance redus și o rată crescută a toxicității. În astfel de cazuri este recomandată
reducerea dozelor ( vezi pct. 4.2.) Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu
doxorubicină (vezi pct 4.3).
Modificarea culorii urinei:
Pacienții trebuie să fie atenționați că doxorubicina poate da o culoare roșie urinei, în special în primele
probe după administrare, dar aceasta nu constituie un motiv de îngrijorare.
Altele
Doxorubicina poate intensifica toxicitatea altor tratamente antineoplazice.
Cistita hemoragică indusă de ciclofosfamidă se poate agrava și poate fi declanșată hepatotoxicitatea la
6 – mercaptopurină.
De asemenea, au fost raportate reacții de toxicitate (miocardică, mucoasă, cutanată și hepatică) la
radiații. În cazuri izolate au fost raportate tromboflebită, evenimente tromboembolitice inclusiv
embolie pulmonară (uneori cu evoluție letală).
Administrare în vezica urinară
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca simptome ale cistitei chimice (de exemplu
disurie, poliurie, strangurie, hematurie, discomfort la nivelul vezicii urinare, necroza peretelui vezical),
și constricția vezicii urinare.
Este nevoie de o atenție specială, în cazul unor probleme de cateter (de exemplu, obstrucție uretrală
cauzată de invazia tumorii intravezicale).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a altor medicamente antineoplazicce, de exemplu: antracicline
(daunorubicină, epirubicină, idarubicină), cisplatină, cyclofosfamidă, ciclosporină, citarabină,
dacarbazină, dactinomicină, fluorouracil, mitomicină C și taxani poate crește riscul de insuficiență
cardiacă congestivă indusă de doxorubicină. S-a dovedit că dispoziția doxorubicinei este semnificativ
afectată după o perfuzie intravenoasă scurtă cu paclitaxel. Administrarea concomitentă de paclitaxel
provoacă un clearance scăzut al doxorubicinei și s-au observat mai multe episoade de neutropenie și
stomatită.
7
De asemenea, a fost raportată cardiotoxicitate crescută după administrarea simultană de medicamente
cardioactive ca de exemplu blocante ale canalelor de calciu și verapamil (cu o creștere a
concentrațiilor maxime de doxorubicină, a timpului de înjumătățire terminal și a volumului de
distribuție). Este necesară monitorizarea atentă a funcției cardiace în toate aceste regimuri terapeutice
concomitente.
Utilizarea de trastuzumab în asociere cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un risc
cardiotoxic crescut.
Trastuzumab antraciclinele nu trebuie utilizate în combinație pentru moment, cu excepția studiilor
clinice controlate în care funcția cardiacă este monitorizată. La pacienții care primesc tratament cu
antracicline după întrerupearea tratamentului cu alte medicamente cardiotoxice, în special cele cu timp
de înjumătățire lung, cum ar fi trastuzumab, există un risc crescut de cardiotoxicitate. Timpul de
înjumătățire raportat pentru trastuzumab este de aproximativ 28 -38 zile, și substanța poate rămâne în
circulație până la 27 de săptămâni. Prin urmare, dacă este posibil, medicii trebuie să evite un tratament
cu antracicline timp de până la 27 săptămâni după întreruperea tratamentului cu trastuzumab. Dacă se
folosesc antracicline înainte de această perioadă, se recomandă monitorizarea atentă a funcției
cardiace.
Doxorubicina este metabolizată prin citocromul P450 (CYP450) și este un substrat pentru transportorul
Pgp. Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP450 și/sau Pgp poate duce la concentrații
plasmatice de doxorubicină crescute și prin urmare la toxicitate crescută. În schimb, administrarea
concomitentă de inductori ai CYP450, cum sunt rifampicina și barbituricele, ar putea reduce
concentrațiile plasmatice de doxorubicină și reduce eficacitatea.
Ciclosporina, un inhibitor al CYP3A4 și Pgp, a crescut ASC a doxorubicinei și doxorubicinolului cu
55% și respectiv 350%. Combinația ar putea necesita ajustarea dozei.
De asemenea, s-a demonstrat că cimetidina reduce clearance-ul plasmatic și crește ASC a
doxorubicinei.
Dacă tratamentul cu doxorubicină este urmat de administrarea ciclofosfamidei, s-a rapostat creșterea
ratei de cistită hemoragică.
Absorbția medicamentelor antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este scăzută
ca urmare a administrării concomitente de doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este metabolizată rapid și eliminată predominant pe cale biliară, administrarea
concomitentă medicamentelor chimioterapice cu efect hepatotoxic cunoscut (de exemplu
mercaptopurină, metotrexat, streptozocină) ar putea să crească toxicitatea doxorubicinei, ca rezultat al
clearance-ului hepatic redus al medicamentelor. Doza de doxorubicină trebuie modificată dacă este
obligatoriu tratamentul cu medicamente hepatotoxice.
S-a observat afectarea hematopoezei după administrarea concomitentă de substanțe care influențează
funcția măduvei osoase (de exemplu derivați de amidopiridină, medicamente antiretrovirale,
cloramfenicol, fenitoină, sulfonamide).
A fost raportată creșterea neutropeniei și a trombocitopeniei după administrarea simultană de
progesteronă.
În timpul tratamentului cu doxorubicină poate să apară nefrotoxicitate marcată la amfotericină B.
Au fost raportate concentrații serice crescute după administrarea concomitentă de doxorubicină și
ritonavir.
8
Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute în asociere cu alte citostatice (de exemplu
citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Au fost raportate necroze ale intestinului gros cu hemoragie
masivă și infecții severe, corelate cu terapiile în asociere cu citarabină.
Clozapina poate crește riscul și severitatea toxicității hematologice a doxorubicinei.
Doxorubicina este un agent puternic, radiosenzitiv și fenomenele de recall induse de aceasta pot pune
viața în pericol. Orice radioterapie anterioară, concomitentă sau ulterioară poate crește
cardiotoxicitatea sau hepatotoxicitatea doxorubicinei.
Doxorubicina poate provoca exacerbări ale cistitei hemoragice cauzate de tratamentul anterior cu
ciclofosfamidă.
Doxorubicina poate reduce biodisponibilitatea orală a digoxinei.
Tratamentul cu doxorubicinăpoate duce la creșterea concentrației serice de acid uric; de aceea poate fi
necesară ajustarea dozei medicamentelor care scad concentrația de acid uric.
În timpul tratamentului cu doxorubicină nu trebuie utilizate vaccinuri vii datorită riscului de boli
generalizate, care pot fi letale. Riscul este crescut la pacienții imunodeprimați datorită bolilor existente.
De asemenea ,în timpul tratamentului cu doxorubicină pacienții trebuie să evite contactul cu
persoanele care au fost recent vaccinate pentru poliomielită.
Administrarea concomitentă de heparină și doxorubicină poate duce la o creștere a ratei de clearance-
ului doxorubicinei. În plus, se pot forma precipitate și poate duce la o pierdere a eficacității ambelor
medicamente (Vezi pct. 6.2).Administrarea doxorubicinei ulterior altor cardiotoxice sau 4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Doxorubicina nu trebuie administrată în timpul sarcinii. În general, citostaticele trebuie administrate în
timpul sarcinii doar în situații strict individualizate, iar beneficiul pentru mamă trebuie evaluat
comparativ cu riscurile posibile pentru făt.
În cadrul studiilor efectuate la animale, doxorubicina a demonstrat efecte embriotoxice, fetotoxice și
teratogene (vezi pct. 5.3).
Bărbații și femeile trebuie să utilizeze metode contraceptice eficace în timpul tratamentului și timp de
până la 6 luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
S-a raportat că doxorubicina se excretă în laptele matern uman. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.
Deoarece utilizarea doxorubicinei în timpul alăptării este contraindicată, alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
La femei, doxorubicina poate cauza amenoree și infertilitate în timpul administrării medicamentului.
Ovulația și menstruația pot să revină la normal după terminarea tratamentului. În unele cazuri se poate
instala menopauza precoce.
În studiile la animale au fost observate efecte toxice ale doxorubicinei asupra organelor de reproducere
masculine (atrofie testiculară, degenerare difuză a tubilor seminiferi și hipospermie).
Doxorubicina este mutagenă și poate induce anomalii cromozomiale la spermatozoizii umani.
Oligospermia sau azoospermia pot fi permanente; cu toate acestea, în unele cazuri s-a raportat că
numărul de spermatozoizi revine la valori normale. Acest lucru se poate întâmpla la câțiva ani după
terminarea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
9
Ca și alte citostatice, doxorubicina poate produce greață și vărsături. Este recomandat ca pacienții să
nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje dacă prezinta astfel de simptome.
4.8 Reacţii adverse
Pe parcursul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greața/vărsăturile
(73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatigabilitatea (46%),
stomatita/mucozita (42%), trombocitopenia (31%) și anemia (30%).
În tabelul de mai jos sunt enumerate reacțiile adverse raportate la administrarea de doxorubicină.
Categoriile de frecvență sunt definite astfel : foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 și < 1/10, mai
puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/10, rare ≥ 1/10000 și < 1/1000, foarte rare < 10000, cu frecvență
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedRA pe
aparate și sisteme Frecvență Reacție adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii, neutropenia febrilă
Frecvente Herpes zoster, sepsis, infectarea locului de
injectare
Tulburări hematologice și
limfatice Foarte frecvente Neutropenie, trombopenie, leucopenie, anemie
Frecvente Limfopenie, pancitopenie
Mai puțin frecvente Purpură
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Angioedem la nivelul pleaopelor și limbii cu
insuficiență respiratorie
Foarte rare Anafilaxie
Cu frecvență
necunoscută Reacții anafilactoide
Tulburări metabolice și de
nutriție Foarte frecvente Anorexie
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie
Mai puțin frecvente Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puțin frecvente Agitație
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Insomnie, amețeli, cefalee
Mai puțin frecvente Disfonie, somnolență, tulburări ale mersului
Tulburări cardiace Frecvente Aritmii, cardiomiopatie, insuficiență cardiac
congestivă
Mai puțin frecvente Subfuzat pericardic
Tulburări vasculare Frecvente Flash
Mai puțin frecvente Hipotensiune
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale Frecvente Durere toracică, dispnee, epistaxis
Mai puțin frecvente Hemoptizie, faringită, pleurezie, pneumonită
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Greață/vărsătură, stomatită/mucozită, diaree
Frecvente Esofagită
Mai puţin frecvente Ulcer gastric
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea nivelului transaminazelor
Mai puțin frecvente Creșterea nivelului fosfatazei alcaline, icter,
creșterea nivelului bilirubinei
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie
Frecvente Rash, degradarea unghiilor
Mai puțin frecvente Prurit, foliculită, xerodermie
Cu frecvență
necunoscută Eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări musculo-
scheletice și ale țesutului
conjunctiv Frecvente Durere de spate, mialgie
Mai puțin frecvente Slăbiciune musculară
10
Tulburări renale și ale
căilor urinare Frecvente Cistită hemoragică, oligurie
Tumori benigne, maligne
și nespecificate (inclusiv
chisturi și polipi) Mai puțin frecvente
Leucemie limfatică acută leucemie mieloidă
acută
Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită
Cu frecvenţă
necunoscută Cheratită, lăcrimare
Tulburări generale și la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie/fatigabilitate, febră, durere, rigor
Frecvente Pierdere în greutate
Mai puţin frecvente Stare de rău, reacții la locul de injectare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doze unice foarte mari cauzează insuficiență miocardică inculusiv stenocardie, angină pectorală și
infarct miocardic în interval de 24 de ore, mielosupresie marcată (în special leucopenie și
trombocitopenia) în interval de 10-14 zile și toxicitate gastrointestinală (în principal mucozită).
Dacă apare insuficiența miocardică trebuie întreruptă administrarea de doxorubicină.
În caz de mielosupresie marcată pot fi necesare măsuri generale precum transfuzia de sânge,
tratamentul cu antibiotice și transferul pacientului într-o cameră aseptică.
Doxorubicina nu este dializabilă.
Nu se cunoaște un antidot specific pentru doxorubicină
Intoxicația cronică cu o doză cumulată de > 550 mg/m² crește riscul de cardiomiopatie și poate duce la
insuficiență cardiacă care trebuie tratată convențional. Insuficiență cardiacă întârziată poate să apară în
timp de până la șase luni după supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citostatice și substanțe înrudite, antracicline și substanțe
înrudite, codul ATC: L01D B01
S-a demonstrat pe câteva modele animale că doxorubicina are activitate antineoplazică și este eficace
la om dar nu există un consens privind modul în care doxorubicina și alte antracicline își exercită
activitatea antitumorală. Au fost propuse trei mecanisme biochimice principale: intercalarea în ADN,
legarea de membrane și activarea metabolică pe calea reducției.
O cauză importantă a scăderii eficienței tratamentului cu doxorubicină și alte antracicline este
dezvoltarea rezistentei. În combaterea instalării rezistenței celulare generale la doxorubicină s-a luat în
considerare utilizarea blocanților canalelor de calciu cum ar fi verapamilul având în vedere că
principala țintă este membrana celulară; verapamilul inhibă canalele lente de transport al calciului și
11
poate crește captarea celulară de doxorubicină. Chang și colab, 1989 au demonstrat că citotoxicitatea
doxorubicinei este potențată de verapamil in vitro utilizând trei linii de celule neoplazice pancreatice.
De asemenea ei au investigat rolul posibil al metabolitului ei major obținut prin reducere,
doxorubicinol, care apare în plasma umană dar s-a ajuns la concluzia că acesta nu este implicat în
acumularea/retenția intracelulară de doxorubicină. Trebuie de asemenea menționat că administrarea
doxorubicinei cu verapamil s- a demonstrat a avea efecte toxice severe în experimentele la animalele.
(Sridhar și colab., 1992).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea intravenoasă de doxorubicina este urmată de un clearance plasmatic rapid (t 1/2=
10 min) și legare semnificativă de țesuturi. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal este de
aproximativ 30 ore.
Doxorubicina este parțial metabolizată, în special la doxorubicinol și într-o măsură mai mică la aglicon
și este conjugată la glucuronid și sulfat. Excreția biliară și fecală reprezintă calea majoră de excreție.
Aproximativ 10% din doză se elimină prin excreție renală. Legarea doxorubicinei de proteinele
plasmatice variază între 50-85%. Volumul de distribuție este de 800-3500 1/m
2.
Doxorubicina nu este absorbită după administrare pe cale orală; nu traversează bariera hemato-
encefalică.
Afectarea funcțiilor hepatice poate duce la reducerea clearance-ului doxorubicinei și al metaboliților
acesteia.
5.3 Date preclinice de siguranţă
DL
50 după administrarea unei doze unice în bolus intravenos a doxorubicinei la șobolan, șoarece și
iepure a fost de 12,6, 9,4 și respectiv 6 mg/kg.
S-a remarcat reducerea greutății corporale și a timpului de supraviețuire la șobolani tineri și vârstnici la
care s-a administrat pe cale intravenoasă o singură doză de 2,5 și respectiv 5 mg/kg.
Datele obținute în studiile la animale au evidențiat o creștere a toxicității la șobolanii mai vârstnici.
Așa cum era de așteptat, prin interacțiunea sa cu ADN și proprietățile citotoxice doxorubicina este
mutagenă, evidențiindu-se afectarea cromozomială in vitro la limfocitele umane și de asemenea faptul
ca este carcinogenă la animale. Compusul este de asemenea teratogen și embriotoxic. Deși
administrarea la șoarece și șobolan pe cale i.v. și i.p. a unor doze de până la 1 mg/kg din ziua a 7 până
în ziua 13 de gestație nu a produs efecte teratogene, doze mai mari de 2 mg/kg i.p. la șobolan, a produs
atrezie a esofagului și intestinului și malformații la nivel cardiovascular. La iepure la care s-au
administrat i.v.doze de până la 0,6 mg/kg în zilele 16-18 au apărut avorturi dar nu au fost semnalate
anomalii fetale. Leziuni renale postnatale au fost produse la șobolanii tratați cu doze de doxorubicină
de 1 sau 1,5 mg/kg în cursul zilelor 6-9 sau 10-12.
Examinarea microscopică a cordului pacienților a evidențiat o cardiomiopatie severă și au fost descrise
o varietate de modificări, majoritatea cărora a fost reprodusă pe modelele animale la șoarce, șobolan,
iepure, căine și maimuță; dezvoltarea și caracterul leziunilor la șobolan și iepure sunt foarte
asemănătoare cu cele de la om deși la șobolan se dezvoltă cardiomiopatia la doze mai mici decât la
iepure.
Este dificil de evaluat patogeneza având în vedere numărul mare de efecte biochimice complexe care
au fost remarcate că apar la nivelul cordului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu, acid clorhidric diluat( 10%), apă pentru preparate injectabile.
12
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu alte medicamente sau cu soluții alcaline. Ca și alte antibiotice
antraciclinice este incompatibilă cu heparina.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După diluare soluția se va folosi imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de păstrare în cursul
utilizării și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod
normal nu trebuie să dureze mai mult de 24 ore la temperaturi intre 2 și 8° C, cu excepția cazurilor în
care diluția se face în locuri cu condiții controlate și validate de asepsie.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C).
Păstrarea medicamentului la frigider poate avea ca rezultat formarea unui produs cu aspect de gel.
Acest produs cu aspect de gel va reveni la o soluție ușor vâscoasă până la fluidă după 2 până la
maximim 4 ore de echilibrare la temperatura camerei controlată (15ºC până 25ºC).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu capacitate de 5 ml, conţinând clorhidrat de doxorubicină 10 mg.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu capacitate de 25 ml, conţinând clorhidrat de doxorubicină
50 mg.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru utilizare unică.
A se manipula conform ghidurilor pentru citostatice.
Având în vedere toxicitatea produsului există următoarele recomandări pentru protecție:
• Personalul trebuie educat cu privire la tehnicile de manipulare.
• Femeile gravide trebuie excluse din activitatea cu acest medicament.
• Personalul care manipulează doxorubicina trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecție:
ochelari, halate și mănuși de unică folosință și mască.
Toate obiectele utilizate pentru administrarea produsului sau pentru curățenie, incluzând mănușile,
trebuie ambalate într-un sac pentru resturi de mare risc pentru a fi incinerate la temperaturi mari
(700°C).
În cazul contactului accidental cu tegumetele sau ochii, zona afectată trebuie tratată imediat prin
spălare cu o cantitate mare de apă, sau săpun și apă, sau soluție de bicarbonat de sodiu; trebuie să se
acorde asistență medicală.
Soluția împrăștiată sau scursă trebuie tratată cu soluție diluată de hipoclorit de sodiu (1%), preferabil
absorbite complet resturile și clătit locul cu apă.
Toate materialele provenite din curățire trebuie îndepărtate cum s-a recomandat mai sus.
Soluția recomandată pentru diluție este soluția pefuzabilă de clorură de sodiu 0,9%, soluție pefuzabilă
de glucoză 5% sau soluția pefuzabilă de clorură de sodiu și glucoză (a se vedea pct 4.2).
Datorită variatelor scheme de administrare se recomandă utilizarea produsului numai sub directa
supraveghere a personalului cu experiență în terapia cu citotoxice.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE PHARMA Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A- 4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6301/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Martie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicin “EBEWE” 2 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie de culoare roşie-portocalie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Administrată în monoterapie sau asociată cu alte chimioterapice anticanceroase, doxorubicina este
indicată în:
- carcinom mamar, tiroidian, ovarian, testicular, prostatic, endometrial;
- limfom malign (nonhodgkinian, boala Hodgkin);
- leucemii limfoblastice şi mieloblastice acute;
- neoplasm tiroidian, mamar, ovarian
- cancer de vezică urinară;
- cancere în sfera ORL;
- neuroblastom;
- cancer pulmonar cu celule mici;
- osteosarcom;
- sarcoame ale părţilor moi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doxorubicina poate fi administrată prin injectie intravenoasă (injectare în bolus) în cursul a 2-5 minute
sau ca perfuzie continuă intravenoasă folosindu-se ca vehicul soluție perfuzabilă de clorură de sodiu
0,9%, soluție perfuzabilă de glucoză 5% sau soluție injectabilă de clorură de sodiu și glucoză.
Injectarea în bolus determină concentrații plasmatice mai mari și de aceea este probabil mai
cardiotoxică.
Doze pentru adult
Monoterapie
Doza depinde de tipul de tumoră, funcția hepatică și chimioterapia concomitentă.
Doza recomandată ca monoterapie: Schema de administrare recomandată în mod obișnuit în
monoterapie este 60-75 mg/m2
prin injectii intravenoase, o dată la fiecare trei săptămâni. Ca schemă
alternativă se pot administra intravenos 20 mg/m
2, timp de trei zile consecutiv, o dată la trei săptămâni.
Doza maximă cumulată: nu trebuie depașită doza de 550 mg/m2.
2
Administrarea de doxorubicină în regim săptămânal s-a demonstrat a fi la fel de eficace ca și
administrarea la intervale de trei săptămâni însoțindu-se de reducerea cardiotoxicității. Doza
recomandată este de 20 mg/m
2
săptămânal, deși au fost remarcate răspunsuri obiective cu doze între 6
mg și 12 mg/m
2.
Terapie asociată
Doza trebuie redusă în cazul asocierii cu citostatice având toxicitate similară.
Doza maximă cumulată: Dacă pacientul a fost iradiat la nivel mediastinal, are afecțiuni cardiace
concomitente, sau este tratat cu alte chimioterapice non-antraciclinice cardiotoxice se recomandă o
doză maximă cumulată de 450 mg/m2.
Ajustarea dozelor la grupurile specifice de pacienți:
Disfuncție hepatică: Doza trebuie redusă la pacienții cu funcția hepatică afectată. Doza de
doxorubicină trebuie redusă în functie de valoarea concentrației plasmatice a bilirubinei după cum
urmează: bilirubina cuprinsă între 12 - 30 mg - se administrează jumătate din doză obișnuită, bilirubină
> 30 mg - se administrează 1/4 din doza obișnuită.
Disfuncție renală:
În general, afectarea funcțiilor renale nu necesită reducerea dozelor.
Pacienti cu risc cardiac:
La pacienții considerați a avea risc crescut de cardiotoxicitate trebuie luată în considerare
administrarea doxorubicinei în perfuzie continuă timp de 24 ore în loc de administrarea
medicamentului în bolus. În acest fel, cardiotoxicitatea poate fi mai puțin frecventă, fără a se reduce
eficacitatea clinică. La acești pacienți, fracția de ejecție trebuie măsurată înaintea începerii fiecărei
cure de tratament.
Riscul dezvoltării cardiomiopatiei crește gradat cu doza. Nu trebuie depășită o doză cumulată de
550 mg/m
2. Administrarea doxorubicinei trebuie monitorizată prin electrocardiografie, ecocardiografie
controlul curbei pulsului carotidian: când voltajul complexului QRS descrește cu 30% sau la o scurtare
fracționată de 5% se recomandă oprirea tratamentului. În cazul unei afecțiuni cardiace preexistente sau
înainte de radioterapie la nivelul inimii, trebuie evitate doze cumulate mai mari de 400 mg/m
2.
În cazul asocierii cu alte antineoplazice se administrează 50-75 mg/m2. Mielosupresia poate fi mai
pronunțată datorită efectelor aditive ale medicamentelor.
Doze la copii:
La copii dozele trebuie să fie mai scăzute având în vedere riscul crescut de cardiotoxicitate respectiv
cardiotoxicitate întârziată și de aceea se recomandă urmărirea ulterioară a evoluției cordului.
Poate fi anticipată mielotoxicitatea, cu un maxim de la 10 la 14 zile după începerea tratamentului, dar
este în mod obișnuit urmată de o refacere rapidă prin rezerva mare a măduvei osoase la copii în
comparație cu adulții.
Carcinom vezical superficial și carcinom vezical în situ
Dozele recomandate pentru instilații vezicale sunt 50 mg în 50 ml soluție salină normală,
administrate prin cateter steril. Inițial, această doză se administrează săptămânal, iar ulterior lunar.
Durata optimă a tratamentului nu a fost determinată; aceasta variază între 6 și 12 luni.
Restricțiile privind dozele cumulative, pentru administrare intravenoasă nu se aplică administrării
intravezicale, datorită faptului că în acest caz absorbția sistemică este neglijabilă.
Trebuie acordată atenție în cursul administrării intravenoase pentru a evita posibilitatea infiltrării
paravenoase care ar determina necroză și tromboflebită locală.
Doxorubicina nu trebuie administrată intratecal sau intramuscular, subcutant sau prin perfuzie
prelungită. (Având în vedere că există raportări privind formarea de precipitat în cazul amestecării cu
heparină și 5- fluorouracil, doxorubicina nu trebuie amestecată cu niciun alt medicament).
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la doxorubicină, alte antracicline sau oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Tratamentul cu doxorubicină este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.6)
Contraindicații pentru administrarea intravenoasă
- la pacienții cu mielosupresie marcată (inclusiv pacienți cu tendiță crescută de hemoragie
),
-
în cazul unui istoric cardio-patologic (angină pectorală instabilă, insuficiență cardiacă
progresivă, aritmii cardiace și tulburări de conducere grave, cardiopatie inflamatorie acută, infarct
miocardic în ultimele 6 luni, miocardiopatie).
- la pacienții cu leziuni hepatice severe
-
la pacienții care au primit anterior tratament cu antracicline (de exemplu epirubicină,
idarubicină sau daunorubicină) până la doza cumulativă maximă respectivă.
-
Infecții acute
-
Inflamații ale mucoasei bucale
Contraindicații pentru administrarea intravezicală
- tumori invazive care penetrează peretele vezical (dincolo de T1)
- infecții ale tractului urinar și urocistită
- hematurie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Precauții generale:
Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină pacienții trebuie să se recupereze după toxicitățile
acute provocate de tratamentele citotoxice anterioare (cum ar fi tratamente pentru stomatite,
neutropenie, trombocitopenie și infecții generalizate).
Tratamentul cu doxorubicină necesită monitorizarea atentă a pacientului și a valorilor testelor de
laborator. Înaintea și în timpul tratamentului trebuie monitorizate funcția hepatică și funcția renală
(vezi pct. 4.2).
Înainte de inițierea tratamentului trebuie luate măsuri adecvate pentru a controla posibilele infecții
sistemice. Doxorubicina trebuie administrată doar prin injectare intravasculară sigură deoarece injecția
paravenoasă duce la necrozî locală și tromboflebită.
La pacienții obezi (> 130 % din greutatea corporală ideală) clearance-ul doxorubicinei este redus (vezi
pct. 4.2).
Extravazare:
Simptomatologie: arsură, eritem, durere, căldură locală, edem până la flictene, ulcerații și necroză.
Măsuri terapeutice: Se recomandă înlocuirea seringii/perfuzorului cu o seringă sterilă de 5 ml prin care
se aspiră cât se poate de mult din soluția extravazată dar fără a exercita presiune pe zona de
extravazare. Apoi se retrage acul în aspirație continuă. Membrul afectat trebuie ridicat și imobilizat.
În prima etapă se va asigura analgezia și răcirea uscată a zonei. Răcirea uscată a zonei se va menține
timp de cel puțin 1 oră iar ulterior se va continua răcirea de-a lungul primelor 24 de ore în reprize de
15 minute.
Se recomandă aplicarea topică de DMSO (99%) la fiecare 8 ore. Concomitent se administrează
Dexrazoxazonă i.v. 1000 mg/mp la maxim 6 ore de la extravazare. Se continuă tratamentul cu
Dexrazoxazonă 1000 mg/mp i.v. în zilele 2 și 3. Zona de necroză nu va fi acoperită cu pansament etanș
ci va fi lăsată descoperită. Pacientul va fi trimis pentru evaluare către chirurgie plastică pentru
evaluarea necesității intervenției chirurgicale de debridare.
Cardiotoxicitatea
Riscul de cardiotoxicitate poate crește ca urmare a administrării concomitente cu, sau anterior
radioterapiei zonei mediastinale/pericardice, sau după tratamentul cu alte substanțe cu potențial
4
cardiotoxic, precum și la pacienții cu o afecțiune clinică cauzată de boală precum anemie, pericardită
și/sau miocardită leucemică.
Funcția cardiacă trebuie atent investigată înaintea începerii tratamentului și trebuie monitorizată cu
atenție în timpul tratamentului pentru a minimiza riscul de cardiotoxicitate, care a fost, de asemenea,
raportat pentru antracicline.
Antecedente de boli cardiace și tratamente cu doze mari cumulative sau tratamentul cu alte substanțe
cu potențial cardiotoxic sunt cofactori pentru un risc crescut de cardiotoxicitate indusă de
doxorubicină.
Copiii și adolescenții prezintă un risc crescut de cardiotoxicitate, în special toxicitate întârziată.
Pacienții de sex feminin au prezentat un risc mai mare comparativ cu pacienții de sex feminin. Este
recomandată urmărirea cardiologică pentru a urmări acest efect.
De aceea, raportul beneficiu-risc al tratamentului cu doxorubicină trebuie evaluat la acești pacienți
înainte de începerea tratamentului.
Cardiotoxicitatea se poate manifesta în două forme diferite:
Tipul timpuriu (adică toxicitate acută) este independent de doză și este caracterizat de modificări
nespecifice ale ECG (modificări ale undei ST-T, tahicardie sinusală, extrasistole supraventriculare și
ventriculare).
De asemenea, au fost raportate tahiaritmii , inclusiv contracții ventriculare premature și tahicardie
ventriculară, bradicardie, precum și bloc atrioventricular și de ramură. Aceste simptome nu indică, în
general, o cardiotoxicitate întârziată și sunt irelevante din punct de vedere clinic. In majoritatea
cazurilor se poate continua tratamentul.
Tipul târziu (adică toxicitate întârziată) este dependent de doză și se prezintă sub formă de
organotoxicitate cumulativă manifestată sub formă de cardiomiopatie. Această apare, de obicei, târziu
în timppul tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2-3 luni după încheierea tratamentului.
Totuși, astfel de cazuri au fost observate chiar și mai târziu (luni sau chiar ani după terminarea
tratamentului).
Aceste cazuri se manifestă ca insuficiență ventriculară stângă și/sau semne de insuficiență cardiacă
congestivă (ICC), cum ar fi dispnee, edem pulmonar, edem dependent, cardiomegalie și
hepatomegalie, oligurie, ascită, revărsat pleural și ritm cardiac galopant.
Au fost observate și efecte subacute precum pericardită sau miocardită. ICC care pune viața în pericol
este forma cea mai severă de cardiomiopatie indusă de antracicline și reprezintă toxicitatea care
limitează doza cumulativă a medicamentului.
Atât timp cât nu există o metodă sigură pentru a prezice o ICC acută, cardiomiopatia indusă de
antraciclină va fi corelată cu reducerea persistentă a voltajului undei QRS, o prelungire a intervalului
de timp sistolic I (PEP/LVEF) peste intervalul normal și o reducere a fractiei de ejectie a vetriculului
stâng (LVEF) sub valorile inițiale înainte de începerea tratamentului.
Înainte și în timpul tratamentului trebuie efectuate ECG, ecocardiograma și scanări scintigrafice
MUGA și trebuie determinat LVEF.
Diagnosticarea clinică precoce a leziunilor cardiace induse de antracicline pare a fi importantă pentru
beneficiul tratamentului farmacologic. De semenea este indicat un tratament cu digitalice, diretice
precum și o dietă cu resticție de sodiu și repaus la pat.
Probabilitatea de a dezvolta ICC, estimată la aproximativ 1-2% la o doză cumulativă de 300 mg/m2
crește încet până la doza cumulativă totală de 450 – 550 mg/m2. La doze și mai mari, riscul de a
dezvolta ICC crește abrupt și se recomandă să nu se depășească o doză cumulativă maximă de 550
mg/m2.
5
Factorii de risc pentru cardiotoxicitate sunt, printre altele, boli cardiovasculare active sau latente,
iradierea anterioară sau concomitentă a zonei mediastinale sau pericardice, ratamentul anterior cu alte
antracicline sau antracendione, administrarea concomitentă de medicamente cu capacitatea de a
suprima contractilitatea cardiacă și o vârstă de peste 70 ani.
În aceste cazuri nu trebuie depășită o doză cumulativă maximă de 400 mg/m2 de suprafață corporală.
La pacienții care primesc doze cumulative mari și la cei care au factori de risc, funcția cardiacă trebuie
monnnnitorizată atent. Cu toate aceste, doxorubicina poate induce, de asemenea, cardiotoxicitate la
doze cumulative joase și chiar dacă nu putea fi prevăzuți.
Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei și a altor antracicline sau antracendione să fie aditivă..
Mielosupresia:
Ca și alte substanțe citotoxice, doxorubicina poate provoca mielosupresie.
Înainte și în timpul fiecărui ciclu de tratament trebuie determinate valorile hematologice, inclusiv
numărul diferențial al celulelor albe din sânge.
Leucopenia și/sau neutropenia reversibilă dependentă de doză este principala formă de manifestare a
hematotoxicității doxorubicinei și reprezintă cea mai frecventă toxicitate limitată de doză a acestei
substanțe active.
Leucopenia și neutropenia – de obicei tranzitorii – sunt mai severe în schemele de tratament cu doze
mari atingâng maximul la 10-14 zile după tratament, iar recuperarea are loc de obicei până în ziua 21.
De asemenea, pot să apară tombocitopenia și anemia. Consecințele clinice ale mielosupresiei severe
includ febră, infecții, sepsis/septicemie, șoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau necroză.
Apariția leucemiei mieloide secundare cu sau fără fază pre-leuchemică a fost raportată
rar la pacienții tratați cu antracicline, inclusiv doxorubicină. Leucemia secundară apare
mai frecvent dacă antraciclinele sunt administrate în combinație cu agenți
antineoplazici care lezează ADN-ul sau cu terapie cu radiații, la pacienții tratați în
prealabil cu doze mari de agenți citotoxicisau dacă dozele de antracicline sau fost
foarte mari. Astfel de cazuri de leucemie pot avea o perioadă de latență de 1-3 ani.
Malignități hematologice secundare
Ca și în cazul altor agenți citotoxici antineoplazici, au fost raporatte cazuri de leucemie mieloidă acută
secundară și mielodisplazii, mai ales la pacienții aflați sub polichimioterapie.Prin urmare, orice pacient
tratat cu doxorubicină trebuie monitorizat hematologic.
Tumori maligne orale secundare
Au fost raportate cazuri foarte rare de cancer oral secundar la pacienții cu expunere pe termen lung
(mai mult de un an) la doxorubicină sau la cei care primesc doză cumulativă de doxorubicină mai mare
de 720 mg/m
2. Cazurile de cancer oral secundar au fost diagnosticate atât în timpul tratamentului cu
doxorubicină cât și într-o perioadă de până la 6 ani după ultima doză. Pacienții trebuie examinați la
intervale regulate pentru prezența ulcerațiilor orale sau a oricărui discomfort care poate indica cancer
oral secundar.
Hiperuricemia:
Doxorubicina poate induce hiperurricemie ca urmare a catabolismului purinic extensiv, care însoțește
liza rapidă a celulelor neoplazice induse de medicament (sindromul de liză tumorală). Valorile acidului
uric, potasiului, fosfatului de calciu și creatininei din sânge trebuie evaluate după inițierea
tratamentului. Hidratarea, alcalinizarea urinei și profilaxia cu alopurinol pentru a preveni
hiperuricemia pot minimiza complicațiile potențiale ale sindromului de liză tumorală.
Afecțiuni gastrointestinale
Doxorubicina este emetogenă. Mucozita și stomatita apar de obicei după începerea tratamentului și
poate, în cazuri severe, să evolueze la ulcerații ale mucoasei în interval de câteva zile. Majoritatea
pacienților se recuperează după aceste efecte adverse în a treia săptămână de tratament.
6
Reacții cutanate la locul injectării
Fleboscleroza poate să apară la injectarea într-o venă mică sau la injectări repetate ăn aceeași venă.
Respectarea strictă a modului de administrare recomandat reduce riscul de flebită/tromboflebită la
locul injectării (vezi pct. 4.2).
Extravazarea doxorubicinei în timpul injectării intravenoase poate cauza durere locală, leziuni tisulare
severe (vezicule, celulită severă), necroză și tromboflebită.
O senzație de înțepătură sau de arsură în jurul acului de injectare indică o posibilă extravazare. Dacă
extravazarea a avut loc, injectarea sau perfuzarea trebuie oprite imediat. Canula sau acul trebuie
îndepărtate după o scurtă aspirație.
Se recomandă o perfuzie cu dexrazoxan nu mai târziu de 6 ore după exravazare (pentru dozare și
informații suplimentare vezi RCP pentru dexrazoxan). În cazurile în care dexrazoxan este contraindicat
se recomandă aplicarea locală de DMSO 99% pe o suprafață de două ori mai mare decât suprafața
afectată (4 picături pe o suprafață de piele de 10 cm
2) și repetarea acestui tratament de 3 ori pe zi timp
de 14 zile. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare debridarea. Datorită mecanismului
contrastant, zona trebuie răcită - de exemplu, pentru a reduce durerea – succesiv cu aplicarea DMSO
(vasoconstricție versus vasodilatație). Alte măsuri sunt controversate în literatură și de valoare
nedeterminată.
Insuficiența hepatică
Doxorubicina este excretată în special pe cale biliară. Valorile bilirubinei serice totale trebuie
controlate înainte și în timpul tratamentului. Pacienții cu valori crescute ale bilirubinei au, în mod
normal, un clearance redus și o rată crescută a toxicității. În astfel de cazuri este recomandată
reducerea dozelor ( vezi pct. 4.2.) Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu
doxorubicină (vezi pct 4.3).
Modificarea culorii urinei:
Pacienții trebuie să fie atenționați că doxorubicina poate da o culoare roșie urinei, în special în primele
probe după administrare, dar aceasta nu constituie un motiv de îngrijorare.
Altele
Doxorubicina poate intensifica toxicitatea altor tratamente antineoplazice.
Cistita hemoragică indusă de ciclofosfamidă se poate agrava și poate fi declanșată hepatotoxicitatea la
6 – mercaptopurină.
De asemenea, au fost raportate reacții de toxicitate (miocardică, mucoasă, cutanată și hepatică) la
radiații. În cazuri izolate au fost raportate tromboflebită, evenimente tromboembolitice inclusiv
embolie pulmonară (uneori cu evoluție letală).
Administrare în vezica urinară
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca simptome ale cistitei chimice (de exemplu
disurie, poliurie, strangurie, hematurie, discomfort la nivelul vezicii urinare, necroza peretelui vezical),
și constricția vezicii urinare.
Este nevoie de o atenție specială, în cazul unor probleme de cateter (de exemplu, obstrucție uretrală
cauzată de invazia tumorii intravezicale).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a altor medicamente antineoplazicce, de exemplu: antracicline
(daunorubicină, epirubicină, idarubicină), cisplatină, cyclofosfamidă, ciclosporină, citarabină,
dacarbazină, dactinomicină, fluorouracil, mitomicină C și taxani poate crește riscul de insuficiență
cardiacă congestivă indusă de doxorubicină. S-a dovedit că dispoziția doxorubicinei este semnificativ
afectată după o perfuzie intravenoasă scurtă cu paclitaxel. Administrarea concomitentă de paclitaxel
provoacă un clearance scăzut al doxorubicinei și s-au observat mai multe episoade de neutropenie și
stomatită.
7
De asemenea, a fost raportată cardiotoxicitate crescută după administrarea simultană de medicamente
cardioactive ca de exemplu blocante ale canalelor de calciu și verapamil (cu o creștere a
concentrațiilor maxime de doxorubicină, a timpului de înjumătățire terminal și a volumului de
distribuție). Este necesară monitorizarea atentă a funcției cardiace în toate aceste regimuri terapeutice
concomitente.
Utilizarea de trastuzumab în asociere cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un risc
cardiotoxic crescut.
Trastuzumab antraciclinele nu trebuie utilizate în combinație pentru moment, cu excepția studiilor
clinice controlate în care funcția cardiacă este monitorizată. La pacienții care primesc tratament cu
antracicline după întrerupearea tratamentului cu alte medicamente cardiotoxice, în special cele cu timp
de înjumătățire lung, cum ar fi trastuzumab, există un risc crescut de cardiotoxicitate. Timpul de
înjumătățire raportat pentru trastuzumab este de aproximativ 28 -38 zile, și substanța poate rămâne în
circulație până la 27 de săptămâni. Prin urmare, dacă este posibil, medicii trebuie să evite un tratament
cu antracicline timp de până la 27 săptămâni după întreruperea tratamentului cu trastuzumab. Dacă se
folosesc antracicline înainte de această perioadă, se recomandă monitorizarea atentă a funcției
cardiace.
Doxorubicina este metabolizată prin citocromul P450 (CYP450) și este un substrat pentru transportorul
Pgp. Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP450 și/sau Pgp poate duce la concentrații
plasmatice de doxorubicină crescute și prin urmare la toxicitate crescută. În schimb, administrarea
concomitentă de inductori ai CYP450, cum sunt rifampicina și barbituricele, ar putea reduce
concentrațiile plasmatice de doxorubicină și reduce eficacitatea.
Ciclosporina, un inhibitor al CYP3A4 și Pgp, a crescut ASC a doxorubicinei și doxorubicinolului cu
55% și respectiv 350%. Combinația ar putea necesita ajustarea dozei.
De asemenea, s-a demonstrat că cimetidina reduce clearance-ul plasmatic și crește ASC a
doxorubicinei.
Dacă tratamentul cu doxorubicină este urmat de administrarea ciclofosfamidei, s-a rapostat creșterea
ratei de cistită hemoragică.
Absorbția medicamentelor antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este scăzută
ca urmare a administrării concomitente de doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este metabolizată rapid și eliminată predominant pe cale biliară, administrarea
concomitentă medicamentelor chimioterapice cu efect hepatotoxic cunoscut (de exemplu
mercaptopurină, metotrexat, streptozocină) ar putea să crească toxicitatea doxorubicinei, ca rezultat al
clearance-ului hepatic redus al medicamentelor. Doza de doxorubicină trebuie modificată dacă este
obligatoriu tratamentul cu medicamente hepatotoxice.
S-a observat afectarea hematopoezei după administrarea concomitentă de substanțe care influențează
funcția măduvei osoase (de exemplu derivați de amidopiridină, medicamente antiretrovirale,
cloramfenicol, fenitoină, sulfonamide).
A fost raportată creșterea neutropeniei și a trombocitopeniei după administrarea simultană de
progesteronă.
În timpul tratamentului cu doxorubicină poate să apară nefrotoxicitate marcată la amfotericină B.
Au fost raportate concentrații serice crescute după administrarea concomitentă de doxorubicină și
ritonavir.
8
Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute în asociere cu alte citostatice (de exemplu
citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Au fost raportate necroze ale intestinului gros cu hemoragie
masivă și infecții severe, corelate cu terapiile în asociere cu citarabină.
Clozapina poate crește riscul și severitatea toxicității hematologice a doxorubicinei.
Doxorubicina este un agent puternic, radiosenzitiv și fenomenele de recall induse de aceasta pot pune
viața în pericol. Orice radioterapie anterioară, concomitentă sau ulterioară poate crește
cardiotoxicitatea sau hepatotoxicitatea doxorubicinei.
Doxorubicina poate provoca exacerbări ale cistitei hemoragice cauzate de tratamentul anterior cu
ciclofosfamidă.
Doxorubicina poate reduce biodisponibilitatea orală a digoxinei.
Tratamentul cu doxorubicinăpoate duce la creșterea concentrației serice de acid uric; de aceea poate fi
necesară ajustarea dozei medicamentelor care scad concentrația de acid uric.
În timpul tratamentului cu doxorubicină nu trebuie utilizate vaccinuri vii datorită riscului de boli
generalizate, care pot fi letale. Riscul este crescut la pacienții imunodeprimați datorită bolilor existente.
De asemenea ,în timpul tratamentului cu doxorubicină pacienții trebuie să evite contactul cu
persoanele care au fost recent vaccinate pentru poliomielită.
Administrarea concomitentă de heparină și doxorubicină poate duce la o creștere a ratei de clearance-
ului doxorubicinei. În plus, se pot forma precipitate și poate duce la o pierdere a eficacității ambelor
medicamente (Vezi pct. 6.2).Administrarea doxorubicinei ulterior altor cardiotoxice sau 4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Doxorubicina nu trebuie administrată în timpul sarcinii. În general, citostaticele trebuie administrate în
timpul sarcinii doar în situații strict individualizate, iar beneficiul pentru mamă trebuie evaluat
comparativ cu riscurile posibile pentru făt.
În cadrul studiilor efectuate la animale, doxorubicina a demonstrat efecte embriotoxice, fetotoxice și
teratogene (vezi pct. 5.3).
Bărbații și femeile trebuie să utilizeze metode contraceptice eficace în timpul tratamentului și timp de
până la 6 luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
S-a raportat că doxorubicina se excretă în laptele matern uman. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.
Deoarece utilizarea doxorubicinei în timpul alăptării este contraindicată, alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
La femei, doxorubicina poate cauza amenoree și infertilitate în timpul administrării medicamentului.
Ovulația și menstruația pot să revină la normal după terminarea tratamentului. În unele cazuri se poate
instala menopauza precoce.
În studiile la animale au fost observate efecte toxice ale doxorubicinei asupra organelor de reproducere
masculine (atrofie testiculară, degenerare difuză a tubilor seminiferi și hipospermie).
Doxorubicina este mutagenă și poate induce anomalii cromozomiale la spermatozoizii umani.
Oligospermia sau azoospermia pot fi permanente; cu toate acestea, în unele cazuri s-a raportat că
numărul de spermatozoizi revine la valori normale. Acest lucru se poate întâmpla la câțiva ani după
terminarea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
9
Ca și alte citostatice, doxorubicina poate produce greață și vărsături. Este recomandat ca pacienții să
nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje dacă prezinta astfel de simptome.
4.8 Reacţii adverse
Pe parcursul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greața/vărsăturile
(73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatigabilitatea (46%),
stomatita/mucozita (42%), trombocitopenia (31%) și anemia (30%).
În tabelul de mai jos sunt enumerate reacțiile adverse raportate la administrarea de doxorubicină.
Categoriile de frecvență sunt definite astfel : foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 și < 1/10, mai
puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/10, rare ≥ 1/10000 și < 1/1000, foarte rare < 10000, cu frecvență
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedRA pe
aparate și sisteme Frecvență Reacție adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii, neutropenia febrilă
Frecvente Herpes zoster, sepsis, infectarea locului de
injectare
Tulburări hematologice și
limfatice Foarte frecvente Neutropenie, trombopenie, leucopenie, anemie
Frecvente Limfopenie, pancitopenie
Mai puțin frecvente Purpură
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Angioedem la nivelul pleaopelor și limbii cu
insuficiență respiratorie
Foarte rare Anafilaxie
Cu frecvență
necunoscută Reacții anafilactoide
Tulburări metabolice și de
nutriție Foarte frecvente Anorexie
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie
Mai puțin frecvente Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puțin frecvente Agitație
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Insomnie, amețeli, cefalee
Mai puțin frecvente Disfonie, somnolență, tulburări ale mersului
Tulburări cardiace Frecvente Aritmii, cardiomiopatie, insuficiență cardiac
congestivă
Mai puțin frecvente Subfuzat pericardic
Tulburări vasculare Frecvente Flash
Mai puțin frecvente Hipotensiune
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale Frecvente Durere toracică, dispnee, epistaxis
Mai puțin frecvente Hemoptizie, faringită, pleurezie, pneumonită
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Greață/vărsătură, stomatită/mucozită, diaree
Frecvente Esofagită
Mai puţin frecvente Ulcer gastric
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea nivelului transaminazelor
Mai puțin frecvente Creșterea nivelului fosfatazei alcaline, icter,
creșterea nivelului bilirubinei
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie
Frecvente Rash, degradarea unghiilor
Mai puțin frecvente Prurit, foliculită, xerodermie
Cu frecvență
necunoscută Eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări musculo-
scheletice și ale țesutului
conjunctiv Frecvente Durere de spate, mialgie
Mai puțin frecvente Slăbiciune musculară
10
Tulburări renale și ale
căilor urinare Frecvente Cistită hemoragică, oligurie
Tumori benigne, maligne
și nespecificate (inclusiv
chisturi și polipi) Mai puțin frecvente
Leucemie limfatică acută leucemie mieloidă
acută
Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită
Cu frecvenţă
necunoscută Cheratită, lăcrimare
Tulburări generale și la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie/fatigabilitate, febră, durere, rigor
Frecvente Pierdere în greutate
Mai puţin frecvente Stare de rău, reacții la locul de injectare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doze unice foarte mari cauzează insuficiență miocardică inculusiv stenocardie, angină pectorală și
infarct miocardic în interval de 24 de ore, mielosupresie marcată (în special leucopenie și
trombocitopenia) în interval de 10-14 zile și toxicitate gastrointestinală (în principal mucozită).
Dacă apare insuficiența miocardică trebuie întreruptă administrarea de doxorubicină.
În caz de mielosupresie marcată pot fi necesare măsuri generale precum transfuzia de sânge,
tratamentul cu antibiotice și transferul pacientului într-o cameră aseptică.
Doxorubicina nu este dializabilă.
Nu se cunoaște un antidot specific pentru doxorubicină
Intoxicația cronică cu o doză cumulată de > 550 mg/m² crește riscul de cardiomiopatie și poate duce la
insuficiență cardiacă care trebuie tratată convențional. Insuficiență cardiacă întârziată poate să apară în
timp de până la șase luni după supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citostatice și substanțe înrudite, antracicline și substanțe
înrudite, codul ATC: L01D B01
S-a demonstrat pe câteva modele animale că doxorubicina are activitate antineoplazică și este eficace
la om dar nu există un consens privind modul în care doxorubicina și alte antracicline își exercită
activitatea antitumorală. Au fost propuse trei mecanisme biochimice principale: intercalarea în ADN,
legarea de membrane și activarea metabolică pe calea reducției.
O cauză importantă a scăderii eficienței tratamentului cu doxorubicină și alte antracicline este
dezvoltarea rezistentei. În combaterea instalării rezistenței celulare generale la doxorubicină s-a luat în
considerare utilizarea blocanților canalelor de calciu cum ar fi verapamilul având în vedere că
principala țintă este membrana celulară; verapamilul inhibă canalele lente de transport al calciului și
11
poate crește captarea celulară de doxorubicină. Chang și colab, 1989 au demonstrat că citotoxicitatea
doxorubicinei este potențată de verapamil in vitro utilizând trei linii de celule neoplazice pancreatice.
De asemenea ei au investigat rolul posibil al metabolitului ei major obținut prin reducere,
doxorubicinol, care apare în plasma umană dar s-a ajuns la concluzia că acesta nu este implicat în
acumularea/retenția intracelulară de doxorubicină. Trebuie de asemenea menționat că administrarea
doxorubicinei cu verapamil s- a demonstrat a avea efecte toxice severe în experimentele la animalele.
(Sridhar și colab., 1992).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea intravenoasă de doxorubicina este urmată de un clearance plasmatic rapid (t 1/2=
10 min) și legare semnificativă de țesuturi. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal este de
aproximativ 30 ore.
Doxorubicina este parțial metabolizată, în special la doxorubicinol și într-o măsură mai mică la aglicon
și este conjugată la glucuronid și sulfat. Excreția biliară și fecală reprezintă calea majoră de excreție.
Aproximativ 10% din doză se elimină prin excreție renală. Legarea doxorubicinei de proteinele
plasmatice variază între 50-85%. Volumul de distribuție este de 800-3500 1/m
2.
Doxorubicina nu este absorbită după administrare pe cale orală; nu traversează bariera hemato-
encefalică.
Afectarea funcțiilor hepatice poate duce la reducerea clearance-ului doxorubicinei și al metaboliților
acesteia.
5.3 Date preclinice de siguranţă
DL
50 după administrarea unei doze unice în bolus intravenos a doxorubicinei la șobolan, șoarece și
iepure a fost de 12,6, 9,4 și respectiv 6 mg/kg.
S-a remarcat reducerea greutății corporale și a timpului de supraviețuire la șobolani tineri și vârstnici la
care s-a administrat pe cale intravenoasă o singură doză de 2,5 și respectiv 5 mg/kg.
Datele obținute în studiile la animale au evidențiat o creștere a toxicității la șobolanii mai vârstnici.
Așa cum era de așteptat, prin interacțiunea sa cu ADN și proprietățile citotoxice doxorubicina este
mutagenă, evidențiindu-se afectarea cromozomială in vitro la limfocitele umane și de asemenea faptul
ca este carcinogenă la animale. Compusul este de asemenea teratogen și embriotoxic. Deși
administrarea la șoarece și șobolan pe cale i.v. și i.p. a unor doze de până la 1 mg/kg din ziua a 7 până
în ziua 13 de gestație nu a produs efecte teratogene, doze mai mari de 2 mg/kg i.p. la șobolan, a produs
atrezie a esofagului și intestinului și malformații la nivel cardiovascular. La iepure la care s-au
administrat i.v.doze de până la 0,6 mg/kg în zilele 16-18 au apărut avorturi dar nu au fost semnalate
anomalii fetale. Leziuni renale postnatale au fost produse la șobolanii tratați cu doze de doxorubicină
de 1 sau 1,5 mg/kg în cursul zilelor 6-9 sau 10-12.
Examinarea microscopică a cordului pacienților a evidențiat o cardiomiopatie severă și au fost descrise
o varietate de modificări, majoritatea cărora a fost reprodusă pe modelele animale la șoarce, șobolan,
iepure, căine și maimuță; dezvoltarea și caracterul leziunilor la șobolan și iepure sunt foarte
asemănătoare cu cele de la om deși la șobolan se dezvoltă cardiomiopatia la doze mai mici decât la
iepure.
Este dificil de evaluat patogeneza având în vedere numărul mare de efecte biochimice complexe care
au fost remarcate că apar la nivelul cordului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu, acid clorhidric diluat( 10%), apă pentru preparate injectabile.
12
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu alte medicamente sau cu soluții alcaline. Ca și alte antibiotice
antraciclinice este incompatibilă cu heparina.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După diluare soluția se va folosi imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de păstrare în cursul
utilizării și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod
normal nu trebuie să dureze mai mult de 24 ore la temperaturi intre 2 și 8° C, cu excepția cazurilor în
care diluția se face în locuri cu condiții controlate și validate de asepsie.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C).
Păstrarea medicamentului la frigider poate avea ca rezultat formarea unui produs cu aspect de gel.
Acest produs cu aspect de gel va reveni la o soluție ușor vâscoasă până la fluidă după 2 până la
maximim 4 ore de echilibrare la temperatura camerei controlată (15ºC până 25ºC).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu capacitate de 5 ml, conţinând clorhidrat de doxorubicină 10 mg.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu capacitate de 25 ml, conţinând clorhidrat de doxorubicină
50 mg.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru utilizare unică.
A se manipula conform ghidurilor pentru citostatice.
Având în vedere toxicitatea produsului există următoarele recomandări pentru protecție:
• Personalul trebuie educat cu privire la tehnicile de manipulare.
• Femeile gravide trebuie excluse din activitatea cu acest medicament.
• Personalul care manipulează doxorubicina trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecție:
ochelari, halate și mănuși de unică folosință și mască.
Toate obiectele utilizate pentru administrarea produsului sau pentru curățenie, incluzând mănușile,
trebuie ambalate într-un sac pentru resturi de mare risc pentru a fi incinerate la temperaturi mari
(700°C).
În cazul contactului accidental cu tegumetele sau ochii, zona afectată trebuie tratată imediat prin
spălare cu o cantitate mare de apă, sau săpun și apă, sau soluție de bicarbonat de sodiu; trebuie să se
acorde asistență medicală.
Soluția împrăștiată sau scursă trebuie tratată cu soluție diluată de hipoclorit de sodiu (1%), preferabil
absorbite complet resturile și clătit locul cu apă.
Toate materialele provenite din curățire trebuie îndepărtate cum s-a recomandat mai sus.
Soluția recomandată pentru diluție este soluția pefuzabilă de clorură de sodiu 0,9%, soluție pefuzabilă
de glucoză 5% sau soluția pefuzabilă de clorură de sodiu și glucoză (a se vedea pct 4.2).
Datorită variatelor scheme de administrare se recomandă utilizarea produsului numai sub directa
supraveghere a personalului cu experiență în terapia cu citotoxice.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE PHARMA Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A- 4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6301/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Martie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
