LISINOPRIL SANDOZ 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisinopril Sandoz 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 20 mg lisinopril sub formă de lisinopril dihidrat 21,78 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, convexe, de culoare roşu deschis, cu şanţ median pe o faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratament de scurtă durată (6 săptămâni) pentru pacienţii stabili din punct de vedere hemodinamic în interval
de 24 ore de la un infarct miocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul bolii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată conform profilului pacientului şi a răspunsului tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Lisinopril se poate utiliza în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Doza iniţială
2
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială recomandată în mod obişnuit este de 10 mg lisinopril.
Pacienţii cu un sistem renin-angiotensină-aldosteron puternic activat (mai ales hipertensiune renovasculară,
depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot avea o scădere
excesivă a tensiunii arteriale după doza iniţială. La aceşti pacienţi, se recomandă o doză iniţială de 2,5 - 5 mg
lisinopril, iar tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală. Este necesară o doză iniţială mai mică
în prezenţa insuficienţei renale (vezi Tabelul 1de mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală efectivă de întreţinere este de 20 mg lisinopril, administrată în doză zilnică unică. În general,
dacă efectul terapeutic dorit nu este atins într-o perioadă de 2-4 săptămâni la un anumit nivel de dozaj, doza
poate fi crescută ulterior. Doza maximă utilizată în cadrul studiilor clinice controlate, pe termen lung, a fost
de 80 mg lisinopril/zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
Poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu lisinopril. Acest lucru este
mai probabil la pacienţii trataţi în mod obişnuit cu diuretice. Prin urmare, se recomandă prudenţă deoarece
aceşti pacienţi pot avea depleţie de sare şi/sau apă. Dacă este posibil, administrarea diureticelor se întrerupe
cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril. La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu
diuretice nu poate fi întrerupt, tratamentul cu lisinopril trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Se recomandă
monitorizarea funcţiei renale şi a concentraţiei plasmatice de potasiu. Doza ulterioară de lisinopril se
ajustează în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul diuretic
(vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Utilizarea pediatrică la pacienţi hipertensivi cu vârsta între 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg lisinopril, administrată în doză zilnică unică, la pacienţi cu
greutatea corporală ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la o doză zilnică maximă de 20 mg
lisinopril, la pacienţi cu greutatea corporală între 20-50 kg şi 40 mg lisinopril, la pacienţi cu greutatea
corporală ≥ 50 kg. În cadrul studiilor pediatrice efectuate nu au fost studiate doze peste 0,61 mg lisinopril/kg
(sau în exces de 40 mg) (vezi pct. 5.1).
La copii cu funcţie renală redusă trebuie avută în vedere scăderea dozei iniţiale sau creşterea intervalului
dintre doze.
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală doza se calculează în funcţie de clearance-ul creatininei, conform
Tabelului 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozei în insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză iniţială (mg/zi)
Sub 10 ml/min (inclusiv pacienţi dializaţi) 2,5 mg*
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
*Doza şi/sau frecvenţa de administrare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Doza poate fi crescută până când tensiunea arterială este controlată sau până la maxim 40 mg lisinopril pe zi.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, lisinopril se utilizează ca tratament adjuvant la
tratamentul cu diuretice şi, dacă este cazul, la digitală sau beta-blocante. Tratamentul cu lisinopril poate fi
început cu o doză iniţială de 2,5 mg o dată pe zi, care se administrează sub supraveghere medicală pentru
stabilirea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. Doza de lisinopril se va creşte:
- treptat, dar nu mai mult de 10 mg lisinopril
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, dar până la maxim 35 mg lisinopril o dată pe zi.
3
Ajustarea dozei se va face în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient. La pacienţii cu risc crescut de
hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sare, cu sau fără hiponatremie,
pacienţii cu hipovolemie sau cei cărora li s-a administrat un tratament diuretic puternic, trebuie, dacă este
posibil, să se corecteze aceste probleme înainte de începerea tratamentului cu lisinopril. Funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4 ).
Infarct miocardic acut
Pacienţilor li se va administra, după caz, tratamentul standard recomandat, cum sunt trombolitice, aspirină şi
beta-blocante. Nitroglicerina administrată transdermic sau intravenos se poate utiliza concomitent cu
lisinopril.
Doza iniţială (primele 3 zile după infarct)
Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat în interval de 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima doză de lisinopril este de
5 mg şi se administrează oral, urmată de 5 mg după 24 ore, 10 mg după 48 ore şi apoi 10 mg o dată pe zi. La
pacienţii cu tensiune arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau sub), când se iniţiază tratamentul sau în
timpul primelor 3 zile după infarct, se va administra o doză mică - 2,5 mg pe cale orală (vezi pct. 4.4). În caz
de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril se ajustează în funcţie
de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg lisinopril o dată pe zi. Dacă apare hipotensiune arterială (tensiune arterială
sistolică mai mică sau egală cu 100 mm Hg), se poate administra o doză zilnică de întreţinere de 5 mg
lisinopril, cu scăderi temporare la 2,5 mg lisinopril, dacă este necesar. Dacă apare hipotensiune arterială
prelungită (tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg, timp de peste o oră), tratamentul cu lisinopril
trebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni, apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care dezvoltă
simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu lisinopril (vezi pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza recomandată este de 10 mg
lisinopril o dată pe zi şi poate fi crescută la 20 mg lisinopril o dată pe zi, dacă este necesar, pentru atingerea
unei tensiuni arteriale diastolice în poziţie ortostatică, sub 90 mm Hg. În caz de insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril se ajustează în funcţie de clearance-ul
creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu au fost bine stabilite. Prin urmare, utilizarea la copiii cu vârsta
sub 6 ani nu este recomandată.
Utilizarea la vârstnici
În cadrul studiilor clinice, nu au fost evidenţiate modificări legate de vârstă în ceea ce priveşte eficacitatea şi
siguranţa medicamentului. Totuşi, când vârsta înaintată este asociată cu scăderea funcţiei renale, se vor
utiliza recomandările din Tabelul 1 pentru a stabili doza iniţială de lisinopril. Ulterior, doza trebuie ajustată
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă cu privire la administrarea de lisinopril la pacienţii cu transplant renal recent. Prin
urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.
Mod de administrare
Lisinopril se administrează pe cale orală, în doză zilnică unică. Ca şi în cazul altor medicamente care se
administrează o dată pe zi, lisinopril trebuie administrat la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Absorbţia
comprimatelor de lisinopril nu este influenţată de alimente.
4
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi inhibitoriai enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Edem angioneurotic în antecedente, asociat cu un tratament anterior cu un IECA.
-Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Lisinopril Sandoz cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. La
pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, este mai probabil să apară hipotensiune arterială dacă pacientul are
hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături sau are
hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiune arterială simptomatică.
Aceasta este mai probabil să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, aşa cum se reflectă din
utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii
cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent
monitorizate. Aceasta este valabilă şi pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace ischemice şi cerebrovasculare, la
care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, i se face o
perfuzie cu ser fiziologic. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele
ulterioare, care de regulă pot fi administrate fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după
creşterea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tensiune arterială normală sau scăzută, la administrarea de
lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat şi de
regulă nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară scăderea dozei de lisinopril sau întreruperea tratamentului.
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de apariţie
a altor deteriorări hemodinamice grave după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţi cu
tensiunea arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai puţin sau cei cu şoc cardiogen. În primele 3 zile după
infarct, doza trebuie scăzută dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mm Hg sau mai puţin. Dozele de
întreţinere trebuie scăzute la 5 mg lisinopril sau temporar la 2,5 mg lisinopril, dacă tensiunea arterială
sistolică este de 100 mm Hg sau mai puţin. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiune arterială sistolică
sub 90 mm Hg timp de peste o oră), atunci tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză aortică şi a valvei mitrale/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor IECA, lisinopril trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză a valvei mitrale şi
obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril se ajustează în
funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2) şi apoi în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei face parte din practica medicală
normală pentru aceşti pacienţi.
5
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu IECA
poate determina alterări suplimentare ale funcţiei renale. În această situaţie a fost raportată insuficienţa renală
acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, au fost observate creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină, de obicei reversibile la întreruperea tratamentului. Acestea apar mai probabil
la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea arterială renovasculară este, de asemenea, prezentă,
există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze mici şi o creştere atentă a dozei. Având
în vedere că tratamentul cu diuretice poate constitui un factor care contribuie la cele de mai sus, tratamentul
cu diuretice trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de
tratament cu lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat creşteri ale
concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină, de obicei minore şi tranzitorii, mai ales atunci când lisinopril
a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării diureticului
şi/sau lisinoprilului.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală
evidentă, definită ca o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei de peste 177 micromol/l şi/sau
proteinurie de peste 500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu lisinopril
(concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează faţă de valoarea anterioară
tratamentului), medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate/Angioedem
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, inclusiv
lisinopril, a fost raportat edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui.
Acesta poate să apară oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie
întrerupt imediat şi trebuie instituit tratamentul adecvat; de asemenea, trebuie instituită monitorizarea pentru
a asigura rezolvarea completă a simptomelor, înainte de externarea pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a
apărut numai edemul limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o supraveghere prelungită,
deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale determinate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau
al limbii. Este mai probabil ca pacienţii la care este implicată limba, glota sau laringele să prezinte obstrucţie
a căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii. În
astfel de situaţii trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de
adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere
medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei determină o frecvenţă mai mare de apariţie a edemului
angioneurotic la pacienţii de rasă neagră comparativ cu cei care aparțin altei rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un IECA pot avea un risc
crescut de edem angioneurotic în timpul tratamentului cu un IECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii afl
aţi sub dializă cu membrane cu permeabilitate mare
(de exemplu AN 69) şi trataţi concomitent cu un IECA. La aceşti pacienţi, se va acorda o atenţie specială
utilizării unui tip diferit de membrană de dializă sau unei clase diferite de medicamente antihipertensive.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii care primesc IECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu sulfat de
dextran pot prezenta reacţii de tip anafilactic potenţial letale. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu IECA înainte de fiecare afereză.
6
Desensibilizare
Pacienţii care primesc IECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de albine, viespi)
pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate dacă
administrarea IECA a fost întreruptă temporar, însă au reapărut la readministrarea inadecvată a
medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi
cu lisinopril, la care apar icter sau creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu lisinopril şi să fie supravegheaţi atent din punct de vedere
medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu IECA. La
pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori. Neutropenia şi
agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării IECA. Lisinopril trebuie utilizat cu maximă
prudenţă la pacienţii cu afecţiuni vasculare colagenice, cu tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol
sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală
preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la
tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă se utilizează lisinopril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasa
Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la
pacienţii de culoare decât la alte rase. Ca şi în cazul altor IECA, este posibil ca lisinopril să fie mai puţin
eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii negri decât la celelalte rase, posibil ca urmare a unei
prevalenţe mai mari de stări cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
A fost raportată tusea în timpul utilizării IECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare
după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de IECA trebuie considerată ca parte a diagnosticului
diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, lisinopril poate bloca formarea angiotensinei II secundar eliberării reninei
compensatoare. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate
fi corectată prin creşterea volemiei.
Hiperkaliemie
Creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu a fost observată la unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv
lisinopril. Printre pacienţii cu risc de apariţie a hiperkalemiei se numără cei cu insuficienţă renală, diabet
zaharat sau pacienţii trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau
substituenţi de sare care conţin potasiu sau pacienţii care utilizează medicamente asociate cu creşterea
concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Dacă utilizarea concomitentă a produselor sus-
menţionate este considerată necesară, se recomandă monitorizarea cu regularitate a potasiului plasmatic (vezi
pct. 4.5).
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie atent monitorizată pe
parcursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
7
În general, asocierea de litiu şi lisinopril nu este recomandată (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente
şi alte forme de interacţiune).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct.4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente antihipertensive
Când lisinopril este asociat cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu gliceril trinitrat şi alţi nitraţi
sau alte vasodilatatoare) poate determina reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale.
Diuretice
Dacă se adaugă un diuretic la tratamentul unui pacient căruia i se administrează lisinopril, de regulă efectul
antihipertensiv se cumulează. Pacienţii trataţi deja cu diuretice şi în special cei la care tratamentul diuretic a
fost instituit recent, pot prezenta ocazional o scădere excesivă a tensiunii arteriale atunci când la tratament se
adaugă lisinopril. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice la administrarea de lisinopril
poate fi minimalizată prin întreruperea diureticului înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct.
4.4 şi pct. 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
Deşi în studiile clinice concentraţia plasmatică a potasiului a rămas de regulă în limitele normale, la unii
pacienţi a apărut hiperkalemia. Factorii de risc pentru apariţia hiperkalemiei includ insuficienţa renală,
diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau substituenţii de sare care conţin
potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de
sare care conţin potasiu poate determina, mai ales la pacienţii cu afectare renală, creşterea semnificativă a
concentraţiei plasmatice de potasiu.
Dacă lisinopril se administrează concomitent cu un diuretic care economiseşte potasiu, atunci hipokaliemia
indusă de diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice de litiu şi a toxicităţii, în timpul
administrării concomitente de litiu şi IECA. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazide poate creşte riscul
de toxicitate a litiului şi potenţa toxicitatea litiului care este deja crescută în urma utilizării IECA.
8
Administrarea concomitentă de lisinopril şi litiu nu se recomandă, însă dacă asocierea este absolut necesară,
concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi
Când IECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic
administrat în dozele terapeutice ale antiinflamatoarelor, inhibitori COX-2 şi AINS neselective) poate să
apară atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a IECA cu AINS poate determina un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută, şi o creştere a concentraţiei
plasmatice de potasiu, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă. Asocierea trebuie efectuată cu
precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat, iar după iniţierea tratamentului asociat
trebuie monitorizată funcţia renală şi, ulterior, periodic.
Aur
Reacţiile nitritoide (simptome ale vasodilataţiei care includ bufeuri, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială,
care pot fi foarte severe) după administrarea de aur injectabil (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost
raportate mult mai frecvent la pacienţii care primesc tratament cu inhibitori ECA.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate creşte efectele hipotensive ale lisinopril. Utilizarea
concomitentă de trinitrat de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate diminua şi mai mult
tensiunea arterială.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu IECA
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale IECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă de IECA şi medicamente antidiabetice
(insuline, antidiabetice orale) pot potenţa efectul de scădere a glucozei din sânge, cu risc de apariţie a
hipoglicemiei. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de tratament
asociat şi la pacienţii cu afectare renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), tromboliticele, beta-
blocantele şi/sau nitraţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Enalapril este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii ECA pot determina morbiditate fetală şi neo-natală când sunt administraţi la femeile gravide. Au
fost raportate numeroase cazuri în literatura de specialitate.
Utilizarea inhibitorilor ECA pe parcursul trimestrului al 2-lea şi al 3-lea de sarcină a fost asociată cu afectare
fetală şi neo-natală, incluzând hipotensiune arterială, hipoplazie craniană neo-natală, anurie, insuficienţă
renală reversibilă şi ireversibilă şi deces. S-a raportat de asemenea oligohidramnios posibil datorat funcţiei
renale afectate; în aceste situaţii oligohidramniosul a fost asociat cu contracturi ale extremităţilor, deformare
cranio-facială, plămân hipoplastic.
S-au raportat de asemenea prematuritate, retard de creştere intrauterină, duct arterial persistent, deşi nu este
clar dacă acestea se datorează expunerii la inhibitor ECA. Suplimentar, utilizarea inhibitorilor ECA pe
parcursul primului trimestru a fost asociată cu un risc crescut
pentru defecte la naştere.
9
Când diagnosticul de sarcină este cert, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt cât de curând posibil şi
dezvoltarea fetală ulterioară trebuie monitorizată constant. La femeile care plănuiesc să aibă o sarcină,
inhibitorii ECA (incluzând enalapril) nu trebuie utilizaţi.
Femeile de vârstă fertilă trebuie avertizate cu privire la riscul potenţial şi inhibitorii ECA (incluzând
enalapril) trebuie administraţi numai după o evaluare atentă a riscurilor şi a beneficiilor.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinopril în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea
lisinopril şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de
siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dacă urmează să fie conduse vehicule sau folosite utilaje, trebuie luat în considerare faptul că poate să apară
ocazional ameţeală sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi cu alţi IECA
cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1%, <10%), mai puţin frecvente (≥0,1, <1%),
rare (≥0,01, <0,1%), foarte rare (< 0,01%), inclusiv raportări izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: mielosupresie, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Tulburări endocrine
Rare: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului nervos şi psihice
Frecvente: ameţeală, cefalee.
Mai puţin frecvente: tulburări ale stării de dispoziţie, parestezii, vertij, tulburări ale gustului, tulburări ale
somnului, halucinații.
Rare: confuzie mintală, tulburări ale mirosului.
Cu frecvenţă necunoscută: simptome depresive, sincope
Tulburări cardiace şi vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale
excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), palpitaţii,
tahicardie, fenomene Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse.
Mai puţin frecvente: rinită.
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: uscăciunea gurii.
10
Foarte rare: pancreatită, angioedem intestinal, hepatită – hepatocelulară sau colestatică, icter şi insuficienţă
hepatică (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Rare: urticarie, alopecie, psoriazis, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.4.4).
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform,
pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un complex de simptome, care poate include unul sau mai multe dintre următoarele: febră,
vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteza de sedimentare a hematiilor
crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: oboseală, astenie.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşterea ureei serice, creşterea creatininei serice, creşterea concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice, hiperkaliemie.
Rare: creşterea concentraţiei serice a bilirubinei, hiponatremie.
Datele de siguranţă din studiile clinice sugerează că lisinopril este, în general, bine tolerat de pacienţii
hipertensivi, iar profilul de siguranţă la această grupă de vârstă este comparabil cu cel observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile doar informaţii limitate cu privire la supradozaj la om. Simptomele asociate cu supradozajul
cu IECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat pentru
supradozaj este perfuzia intravenoasă de ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie
aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, se va lua în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină
II şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, trebuie luate măsurile pentru
eliminarea lisinopril (de exemplu vărsături, spălături gastrice, administrarea de absorbante şi sulfat de sodiu).
Lisinopril poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare). Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru bradicardia rezistentă la
tratament. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de creatinină trebuie monitorizate
frecvent.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei.
Codul ATC: C09AA03.
Lisinopril este un inhibitor al peptidil dipeptidazei. Inhibă enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care
catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare, angiotensină II. De asemenea,
angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA determină
concentraţii scăzute de angiotensină II, care mai departe determină scăderea activităţii vasopresoare şi
scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o creştere a concentraţiei
plasmatice de potasiu. Considerându-se că mecanismul prin care lisinopril scade tensiunea arterială îl
reprezintă în principal supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinopril are acțiune
antihipertensivă chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu nivel scăzut al reninei. ECA este identică cu
kininaza II, o enzimă care degradează bradichinina. Rămâne de elucidat dacă concentraţiile plasmatice
crescute de bradichinină, o peptidă vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale
lisinoprilului.
Efectul lisinopril asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin compararea
unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). În cadrul
unui studiu la 3164 pacienţi, cu o perioadă medie de urmărire de 46 luni pentru pacienţii supravieţuitori,
lisinopril în doze mari a determinat o scădere cu 12% a riscului în obiectivul final combinat al mortalităţii de
orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză (p = 0,002) şi o scădere cu 8% a riscului de mortalitatea de orice
cauză şi a spitalizărilor cardiovasculare (p = 0,036) comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi de
risc pentru mortalitatea de orice cauză (8%; p = 0,128) şi mortalitatea cardiovasculară (10%; p = 0,073). În
cadrul unei analize post-hoc, numărul de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002)
la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost
similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari, respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile
rezultate din inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia renală, au putut fi rezolvate şi au
determinat rareori întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici. În cadrul studiului GISSI-3, unde s-a utilizat un design
factorial 2x2 pentru compararea efectelor lisinopril şi nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în
asociere timp de 6 săptămâni, comparativ cu controlul a 19394 pacienţi cărora li s-a administrat un tratament
în interval de 24 ore de la un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o scădere semnificativă din punct
de vedere statistic a riscului de mortalitate la 11%, faţă de control (2p = 0,03). Scăderea riscului cu
nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă asocierea de lisinopril şi nitroglicerină a determinat o scădere
semnificativă a riscului de mortalitate la 17% comparativ cu control (2p = 0,02). În subgrupele de persoane
vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, au fost
observate beneficii importante pentru un obiectiv final combinat de mortalitate şi funcţie cardiacă. Obiectivul
final combinat după 6 luni, pentru toţi pacienţii, precum şi pentru subgrupele cu risc crescut, a arătat, de
asemenea, beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6
săptămâni, indicând un efect preventiv pentru lisinopril. Aşa cum era de aşteptat de la un tratament
vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul
cu lisinopril, însă acestea nu au fost asociate şi cu o creştere proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, care a comparat lisinopril cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă caracterizată
prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi, timp de 12 luni, a redus
tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi rata de excreţie urinară a albuminei cu 40%.
Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale,
persoanele tratate cu lisinopril au arătat o scădere mult mai mare a ratei de excreţie urinară a albuminei,
aceasta fiind dovada că acţiunea inhibitoare ECA a lisinopril a scăzut microalbuminuria printr-un mecanism
direct care a acţionat asupra ţesuturilor renale, în plus faţă de efectul de scădere a tensiunii arteriale.
12
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată lipsa unui efect semnificativ asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).
Într-un studiu clinic pediatric la 115 pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta între 6-16 ani, pacienţilor
cu greutatea corporală mai mică de 50 kg li s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o
dată pe zi şi pacienţilor cu greutatea corporală ≥ 50 kg li s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg
lisinopril o dată pe zi. După 2 săptămâni, s-a constatat că lisinopril administrat o dată pe zi reduce tensiunea
arterială în funcţie de doză, prezentând o eficacitate antihipertensivă comparabilă, demonstrată la doze mai
mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat în faza de întrerupere, în care tensiunea diastolică a crescut cu 9 mm Hg la
pacienţii din studiul randomizat cu placebo decât în studiul randomizat la pacienţii cărora li s-au administrat
doze normale şi mari de lisinopril. Dependenţa de doză a efectului antihipertensiv al lisinoprilului a fost
comparată în cadrul mai multor subgrupe demografice: vârstă, sex şi rasă.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinopril este un inhibitor ECA care conţine non-sulfidril, activ pe cale orală.
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de circa 7 ore, deşi
a existat o tendinţă de uşoară întârziere la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime la pacienţii cu infarct
miocardic acut. Pe baza recuperării urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o
variabilitate interindividuală în limitele a 6-60% în intervalul de dozaj studiat (5-80 mg).
Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia
lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinopril nu se leagă de alte proteine plasmatice decât enzima de conversie a angiotensinei
(ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin bariera
hematoencefalică.
13
Eliminare
Lisinopril nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin urină. La
dozarea multiplă, lisinopril are un timp efectiv de înjumătăţire plasmatică prin acumulare de 12,6 ore.
Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea concentraţiilor
plasmatice prezintă o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil
că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este proporţională cu doza.
Insuficienţa hepatică
Insuficienţa hepatică la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ 30%
determinat prin recuperare urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine
importantă din punct de vedere clinic numai dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min. În
insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), media ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a crescut numai cu 13%, în timp ce în insuficienţa renală
severă a fost observată o creştere medie a ASC de 4,5 ori (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min).
Lisinopril poate fi eliminat prin dializă. Pe parcursul a 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice de
lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare de lisinopril în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), însă pe baza recuperării urinare de lisinopril, există o
absorbţie scăzută cu aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) în comparaţie cu subiecţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu relevă niciun fel de riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor convenţionale de
farmacologie generală, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. S-a demonstrat că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
târzii, determinând deces fetal şi efecte congenitale, afectând mai ales craniul. Au fost, de asemenea,
raportate fetotoxicitate, retard de creştere intrauterină şi duct arterial permeabil. Se consideră că aceste
anomalii de dezvoltare sunt determinate în parte de o acţiune directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului
fetal renină-angiotensină şi în parte de ischemia rezultată din hipotensiunea arterială maternă şi scăderile
fluxului de sânge feto-placentar şi alimentării fătului cu oxigen/substanţe nutritive.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
14
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal AG
Industriestrasse 25, 83607 Holzkirchen,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8444/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisinopril Sandoz 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 20 mg lisinopril sub formă de lisinopril dihidrat 21,78 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, convexe, de culoare roşu deschis, cu şanţ median pe o faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratament de scurtă durată (6 săptămâni) pentru pacienţii stabili din punct de vedere hemodinamic în interval
de 24 ore de la un infarct miocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul bolii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată conform profilului pacientului şi a răspunsului tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Lisinopril se poate utiliza în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Doza iniţială
2
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială recomandată în mod obişnuit este de 10 mg lisinopril.
Pacienţii cu un sistem renin-angiotensină-aldosteron puternic activat (mai ales hipertensiune renovasculară,
depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot avea o scădere
excesivă a tensiunii arteriale după doza iniţială. La aceşti pacienţi, se recomandă o doză iniţială de 2,5 - 5 mg
lisinopril, iar tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală. Este necesară o doză iniţială mai mică
în prezenţa insuficienţei renale (vezi Tabelul 1de mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală efectivă de întreţinere este de 20 mg lisinopril, administrată în doză zilnică unică. În general,
dacă efectul terapeutic dorit nu este atins într-o perioadă de 2-4 săptămâni la un anumit nivel de dozaj, doza
poate fi crescută ulterior. Doza maximă utilizată în cadrul studiilor clinice controlate, pe termen lung, a fost
de 80 mg lisinopril/zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
Poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu lisinopril. Acest lucru este
mai probabil la pacienţii trataţi în mod obişnuit cu diuretice. Prin urmare, se recomandă prudenţă deoarece
aceşti pacienţi pot avea depleţie de sare şi/sau apă. Dacă este posibil, administrarea diureticelor se întrerupe
cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril. La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu
diuretice nu poate fi întrerupt, tratamentul cu lisinopril trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Se recomandă
monitorizarea funcţiei renale şi a concentraţiei plasmatice de potasiu. Doza ulterioară de lisinopril se
ajustează în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul diuretic
(vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Utilizarea pediatrică la pacienţi hipertensivi cu vârsta între 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg lisinopril, administrată în doză zilnică unică, la pacienţi cu
greutatea corporală ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la o doză zilnică maximă de 20 mg
lisinopril, la pacienţi cu greutatea corporală între 20-50 kg şi 40 mg lisinopril, la pacienţi cu greutatea
corporală ≥ 50 kg. În cadrul studiilor pediatrice efectuate nu au fost studiate doze peste 0,61 mg lisinopril/kg
(sau în exces de 40 mg) (vezi pct. 5.1).
La copii cu funcţie renală redusă trebuie avută în vedere scăderea dozei iniţiale sau creşterea intervalului
dintre doze.
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală doza se calculează în funcţie de clearance-ul creatininei, conform
Tabelului 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozei în insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză iniţială (mg/zi)
Sub 10 ml/min (inclusiv pacienţi dializaţi) 2,5 mg*
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
*Doza şi/sau frecvenţa de administrare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Doza poate fi crescută până când tensiunea arterială este controlată sau până la maxim 40 mg lisinopril pe zi.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, lisinopril se utilizează ca tratament adjuvant la
tratamentul cu diuretice şi, dacă este cazul, la digitală sau beta-blocante. Tratamentul cu lisinopril poate fi
început cu o doză iniţială de 2,5 mg o dată pe zi, care se administrează sub supraveghere medicală pentru
stabilirea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. Doza de lisinopril se va creşte:
- treptat, dar nu mai mult de 10 mg lisinopril
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, dar până la maxim 35 mg lisinopril o dată pe zi.
3
Ajustarea dozei se va face în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient. La pacienţii cu risc crescut de
hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sare, cu sau fără hiponatremie,
pacienţii cu hipovolemie sau cei cărora li s-a administrat un tratament diuretic puternic, trebuie, dacă este
posibil, să se corecteze aceste probleme înainte de începerea tratamentului cu lisinopril. Funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4 ).
Infarct miocardic acut
Pacienţilor li se va administra, după caz, tratamentul standard recomandat, cum sunt trombolitice, aspirină şi
beta-blocante. Nitroglicerina administrată transdermic sau intravenos se poate utiliza concomitent cu
lisinopril.
Doza iniţială (primele 3 zile după infarct)
Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat în interval de 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima doză de lisinopril este de
5 mg şi se administrează oral, urmată de 5 mg după 24 ore, 10 mg după 48 ore şi apoi 10 mg o dată pe zi. La
pacienţii cu tensiune arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau sub), când se iniţiază tratamentul sau în
timpul primelor 3 zile după infarct, se va administra o doză mică - 2,5 mg pe cale orală (vezi pct. 4.4). În caz
de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril se ajustează în funcţie
de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg lisinopril o dată pe zi. Dacă apare hipotensiune arterială (tensiune arterială
sistolică mai mică sau egală cu 100 mm Hg), se poate administra o doză zilnică de întreţinere de 5 mg
lisinopril, cu scăderi temporare la 2,5 mg lisinopril, dacă este necesar. Dacă apare hipotensiune arterială
prelungită (tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg, timp de peste o oră), tratamentul cu lisinopril
trebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni, apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care dezvoltă
simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu lisinopril (vezi pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza recomandată este de 10 mg
lisinopril o dată pe zi şi poate fi crescută la 20 mg lisinopril o dată pe zi, dacă este necesar, pentru atingerea
unei tensiuni arteriale diastolice în poziţie ortostatică, sub 90 mm Hg. În caz de insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril se ajustează în funcţie de clearance-ul
creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu au fost bine stabilite. Prin urmare, utilizarea la copiii cu vârsta
sub 6 ani nu este recomandată.
Utilizarea la vârstnici
În cadrul studiilor clinice, nu au fost evidenţiate modificări legate de vârstă în ceea ce priveşte eficacitatea şi
siguranţa medicamentului. Totuşi, când vârsta înaintată este asociată cu scăderea funcţiei renale, se vor
utiliza recomandările din Tabelul 1 pentru a stabili doza iniţială de lisinopril. Ulterior, doza trebuie ajustată
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă cu privire la administrarea de lisinopril la pacienţii cu transplant renal recent. Prin
urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.
Mod de administrare
Lisinopril se administrează pe cale orală, în doză zilnică unică. Ca şi în cazul altor medicamente care se
administrează o dată pe zi, lisinopril trebuie administrat la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Absorbţia
comprimatelor de lisinopril nu este influenţată de alimente.
4
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi inhibitoriai enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Edem angioneurotic în antecedente, asociat cu un tratament anterior cu un IECA.
-Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Lisinopril Sandoz cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. La
pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, este mai probabil să apară hipotensiune arterială dacă pacientul are
hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături sau are
hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiune arterială simptomatică.
Aceasta este mai probabil să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, aşa cum se reflectă din
utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii
cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent
monitorizate. Aceasta este valabilă şi pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace ischemice şi cerebrovasculare, la
care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, i se face o
perfuzie cu ser fiziologic. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele
ulterioare, care de regulă pot fi administrate fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după
creşterea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tensiune arterială normală sau scăzută, la administrarea de
lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat şi de
regulă nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară scăderea dozei de lisinopril sau întreruperea tratamentului.
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de apariţie
a altor deteriorări hemodinamice grave după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţi cu
tensiunea arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai puţin sau cei cu şoc cardiogen. În primele 3 zile după
infarct, doza trebuie scăzută dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mm Hg sau mai puţin. Dozele de
întreţinere trebuie scăzute la 5 mg lisinopril sau temporar la 2,5 mg lisinopril, dacă tensiunea arterială
sistolică este de 100 mm Hg sau mai puţin. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiune arterială sistolică
sub 90 mm Hg timp de peste o oră), atunci tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză aortică şi a valvei mitrale/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor IECA, lisinopril trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză a valvei mitrale şi
obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril se ajustează în
funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2) şi apoi în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei face parte din practica medicală
normală pentru aceşti pacienţi.
5
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu IECA
poate determina alterări suplimentare ale funcţiei renale. În această situaţie a fost raportată insuficienţa renală
acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, au fost observate creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină, de obicei reversibile la întreruperea tratamentului. Acestea apar mai probabil
la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea arterială renovasculară este, de asemenea, prezentă,
există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze mici şi o creştere atentă a dozei. Având
în vedere că tratamentul cu diuretice poate constitui un factor care contribuie la cele de mai sus, tratamentul
cu diuretice trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de
tratament cu lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat creşteri ale
concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină, de obicei minore şi tranzitorii, mai ales atunci când lisinopril
a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării diureticului
şi/sau lisinoprilului.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală
evidentă, definită ca o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei de peste 177 micromol/l şi/sau
proteinurie de peste 500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu lisinopril
(concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează faţă de valoarea anterioară
tratamentului), medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate/Angioedem
Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, inclusiv
lisinopril, a fost raportat edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui.
Acesta poate să apară oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie
întrerupt imediat şi trebuie instituit tratamentul adecvat; de asemenea, trebuie instituită monitorizarea pentru
a asigura rezolvarea completă a simptomelor, înainte de externarea pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a
apărut numai edemul limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o supraveghere prelungită,
deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale determinate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau
al limbii. Este mai probabil ca pacienţii la care este implicată limba, glota sau laringele să prezinte obstrucţie
a căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii. În
astfel de situaţii trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de
adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere
medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei determină o frecvenţă mai mare de apariţie a edemului
angioneurotic la pacienţii de rasă neagră comparativ cu cei care aparțin altei rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un IECA pot avea un risc
crescut de edem angioneurotic în timpul tratamentului cu un IECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii afl
aţi sub dializă cu membrane cu permeabilitate mare
(de exemplu AN 69) şi trataţi concomitent cu un IECA. La aceşti pacienţi, se va acorda o atenţie specială
utilizării unui tip diferit de membrană de dializă sau unei clase diferite de medicamente antihipertensive.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii care primesc IECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu sulfat de
dextran pot prezenta reacţii de tip anafilactic potenţial letale. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu IECA înainte de fiecare afereză.
6
Desensibilizare
Pacienţii care primesc IECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de albine, viespi)
pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate dacă
administrarea IECA a fost întreruptă temporar, însă au reapărut la readministrarea inadecvată a
medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi
cu lisinopril, la care apar icter sau creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu lisinopril şi să fie supravegheaţi atent din punct de vedere
medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu IECA. La
pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori. Neutropenia şi
agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării IECA. Lisinopril trebuie utilizat cu maximă
prudenţă la pacienţii cu afecţiuni vasculare colagenice, cu tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol
sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală
preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la
tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă se utilizează lisinopril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasa
Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la
pacienţii de culoare decât la alte rase. Ca şi în cazul altor IECA, este posibil ca lisinopril să fie mai puţin
eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii negri decât la celelalte rase, posibil ca urmare a unei
prevalenţe mai mari de stări cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
A fost raportată tusea în timpul utilizării IECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare
după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de IECA trebuie considerată ca parte a diagnosticului
diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, lisinopril poate bloca formarea angiotensinei II secundar eliberării reninei
compensatoare. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate
fi corectată prin creşterea volemiei.
Hiperkaliemie
Creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu a fost observată la unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv
lisinopril. Printre pacienţii cu risc de apariţie a hiperkalemiei se numără cei cu insuficienţă renală, diabet
zaharat sau pacienţii trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau
substituenţi de sare care conţin potasiu sau pacienţii care utilizează medicamente asociate cu creşterea
concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Dacă utilizarea concomitentă a produselor sus-
menţionate este considerată necesară, se recomandă monitorizarea cu regularitate a potasiului plasmatic (vezi
pct. 4.5).
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie atent monitorizată pe
parcursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
7
În general, asocierea de litiu şi lisinopril nu este recomandată (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente
şi alte forme de interacţiune).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct.4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente antihipertensive
Când lisinopril este asociat cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu gliceril trinitrat şi alţi nitraţi
sau alte vasodilatatoare) poate determina reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale.
Diuretice
Dacă se adaugă un diuretic la tratamentul unui pacient căruia i se administrează lisinopril, de regulă efectul
antihipertensiv se cumulează. Pacienţii trataţi deja cu diuretice şi în special cei la care tratamentul diuretic a
fost instituit recent, pot prezenta ocazional o scădere excesivă a tensiunii arteriale atunci când la tratament se
adaugă lisinopril. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice la administrarea de lisinopril
poate fi minimalizată prin întreruperea diureticului înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct.
4.4 şi pct. 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
Deşi în studiile clinice concentraţia plasmatică a potasiului a rămas de regulă în limitele normale, la unii
pacienţi a apărut hiperkalemia. Factorii de risc pentru apariţia hiperkalemiei includ insuficienţa renală,
diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau substituenţii de sare care conţin
potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de
sare care conţin potasiu poate determina, mai ales la pacienţii cu afectare renală, creşterea semnificativă a
concentraţiei plasmatice de potasiu.
Dacă lisinopril se administrează concomitent cu un diuretic care economiseşte potasiu, atunci hipokaliemia
indusă de diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice de litiu şi a toxicităţii, în timpul
administrării concomitente de litiu şi IECA. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazide poate creşte riscul
de toxicitate a litiului şi potenţa toxicitatea litiului care este deja crescută în urma utilizării IECA.
8
Administrarea concomitentă de lisinopril şi litiu nu se recomandă, însă dacă asocierea este absolut necesară,
concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi
Când IECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic
administrat în dozele terapeutice ale antiinflamatoarelor, inhibitori COX-2 şi AINS neselective) poate să
apară atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a IECA cu AINS poate determina un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută, şi o creştere a concentraţiei
plasmatice de potasiu, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă. Asocierea trebuie efectuată cu
precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat, iar după iniţierea tratamentului asociat
trebuie monitorizată funcţia renală şi, ulterior, periodic.
Aur
Reacţiile nitritoide (simptome ale vasodilataţiei care includ bufeuri, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială,
care pot fi foarte severe) după administrarea de aur injectabil (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost
raportate mult mai frecvent la pacienţii care primesc tratament cu inhibitori ECA.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate creşte efectele hipotensive ale lisinopril. Utilizarea
concomitentă de trinitrat de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate diminua şi mai mult
tensiunea arterială.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu IECA
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale IECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă de IECA şi medicamente antidiabetice
(insuline, antidiabetice orale) pot potenţa efectul de scădere a glucozei din sânge, cu risc de apariţie a
hipoglicemiei. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de tratament
asociat şi la pacienţii cu afectare renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), tromboliticele, beta-
blocantele şi/sau nitraţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Enalapril este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii ECA pot determina morbiditate fetală şi neo-natală când sunt administraţi la femeile gravide. Au
fost raportate numeroase cazuri în literatura de specialitate.
Utilizarea inhibitorilor ECA pe parcursul trimestrului al 2-lea şi al 3-lea de sarcină a fost asociată cu afectare
fetală şi neo-natală, incluzând hipotensiune arterială, hipoplazie craniană neo-natală, anurie, insuficienţă
renală reversibilă şi ireversibilă şi deces. S-a raportat de asemenea oligohidramnios posibil datorat funcţiei
renale afectate; în aceste situaţii oligohidramniosul a fost asociat cu contracturi ale extremităţilor, deformare
cranio-facială, plămân hipoplastic.
S-au raportat de asemenea prematuritate, retard de creştere intrauterină, duct arterial persistent, deşi nu este
clar dacă acestea se datorează expunerii la inhibitor ECA. Suplimentar, utilizarea inhibitorilor ECA pe
parcursul primului trimestru a fost asociată cu un risc crescut
pentru defecte la naştere.
9
Când diagnosticul de sarcină este cert, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt cât de curând posibil şi
dezvoltarea fetală ulterioară trebuie monitorizată constant. La femeile care plănuiesc să aibă o sarcină,
inhibitorii ECA (incluzând enalapril) nu trebuie utilizaţi.
Femeile de vârstă fertilă trebuie avertizate cu privire la riscul potenţial şi inhibitorii ECA (incluzând
enalapril) trebuie administraţi numai după o evaluare atentă a riscurilor şi a beneficiilor.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinopril în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea
lisinopril şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de
siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dacă urmează să fie conduse vehicule sau folosite utilaje, trebuie luat în considerare faptul că poate să apară
ocazional ameţeală sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi cu alţi IECA
cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1%, <10%), mai puţin frecvente (≥0,1, <1%),
rare (≥0,01, <0,1%), foarte rare (< 0,01%), inclusiv raportări izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: mielosupresie, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Tulburări endocrine
Rare: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului nervos şi psihice
Frecvente: ameţeală, cefalee.
Mai puţin frecvente: tulburări ale stării de dispoziţie, parestezii, vertij, tulburări ale gustului, tulburări ale
somnului, halucinații.
Rare: confuzie mintală, tulburări ale mirosului.
Cu frecvenţă necunoscută: simptome depresive, sincope
Tulburări cardiace şi vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale
excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), palpitaţii,
tahicardie, fenomene Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse.
Mai puţin frecvente: rinită.
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: uscăciunea gurii.
10
Foarte rare: pancreatită, angioedem intestinal, hepatită – hepatocelulară sau colestatică, icter şi insuficienţă
hepatică (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Rare: urticarie, alopecie, psoriazis, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.4.4).
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform,
pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un complex de simptome, care poate include unul sau mai multe dintre următoarele: febră,
vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteza de sedimentare a hematiilor
crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: oboseală, astenie.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşterea ureei serice, creşterea creatininei serice, creşterea concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice, hiperkaliemie.
Rare: creşterea concentraţiei serice a bilirubinei, hiponatremie.
Datele de siguranţă din studiile clinice sugerează că lisinopril este, în general, bine tolerat de pacienţii
hipertensivi, iar profilul de siguranţă la această grupă de vârstă este comparabil cu cel observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile doar informaţii limitate cu privire la supradozaj la om. Simptomele asociate cu supradozajul
cu IECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat pentru
supradozaj este perfuzia intravenoasă de ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie
aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, se va lua în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină
II şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, trebuie luate măsurile pentru
eliminarea lisinopril (de exemplu vărsături, spălături gastrice, administrarea de absorbante şi sulfat de sodiu).
Lisinopril poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare). Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru bradicardia rezistentă la
tratament. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de creatinină trebuie monitorizate
frecvent.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei.
Codul ATC: C09AA03.
Lisinopril este un inhibitor al peptidil dipeptidazei. Inhibă enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care
catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare, angiotensină II. De asemenea,
angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA determină
concentraţii scăzute de angiotensină II, care mai departe determină scăderea activităţii vasopresoare şi
scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o creştere a concentraţiei
plasmatice de potasiu. Considerându-se că mecanismul prin care lisinopril scade tensiunea arterială îl
reprezintă în principal supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinopril are acțiune
antihipertensivă chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu nivel scăzut al reninei. ECA este identică cu
kininaza II, o enzimă care degradează bradichinina. Rămâne de elucidat dacă concentraţiile plasmatice
crescute de bradichinină, o peptidă vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale
lisinoprilului.
Efectul lisinopril asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin compararea
unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). În cadrul
unui studiu la 3164 pacienţi, cu o perioadă medie de urmărire de 46 luni pentru pacienţii supravieţuitori,
lisinopril în doze mari a determinat o scădere cu 12% a riscului în obiectivul final combinat al mortalităţii de
orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză (p = 0,002) şi o scădere cu 8% a riscului de mortalitatea de orice
cauză şi a spitalizărilor cardiovasculare (p = 0,036) comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi de
risc pentru mortalitatea de orice cauză (8%; p = 0,128) şi mortalitatea cardiovasculară (10%; p = 0,073). În
cadrul unei analize post-hoc, numărul de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002)
la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost
similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari, respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile
rezultate din inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia renală, au putut fi rezolvate şi au
determinat rareori întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici. În cadrul studiului GISSI-3, unde s-a utilizat un design
factorial 2x2 pentru compararea efectelor lisinopril şi nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în
asociere timp de 6 săptămâni, comparativ cu controlul a 19394 pacienţi cărora li s-a administrat un tratament
în interval de 24 ore de la un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o scădere semnificativă din punct
de vedere statistic a riscului de mortalitate la 11%, faţă de control (2p = 0,03). Scăderea riscului cu
nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă asocierea de lisinopril şi nitroglicerină a determinat o scădere
semnificativă a riscului de mortalitate la 17% comparativ cu control (2p = 0,02). În subgrupele de persoane
vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, au fost
observate beneficii importante pentru un obiectiv final combinat de mortalitate şi funcţie cardiacă. Obiectivul
final combinat după 6 luni, pentru toţi pacienţii, precum şi pentru subgrupele cu risc crescut, a arătat, de
asemenea, beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6
săptămâni, indicând un efect preventiv pentru lisinopril. Aşa cum era de aşteptat de la un tratament
vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul
cu lisinopril, însă acestea nu au fost asociate şi cu o creştere proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, care a comparat lisinopril cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă caracterizată
prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi, timp de 12 luni, a redus
tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi rata de excreţie urinară a albuminei cu 40%.
Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale,
persoanele tratate cu lisinopril au arătat o scădere mult mai mare a ratei de excreţie urinară a albuminei,
aceasta fiind dovada că acţiunea inhibitoare ECA a lisinopril a scăzut microalbuminuria printr-un mecanism
direct care a acţionat asupra ţesuturilor renale, în plus faţă de efectul de scădere a tensiunii arteriale.
12
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată lipsa unui efect semnificativ asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).
Într-un studiu clinic pediatric la 115 pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta între 6-16 ani, pacienţilor
cu greutatea corporală mai mică de 50 kg li s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o
dată pe zi şi pacienţilor cu greutatea corporală ≥ 50 kg li s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg
lisinopril o dată pe zi. După 2 săptămâni, s-a constatat că lisinopril administrat o dată pe zi reduce tensiunea
arterială în funcţie de doză, prezentând o eficacitate antihipertensivă comparabilă, demonstrată la doze mai
mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat în faza de întrerupere, în care tensiunea diastolică a crescut cu 9 mm Hg la
pacienţii din studiul randomizat cu placebo decât în studiul randomizat la pacienţii cărora li s-au administrat
doze normale şi mari de lisinopril. Dependenţa de doză a efectului antihipertensiv al lisinoprilului a fost
comparată în cadrul mai multor subgrupe demografice: vârstă, sex şi rasă.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinopril este un inhibitor ECA care conţine non-sulfidril, activ pe cale orală.
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de circa 7 ore, deşi
a existat o tendinţă de uşoară întârziere la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime la pacienţii cu infarct
miocardic acut. Pe baza recuperării urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o
variabilitate interindividuală în limitele a 6-60% în intervalul de dozaj studiat (5-80 mg).
Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia
lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinopril nu se leagă de alte proteine plasmatice decât enzima de conversie a angiotensinei
(ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin bariera
hematoencefalică.
13
Eliminare
Lisinopril nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin urină. La
dozarea multiplă, lisinopril are un timp efectiv de înjumătăţire plasmatică prin acumulare de 12,6 ore.
Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea concentraţiilor
plasmatice prezintă o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil
că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este proporţională cu doza.
Insuficienţa hepatică
Insuficienţa hepatică la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ 30%
determinat prin recuperare urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine
importantă din punct de vedere clinic numai dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min. În
insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), media ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a crescut numai cu 13%, în timp ce în insuficienţa renală
severă a fost observată o creştere medie a ASC de 4,5 ori (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min).
Lisinopril poate fi eliminat prin dializă. Pe parcursul a 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice de
lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare de lisinopril în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), însă pe baza recuperării urinare de lisinopril, există o
absorbţie scăzută cu aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) în comparaţie cu subiecţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu relevă niciun fel de riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor convenţionale de
farmacologie generală, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. S-a demonstrat că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
târzii, determinând deces fetal şi efecte congenitale, afectând mai ales craniul. Au fost, de asemenea,
raportate fetotoxicitate, retard de creştere intrauterină şi duct arterial permeabil. Se consideră că aceste
anomalii de dezvoltare sunt determinate în parte de o acţiune directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului
fetal renină-angiotensină şi în parte de ischemia rezultată din hipotensiunea arterială maternă şi scăderile
fluxului de sânge feto-placentar şi alimentării fătului cu oxigen/substanţe nutritive.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
14
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hexal AG
Industriestrasse 25, 83607 Holzkirchen,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8444/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
