ONKOTRONE 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Onkotrone 2 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie injectabilă conţine mitoxantronă 2 mg sub formă de clorhidrat de
mitoxantronă 2,328 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă
Soluție limpede de culoare albastru închis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- carcinom mamar
- limfoame non-hodgkiniene
- leucemia acută mieloidă
- carcinom hepatic primitiv
- carcinom ovarian
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie atent adaptată pentru fiecare pacient în parte.
Administrare intravenoasă
Carcinom mamar, limfoame non-Hodgkiniene, carcinoame hepatice primitive, carcinom ovarian
Doza iniţială recomandată în cazul monoterapiei, pentru primul ciclu, este de 14 mg mitoxantronă/m2.
Această doză poate fi repetată după 21 zile.
2
La pacienţii cu deprimare medulară datorită iradierii şi/sau chimioterapiei anterioare sau la pacienţi cu stare
generală alterată, doza iniţială trebuie scăzută la 12 mg mitoxantronă/m2 sau corespunzător parametrilor
hematologici.
Pentru fiecare administrare ulterioară de Onkotrone, doza trebuie ajustată în concordanţă cu evoluţia stării
pacientului, gradul şi durata mielosupresiei.
Pot fi luate în considerare următoarele recomandări cu caracter general:
Cea mai mică valoare (nadirul) a
leucocitelor şi trombocitelor (număr
elemente/mm3 - ca regulă, vor fi
determinate in intervalul 6-15 zile de la
administrare)
Revenirea la valorile
normale
Doze recomandate, după
revenirea la valorile normale
hematologice
Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult
de 50000 trombocite
21 zile sau mai puţin Se repeta doza anterioară sau
se crește cu 2 mg/m2 dacă
mielosupresia nu este
considerată suficientă
Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult
de 50000 trombocite
Mai mult de 21 zile Se va aştepta revenirea la
valorile normale şi apoi se
administrează o doză egală cu
cea anterioară
Mai puţin de 1500 leucocite sau mai
puţin de 50000 trombocite
Independent de timpul
de revenire la normal
Se va reduce doza cu 2 mg/m2
faţă de cea anterioară, după
revenirea la valorile normale
Mai puţin de 1000 leucocite sau mai
puţin de 25000 trombocite
Independent de timpul
de revenire la normal
Se va reduce doza cu 4 mg/m2
faţă de cea anterioară după
revenirea la valorile normale
În cazul asocierii Onkotrone cu un alt citostatic mielotoxic, este recomandată reducerea dozei iniţiale cu 2 - 4
mg/m
2 faţă de cea utilizată ca monoterapie.
În curele ulterioare de tratament, doza de mitoxantronă va trebui modificată în funcţie de evoluţia pacientului
sau de durata şi gradul mielosupresiei.
Leucemia acută
Pentru tratamentul de inducţie, în cazul bolnavilor adulţi cu leucemie acută, se recomandă administrarea unei
doze zilnice de 10 - 12 mg/m2 timp de 5 zile consecutiv (doza totală fiind de 50 - 60 mg/m2).
Pot fi obţinute rate de remisiune mai mari la doze de 12 mg/m2 administrate timp de 5 zile.
Doze mai mari vor fi administrate numai luând în considerare starea pacientului.
În cazul administrării asociate de Onkotrone cu alte citostatice, poate fi necesară modificarea dozelor în
funcţie de starea pacientului atât în cursul primei cure de chimioterapie (cea de inducţie) cât şi în cursul
curelor ulterioare.
Dacă pe parcursul primei cure de tratament cu mitoxantronă apar reacţii adverse non - hematologice severe
sau care pun în pericol viaţa pacientului, o nouă cură de tratament cu Onkotrone va fi administrată numai
după dispariţia oricăror forme de manifestare a acestora.
Instilarea intrapleurală (de exemplu metastaze pleurale din cancerul mamar sau din limfoamele non-
Hodgkiniene)
3
Pentru instilarea intrapleurală se recomandă o doză unică de 20 - 30 mg mitoxantronă. Orice exudat pleural
trebuie îndepărtat cât mai devreme posibil. Timpul de retenţie al mitoxantronei în cavitatea intrapleurală este
de 48 ore. Pacienţii vor fi menţinuţi activi pe parcursul acestei perioade pentru a realiza o bună distribuţie a
agentului citostatic în cavitatea pleurală.
După aceste 48 ore se va efectua din nou drenarea cavităţii intrapleurale.
Primul ciclu de tratament se consideră încheiat în momentul în care cantitatea de exudat evacuată este mai
mică de 200 ml. Dacă volumul este mai mare de 200 ml, se vor instila suplimentar 30 mg mitoxantronă.
Înaintea acestei a doua administrări se vor verifica parametrii hematologici. A doua doză intrapleurală de
mitoxantronă va fi lăsată pe loc. Doza maximă pentru o cură de tratament este de 60 mg mitoxantronă.
Se poate repeta instilarea intrapleurală dacă după 4 săptămâni de tratament numărătoarea leucocitelor şi a
trombocitelor evidenţiază valori normale.
Terapia sistemică cu alţi agenţi chimioterapici va trebui evitată timp de 4 săptămâni înainte şi după
administarea intrapleurală de Onkotrone.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară scăderea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct.
5.2.).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară modificarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Pentru modificarea dozei sau prelungirea intervalului de administrare trebuie să se ţină cont doar de starea
generală de sănătate a pacientului şi severitatea reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice (vezi
pct. 5.2.).
Mod de administrare
Administrarea de Onkotrone trebuie făcută numai de către un medic specialist oncolog.
-Administrarea intravenoasă
Onkotrone poate fi administrat prin injectare intravenoasă lentă (timp de cel puţin 5 minute). Cel mai adecvat
procedeu de administrare este prin injectarea lentă în tubulatura unei perfuzii care funcţionează. Ca lichid de
transport şi dizolvare poate fi utilizată o soluţie de clorură de sodiu sau de glucoza 5%, izotone.
Onkotrone poate fi administrat ca perfuzie de scurtă durată (15-30 minute).
Doza va fi diluată în 50-100 ml dintr-una din soluţiile menţionate anterior.
Dacă se produce extravazarea soluţiei, administrarea va fi imediat întreruptă şi reluată în alt loc.
Până în prezent au fost raportate doar cazuri izolate de reacţii locale severe (necroză tisulară) datorată
introducerii accidentale paravenoase.
-Instilarea intrapleurală
Pentru instilarea intrapleurală, Onkotrone se diluează cu 50 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu.
Soluţia de mitoxantronă astfel obţinută va fi adusă la temperatura corpului şi instilată foarte lent (5-10
minute), evitând o presiune de perfuzie mare.
Durata administrării
Pentru toate indicaţiile, când se ajunge la o doză cumulată de 200 mg/m2 se va întrerupe administrarea
mitoxantronei.
4
Precauţii speciale pentru administrarea în condiţii de siguranţă
Se recomandă evitarea contaminării în timpul manipulării produsului (prin utilizarea de mănuşi de protecţie).
După contactul accidental al soluţiei Onkotrone cu tegumentele sau mucoasele, aria contaminată va trebui
spălată bine cu apă călduţă (nu fierbinte). Ochii trebuie bine clătiţi cu multă apă. Dacă este necesar se
recomandă consult oftalmologic, (vezi pct. 6.6.).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mitoxantronă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină.
Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Onkotrone va fi utilizat cu prudenţă la pacienţii cu pancitopenie sau infecţii severe, în stadiul acut. De
asemenea, este necesară prudenţă şi în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severe.
Riscul de cardiotoxicitate poate fi crescut la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare sau pacienţilor trataţi
anterior cu antracicline şi/sau iradiere mediastinală. La pacienţii cu unul sau mai mulţi din factorii de risc
enumeraţi anterior sau în cazul administrării asociate de Onkotrone cu citostatice cardiotoxice sau alte
medicamente cardiotoxice, tratamentul trebuie să fie monitorizat cu atenţie (se reduc dozele dacă este
necesar), totodată fiind obligatoriu şi controlul regulat al funcţiei cardiace.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă răspund în general la tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi pct.
4.8.).
Leucemia acută mieloidă secundară a fost raportată la pacienţi cu cancer trataţi cu inhibitori de
topoizomerază II de tipul mitoxantronei. Apariţia leucemiei secundare refractare este mai frecventă atunci
cănd inhibitorii de topoizomerază II sunt administraţi în asociere cu alte medicamente antineoplazice care
care afectează ADN-ul sau radioterapie, atunci când pacienţii sunt trataţi anterior intensiv cu medicamente
citotoxice, sau când dozele de inhibitorii de topoizomerază II au fost depăşite. Incidenţa acestor evenimente
nu a fost cuantificată (vezi , de asemenea, 4.8).
Pacienţii de vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri de contracepţie sigure, pe parcursul efectuării
tratamentului cu Onkotrone, precum şi 3 luni după chimioterapie.
Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei administrări de Onkotrone, precum şi cel puţin
o dată pe parcursul fiecărei cure de chimioterapie. După depăşirea unei doze cumulate de 160 mg/m2 (la
pacienţii cu risc 140 mg/m2), este recomandat controlul funcţiei cardiace.
Parametrii de laborator descrişi la pct. 4.8., în special valorile testelor hepatice, trebuie monitorizaţi înainte şi
pe parcursul tratamentului.
Notă: Onkotrone determină o coloraţie albastru-verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare.
Medicamentul conține sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul asocierii mitoxantronei cu alte citostatice este de aşteptat o creştere a efectelor toxice, în special,
mielo- şi cardiotoxice.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauție in asociere cu terapia imunosupresoare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Onkotrone este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.
5
Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la gravide şi mame în perioada de alăptare.
Experienţele efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice.
Riscul carcinogen al mitoxantronei la om nu este încă elucidat, în prezent nu se cunoaşte dacă mitoxantrona
traversează bariera placentară sau este secretată în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În condiţiile administrării conform instrucţiunilor, acest medicament nu are nici o influenţă asupra capacităţii
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sânge şi măduvă hematopoietică
Deprimarea medulară poate să apară pe parcursul tratamentului cu mitoxantronă, chiar în limitele terapeutice
normale. Linia leucocitară este în mod deosebit susceptibilă. Leucocitopenia poate creşte riscul infecţiilor
secundare, care pot pune viaţa în pericol. La pacienţii care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau
radioterapie ca şi la cei cu stare de sănătate precară, poate să apară un grad accentuat de deprimare medulară.
Cel mai redus număr de leucocite se înregistrează, în general, între zilele 6 şi 15 de la administrare.
Activitatea medulară şi statusul hematologic, se refac de regulă, după un interval de 21 zile.
Trombocitopenia şi scăderea numărului eritrocitelor sunt rareori observate.
Tract gastro-intestinal
Greaţa şi vărsăturile pot să apară temporar, în cele mai multe cazuri ele sunt de intensitate uşoară până la
moderată. Foarte rar pot să apară: constipaţie, hemoragii gastro-intestinale, dureri abdominale, diaree şi
inapetenţă.
Foarte rar pot apare fenomene de stomatită şi mucozită (de cele mai multe ori minore) – aceste manifestări
sunt mai frecvent şi mai accentuate în cazul tratamentelor leucemiilor.
Sistem cardiovascular şi pulmonar
După administrarea de mitoxantronă pot să apară reacţii adverse cardiace cum ar fi: modificări tranzitorii ale
ECG, aritmii, scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, dar şi cazuri de insuficienţă cardiacă şi dureri
precordiale. Aceste efecte cardio-toxice se observă în special la pacienţii cu risc crescut, cum sunt cei cu
leucemie sau sau cu boli cardiovasculare preexistente. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă răspund în general la
tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi pct. 4.4.).
Tegumente şi anexe
Alopecia s-a observat în aproximativ 20%-30% din cazuri, fiind reversibilă de cele mai multe ori la
întreruperea tratamentului.
Sistem imunitar
Foarte rar pot să apară reacţii de hipersensibilizare. Excepţional, acestea se pot manifesta ca reacţii alergice
generalizate (reacţii anafilactice). A fost raportată imunosupresia.
Ficat
Valorile enzimelor hepatice şi bilirubinei pot creşte tranzitoriu în anumite cazuri. Au fost semnalate uneori
valori patologice ale enzimelor hepatice şi insuficienţa hepatică poate să apară, foarte rar, la pacienţii cu
leucemie acută trataţi cu mitoxantronă.
6
Rinichi şi tract urinar
Pot să apară creşterea tranzitorie a creatininemiei şi uremiei. Mitoxantrona determină o coloraţie albastru-
verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare. În cazuri rare, au fost observate coloraţie albastră a
sclerelor, venelor şi ţesutului perivenos, precum şi a unghiilor (inclusiv onicoliză).
Alte reacţii adverse
Foarte rar pot să apară: astenie, amenoree, febră, dispnee, manifestări neurologice nespecifice.
Reacţii locale severe (necroze) au fost raportate numai după administrarea paravenoasă a medicamentului.
În cazul instilării intrapleurale pot să apară dureri şi reacţii adverse similare celor apărute în cazul
administrării sistemice.
Inhibitorii de topoizomerază II, inclusiv mitoxantrona, în asociere cu alte medicamente antineoplazice, au
fost asociate cu apariţia leucemiei acute.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Simptome ale supradozajului
În cazul supradozajului acut sau cronic, sunt amplificate reacţiile adverse menţionate (vezi pct. 4.8.).
Agravarea deprimării medulare până la agranulocitoză însoţită de angină necrotizantă şi trombocitopenie
critică determină conduita de urmat în cazul supradozajului acut sau cronic.
Se pot produce ulceraţii ale mucoasei bucale şi ale tractului gastro-intestinal, enterocolită hemoragică cu
sângerare masivă, diaree şi simptomele persistente de toxicitate hepatică şi renală. Dacă aplazia măduvei
osoase apare ca rezultat al supradozajului acut, aceasta va persista pe o perioadă îndelungată (aproximativ 3
săptămâni), aşa cum rezultă din experienţa actuală.
Rareori, la pacienţii cu leucemie acută, supradozajul poate determina şi o stomatită accentuată. Ca urmare, se
vor lua măsurile necesare profilaxiei şi tratamentului acesteia.
În cazuri izolate pot să apară simptome cardiace cu diferite grade de severitate.
Tratamentul supradozajului
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru mitoxantronă.
Mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi are o mare afinitate pentru ţesuturi. De aceea, nu poate fi
eliminată prin dializă.
Dacă se confirmă diagnosticul de supradozaj, atunci se va iniţia profilaxia infecţiilor prin antibioterapie.
Pentru a evita agranulocitoza şi trombocitopenia se recomandă transfuzii de sânge integral sau concentrate
leucocitare şi eritrocitare. Măsurile uzuale în tratamentul de susţinere constau în monitorizarea echilibrului
hidroelectrolitic, a funcţiilor hepatice şi renale, a activităţii cardio-vasculare, profilaxia candidozelor, etc.
Fiecare caz de supradozaj necesită urmărirea atentă a evoluţiei clinice pentru evitarea posibilelor complicaţii
tardive.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice. Antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB07
Onkotrone (clorhidratul de mitoxantronă), o antracendionă sintetică, este un agent citostatic cu o substanţială
activitate antitumorală (vezi pct. 4.1.).
Mecanismul exact de acţiune şi distrugere tumorală nu a fost complet elucidat.
Mitoxantrona, ca şi alte antracicline se intercalează în lanţurile de ADN provocând consecutiv inhibarea
sintezei de acizi nucleici cu moartea celulei.
Mitoxantrona inhibă sinteza ADN şi ARN, exercită un efect de agregare şi induce aberaţii nucleare cu
dispersie cromozomială. Mai mult, mitoxantrona determină legare încrucişată la nivelul proteinelor ADN şi
rupturi monocatenare asociate proteinelor cu aproximativ un punct de rupere pentru fiecare legătură
încrucişată.
În plus, a fost descris un mecanism de acţiune adiţional constând în legarea electrostatică a mitoxantronei de
ADN, conducând la numeroase scindări ale lanţului ADN.
Mitoxantrona acţionează atât asupra celulelor proliferante, cât şi asupra celor neproliferante. Acţiunea sa este
independentă de fazele ciclului celular. Blochează în special faza G2, provocând o creştere a ARN celular cu
poliploidie.
Mitoxantrona prezintă o tendinţă scăzută de activare a radicalilor liberi semichinonici şi, în acelaşi timp,
inhibă peroxidarea lipidelor. Ambele reacţii biochimice sunt considerate responsabile de dezvoltarea
cardiotoxicităţii specifice la antracicline. Acestea explică cardiotoxicitatea scăzută a mitoxantronei
comparativ cu alte antracicline. în plus faţă de activitatea antineoplazică, mitoxantrona prezintă proprietăţi
antivirale, antibacteriene, antiprotozoare şi imunomodulatoare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţia
După administrarea intravenoasă, mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi distribuită în ţesuturi (cu
excepţia SNC) având astfel un volum mare de distribuţie.
Concentraţiile de mitoxantronă în compartimentul tisular la 5 - 22 ore după administrare sunt mai mari decât
cele plasmatice.
Cele mai mari concentraţii proporţionale cu doza administrată au fost găsite în ficat şi plămâni, concentraţii
mai mici se realizează la nivelul cordului, tiroidei, splinei, pancreasului, glandelor suprarenale şi a rinichilor.
Pătrunderea la nivelul umorilor
Cantităţi nesemnificative de mitoxantronă traversează bariera hemato-encefalică.
Legarea de proteinele plasmatice
90% din cantitatea de mitoxantronă din sânge se leagă de proteinele plasmatice.
Timpul de înjumătăţire plasmatică
Eliminarea plasmatică poate fi descrisă ca un sistem deschis cu trei compartimente. În faza iniţială de
distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 12 minute (0,027 - 0,39 ore), în faza a doua
de distribuţie timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 93 minute (0,5 - 3 ore). Timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal prezintă variaţii individuale considerabile. Este estimat la minimum 215 ore
(aproximativ 9 zile).
Durata mare a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal şi volumul mare de distribuţie sugerează că
mitoxantronă se leagă profund în ţesuturi, de unde este eliberată lent.
8
Eliminarea
Căile principale de eliminare ale mitoxantronei sunt calea biliară şi fecală. Excreţia renală este de importanţă
secundară. Pe parcursul a 5 zile, un procent de 18,3% (13,6% - 24,8%) din cantitatea de mitoxantronă
marcată cu izotopi C14 se excretă prin scaun, în timp ce doar 6,5% (5,2% -7,9%) se excretă pe cale renală.
Clearance-ul renal este de 26 ml/minut. Au fost identificaţi în urină 4 metaboliţi, acidul dicarboxilic al
mitoxantronei fiind cel mai important.
Eliminarea în cazul insuficienţei renale
Nu au fost raportate diferenţe majore ale clearance-ului substanţei la pacienţii cu funcţie normală faţă de cei
cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală).
Eliminarea în cazul insuficienţei hepatice
Datele privind farmacocinetica mitoxantronei la pacienţii cu o funcţie hepatică redusă datorită metastazelor
sau tumorilor hepatice sunt limitate. Aceşti pacienţi tind să aibă un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung
pentru eliminare şi, implicit, un clearance prelungit (Vezi pct. 4.2. Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea după doză unică
Toxicitatea acută a mitoxantronei a fost studiată la şoarece şi şobolan folosind calea intravenoasă şi, parţial
cea intraperitoneală şi subcutanată.
Specia animalului Mod de administrare DL50
Şoarece i.v.
i.p.
s.c.
18 mg/kg
24 mg/kg
21 mg/kg
Şobolan i.v. 5 mg/kg
Toxicitatea după doze repetate
Experimentele la animale pentru determinarea toxicităţii cronice la animal au evidenţiat mai ales deprimarea
medulară cu infecţii secundare. La administrarea repetată, au fost observate următoarele alte simptome ale
intoxicaţiei:
- la câine - diaree, vărsături, sialoree, leziuni cutanate, edeme ale membrelor, apatie;
- la şobolani - scădere în greutate, meteorism, ascită, creşterea moderată a valorilor enzimelor hepatice,
insuficienţă renală.
Pentru a studia efectele cardiotoxice ale mitoxantronei, s-au efectuat teste toxicologice la şobolan, câine,
iepure şi alte specii animale. S-a putut demonstra în câteva experimente că mitoxantrona, administrată
intermitent, nu a generat cardiomiopatie sau cardiotoxicitate, tipice antraciclinelor. Examenul histopatologic
al miocardului a arătat că mitoxantrona produce alterări ale miocitelor reversibile datorate capacităţii de
adaptare. Prin contrast, alterările produse de derivaţi de antracicline sunt ireversibile.
Alterarea miocitelor observată în cazul tratamentului cu mitoxantronă sugerează desfăşurarea unui mecanism
de regenerare subcelulară, care lasă celule nealterate decât cardiotoxicitate progresivă specifică
antraciclinelor.
Teratogenitate, carcinogeneză
Mitoxantrona nu a determinat efecte teratogene sau embriotoxice în experienţele la animale. Efectul
carcinogen al mitoxantronei la om este discutabil.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acetat de sodiu
Acid acetic glacial
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Onkotrone nu trebuie amestecat cu alte medicamente într-un lichid de perfuzie sau în seringă. În mod special
nu se va amesteca mitoxantronă cu heparina deoarece poate precipita.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalaj original. A nu se congela.
După diluare conform instrucţiunilor
Soluţia diluată de mitoxantronă trebuie utilizată în timp de cel mult 2 zile. După acest interval soluţia
neutilizată va trebui aruncată.
După prima deschidere a flaconului:
Dacă se respectă tehnicile de asepsie, extragerea soluţiei din flacon se poate face fracţionat, în funcţie de
necesităţi, timp de până la 7 zile.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 12,5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 25 ml conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
La manipularea produsului Onkotrone trebuie evitată contaminarea personalului sau medicului cu soluţie
(vezi pct. 4.2. "Precauţii speciale pentru mânuirea în condiţii de siguranţă"), în timpul preparării,
administrării şi îndepărtării materialelor contaminate, ca şi în timpul decontaminării obiectelor (de exemplu
instrumentar medical), se vor purta întotdeauna mănuşi şi ochelari de protecţie. Obiectele care au venit în
contact cu soluţia injectabilă pot fi curăţate cu o suspensie de 5,5 părţi de hipoclorit de calciu la 13 părţi apă
şi apoi trebuie clătite bine cu apă.
Containerele care au fost decontaminate cu hipoclorit în interior se pot utiliza ca şi containere pentru soluţiile
de mitoxantronă, numai după clătire cu acid acetic diluat şi apoi clătire repetată cu apă.
Îndepărtarea soluţiilor de mitoxantronă nefolosite şi a flacoanelor goale
Soluţiile de mitoxantronă neutilizate şi flacoanele goale trebuie aruncate în condiţii de siguranţă, separat de
alte medicamente, în acord cu legislaţia naţională privind rezidurile speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8636/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Onkotrone 2 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie injectabilă conţine mitoxantronă 2 mg sub formă de clorhidrat de
mitoxantronă 2,328 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă
Soluție limpede de culoare albastru închis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- carcinom mamar
- limfoame non-hodgkiniene
- leucemia acută mieloidă
- carcinom hepatic primitiv
- carcinom ovarian
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie atent adaptată pentru fiecare pacient în parte.
Administrare intravenoasă
Carcinom mamar, limfoame non-Hodgkiniene, carcinoame hepatice primitive, carcinom ovarian
Doza iniţială recomandată în cazul monoterapiei, pentru primul ciclu, este de 14 mg mitoxantronă/m2.
Această doză poate fi repetată după 21 zile.
2
La pacienţii cu deprimare medulară datorită iradierii şi/sau chimioterapiei anterioare sau la pacienţi cu stare
generală alterată, doza iniţială trebuie scăzută la 12 mg mitoxantronă/m2 sau corespunzător parametrilor
hematologici.
Pentru fiecare administrare ulterioară de Onkotrone, doza trebuie ajustată în concordanţă cu evoluţia stării
pacientului, gradul şi durata mielosupresiei.
Pot fi luate în considerare următoarele recomandări cu caracter general:
Cea mai mică valoare (nadirul) a
leucocitelor şi trombocitelor (număr
elemente/mm3 - ca regulă, vor fi
determinate in intervalul 6-15 zile de la
administrare)
Revenirea la valorile
normale
Doze recomandate, după
revenirea la valorile normale
hematologice
Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult
de 50000 trombocite
21 zile sau mai puţin Se repeta doza anterioară sau
se crește cu 2 mg/m2 dacă
mielosupresia nu este
considerată suficientă
Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult
de 50000 trombocite
Mai mult de 21 zile Se va aştepta revenirea la
valorile normale şi apoi se
administrează o doză egală cu
cea anterioară
Mai puţin de 1500 leucocite sau mai
puţin de 50000 trombocite
Independent de timpul
de revenire la normal
Se va reduce doza cu 2 mg/m2
faţă de cea anterioară, după
revenirea la valorile normale
Mai puţin de 1000 leucocite sau mai
puţin de 25000 trombocite
Independent de timpul
de revenire la normal
Se va reduce doza cu 4 mg/m2
faţă de cea anterioară după
revenirea la valorile normale
În cazul asocierii Onkotrone cu un alt citostatic mielotoxic, este recomandată reducerea dozei iniţiale cu 2 - 4
mg/m
2 faţă de cea utilizată ca monoterapie.
În curele ulterioare de tratament, doza de mitoxantronă va trebui modificată în funcţie de evoluţia pacientului
sau de durata şi gradul mielosupresiei.
Leucemia acută
Pentru tratamentul de inducţie, în cazul bolnavilor adulţi cu leucemie acută, se recomandă administrarea unei
doze zilnice de 10 - 12 mg/m2 timp de 5 zile consecutiv (doza totală fiind de 50 - 60 mg/m2).
Pot fi obţinute rate de remisiune mai mari la doze de 12 mg/m2 administrate timp de 5 zile.
Doze mai mari vor fi administrate numai luând în considerare starea pacientului.
În cazul administrării asociate de Onkotrone cu alte citostatice, poate fi necesară modificarea dozelor în
funcţie de starea pacientului atât în cursul primei cure de chimioterapie (cea de inducţie) cât şi în cursul
curelor ulterioare.
Dacă pe parcursul primei cure de tratament cu mitoxantronă apar reacţii adverse non - hematologice severe
sau care pun în pericol viaţa pacientului, o nouă cură de tratament cu Onkotrone va fi administrată numai
după dispariţia oricăror forme de manifestare a acestora.
Instilarea intrapleurală (de exemplu metastaze pleurale din cancerul mamar sau din limfoamele non-
Hodgkiniene)
3
Pentru instilarea intrapleurală se recomandă o doză unică de 20 - 30 mg mitoxantronă. Orice exudat pleural
trebuie îndepărtat cât mai devreme posibil. Timpul de retenţie al mitoxantronei în cavitatea intrapleurală este
de 48 ore. Pacienţii vor fi menţinuţi activi pe parcursul acestei perioade pentru a realiza o bună distribuţie a
agentului citostatic în cavitatea pleurală.
După aceste 48 ore se va efectua din nou drenarea cavităţii intrapleurale.
Primul ciclu de tratament se consideră încheiat în momentul în care cantitatea de exudat evacuată este mai
mică de 200 ml. Dacă volumul este mai mare de 200 ml, se vor instila suplimentar 30 mg mitoxantronă.
Înaintea acestei a doua administrări se vor verifica parametrii hematologici. A doua doză intrapleurală de
mitoxantronă va fi lăsată pe loc. Doza maximă pentru o cură de tratament este de 60 mg mitoxantronă.
Se poate repeta instilarea intrapleurală dacă după 4 săptămâni de tratament numărătoarea leucocitelor şi a
trombocitelor evidenţiază valori normale.
Terapia sistemică cu alţi agenţi chimioterapici va trebui evitată timp de 4 săptămâni înainte şi după
administarea intrapleurală de Onkotrone.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară scăderea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct.
5.2.).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară modificarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Pentru modificarea dozei sau prelungirea intervalului de administrare trebuie să se ţină cont doar de starea
generală de sănătate a pacientului şi severitatea reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice (vezi
pct. 5.2.).
Mod de administrare
Administrarea de Onkotrone trebuie făcută numai de către un medic specialist oncolog.
-Administrarea intravenoasă
Onkotrone poate fi administrat prin injectare intravenoasă lentă (timp de cel puţin 5 minute). Cel mai adecvat
procedeu de administrare este prin injectarea lentă în tubulatura unei perfuzii care funcţionează. Ca lichid de
transport şi dizolvare poate fi utilizată o soluţie de clorură de sodiu sau de glucoza 5%, izotone.
Onkotrone poate fi administrat ca perfuzie de scurtă durată (15-30 minute).
Doza va fi diluată în 50-100 ml dintr-una din soluţiile menţionate anterior.
Dacă se produce extravazarea soluţiei, administrarea va fi imediat întreruptă şi reluată în alt loc.
Până în prezent au fost raportate doar cazuri izolate de reacţii locale severe (necroză tisulară) datorată
introducerii accidentale paravenoase.
-Instilarea intrapleurală
Pentru instilarea intrapleurală, Onkotrone se diluează cu 50 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu.
Soluţia de mitoxantronă astfel obţinută va fi adusă la temperatura corpului şi instilată foarte lent (5-10
minute), evitând o presiune de perfuzie mare.
Durata administrării
Pentru toate indicaţiile, când se ajunge la o doză cumulată de 200 mg/m2 se va întrerupe administrarea
mitoxantronei.
4
Precauţii speciale pentru administrarea în condiţii de siguranţă
Se recomandă evitarea contaminării în timpul manipulării produsului (prin utilizarea de mănuşi de protecţie).
După contactul accidental al soluţiei Onkotrone cu tegumentele sau mucoasele, aria contaminată va trebui
spălată bine cu apă călduţă (nu fierbinte). Ochii trebuie bine clătiţi cu multă apă. Dacă este necesar se
recomandă consult oftalmologic, (vezi pct. 6.6.).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mitoxantronă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină.
Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Onkotrone va fi utilizat cu prudenţă la pacienţii cu pancitopenie sau infecţii severe, în stadiul acut. De
asemenea, este necesară prudenţă şi în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severe.
Riscul de cardiotoxicitate poate fi crescut la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare sau pacienţilor trataţi
anterior cu antracicline şi/sau iradiere mediastinală. La pacienţii cu unul sau mai mulţi din factorii de risc
enumeraţi anterior sau în cazul administrării asociate de Onkotrone cu citostatice cardiotoxice sau alte
medicamente cardiotoxice, tratamentul trebuie să fie monitorizat cu atenţie (se reduc dozele dacă este
necesar), totodată fiind obligatoriu şi controlul regulat al funcţiei cardiace.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă răspund în general la tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi pct.
4.8.).
Leucemia acută mieloidă secundară a fost raportată la pacienţi cu cancer trataţi cu inhibitori de
topoizomerază II de tipul mitoxantronei. Apariţia leucemiei secundare refractare este mai frecventă atunci
cănd inhibitorii de topoizomerază II sunt administraţi în asociere cu alte medicamente antineoplazice care
care afectează ADN-ul sau radioterapie, atunci când pacienţii sunt trataţi anterior intensiv cu medicamente
citotoxice, sau când dozele de inhibitorii de topoizomerază II au fost depăşite. Incidenţa acestor evenimente
nu a fost cuantificată (vezi , de asemenea, 4.8).
Pacienţii de vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri de contracepţie sigure, pe parcursul efectuării
tratamentului cu Onkotrone, precum şi 3 luni după chimioterapie.
Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei administrări de Onkotrone, precum şi cel puţin
o dată pe parcursul fiecărei cure de chimioterapie. După depăşirea unei doze cumulate de 160 mg/m2 (la
pacienţii cu risc 140 mg/m2), este recomandat controlul funcţiei cardiace.
Parametrii de laborator descrişi la pct. 4.8., în special valorile testelor hepatice, trebuie monitorizaţi înainte şi
pe parcursul tratamentului.
Notă: Onkotrone determină o coloraţie albastru-verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare.
Medicamentul conține sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul asocierii mitoxantronei cu alte citostatice este de aşteptat o creştere a efectelor toxice, în special,
mielo- şi cardiotoxice.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauție in asociere cu terapia imunosupresoare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Onkotrone este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.
5
Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la gravide şi mame în perioada de alăptare.
Experienţele efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice.
Riscul carcinogen al mitoxantronei la om nu este încă elucidat, în prezent nu se cunoaşte dacă mitoxantrona
traversează bariera placentară sau este secretată în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În condiţiile administrării conform instrucţiunilor, acest medicament nu are nici o influenţă asupra capacităţii
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sânge şi măduvă hematopoietică
Deprimarea medulară poate să apară pe parcursul tratamentului cu mitoxantronă, chiar în limitele terapeutice
normale. Linia leucocitară este în mod deosebit susceptibilă. Leucocitopenia poate creşte riscul infecţiilor
secundare, care pot pune viaţa în pericol. La pacienţii care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau
radioterapie ca şi la cei cu stare de sănătate precară, poate să apară un grad accentuat de deprimare medulară.
Cel mai redus număr de leucocite se înregistrează, în general, între zilele 6 şi 15 de la administrare.
Activitatea medulară şi statusul hematologic, se refac de regulă, după un interval de 21 zile.
Trombocitopenia şi scăderea numărului eritrocitelor sunt rareori observate.
Tract gastro-intestinal
Greaţa şi vărsăturile pot să apară temporar, în cele mai multe cazuri ele sunt de intensitate uşoară până la
moderată. Foarte rar pot să apară: constipaţie, hemoragii gastro-intestinale, dureri abdominale, diaree şi
inapetenţă.
Foarte rar pot apare fenomene de stomatită şi mucozită (de cele mai multe ori minore) – aceste manifestări
sunt mai frecvent şi mai accentuate în cazul tratamentelor leucemiilor.
Sistem cardiovascular şi pulmonar
După administrarea de mitoxantronă pot să apară reacţii adverse cardiace cum ar fi: modificări tranzitorii ale
ECG, aritmii, scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, dar şi cazuri de insuficienţă cardiacă şi dureri
precordiale. Aceste efecte cardio-toxice se observă în special la pacienţii cu risc crescut, cum sunt cei cu
leucemie sau sau cu boli cardiovasculare preexistente. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă răspund în general la
tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi pct. 4.4.).
Tegumente şi anexe
Alopecia s-a observat în aproximativ 20%-30% din cazuri, fiind reversibilă de cele mai multe ori la
întreruperea tratamentului.
Sistem imunitar
Foarte rar pot să apară reacţii de hipersensibilizare. Excepţional, acestea se pot manifesta ca reacţii alergice
generalizate (reacţii anafilactice). A fost raportată imunosupresia.
Ficat
Valorile enzimelor hepatice şi bilirubinei pot creşte tranzitoriu în anumite cazuri. Au fost semnalate uneori
valori patologice ale enzimelor hepatice şi insuficienţa hepatică poate să apară, foarte rar, la pacienţii cu
leucemie acută trataţi cu mitoxantronă.
6
Rinichi şi tract urinar
Pot să apară creşterea tranzitorie a creatininemiei şi uremiei. Mitoxantrona determină o coloraţie albastru-
verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare. În cazuri rare, au fost observate coloraţie albastră a
sclerelor, venelor şi ţesutului perivenos, precum şi a unghiilor (inclusiv onicoliză).
Alte reacţii adverse
Foarte rar pot să apară: astenie, amenoree, febră, dispnee, manifestări neurologice nespecifice.
Reacţii locale severe (necroze) au fost raportate numai după administrarea paravenoasă a medicamentului.
În cazul instilării intrapleurale pot să apară dureri şi reacţii adverse similare celor apărute în cazul
administrării sistemice.
Inhibitorii de topoizomerază II, inclusiv mitoxantrona, în asociere cu alte medicamente antineoplazice, au
fost asociate cu apariţia leucemiei acute.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Simptome ale supradozajului
În cazul supradozajului acut sau cronic, sunt amplificate reacţiile adverse menţionate (vezi pct. 4.8.).
Agravarea deprimării medulare până la agranulocitoză însoţită de angină necrotizantă şi trombocitopenie
critică determină conduita de urmat în cazul supradozajului acut sau cronic.
Se pot produce ulceraţii ale mucoasei bucale şi ale tractului gastro-intestinal, enterocolită hemoragică cu
sângerare masivă, diaree şi simptomele persistente de toxicitate hepatică şi renală. Dacă aplazia măduvei
osoase apare ca rezultat al supradozajului acut, aceasta va persista pe o perioadă îndelungată (aproximativ 3
săptămâni), aşa cum rezultă din experienţa actuală.
Rareori, la pacienţii cu leucemie acută, supradozajul poate determina şi o stomatită accentuată. Ca urmare, se
vor lua măsurile necesare profilaxiei şi tratamentului acesteia.
În cazuri izolate pot să apară simptome cardiace cu diferite grade de severitate.
Tratamentul supradozajului
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru mitoxantronă.
Mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi are o mare afinitate pentru ţesuturi. De aceea, nu poate fi
eliminată prin dializă.
Dacă se confirmă diagnosticul de supradozaj, atunci se va iniţia profilaxia infecţiilor prin antibioterapie.
Pentru a evita agranulocitoza şi trombocitopenia se recomandă transfuzii de sânge integral sau concentrate
leucocitare şi eritrocitare. Măsurile uzuale în tratamentul de susţinere constau în monitorizarea echilibrului
hidroelectrolitic, a funcţiilor hepatice şi renale, a activităţii cardio-vasculare, profilaxia candidozelor, etc.
Fiecare caz de supradozaj necesită urmărirea atentă a evoluţiei clinice pentru evitarea posibilelor complicaţii
tardive.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice. Antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB07
Onkotrone (clorhidratul de mitoxantronă), o antracendionă sintetică, este un agent citostatic cu o substanţială
activitate antitumorală (vezi pct. 4.1.).
Mecanismul exact de acţiune şi distrugere tumorală nu a fost complet elucidat.
Mitoxantrona, ca şi alte antracicline se intercalează în lanţurile de ADN provocând consecutiv inhibarea
sintezei de acizi nucleici cu moartea celulei.
Mitoxantrona inhibă sinteza ADN şi ARN, exercită un efect de agregare şi induce aberaţii nucleare cu
dispersie cromozomială. Mai mult, mitoxantrona determină legare încrucişată la nivelul proteinelor ADN şi
rupturi monocatenare asociate proteinelor cu aproximativ un punct de rupere pentru fiecare legătură
încrucişată.
În plus, a fost descris un mecanism de acţiune adiţional constând în legarea electrostatică a mitoxantronei de
ADN, conducând la numeroase scindări ale lanţului ADN.
Mitoxantrona acţionează atât asupra celulelor proliferante, cât şi asupra celor neproliferante. Acţiunea sa este
independentă de fazele ciclului celular. Blochează în special faza G2, provocând o creştere a ARN celular cu
poliploidie.
Mitoxantrona prezintă o tendinţă scăzută de activare a radicalilor liberi semichinonici şi, în acelaşi timp,
inhibă peroxidarea lipidelor. Ambele reacţii biochimice sunt considerate responsabile de dezvoltarea
cardiotoxicităţii specifice la antracicline. Acestea explică cardiotoxicitatea scăzută a mitoxantronei
comparativ cu alte antracicline. în plus faţă de activitatea antineoplazică, mitoxantrona prezintă proprietăţi
antivirale, antibacteriene, antiprotozoare şi imunomodulatoare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţia
După administrarea intravenoasă, mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi distribuită în ţesuturi (cu
excepţia SNC) având astfel un volum mare de distribuţie.
Concentraţiile de mitoxantronă în compartimentul tisular la 5 - 22 ore după administrare sunt mai mari decât
cele plasmatice.
Cele mai mari concentraţii proporţionale cu doza administrată au fost găsite în ficat şi plămâni, concentraţii
mai mici se realizează la nivelul cordului, tiroidei, splinei, pancreasului, glandelor suprarenale şi a rinichilor.
Pătrunderea la nivelul umorilor
Cantităţi nesemnificative de mitoxantronă traversează bariera hemato-encefalică.
Legarea de proteinele plasmatice
90% din cantitatea de mitoxantronă din sânge se leagă de proteinele plasmatice.
Timpul de înjumătăţire plasmatică
Eliminarea plasmatică poate fi descrisă ca un sistem deschis cu trei compartimente. În faza iniţială de
distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 12 minute (0,027 - 0,39 ore), în faza a doua
de distribuţie timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 93 minute (0,5 - 3 ore). Timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal prezintă variaţii individuale considerabile. Este estimat la minimum 215 ore
(aproximativ 9 zile).
Durata mare a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal şi volumul mare de distribuţie sugerează că
mitoxantronă se leagă profund în ţesuturi, de unde este eliberată lent.
8
Eliminarea
Căile principale de eliminare ale mitoxantronei sunt calea biliară şi fecală. Excreţia renală este de importanţă
secundară. Pe parcursul a 5 zile, un procent de 18,3% (13,6% - 24,8%) din cantitatea de mitoxantronă
marcată cu izotopi C14 se excretă prin scaun, în timp ce doar 6,5% (5,2% -7,9%) se excretă pe cale renală.
Clearance-ul renal este de 26 ml/minut. Au fost identificaţi în urină 4 metaboliţi, acidul dicarboxilic al
mitoxantronei fiind cel mai important.
Eliminarea în cazul insuficienţei renale
Nu au fost raportate diferenţe majore ale clearance-ului substanţei la pacienţii cu funcţie normală faţă de cei
cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală).
Eliminarea în cazul insuficienţei hepatice
Datele privind farmacocinetica mitoxantronei la pacienţii cu o funcţie hepatică redusă datorită metastazelor
sau tumorilor hepatice sunt limitate. Aceşti pacienţi tind să aibă un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung
pentru eliminare şi, implicit, un clearance prelungit (Vezi pct. 4.2. Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea după doză unică
Toxicitatea acută a mitoxantronei a fost studiată la şoarece şi şobolan folosind calea intravenoasă şi, parţial
cea intraperitoneală şi subcutanată.
Specia animalului Mod de administrare DL50
Şoarece i.v.
i.p.
s.c.
18 mg/kg
24 mg/kg
21 mg/kg
Şobolan i.v. 5 mg/kg
Toxicitatea după doze repetate
Experimentele la animale pentru determinarea toxicităţii cronice la animal au evidenţiat mai ales deprimarea
medulară cu infecţii secundare. La administrarea repetată, au fost observate următoarele alte simptome ale
intoxicaţiei:
- la câine - diaree, vărsături, sialoree, leziuni cutanate, edeme ale membrelor, apatie;
- la şobolani - scădere în greutate, meteorism, ascită, creşterea moderată a valorilor enzimelor hepatice,
insuficienţă renală.
Pentru a studia efectele cardiotoxice ale mitoxantronei, s-au efectuat teste toxicologice la şobolan, câine,
iepure şi alte specii animale. S-a putut demonstra în câteva experimente că mitoxantrona, administrată
intermitent, nu a generat cardiomiopatie sau cardiotoxicitate, tipice antraciclinelor. Examenul histopatologic
al miocardului a arătat că mitoxantrona produce alterări ale miocitelor reversibile datorate capacităţii de
adaptare. Prin contrast, alterările produse de derivaţi de antracicline sunt ireversibile.
Alterarea miocitelor observată în cazul tratamentului cu mitoxantronă sugerează desfăşurarea unui mecanism
de regenerare subcelulară, care lasă celule nealterate decât cardiotoxicitate progresivă specifică
antraciclinelor.
Teratogenitate, carcinogeneză
Mitoxantrona nu a determinat efecte teratogene sau embriotoxice în experienţele la animale. Efectul
carcinogen al mitoxantronei la om este discutabil.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acetat de sodiu
Acid acetic glacial
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Onkotrone nu trebuie amestecat cu alte medicamente într-un lichid de perfuzie sau în seringă. În mod special
nu se va amesteca mitoxantronă cu heparina deoarece poate precipita.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalaj original. A nu se congela.
După diluare conform instrucţiunilor
Soluţia diluată de mitoxantronă trebuie utilizată în timp de cel mult 2 zile. După acest interval soluţia
neutilizată va trebui aruncată.
După prima deschidere a flaconului:
Dacă se respectă tehnicile de asepsie, extragerea soluţiei din flacon se poate face fracţionat, în funcţie de
necesităţi, timp de până la 7 zile.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 12,5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 25 ml conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
La manipularea produsului Onkotrone trebuie evitată contaminarea personalului sau medicului cu soluţie
(vezi pct. 4.2. "Precauţii speciale pentru mânuirea în condiţii de siguranţă"), în timpul preparării,
administrării şi îndepărtării materialelor contaminate, ca şi în timpul decontaminării obiectelor (de exemplu
instrumentar medical), se vor purta întotdeauna mănuşi şi ochelari de protecţie. Obiectele care au venit în
contact cu soluţia injectabilă pot fi curăţate cu o suspensie de 5,5 părţi de hipoclorit de calciu la 13 părţi apă
şi apoi trebuie clătite bine cu apă.
Containerele care au fost decontaminate cu hipoclorit în interior se pot utiliza ca şi containere pentru soluţiile
de mitoxantronă, numai după clătire cu acid acetic diluat şi apoi clătire repetată cu apă.
Îndepărtarea soluţiilor de mitoxantronă nefolosite şi a flacoanelor goale
Soluţiile de mitoxantronă neutilizate şi flacoanele goale trebuie aruncate în condiţii de siguranţă, separat de
alte medicamente, în acord cu legislaţia naţională privind rezidurile speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8636/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
