PRESTARIUM 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prestarium 5 mg comprimate filmate
Prestarium 10 mg comprimat e filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg corespunzător la perindopril - sare de arginină 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg corespunzător la perindopril - sare de arginină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de Prestarium 5 mg con ţine lactoză monohidrat 72,58 mg;
Fiecare comprimat de Prestarium 10 mg con ţine lactoză monohidrat 145,16 mg;
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Prestarium 5 mg: comprimate filmate, de culoare verde deschis, de formă ovală, gravate cu
pe o fa ţă şi
marcate cu şanţ median pe ambele feţe.
Prestarium 10 mg: comprimate filmate, de culoare verde, rotunde, biconvexe, gr avate cu pe o fa ţă şi
pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prestarium 5 mg, 10 mg este indicat la adulţi .
Hipertensiune arterială:
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
- Tratamentu l insuficienţei cardiace simptomatice.
Prevenţia recuren ţei accidentului vascular cerebral:
- Prevenţia recurenţei accidentului vascular cerebral în asociere cu indapamidă la pacienţii cu un istoric de
boală cerebrovasculară.
Boală coronariană stabilă :
- Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu un istoric de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Doza trebuie individualizată conform profilului pacientului (vezi pct 4.4) şi răspunsului tensiunii ar teriale.
Hipertensiune arterială
Prestarium poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase
terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1) .
Doza iniţială recomandată este de 5 mg perindopril -sare de arginină administrată o singură dată pe zi,
dimineaţa.
Pacienţii cu un sistem renină – angiotensină – aldosteron puternic activat (în special, hipertensiunea
renovasculară, depleţia de sare şi/sau volum, decompensarea cardiacă sau hipertensiunea arterială severă) pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale ca urmare a dozei iniţiale. La aceşti pacienţi este
recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se desfăşoare sub supraveghere
medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg perindopril-sare de arginină, o dată pe zi, după o lună de tratament .
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la începerea tratamentului cu Prestarium, mai ales la
pacienţi trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, este recomandată precauţi e, deoarece aceşti pacienţi pot
prezenta depleţie de volum şi/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2– 3 zile înainte de începerea tratamentului cu Prestarium
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu Prestarium trebuie început cu
o doză de 2,5 mg. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate. Dozele ulterioare de Prestarium trebuie
ajustate corespunzător răspunsului tensiunii arteriale. Dacă este necesar, tratamentul diure tic poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie început cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv la 5 mg
după o lună de tratament, iar apoi la 10 mg dacă este necesar, depinzând de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
Ins uficienţa cardiacă simptomatică
Se recomandă ca tratamentul cu Prestarium, în general asociat cu un diuretic care nu economiseşte potasiu
şi/sau digoxin şi/sau beta -blocant, să fie început sub strictă supraveghere medicală cu o doză iniţială
recomandată de 2,5 mg, administrată dimineaţa. Aceasta doză poate fi crescută după 2 săptămâni la 5 mg o
singură dată pe zi, în funcţie de toleranţa pacientului. Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul
clinic al fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă sev eră şi la alţi pacienţi consideraţi a fi cu risc crescut (pacienţi cu afectarea funcţiei
renale şi cu o tendinţă de tulburări electrolitice, pacienţi care primesc concomitent tratament cu diuretice
şi/sau medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie î nceput sub supraveghere atentă (vezi pct 4.4).
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţi cu depleţie de sare
cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi care primesc un tratament diuretic susţinut,
aceste condiţii trebuie corectate, dacă este posibil, înaintea iniţierii terapiei cu Prestarium. Tensiunea
arterială, funcţia renală şi potasemia trebuie strict monitorizate, atât înaintea, cât şi în cursul tratamentului cu
Prestarium (vezi pct 4 .4).
Prevenirea recurenţei accidentului vascular cerebral
La pacienţi cu un istoric de boală cerebrovasculară, tratamentul cu Prestarium trebuie început cu o doză de
2,5 mg pe zi timp de 2 săptămâni, apoi crescută la 5 mg pe zi timp de alte 2 săptămâni, î nainte de
introducerea indapamidei.
Tratamentul poate fi început în orice moment, de la 2 săptămâni până la cîţiva ani de la episodul de accident
vascular cerebral iniţial.
3
Boală coronariană stabilă
Prestarium trebuie introdus cu o doză de 5 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, iar apoi crescut la 10 mg o
dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 5 mg să fie bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie să primească 2,5 mg o dată pe zi timp de o săptămână, apoi 5 mg pe zi încă o
s ăptămână, înaintea creşterii dozei până la 10 mg pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 –
„Ajustarea dozei în insuficienţa renală”). Doza poate fi crescută doar dacă doza scăzută precedentă este bine
tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Pac ienţi cu insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, dozele trebuie ajustate în funcţie de clearance –ul creatininei, aşa cum este
prezentat în tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1 – Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Clcr > 60 5 mg/zi
30 < Clcr < 60 2,5 mg/zi
15 < Clcr <30 2,5 mg la 2 zile
Pacienţii hemodializaţi*
Clcr < 15
2,5 mg în ziua dializei
* Clearance-ul prin dializă al peridoprilatului este de 70 ml/min.
Pentru pacienţii hemodia lizaţi, doza trebuie administrată după dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică :
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi:
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 , dar nu se pot face recomandări în privința dozelor.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca administrarea Prestarium să se facă o singură dată pe zi, dimineaţa, înaintea mesei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Anteceden te de edem angioneurotic asociat cu terapie anterioară cu inhibitor de ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic ;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct 4.4 şi 4.6) ;
- Administrarea concomitentă a Prestarium cu medicamente care conțin alisk iren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă:
Dacă un episod de angină pectorală inst abilă (major sau nu) apare în cursul primei luni de tratament cu
perindopril, trebuie făcută o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială:
IECA pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteri ale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la
pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de
exemplu în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu
hipertensiune arterială severă renin – dependentă (vezi pct 4.5 şi 4.8) . Hipotensiunea arterială simptomatică a
fost raportată în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă cu sau fără insuficienţă renală. Aceasta
4
este posibil să apară la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă în doze mari sau la cei cu hiponatremie sau
insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea
tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monito rizate atent (vezi pct 4.2 şi 4.8). Aceste recomandări sunt
valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială
excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi , dacă este necesar, va primi
perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%) . Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o
contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile
tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o scădere
suplimentară a tensiunii arteriale sistemi ce poate să apară în cazul tratamentului cu Prestarium. Acest efect
este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială
devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tra tamentului cu Prestarium.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor IECA, Prestarium trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi
obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng , cum ar fi stenoză aortică sau cardiomiopatie
hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În cazurile de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance- ul creatininei (vezi pct 4.2) şi apoi în funcţie de răspunsul pacientului la
tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale
pentru aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipo tensiunea arterială ce poate să apară după iniţierea
tratamentului cu IECA poate duce la anumite alte afectări ale funcţiei renale. Insuficienţa renală acută, de
obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost
trataţi cu IECA, s -a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea
tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea
renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început sub strictă supraveghere medicală, cu doze
m ici şi cu ajustarea atentă a dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor ce contribuie la
situaţiile descrise mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor
săptămâni de tratament cu Prestarium.
Uni i pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre -existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi
creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când Prestarium a fost administrat concomitent cu
un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre- existentă.
Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de Prestarium poate fi necesară.
Pacienţi hemodializaţi:
Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi diali zaţi când se utilizează membrane cu flux crescut şi
trataţi concomitent cu un IECA. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de
membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de Prestarium la pacienţi cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/ Edem angioneurotic :
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
r aportat rar la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv Prestarium (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice
moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, Prestarium trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată
5
monitorizare adecvată până la dispariţi a completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a fost limitat
la faţă şi buze, acesta s- a rezolvat, în general, fără tratament, deşi antihistaminicele s -au dovedit a fi utile în
ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laring ian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat.
Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacient ul trebuie atent
supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu IECA pot prezenta un risc crescut de angioedem
în condiţiile introducerii unui tratament cu IECA (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu IECA. Aceşti pacienţi au acuzat
dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar
valorile esterazei C -1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri ce au inclus tomografia
abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au dispărut după întreruperea IECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul di ferenţial al pacienţilor trataţi cu IECA care acuză
dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care primesc tratament cu IECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LD L) cu
dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării:
Paci enţii care primesc tratament cu IECA în cursul tratamentului de desensibilizare (de exemplu,
hymenoptera venom) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când
tratamentul cu IECA a fost temporar întrerupt, dar a u reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.
Insuficienţă hepatică:
Rareori, IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză
hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestu i sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii care primesc tratament cu IECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale enzimelor hepatice
trebuie să întrerupă IECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct 4.8).
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţi sub tratament cu IECA.
La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori. Perindoprilul
trebuie utiliz at cu extremă prudenţă la pacienţi cu boală vasculară de colagen, tratament imunosupresor,
tratament cu alopurinol şi procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există şi o
funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii grave, care în unele cazuri nu răspund la
tratament antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, este recomandată
monitorizarea periodică a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie instruiţi să raportez e orice semn de
infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Rasa:
IECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte
rase.
Similar altor IECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea te nsiunii arteriale la populaţia din
rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei
la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea:
Tusea a fost raportată la utilizarea IECA. Caracteristic, tu sea este neproductivă, persistentă şi dispare la
întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu IECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului
diferenţial al tusei.
6
Chirurgie/Anestezie:
La pacienţii ce urmează a fi supuşi unei intervenţii chi rurgicale importante sau în cursul anesteziei cu
medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, Prestarium poate bloca formarea angiotensinei II,
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
c hirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta
poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
La unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv perindopril, s -au observat creşteri ale kaliemi ei. Factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta ( > 70 ani), diabetul
zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică
şi utilizare a concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren
sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu; sau pacienţi care
utilizează alte medicamente asociate cu creşterea k aliemiei (de exemplu heparina). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special
la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei . Hiperkaliemia poate
produce aritmii grave, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a produselor de mai sus este considerată
justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi diabetic i:
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu
atenţie în cursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).
Litiu:
Asocierea între litiu şi perindopril nu este în general recomandată (vezi pct. 4.5).
Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de
potasiu:
Asocierea dintre perindopril şi medicamentele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare cu conţinut de potasiu nu este în general recomandată (vezi pct 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenu lui crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkalemiei și de diminuare a funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, bloca nților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerat ă necesar ă, aceasta trebuie administrat ă numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu m onitorizarea atentă și frecventă a fun cției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Sarcina:
Tratamentul cu IECA nu trebuie iniţiat în timpul sarc inii. Cu excepţia cazurilor când terapia cu IECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv
alternativ, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată,
tratamentul cu IECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Excipienți:
Prestarium conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, d eficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea a rterială, hiperkalemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II,
AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.
Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravar e a funcţiei
renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren:
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţi ei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină:
În literatură s -a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau
diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant
al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor,
hiperkaliemiei şi agravăr ii funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui
singur medicament pentru sistemul renină -angiotensină -aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin
asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la
cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
Diu retice care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid,...) , săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei :
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei). A socierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct
4.4). Dacă totuşi administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu
prudenţă şi cu monitorizarea kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în
insuficienţa cardiacă.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul
a dministrarii concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a IECA şi litiu nu este
recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de litiu ( vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) :
8
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei,
cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat
şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen:
Efect antihipertensiv c rescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot pre zenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de
apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau
aportului de sare anterior înc eperii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu in hibitor al ECA, situaţie în
care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor
al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat
cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat
concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul pri melor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de
inhibitor al ECA:
În tratamentul in suficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 35%, tratată anterior cu
inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a
recomandărilor de prescriere a acestei combinaţi i.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nest eroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic
≥ 3 g/zi:
Când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid
acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX -2 şi AINS neselective), poate să apară o scădere a
efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a
funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare
renală pre -e xistentă. Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate
şi periodic după aceea.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale IECA. Utilizarea
concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate redu ce şi mai mult valorile
tensionale.
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil -peptidazei IV (DPP -IV) de către gliptine,
la pacienţii trataţi concomitent cu un i nhibitor al ECA.
Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice:
9
Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu IECA poate
determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct . 4.4).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA .
Aur:
Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA, inclusiv
perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este
contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la IECA în timpul primului
trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi ex clusă. Cu excepţia
cazurilor când continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, cu un profil de siguranţă dovedit pentru
utilizarea în timpul sa rcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu IECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu IECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA intervine din al doilea trimestr u de sarcină, se recomandă control ecografic al funcţiei
renale şi al osificării craniului. Nou -născuţii ai căror mame au utilizat IECA trebuie monitorizaţi atent pentru
hipotensiune arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponib ile date privind utilizarea Prestarium în timpul alăptării, administrarea Prestarium
nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite
pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut
prematur.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prestarium nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi
pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în
asociere cu alte tratamente antihipertensive.
Ca urmare, cap acitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al IECA .
Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt:
ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri
abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsătu ri, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
crampe musculare şi astenie.
10
b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării perindopril
după punerea pe piaţă şi clasificate după frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Eozinofilie Mai puțin frecvente*
Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Scădere a hemoglobinei şi hematocritului Foarte rare
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit
congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puțin frecvente*
Hiperkaliemie, reversibilă după
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Mai puțin frecvente*
Hiponatriemie Mai puțin frecvente*
Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli Frecvente
Cefalee Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puțin frecvente*
Sincope Mai puțin frecvente*
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente*
Tahicardie Mai puțin frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmii Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale ex cesive la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi reacţii datorate
hipotensiunii arteriale)
Frecvente
Vasculită Mai puțin frecvente*
Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Tuse Frecvente
Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
11
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct.
4.4)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Prurit Frecvente
Erupţii cutanate Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente
Reacţii de fotosensibilizare Mai puțin frecvente
Pemfigus Mai puțin frecvente
Hiperhidroză Mai puțin frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Crampe musculare Frecvente
Artralgii Mai puțin frecvente*
Mialgii Mai puțin frecvente*
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Impotenţă Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Astenie Frecvente
Dureri toracice Mai puţin frecvente*
Stare de indispoziţie Mai puţin frecvente*
Edem periferic Mai puţin frecvente*
Pirexie Mai puţin frecvente*
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin frecvente*
Creştere a creatininemiei Mai puţin frecvente*
Creştere a bilirubinei serice Rare
Creștere a enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Căderi Mai puţin frecvente*
*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Studii clinice:
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost colectate numai evenimentele adverse
grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) dintre cei 6122 pacienţi trataţi cu
perindopril şi 12 (0,2%) dintre cei 6107 pacienţi cu placebo. La pacienţ ii trataţi cu perindopril, hipotensiunea
arterială a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul la 3 pacienţi şi stop cardiac subit la 1 pacient. Mai mulţi
pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe la p erindopril
comparativ cu placebo, respectiv 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei N aţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul IECA pot fi
hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie,
palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser
fiziolog ic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil,
poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de
catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepă rtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele
vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : medicamente active pe sistemul renină angiotensină; inhibitori ai enzim ei de
conversie a angiotensinei, c odul ATC: C09AA04 .
Mecanism de acţiune
P erindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) care transformă angiotensina I
în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei
I în angiotensină vasoconstrictoare II dar produce şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în
heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din plasmă, care conduce la
creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback -ului negativ al eliberării de renină) şi scade
secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea,
creşterea activităţii sistemului kinină -kalikreină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea IECA de scădere a tensiunii
arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă
inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă; se observă o
scădere a tensiunii arterial e sistolice şi diastolice atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă,
creşte fluxul sanguin periferic dar nu are efect asupra frecvenţei cardiac e.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4- 6 ore de la administrarea unei doze unice şi este susţinut pe o
perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87 -100% din efectul
maxim.
13
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de t ahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril scade hipertrofia ventriculară stângă.
S -a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi
scade raportul medie:lu men din arterele mici.
Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un IECA şi o
tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.
Insuficienţă cardiacă:
Perindoprilul redu ce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept;
- scăderea rezistenţei vasculare periferice totale;
- creşterea d ebitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac .
În studii comparative, prima administrare a 2,5 mg de perindopril arginină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii arterial e în comparaţie cu
placebo.
Pacienţi cu istoric de boală cerebrovasculară:
Un studiu multicentric, internaţional, dublu- orb, randomizat, placebo controlat (PROGRESS) a evaluat
beneficiile după 4 ani de terapie cu un tratament activ (perindopril, atât în m onoterapie, cât şi în asociere cu
indapamida) asupra riscului de accident vascular cerebral recurent la pacienţii cu un istoric de boală
cerebrovasculară.
Obiectivul primar final al studiului a fost accidentul vascular cerebral.
După o perioadă de începu t de tratament cu perindopril - sare de terţ -butilamină 2 mg (echivalent cu
perindopril arginină 2,5 mg), o dată pe zi timp de 2 săptămâni, iar apoi de perindopril - sare de terţ -
butilamină 4 mg (echivalent cu perindopril arginină 5 mg), o dată pe zi timp de alte 2 săptămâni, 6105
pacienţi au fost randomizaţi cu placebo (n = 3054) sau perindopril 4 mg (echivalent cu perindopril arginină
5 mg) atât în monoterapie, cât şi în asociere cu indapamidă (n = 3051). S -a administrat tratament asociat cu
indapamidă, cu excepţia pacienţilor care aveau alte indicaţii clare sau contraindicaţie pentru un diuretic.
Aceste medicamente au fost prescrise în asocierea tratamentelor convenţionale pentru accidentul vascular
cerebral şi/sau hipertensiune arterială sau orice altă patologie.
Toţi pacienţii randomizaţi au avut un istoric de boală cerebrovasculară (accident vascular cerebral sau atac
ischemic tranzitor) în ultimii 5 ani. Nu au existat criterii de includere legate de valorile tensiunii arteriale:
2916 pacienţi au fos t hipertensivi şi 3189 pacienţi au fost normotensivi.
După o perioadă de urmărire medie de 3,9 ani, s -a observat că valorile tensionale (sistolice/diastolice) s- au
redus cu o medie de 9,0/4,0 mmHg, iar riscul de recurenţă a accidentului vascular cerebral (atât ischemic, cât
şi hemoragic) s- a redus semnificativ, cu 28% (95% IC [17;38], p< 0,0001) la pacienţii trataţi comparativ cu
cei care au primit placebo (10,1% versus 13,8%).
În plus, s -au observat reduceri semnificative, în general, ale riscului de:
- a ccident vascular cerebral letal sau invalidant (4,0% versus 5,9% corespunzând unei reduceri cu 33% a
riscului)
- evenimente totale cardiovasculare principale constând din decese de cauză cardiovasculară, infarct
miocardic non- letal şi accident vascular cer ebral non-letal (15,0% versus 19,8% corespunzând unei reduceri
cu 26% a riscului)
14
- demenţ ă secundară accidentului vascular cerebral (1,4% versus 2,1% corespunzând unei reduceri cu 34% a
riscului) şi tulburări cognitive severe secundare accidentului vascul ar cerebral (1,6% versus 2,8%
corespunzând unei reduceri cu 45% a riscului)
- afecţiuni ale arterelor coronare mari, incluzând infarctul miocardic non -letal sau decesul determinat de
afecţiuni ale arterelor coronare (3,8% vs 5,0% corespunzând unei reduceri cu 26% a riscului).
Aceste beneficii terapeutice au fost observate indiferent dacă pacienţii erau hipertensivi sau normotensivi, şi
indiferent de vârstă, sex, tip de accident vascular cerebral sau prezenţa diabetului zaharat.
Rezultatele studiului PROGR ESS au arătat că tratamentul pentru o perioadă de 5 ani determină evitarea unui
accident vascular cerebral la fiecare 23 de pacienţi şi a unui eveniment cardiovascular major la fiecare 18
pacienţi.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a f ost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu- orb, placebo-controlat
pe o durată de 4 ani.
În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârstă peste 18 ani, randomizaţi, trataţi cu perindopril terţ -
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau cu placebo (n=6108).
Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără nici un simptom clinic de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascular izare coronariană.
Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia de studiu alături de terapia convenţională incluzând antiagregante
plachetare, hipolipemiante şi beta- blocante.
Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-
fatal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ -butilamină 8 mg (echivalent cu
perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a evenimentelor cu
1,9% ( reducere relativă a riscului cu 20%, (95% IÎ [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001) în apariţia
evenimentelor în comparaţie cu placebo.
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisarta n Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectual al pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra
mortalității, în timp de s -a observat un risc crescut de hiperkalemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune
arterială, comprativ cu monoterapi a. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au ut ilizat cr iterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zahara t
de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai fr ecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliksiren, decât în
15
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției r enale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
Utilizarea la copii și adolescenți :
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu v ârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Într -un studiu clinic non- comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu hipertensiune
arterială și rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m
2, pacienților li s -a administrat perindopr il în doza
medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul tensiunii
arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi.
59 pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienți au încheiat perioada de prelungire a studiului,
adică au fost urmăriți cel puțin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la
pacienții tratați anterior cu alte tratam ente antihipertensive, și au scăzut la pacienții fără tratament anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95- a percentilă la
ultima evaluare.
Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranț ă cunoscut al perindoprilului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă într -
o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul sanguin ca
metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi
inactivi. Concentraţia p lasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3- 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi prin urmare scade şi biodisponibilitatea, de aceea,
perindoprilul –sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dim ineaţa, înainte de masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de
proteinele plasm atice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă
de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este de
aproximativ 17 ore, rezul tând starea de echilibru după 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienţii vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau insuficienţă renală. Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficien ţa renală să se facă în funcţie de
gradul de afectare renală (clearance al creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance- ul hepatic al moleculei
parentale este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi de aceea, nu este
necesară ajustarea dozei ( vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şo bolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu
afectare reversibilă.
16
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne
de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei, ca şi clasă
terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală
şi afecţiuni congenitale la roz ătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri - şi postnatale.
Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.
Nu s -au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film :
Glicerol
Hipromeloză
Cooper chlorophyllin
Macrogol
Stearat de magneziu
D ioxid de tita n.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi con ţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PP a 30 comprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
17
92284 Suresnes Cedex,
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7057/2014/01
7058/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînno iri a autorizației: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prestarium 5 mg comprimate filmate
Prestarium 10 mg comprimat e filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg corespunzător la perindopril - sare de arginină 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg corespunzător la perindopril - sare de arginină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de Prestarium 5 mg con ţine lactoză monohidrat 72,58 mg;
Fiecare comprimat de Prestarium 10 mg con ţine lactoză monohidrat 145,16 mg;
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Prestarium 5 mg: comprimate filmate, de culoare verde deschis, de formă ovală, gravate cu
pe o fa ţă şi
marcate cu şanţ median pe ambele feţe.
Prestarium 10 mg: comprimate filmate, de culoare verde, rotunde, biconvexe, gr avate cu pe o fa ţă şi
pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prestarium 5 mg, 10 mg este indicat la adulţi .
Hipertensiune arterială:
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
- Tratamentu l insuficienţei cardiace simptomatice.
Prevenţia recuren ţei accidentului vascular cerebral:
- Prevenţia recurenţei accidentului vascular cerebral în asociere cu indapamidă la pacienţii cu un istoric de
boală cerebrovasculară.
Boală coronariană stabilă :
- Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu un istoric de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Doza trebuie individualizată conform profilului pacientului (vezi pct 4.4) şi răspunsului tensiunii ar teriale.
Hipertensiune arterială
Prestarium poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase
terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1) .
Doza iniţială recomandată este de 5 mg perindopril -sare de arginină administrată o singură dată pe zi,
dimineaţa.
Pacienţii cu un sistem renină – angiotensină – aldosteron puternic activat (în special, hipertensiunea
renovasculară, depleţia de sare şi/sau volum, decompensarea cardiacă sau hipertensiunea arterială severă) pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale ca urmare a dozei iniţiale. La aceşti pacienţi este
recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se desfăşoare sub supraveghere
medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg perindopril-sare de arginină, o dată pe zi, după o lună de tratament .
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la începerea tratamentului cu Prestarium, mai ales la
pacienţi trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, este recomandată precauţi e, deoarece aceşti pacienţi pot
prezenta depleţie de volum şi/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2– 3 zile înainte de începerea tratamentului cu Prestarium
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu Prestarium trebuie început cu
o doză de 2,5 mg. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate. Dozele ulterioare de Prestarium trebuie
ajustate corespunzător răspunsului tensiunii arteriale. Dacă este necesar, tratamentul diure tic poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie început cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv la 5 mg
după o lună de tratament, iar apoi la 10 mg dacă este necesar, depinzând de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
Ins uficienţa cardiacă simptomatică
Se recomandă ca tratamentul cu Prestarium, în general asociat cu un diuretic care nu economiseşte potasiu
şi/sau digoxin şi/sau beta -blocant, să fie început sub strictă supraveghere medicală cu o doză iniţială
recomandată de 2,5 mg, administrată dimineaţa. Aceasta doză poate fi crescută după 2 săptămâni la 5 mg o
singură dată pe zi, în funcţie de toleranţa pacientului. Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul
clinic al fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă sev eră şi la alţi pacienţi consideraţi a fi cu risc crescut (pacienţi cu afectarea funcţiei
renale şi cu o tendinţă de tulburări electrolitice, pacienţi care primesc concomitent tratament cu diuretice
şi/sau medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie î nceput sub supraveghere atentă (vezi pct 4.4).
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţi cu depleţie de sare
cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi care primesc un tratament diuretic susţinut,
aceste condiţii trebuie corectate, dacă este posibil, înaintea iniţierii terapiei cu Prestarium. Tensiunea
arterială, funcţia renală şi potasemia trebuie strict monitorizate, atât înaintea, cât şi în cursul tratamentului cu
Prestarium (vezi pct 4 .4).
Prevenirea recurenţei accidentului vascular cerebral
La pacienţi cu un istoric de boală cerebrovasculară, tratamentul cu Prestarium trebuie început cu o doză de
2,5 mg pe zi timp de 2 săptămâni, apoi crescută la 5 mg pe zi timp de alte 2 săptămâni, î nainte de
introducerea indapamidei.
Tratamentul poate fi început în orice moment, de la 2 săptămâni până la cîţiva ani de la episodul de accident
vascular cerebral iniţial.
3
Boală coronariană stabilă
Prestarium trebuie introdus cu o doză de 5 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, iar apoi crescut la 10 mg o
dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 5 mg să fie bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie să primească 2,5 mg o dată pe zi timp de o săptămână, apoi 5 mg pe zi încă o
s ăptămână, înaintea creşterii dozei până la 10 mg pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 –
„Ajustarea dozei în insuficienţa renală”). Doza poate fi crescută doar dacă doza scăzută precedentă este bine
tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Pac ienţi cu insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, dozele trebuie ajustate în funcţie de clearance –ul creatininei, aşa cum este
prezentat în tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1 – Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Clcr > 60 5 mg/zi
30 < Clcr < 60 2,5 mg/zi
15 < Clcr <30 2,5 mg la 2 zile
Pacienţii hemodializaţi*
Clcr < 15
2,5 mg în ziua dializei
* Clearance-ul prin dializă al peridoprilatului este de 70 ml/min.
Pentru pacienţii hemodia lizaţi, doza trebuie administrată după dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică :
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi:
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 , dar nu se pot face recomandări în privința dozelor.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca administrarea Prestarium să se facă o singură dată pe zi, dimineaţa, înaintea mesei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Anteceden te de edem angioneurotic asociat cu terapie anterioară cu inhibitor de ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic ;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct 4.4 şi 4.6) ;
- Administrarea concomitentă a Prestarium cu medicamente care conțin alisk iren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă:
Dacă un episod de angină pectorală inst abilă (major sau nu) apare în cursul primei luni de tratament cu
perindopril, trebuie făcută o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială:
IECA pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteri ale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la
pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de
exemplu în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu
hipertensiune arterială severă renin – dependentă (vezi pct 4.5 şi 4.8) . Hipotensiunea arterială simptomatică a
fost raportată în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă cu sau fără insuficienţă renală. Aceasta
4
este posibil să apară la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă în doze mari sau la cei cu hiponatremie sau
insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea
tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monito rizate atent (vezi pct 4.2 şi 4.8). Aceste recomandări sunt
valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială
excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi , dacă este necesar, va primi
perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%) . Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o
contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile
tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o scădere
suplimentară a tensiunii arteriale sistemi ce poate să apară în cazul tratamentului cu Prestarium. Acest efect
este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială
devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tra tamentului cu Prestarium.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor IECA, Prestarium trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi
obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng , cum ar fi stenoză aortică sau cardiomiopatie
hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În cazurile de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance- ul creatininei (vezi pct 4.2) şi apoi în funcţie de răspunsul pacientului la
tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale
pentru aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipo tensiunea arterială ce poate să apară după iniţierea
tratamentului cu IECA poate duce la anumite alte afectări ale funcţiei renale. Insuficienţa renală acută, de
obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost
trataţi cu IECA, s -a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea
tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea
renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început sub strictă supraveghere medicală, cu doze
m ici şi cu ajustarea atentă a dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor ce contribuie la
situaţiile descrise mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor
săptămâni de tratament cu Prestarium.
Uni i pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre -existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi
creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când Prestarium a fost administrat concomitent cu
un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre- existentă.
Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de Prestarium poate fi necesară.
Pacienţi hemodializaţi:
Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi diali zaţi când se utilizează membrane cu flux crescut şi
trataţi concomitent cu un IECA. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de
membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal:
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de Prestarium la pacienţi cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/ Edem angioneurotic :
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
r aportat rar la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv Prestarium (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice
moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, Prestarium trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată
5
monitorizare adecvată până la dispariţi a completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a fost limitat
la faţă şi buze, acesta s- a rezolvat, în general, fără tratament, deşi antihistaminicele s -au dovedit a fi utile în
ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laring ian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat.
Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacient ul trebuie atent
supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu IECA pot prezenta un risc crescut de angioedem
în condiţiile introducerii unui tratament cu IECA (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu IECA. Aceşti pacienţi au acuzat
dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar
valorile esterazei C -1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri ce au inclus tomografia
abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au dispărut după întreruperea IECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul di ferenţial al pacienţilor trataţi cu IECA care acuză
dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care primesc tratament cu IECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LD L) cu
dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării:
Paci enţii care primesc tratament cu IECA în cursul tratamentului de desensibilizare (de exemplu,
hymenoptera venom) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când
tratamentul cu IECA a fost temporar întrerupt, dar a u reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.
Insuficienţă hepatică:
Rareori, IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză
hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestu i sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii care primesc tratament cu IECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale enzimelor hepatice
trebuie să întrerupă IECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct 4.8).
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţi sub tratament cu IECA.
La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori. Perindoprilul
trebuie utiliz at cu extremă prudenţă la pacienţi cu boală vasculară de colagen, tratament imunosupresor,
tratament cu alopurinol şi procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există şi o
funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii grave, care în unele cazuri nu răspund la
tratament antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, este recomandată
monitorizarea periodică a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie instruiţi să raportez e orice semn de
infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Rasa:
IECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte
rase.
Similar altor IECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea te nsiunii arteriale la populaţia din
rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei
la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea:
Tusea a fost raportată la utilizarea IECA. Caracteristic, tu sea este neproductivă, persistentă şi dispare la
întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu IECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului
diferenţial al tusei.
6
Chirurgie/Anestezie:
La pacienţii ce urmează a fi supuşi unei intervenţii chi rurgicale importante sau în cursul anesteziei cu
medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, Prestarium poate bloca formarea angiotensinei II,
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
c hirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta
poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
La unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv perindopril, s -au observat creşteri ale kaliemi ei. Factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta ( > 70 ani), diabetul
zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică
şi utilizare a concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren
sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu; sau pacienţi care
utilizează alte medicamente asociate cu creşterea k aliemiei (de exemplu heparina). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special
la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei . Hiperkaliemia poate
produce aritmii grave, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a produselor de mai sus este considerată
justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi diabetic i:
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu
atenţie în cursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).
Litiu:
Asocierea între litiu şi perindopril nu este în general recomandată (vezi pct. 4.5).
Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de
potasiu:
Asocierea dintre perindopril şi medicamentele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare cu conţinut de potasiu nu este în general recomandată (vezi pct 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenu lui crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkalemiei și de diminuare a funcției renale
(inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, bloca nților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerat ă necesar ă, aceasta trebuie administrat ă numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu m onitorizarea atentă și frecventă a fun cției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Sarcina:
Tratamentul cu IECA nu trebuie iniţiat în timpul sarc inii. Cu excepţia cazurilor când terapia cu IECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv
alternativ, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată,
tratamentul cu IECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Excipienți:
Prestarium conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, d eficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea a rterială, hiperkalemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II,
AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.
Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravar e a funcţiei
renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren:
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţi ei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină:
În literatură s -a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau
diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant
al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor,
hiperkaliemiei şi agravăr ii funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui
singur medicament pentru sistemul renină -angiotensină -aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin
asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la
cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
Diu retice care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid,...) , săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei :
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei). A socierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct
4.4). Dacă totuşi administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu
prudenţă şi cu monitorizarea kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în
insuficienţa cardiacă.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul
a dministrarii concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a IECA şi litiu nu este
recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de litiu ( vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) :
8
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei,
cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat
şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen:
Efect antihipertensiv c rescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot pre zenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de
apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau
aportului de sare anterior înc eperii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu in hibitor al ECA, situaţie în
care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor
al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat
cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat
concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul pri melor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de
inhibitor al ECA:
În tratamentul in suficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 35%, tratată anterior cu
inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a
recomandărilor de prescriere a acestei combinaţi i.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nest eroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic
≥ 3 g/zi:
Când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid
acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX -2 şi AINS neselective), poate să apară o scădere a
efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a
funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare
renală pre -e xistentă. Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate
şi periodic după aceea.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale IECA. Utilizarea
concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate redu ce şi mai mult valorile
tensionale.
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil -peptidazei IV (DPP -IV) de către gliptine,
la pacienţii trataţi concomitent cu un i nhibitor al ECA.
Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice:
9
Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu IECA poate
determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct . 4.4).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA .
Aur:
Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA, inclusiv
perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este
contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la IECA în timpul primului
trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi ex clusă. Cu excepţia
cazurilor când continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, cu un profil de siguranţă dovedit pentru
utilizarea în timpul sa rcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu IECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu IECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA intervine din al doilea trimestr u de sarcină, se recomandă control ecografic al funcţiei
renale şi al osificării craniului. Nou -născuţii ai căror mame au utilizat IECA trebuie monitorizaţi atent pentru
hipotensiune arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponib ile date privind utilizarea Prestarium în timpul alăptării, administrarea Prestarium
nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite
pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut
prematur.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prestarium nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi
pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în
asociere cu alte tratamente antihipertensive.
Ca urmare, cap acitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al IECA .
Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt:
ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri
abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsătu ri, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
crampe musculare şi astenie.
10
b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării perindopril
după punerea pe piaţă şi clasificate după frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Eozinofilie Mai puțin frecvente*
Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Scădere a hemoglobinei şi hematocritului Foarte rare
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit
congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puțin frecvente*
Hiperkaliemie, reversibilă după
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Mai puțin frecvente*
Hiponatriemie Mai puțin frecvente*
Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli Frecvente
Cefalee Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puțin frecvente*
Sincope Mai puțin frecvente*
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente*
Tahicardie Mai puțin frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmii Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale ex cesive la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi reacţii datorate
hipotensiunii arteriale)
Frecvente
Vasculită Mai puțin frecvente*
Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Tuse Frecvente
Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
11
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct.
4.4)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Prurit Frecvente
Erupţii cutanate Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente
Reacţii de fotosensibilizare Mai puțin frecvente
Pemfigus Mai puțin frecvente
Hiperhidroză Mai puțin frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Crampe musculare Frecvente
Artralgii Mai puțin frecvente*
Mialgii Mai puțin frecvente*
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Impotenţă Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Astenie Frecvente
Dureri toracice Mai puţin frecvente*
Stare de indispoziţie Mai puţin frecvente*
Edem periferic Mai puţin frecvente*
Pirexie Mai puţin frecvente*
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin frecvente*
Creştere a creatininemiei Mai puţin frecvente*
Creştere a bilirubinei serice Rare
Creștere a enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Căderi Mai puţin frecvente*
*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Studii clinice:
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost colectate numai evenimentele adverse
grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) dintre cei 6122 pacienţi trataţi cu
perindopril şi 12 (0,2%) dintre cei 6107 pacienţi cu placebo. La pacienţ ii trataţi cu perindopril, hipotensiunea
arterială a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul la 3 pacienţi şi stop cardiac subit la 1 pacient. Mai mulţi
pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe la p erindopril
comparativ cu placebo, respectiv 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei N aţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul IECA pot fi
hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie,
palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser
fiziolog ic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil,
poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de
catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepă rtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele
vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : medicamente active pe sistemul renină angiotensină; inhibitori ai enzim ei de
conversie a angiotensinei, c odul ATC: C09AA04 .
Mecanism de acţiune
P erindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) care transformă angiotensina I
în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei
I în angiotensină vasoconstrictoare II dar produce şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în
heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din plasmă, care conduce la
creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback -ului negativ al eliberării de renină) şi scade
secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea,
creşterea activităţii sistemului kinină -kalikreină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea IECA de scădere a tensiunii
arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă
inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă; se observă o
scădere a tensiunii arterial e sistolice şi diastolice atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă,
creşte fluxul sanguin periferic dar nu are efect asupra frecvenţei cardiac e.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4- 6 ore de la administrarea unei doze unice şi este susţinut pe o
perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87 -100% din efectul
maxim.
13
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de t ahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril scade hipertrofia ventriculară stângă.
S -a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi
scade raportul medie:lu men din arterele mici.
Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un IECA şi o
tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.
Insuficienţă cardiacă:
Perindoprilul redu ce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept;
- scăderea rezistenţei vasculare periferice totale;
- creşterea d ebitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac .
În studii comparative, prima administrare a 2,5 mg de perindopril arginină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii arterial e în comparaţie cu
placebo.
Pacienţi cu istoric de boală cerebrovasculară:
Un studiu multicentric, internaţional, dublu- orb, randomizat, placebo controlat (PROGRESS) a evaluat
beneficiile după 4 ani de terapie cu un tratament activ (perindopril, atât în m onoterapie, cât şi în asociere cu
indapamida) asupra riscului de accident vascular cerebral recurent la pacienţii cu un istoric de boală
cerebrovasculară.
Obiectivul primar final al studiului a fost accidentul vascular cerebral.
După o perioadă de începu t de tratament cu perindopril - sare de terţ -butilamină 2 mg (echivalent cu
perindopril arginină 2,5 mg), o dată pe zi timp de 2 săptămâni, iar apoi de perindopril - sare de terţ -
butilamină 4 mg (echivalent cu perindopril arginină 5 mg), o dată pe zi timp de alte 2 săptămâni, 6105
pacienţi au fost randomizaţi cu placebo (n = 3054) sau perindopril 4 mg (echivalent cu perindopril arginină
5 mg) atât în monoterapie, cât şi în asociere cu indapamidă (n = 3051). S -a administrat tratament asociat cu
indapamidă, cu excepţia pacienţilor care aveau alte indicaţii clare sau contraindicaţie pentru un diuretic.
Aceste medicamente au fost prescrise în asocierea tratamentelor convenţionale pentru accidentul vascular
cerebral şi/sau hipertensiune arterială sau orice altă patologie.
Toţi pacienţii randomizaţi au avut un istoric de boală cerebrovasculară (accident vascular cerebral sau atac
ischemic tranzitor) în ultimii 5 ani. Nu au existat criterii de includere legate de valorile tensiunii arteriale:
2916 pacienţi au fos t hipertensivi şi 3189 pacienţi au fost normotensivi.
După o perioadă de urmărire medie de 3,9 ani, s -a observat că valorile tensionale (sistolice/diastolice) s- au
redus cu o medie de 9,0/4,0 mmHg, iar riscul de recurenţă a accidentului vascular cerebral (atât ischemic, cât
şi hemoragic) s- a redus semnificativ, cu 28% (95% IC [17;38], p< 0,0001) la pacienţii trataţi comparativ cu
cei care au primit placebo (10,1% versus 13,8%).
În plus, s -au observat reduceri semnificative, în general, ale riscului de:
- a ccident vascular cerebral letal sau invalidant (4,0% versus 5,9% corespunzând unei reduceri cu 33% a
riscului)
- evenimente totale cardiovasculare principale constând din decese de cauză cardiovasculară, infarct
miocardic non- letal şi accident vascular cer ebral non-letal (15,0% versus 19,8% corespunzând unei reduceri
cu 26% a riscului)
14
- demenţ ă secundară accidentului vascular cerebral (1,4% versus 2,1% corespunzând unei reduceri cu 34% a
riscului) şi tulburări cognitive severe secundare accidentului vascul ar cerebral (1,6% versus 2,8%
corespunzând unei reduceri cu 45% a riscului)
- afecţiuni ale arterelor coronare mari, incluzând infarctul miocardic non -letal sau decesul determinat de
afecţiuni ale arterelor coronare (3,8% vs 5,0% corespunzând unei reduceri cu 26% a riscului).
Aceste beneficii terapeutice au fost observate indiferent dacă pacienţii erau hipertensivi sau normotensivi, şi
indiferent de vârstă, sex, tip de accident vascular cerebral sau prezenţa diabetului zaharat.
Rezultatele studiului PROGR ESS au arătat că tratamentul pentru o perioadă de 5 ani determină evitarea unui
accident vascular cerebral la fiecare 23 de pacienţi şi a unui eveniment cardiovascular major la fiecare 18
pacienţi.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a f ost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu- orb, placebo-controlat
pe o durată de 4 ani.
În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârstă peste 18 ani, randomizaţi, trataţi cu perindopril terţ -
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau cu placebo (n=6108).
Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără nici un simptom clinic de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascular izare coronariană.
Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia de studiu alături de terapia convenţională incluzând antiagregante
plachetare, hipolipemiante şi beta- blocante.
Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-
fatal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ -butilamină 8 mg (echivalent cu
perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a evenimentelor cu
1,9% ( reducere relativă a riscului cu 20%, (95% IÎ [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001) în apariţia
evenimentelor în comparaţie cu placebo.
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisarta n Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectual al pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra
mortalității, în timp de s -a observat un risc crescut de hiperkalemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune
arterială, comprativ cu monoterapi a. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au ut ilizat cr iterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zahara t
de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai fr ecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliksiren, decât în
15
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției r enale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
Utilizarea la copii și adolescenți :
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu v ârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Într -un studiu clinic non- comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu hipertensiune
arterială și rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m
2, pacienților li s -a administrat perindopr il în doza
medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul tensiunii
arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi.
59 pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienți au încheiat perioada de prelungire a studiului,
adică au fost urmăriți cel puțin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la
pacienții tratați anterior cu alte tratam ente antihipertensive, și au scăzut la pacienții fără tratament anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95- a percentilă la
ultima evaluare.
Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranț ă cunoscut al perindoprilului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă într -
o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul sanguin ca
metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi
inactivi. Concentraţia p lasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3- 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi prin urmare scade şi biodisponibilitatea, de aceea,
perindoprilul –sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dim ineaţa, înainte de masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de
proteinele plasm atice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă
de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este de
aproximativ 17 ore, rezul tând starea de echilibru după 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienţii vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau insuficienţă renală. Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficien ţa renală să se facă în funcţie de
gradul de afectare renală (clearance al creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance- ul hepatic al moleculei
parentale este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi de aceea, nu este
necesară ajustarea dozei ( vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şo bolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu
afectare reversibilă.
16
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne
de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei, ca şi clasă
terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală
şi afecţiuni congenitale la roz ătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri - şi postnatale.
Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.
Nu s -au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film :
Glicerol
Hipromeloză
Cooper chlorophyllin
Macrogol
Stearat de magneziu
D ioxid de tita n.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi con ţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PP a 30 comprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
17
92284 Suresnes Cedex,
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7057/2014/01
7058/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînno iri a autorizației: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
