ENAP-HL 20 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENAP -HL 20 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Enap -HL 20 mg/12,5 mg conţine maleat de enalapril 20 mg şi hidroclorotiazidă 12,5
mg .
Excipienţi cu efect cunoscut :
Enap-HL 20 mg/12,5 mg
lactoză 116,05 mg
sodiu 2,79 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
Comprimate albe, rotunde, netede, încrust ate pe una dintre feţe. Linia de marcaj facilitează ruperea
comprimatului şi nu îl împarte în două jumătăţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arter iale în cazul eşecului terapeutic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doz e
Dozajul se bazează în principal pe experienţa cu substanţa activă, maleatul de enalapril .
Doza uzuală este de 1 comprimat Enap -HL 20 mg/12,5 mg , o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi
crescută la două comprimate o dată pe zi .
Pentru majoritatea pacienţilor administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de
hidroclorotiazidă pe zi este suficientă. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se reco mandă adăugarea
unui al treilea medicament sau schimbarea tratamentului.
Tratament diuretic anterior
2
După administrarea dozei iniţiale, poate apare hipotensiune arterială simptomatică; acest lucru este mai
probabil la pacienţii cu volum circulator scăzut şi/sau hiponatremie, rezultate ale unui tratament anterior cu
diuretice .
Se recomandă întreruperea terapiei diuretice cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enap-HL 20
mg/12,5 mg .
Pacien ţi cu disfunc ţie renală
Diureticele tiazidice nu sunt înto tdeauna adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Acestea sunt lipsite
de eficacitate la pacienţii cu clearance- ul creatininei de 0,5 ml/secundă sau mai puţin (adică insuficienţă
renală moderată şi severă).
La pacienţii cu clearance- ul creatininei între 0,5 ml/secundă şi 1,3 ml/secundă , tratamentul trebuie iniţiat cu
doze adecvate de substanţă activă administrată individual.
Persoane vârstnice
În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei, admin istrate
concomitent, au fost similare la pacienţii vârstnici şi pacienţii hipertensivi mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Enap-HL 20 mg/12,5 mg nu au fost stabilite pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani. Nu există date d isponibile.
Nu există o limitare a duratei tratamentului.
Mod de administrare
Medicamentul se administrează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la maleat de enalapril, hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA)
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic.
- Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă.
- Anurie.
- Stenoză de arteră renală.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
- Insuficien ţă hepatică severă.
- Administrarea concomitentă a Enap -HL cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Hipotensiunea arterială şi dezechilibrul hidroelectrolitic
Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apare hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este
rareori observată la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată, dar este mai probabilă în cazul unui
dezechilibru hidroelectrolitic (de exemplu, scăderea volumului plasmatic, hiponatrem ie, alcaloză
hipocloremică, hipomagnezemie sau hipokaliemie) care pot apare în cazul unui tratament diuretic anterior,
dietă hiposodată, dializă sau în diaree sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi
trebuie determinată electro litemia, la intervale adecvate.
O atenţie deosebită trebuie acordată administrării tratamentului la pacienţii cu boală coronariană sau boală
cerebrovasculară, deoarece o scădere excesivă a tensiunii arteriale poat e determina apariţai unui infarct de
3
miocar d sau accident vascular cerebral. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală
asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată şi, dacă este nevoie, se va instala o
perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a
continuării tratamentului. După corectarea tensiunii arteriale şi a volumului plasmatic, tratamentul se poate
relua cu doze reduse (posibil, de asemenea, cu o singură substanţă activă).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskiren ului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecv entă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Enap -HL 20 mg/12,5 mg nu trebui e administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei
30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în monoterapie este
aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2).
La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre- existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi
creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz,
tratamentul cu Enap -HL 20 mg/12,5 mg trebuie întrerupt. Aceast ă situaţie poate apărea în caz de stenoză de
arteră renală (vezi pct. 4.4).
Hiperkaliemie
Asocierea enalaprilululi şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi pct.
4.4).
Litiu
În general, administrarea concomitent ă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Maleat de enalapril
Stenoză aortică/ cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
ventric ulară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.
Disfuncţie renală
În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă sau
disfuncţie renal ă preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată
prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Hipertensiune arterială renovasculară
La unii pa cienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional,
trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale, reversibilă la
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se poate exprima prin modificări uşoare
ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu monitorizare atentă clinică şi de laborator
(funcţia renală).
Transplant renal
4
Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De
aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat .
Pacienţi hemodializaţi
Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii
dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut
reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee).
De aceea, această asocie re trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe
altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă.
Disfunc ţie hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită
şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este
necunoscut. Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, la care apare icter sau apa r creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie
monitorizaţi (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hidroclorotiazidă, Boli hepatice la pct.
4.4).
N eutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemi. la pacienţii cu funcţie renal normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul
trebuie uti lizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă,
tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei
disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, care, în unele cazuri, nu
răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de
infecţie.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost observate creşteri ale potasemiei. Fac torii
de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârsta ( >70 ani), diabet
zaharat, evenimente intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza
metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amil orid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau
acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparina).
Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc po tasiul sau înlocuitorilor de sare care
conţin potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară utilizarea concomitent ă de
enalapril şi oricare dintre medicamentele enumerate anterior, acestea trebuie utilizate cu mare atenţie, iar
potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de
enalapril -Hidroclorotiazidă, Hiper kaliemie; Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la pct. 4.4 şi
4.5).
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot prezenta risc vital, prin apariţia de reacţii alergice anafilactoide
în timpul afere zei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL -afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporara a tratam,entului cu inhibitor ECA înainte de fiecare afereză.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţ ie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificări minore ale echilibrului electrolic pot precipita coma hepatică
Chirurgie/anestezie
La pacienţii cu intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medic amente care determină
hipotensiune arterială , enalaprilul poate bloca secreţia de angiotensină II, secundară eliberării compensatorii
5
de renină. Dacă apare hipotensiunea prin acest mecanism, poate fi co rec tată prin creşterea volumului
plasmatic.
Efecte me tabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară
ajustarea medicamentelor antidiabetice, inclusiv a insulinei.
Diureticele tiazidice pot determina scăderea excreţiei urinare de calciu şi creşterea intermitentă şi uşoară a
calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi determinată de un hiperparatiroidism latent. Tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării unor teste ale funcţiei paratiroidiene.
Creşterea nivelelor colesterolului şi trigliceridelor poate fi asociată tratamentului cu diuretice tiazidice;
totuşi, la utilizarea unor doze scăzute (12,5 mg), nu au fost raportate decât efecte minime sau deloc.
Tratamentul cu tiazide poate precipita o hiperuricemie şi /sau guta la anumiţi pacienţi. Totuşi, enalaprilul
poate creşte eliminarea urinară de acid uric, astfel atenuând efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei
Hipersensibilitate/angioedem
În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angio tensinei, incluzând maleatul de enalapril,
apare rareori angioedemul facial, al extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate
apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul, tratamentul cu Enap -HL 20 mg/12,5 mg
tr ebuie întrerupt imediat iar pacientul trebuie monitorizat până la dispariţia simptomelor. Pacientul nu trebuie
externat înainte de dispariţia completă a simptomelor.
Chiar şi în cazul în care apare numai edem lingual, fără tulburări respiratorii, pacienţii pot necesita
monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese.
Angioedemul facial şi al buzelor nu necesită, de obicei, tratament; totuşi, pentru ameliorarea simptomelor,
pot fi utilizate antihistaminicele.
Angioedemul laringian poate fi fatal. Angioedemul limbii, glotic sau laringian, care este posibil să determine
obstrucţia căilor aeriene , trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată a 0,3 ml până la 0,5
ml soluţie de adrenalină) şi trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene.
Pacienţii de rasă neagră, care fac tratament cu inhibitori ECA, prezintă o incidenţă mai mare a
ang ioedemului, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă
neagră există un risc crescut de angioedem.
Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cauzală cu tratamentul cu inhibitori ECA prezintă un risc
crescut de angioedem în cazul administrării unui inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul tratamentului de desensibilizare
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot apare rareori reacţii cu risc vital, cu caracter alergic
(anafila ctoid) în timpul procedurilor de desensibilizare la venin de albină sau viespe. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare desensibilizare .
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Ra reori, la unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vital
în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot
fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înainte fiecărei afereze.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apare o tuse persistentă, uscată şi neproductivă, care se
ameliorează odată cu continuarea terapiei. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţi care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată
eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate
fi corectată prin corectarea volemiei (vezi pct. 4.5).
6
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de con versie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu pro fil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe etnice
Similar alto r inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea
tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cele de altă rasă, posibil datorită prevalenţei
mai mari a stărilor clinice cu renină scăzu tă la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Hidroclorotiazidă
Insuficienţă renală
Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă renală; nu sunt eficace la cei cu
valori ale clearance- ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală
moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare , Maleat de enalapril-
Hidroclorotiazidă, Disfuncţie renală; Maleat de enalapril, Disfuncţie renală la pct. 4.4).
Boal ă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificări minore ale echilibrului electrolitic pot precipita comă hepatică (vezi Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utili zare, Maleat de enalapril, Insuficienţă hepatică la pct. 4.4).
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide pot determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de
enalapril, Pacienţi diabetici la pct. 4.4).
Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor
doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim. În plus, în studiile clinice cu 6
mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor plasmatice de
glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu.
La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Aceste efect asupra
hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazidă, nu este semnificativ clinic. În
plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de aci d uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al
hidroclorotiazidei.
Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale
adecvate.
Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilib ru hidroelectrolitic (hipokalemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt
xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate
musculară, hipo tensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi
vărsături.
Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diuretice tiazidice, administrarea concomitentă de
enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu
ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu
terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
Hiponatremia poate apărea la pacienţii cu edeme, în cazul caniculei. Deficitul de clor este în general uşor şi
nu necesită, de obicei, tratament.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O
cr eştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor
funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie.
7
Teste anti -doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezultatelor analitice ale testului anti -
doping.
Hipersensibilitate
La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apare reacţii de hipersensi bilitate, atât în prezenţa, cât şi în
absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui
lupus eritematos sistemic.
Atenţionări speciale privind excipienţii produsului
Enap -HL 20 mg/12,5 mg conţi ne lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament
4.5 Interacţiuni cu alte alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Alte antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi
hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sa u a altor vasodilatatoare, poate
scădea suplimentar tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, bl ocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu admin istrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA şi litiu poate determina toxicitatea litiului, deoarece
enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia lit iului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate al litiului, determinat de utilizarea
inhibitorilor ECA.
Utilizarea Enap -HL 20 mg/12,5 mg şi litiu nu este recomandată, în să, dacă asocierea este necesară, se vor
monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înaintea utilizării medicamentelor
cu litiu treb uie citite instrucţiunile de administrare.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Adminis trarea îndelungată a antiinflamatoarelor non -steroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al
inhibitorilor ECA sau poate scade efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor.
Totuşi,
într -un studiu de farmacologie clinică la pacienti hipertensivi trataţi
cu
indometacin sau sulindac concomitent cu enalapril, nu a existat nici o dovadă a
scăderii
efectului antihipertensiv al enalaprilului.
Mai mult, la tratamentul concomitent cu AINS (incluzând inhibitori COX -2) şi inhibitori ECA a fost descris
un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, iar funcţia renală poate scădea, în special la pacienţii cu funcţie
renală compromisă. Acest efect este, în principiu, reversibil.
Rareori poate apărea insuficienţă renală acută, în special la paci enţii cu funcţie renală compromisă (cum este
la vârstnicii sau la pacienţii cu hipovolemie, inclusiv cei cu tratament diuretic).
Maleat de enalapril
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu
8
Efectul de scădere al concentraţiilor pota siului, determinat de diureticele tiazidice este de obicei atenuat de
efectul enalaprilului. Potasemia rămâne, de obicei, în limite normale, cu toate că, în studiile clinice cu
enalapril, în câteva cazuri a apărut hiperkaliemie.
Utilizarea diureticelor car e economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), sau
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate
determina hiperkaliemie. Dacă, în condiţiile hipokaliemiei, est e necesară utilizarea concomitentă a oricărui
medicament menţionat anterior, va fi utilizat cu precauţie sporită şi monitorizare frecventă a potasemiei (vezi
pct. 4.4).
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poat e determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială
la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin
întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresives triciclice şi antipsihotice şi inhibitori ECA
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie să fie
monitorizaţi cu atenţie, pentru obţinerea efectelor dorite.
Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează ef ectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA..
Antidiabetice (hipoglicemiante orale şi insulină)
Studiile de e pidemiologie au sugerat că administrarea concomitentă a i nhibitorilor ECA şi antidiabeticelor
(insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efect ul de scăderea al glicemiei, cu risc de hipoglicemie.
Apariţia acestui fenomen este mai probabilă în primele săptămâni de tratament asociat la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). Studiile clinice controlate pe termen îndelungat cu enalapril nu au
confirmat aceste observaţii şi nu exclud utilizarea enalaprilului la pacienţii diabetici. Se recomandă, totuşi,
monitorizarea acestor pacienţi.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalapril poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice),
trombolitice şi beta -blocante.
Aur
La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă
de i nhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial,
greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistmici sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de hiperkaliemie.
Hidroclorotiazidă
Relaxante musculare nedepolarizante
Diureti cele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei.
9
Alcool etilic, barbiturice sau analgezice opioide
Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Antidiabetice (orale şi insulină)
Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic.
Colestiramină şi colestipol
Rezinele schimbătoare de ioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Administrarea unor doze unice de
colestiramină sau colestipol reduce absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi,
respectiv, 43%.
Medicamente care cresc intervalul QT (de exemplu , chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol)
Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu,
creşte iritabilitatea ventriculară).
Corticosteroizi, ACTH
Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular
determină hipokaliemie.
Diureticele kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuzul de laxative
Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu.
Amine presoare (de exemplu , adrenalina)
Tiazidele pot scădea răspunsul l a acţiunea aminelor presoare, insă nu într -atât incât sa excludă utilizarea
acestora.
Citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv.
4.6 Fertilitatea, sar cina şi alăptarea
Sarcina
Inhibitori ECA
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. Î n cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În mom entul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de s arcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidr oamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A apărut
oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce
la contracturi ale membrelor , deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară .
10
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului .
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele
obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară
şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale g estaţionale şi în
preeclampsie, datorită riscului de scădere al volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte
vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esen ţiale la femeile gravide, decât
în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament.
Alăptarea
Enalapril
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Atât enalaprilul cât şi hidrocloro tiazida sunt excretate în laptele uman. Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării
a fost asociată cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Pot apărea hipersensibilitate la
medicamente derivate ale sulfonamidei, hipokaliemie sau icter nuclear .
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap -HL 20mg/12,5 mg în
timpul alăptării nu este reco mandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită
riscului ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există
suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap -HL 20mg/12,5 mg de către mamele
care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi
supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantită ţi mici . Tiazidele în doze
mari provoacă diureză intensă şi pot inhiba secre ţia de lapte . Nu se recomandă utilizarea de Enap-
HL 20 mg/12,5 mg în timpul alăptării . În cazul în care Enap -HL 20 mg/12,5 mg este utilizat în
timpul alăptării , dozele trebuie să fie cât mai mici posibil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi d e a folosi utilaje
Nu există date care să sugereze că asocierea fixă de enalapril şi hidroclorotiazidă afectează capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje . La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor, trebuie luat în
considerare că, ocazional, pot apare ameţeli şi oboseală (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate individual pentru enalapril şi hidroclorotiazidă în timpul studiilor clinice sau după
punerea pe piaţă a medicamentului sunt:
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 la <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (pentru care nu există date disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adv erse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
11
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de sisteme de organe:
Tulburări hematologice şi limfatice
- mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică);
- rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză,
leucopenie, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune, mielodepresie.
Tulburări endocrine
- Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (S IADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- frecvente: hipokaliemie, creşteri ale colesterolemiei, trigliceridemiei, hiperuricemie;
- mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută*;
- rare: creşterea glicemiei;
- foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
- frecvente: cefalee;
- mai puţin frecvente: parestezii, vertij;
- rare: pareză (datorită hipokaliemiei).
Tulburări psihice
- frecvente: depresien, sincopă, disgeuzie;
- mai puţin frecvente: confuţie, somnol enţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului*;
- rare: vise anormale, tulburări ale somnului.
Tulburări oculare
- foarte frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare
- mai puţin frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
- foarte frecvente: ameţeli;
- frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie;
- mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct de miocard posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare
- frecvente: hipotensiune arterială , hipotensiune arterială ortostatică;
- mai puţin frecvente: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4);
- rare: sindrom Raynaud.
Tul burări respiratorii, toracice şi mediastinale
- foarte frecvente: tuse;
- frecvente: dispnee;
- mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic ;
- rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar ), rinită,
alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro -intestinale
- foarte frecvente: greaţă;
- frecvente: diaree, durere abdominală;
12
- mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă*, constipaţ ie,
anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie;
- rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită;
- foarte rare: angioedem intestinal.
Tulburări hepatobiliare
- rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită – fie hepatocelulară sau
col estatică, icter, cholecistită (în particular la pacienţii cu litiază biliară preexistentă).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem) hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul feţei,
extremită ţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
- mai puţin frecvente: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie;
- rare: eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,
purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.
A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA
pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea
erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- frecvente: spasme musculare**;
- mai puţin frecvente: artralgie*.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- mai puţin frecvente: disfuncţie renală , insuficienţă renală, proteinurie;
- rare: oligurie, nefrită interstiţtială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- mai puţin frecvente: impotenţă;
- rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- foarte frecvente: astenie;
- frecvente: toracalgie, fatigabilitate;
- mai puţin frecvente:
indispoziţie, hipertermie.
Investigaţii diagnostice
- frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei;
- mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie;
- rare: creş terea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.
*Aceste RA sunt relevante numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg.
** Crampele musculare sunt frecvente la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de
hidroclorotiazidă de 6 mg, frecvenţa este mai scăzută ( mai puţin frecvente).
Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentulu i este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
13
Simptome
Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajul ui cu Enap-HL 20 mg/12,5 mg . Tratamentul
cu Enap- HL 20 mg/12,5 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie. Primele măsuri includ
inducerea emezei şi/sau lavaj gastric, pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul es te
simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale – măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului
electrolitic şi al hipotensiunii arteriale.
Maleat de enalapril
Simptome
Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterial ă, care începe la aproximativ şase ore
după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină -angiotensină, şi stupor. Simptomele
asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg
şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi,
respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice.
Tratament
Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune
arterială, pacientului trebuie plasat în clinostatism . Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu
angio tensină II infusion şi/sau catecolamine i.v.. Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale
maleatului de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).
Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul
cu pacemaker este indicat în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele
vitale, electrolitemia şi creatininemia .
Hidroclorotiazidă
Simptome
Semnele şi simpto mele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie,
hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a afost
administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile ca rdiace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice ; codul ATC: C09BA02.
Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în
enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei.
Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor
angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhib iţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberare
crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein -kininic, supresia sistemului nervos simpatic
şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular.
Ast fel, enalaprilul blochează degradarea bradikininei, o peptidă cu potenţial vasodepresor. Totuşi, rolul
bradikininei în cadrul efectelor terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie stabilit. În timp ce mecanismul
principal prin care enalaprilul scade tensiu nea arterială se crede că este inhibarea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron, care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul prezintă
efect antihipertensiv chiar la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută.
Efectu l maxim al enalaprilului apare după 6 - 8 ore. Efectul persistă de obicei până la 24 ore, astfel incât se
pot administra 1 – 2 doze/zi.
14
Hidroclorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice. Cu toate că
enalapril ul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar la pacienţii cu hipertensiune cu renină
scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi determină o mai mare reducere a
tensiunii arteriale .
Astfel, administrarea con comitentă a unui inhibitor ECA şi hidroclorotiazidă este rezonabilă atunci când
eficacitatea individuală a medicamentelor nu este suficientă . Această asociere determină un efect terapeutic
mai bun la doze mai scăzute de enalapril şi hidroclorotiazidă şi m ai puţine reacţii adverse.
Efectul antihipertensiv al asocierii persistă de obicei până la 24 ore , astfel incât se pot administra 1 – 2
doze/zi .
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in c ombination
with Ram ipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiov asculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice se mnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor fa rmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
car diovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică , afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Enalapril
Absorbţi e
Enalaprilul este rapid absorbit din tractul gastro -intestinal. Proporţia absorbţiei este de 60% şi absorbţia nu
este afectată de alimente.. Concentraţiile maxime plasmatice apar la 1 oră; după 4 ore, concentraţia scade
rapid. Enalapril este metabolizat în ficat în substanţa activă enalaprilat. Concentraţiile plasmatice maxime de
enalaprilat apa r la 3 până la 4 ore după administrarea unei doze orale de enalapril. La subiecţii cu funcţie
renală normală, concentraţiile de enalaprilat la starea de echilibru au apărut în ziua a patra de administrare a
enalaprilului .
Distribuţi e
Enalaprilatul este di stribuit în majoritatea ţesuturilor organismului, mai ales în plămâni, rinichi şi vasele
sanguine, dar nu şi la nivel cerebral, în concentraţii terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
distribuţie este de 4 ore. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50 - 60%.
Enalaprilul şi enalaprilatul traversează bariera placentară şi sunt excretaţi în laptele uman.
15
Metabolizare
În afară de transformarea în enalaprilat, nu există date despre o metabolizare semnificativă a enalaprilului.
Eliminar e
Calea primară de excreţie a enalaprilului este cea renală. Componentele principale eliminate în urină sunt
enalaprilatul (aproximativ 40% din doză) şi enalaprilul, sub formă nemodificată. Excreţia se produce prin
mecanisme combinate: filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance-ul renal al enalaprilului şi
enalaprilatului este de 0,005 ml/s (18 l/ oră), şi, respectiv, de 0,00225- 0,00264 ml/s (8,1 - 9,5 l/ oră). Excreţia
se produce în mai multe faze. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung indică o legătură
puternică între enalaprilat şi forma circulantă a enzimei de conversie a angiotensinei. Timpul de înjumătăţire
metabolică al enalaprilatului, după doze repetate de maleat de enalapril, este de 11 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enalaprilatului este de 35 ore.
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă sau dializă peritoneală. Clearance -ul
prin hemodializă al enalaprilatului este de 0,63 până la 1,03 ml/s (38 până la 62 ml/min); c oncentraţiile
pasmatice de enalaprilat după o hemodializă de 4 ore se reduc cu 45 până la 57%.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Hidroclorotiazida este absorbită mai ales din duoden şi jejunul proximal. Nivelul absorbţiei este de 70% şi
creşte cu încă 10%, dac ă hidroclorotiazida este ingerată împreună cu alimentele. Nivelele plasmatice maxime
se ating în 1,5 - 5 ore.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 3 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în procent de 40%. Se
acumulează de asemenea în eritrocite, printr-un mecanism necunoscut . Hidroclorotiazida penetrează eficient
bariera placentară şi se acumulează în lichidul amniotic. Nivelele hidroclorotiazidei în laptele matern uman
sunt foarte mici.
Metabolizare
Hidroclorotiazidă rămâne mai ales în formă nemetabolizată; mai mult de 95% din hidroclorotiazida
nemetabolizată este eliminată pe cale renală.
Eliminare
Excreţia este rezultatul secreţiei tubulare. Clearance- ul renal al hidroclorotiazidei la subiecţii sănătoşi şi la
pacienţii cu HTA este de aproximativ 5,58 ml/s (335 ml/min). Hidroclorotiazida are un profil de eliminare
bifazic. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă este de aproximativ 2,5 ore; timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 5,6 – 14,8 ore .
Alăptarea
După administrar ea unei doze orale unice de de 20 mg, la 5 femei aflate în perioada post -partum , valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/L (interval 0,54 până la 5,9 μg/L) la 4 - 6
ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (interval 1,2
până la 2,3 μg/L ); concentraţiile maxime s -au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore.
Utilizând date despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la unui sugar al imentat
exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie
care a luat o doză orală zilnică de enalapril de 10 mg pe zi timp de 11 luni s-a determinat în lapte o
concentraţie maximă de enalapril d e 2 μg/L, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de
enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat
măsurată în lapte pe o perioadă de 24 ore a fost de 1,44 μg/L şi respectiv 0,63 μg/L. Concentraţiile de
enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/L ) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg
enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
16
Administrarea conco mitentă de enalapril şi hidroclorotiazidă nu are efect asupra biodisponibilităţii şi
farmacocineticii substanţelor active luate individual în considerare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la doze con siderate suficient de mari faţă de dozele
maxime la om, ceea ce indică o relevanţă minoră pentru utilizare clinică.
Studiile toxicologice efectuate pe şoareci şi şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril
şi hidroclorotiazidă, compa rativ cu maleatul de enalapril, luat singur. Valorile DL
50 orale ale combinaţiei, în
proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani. A dministrarea prelungită a
combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi le ziuni morfologice ale tractului gastro -
intestinal.
Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a maleatului de enalapril
şi hidroclorotiazidei au demonstrat efectele fetotoxice ale ambelor substanţe.
Nu s -a demons trat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă. Întrucât nici enalaprilul, nici
hidroclorotiazida, luate separat, nu induc carcinogenitate, acelaşi lucru este de aşteptat şi din partea asocierii
lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
L actoză monohidrat
A midon de porumb
A midon pregelatinizat
Talc
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
5
ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 20 comprimate (2 blistere a câte 10 comprimate).
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 30 comprimate (3 blistere a câte 10 comprimate ).
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 60 comprimate (6 blistere a câte 10 comprimate)
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 90 comprimate (9 blistere a câte 10 comprimate)
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 100 comprimate (10 blistere a câte 10 comprimate).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo m esto
Smarjeska cesta 6 , 8501 Novo Mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7906/2015/01 -02 -03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utorizare - Decembrie 2005
Data reînnoire autorizație – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENAP -HL 20 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Enap -HL 20 mg/12,5 mg conţine maleat de enalapril 20 mg şi hidroclorotiazidă 12,5
mg .
Excipienţi cu efect cunoscut :
Enap-HL 20 mg/12,5 mg
lactoză 116,05 mg
sodiu 2,79 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
Comprimate albe, rotunde, netede, încrust ate pe una dintre feţe. Linia de marcaj facilitează ruperea
comprimatului şi nu îl împarte în două jumătăţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arter iale în cazul eşecului terapeutic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doz e
Dozajul se bazează în principal pe experienţa cu substanţa activă, maleatul de enalapril .
Doza uzuală este de 1 comprimat Enap -HL 20 mg/12,5 mg , o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi
crescută la două comprimate o dată pe zi .
Pentru majoritatea pacienţilor administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de
hidroclorotiazidă pe zi este suficientă. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se reco mandă adăugarea
unui al treilea medicament sau schimbarea tratamentului.
Tratament diuretic anterior
2
După administrarea dozei iniţiale, poate apare hipotensiune arterială simptomatică; acest lucru este mai
probabil la pacienţii cu volum circulator scăzut şi/sau hiponatremie, rezultate ale unui tratament anterior cu
diuretice .
Se recomandă întreruperea terapiei diuretice cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enap-HL 20
mg/12,5 mg .
Pacien ţi cu disfunc ţie renală
Diureticele tiazidice nu sunt înto tdeauna adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Acestea sunt lipsite
de eficacitate la pacienţii cu clearance- ul creatininei de 0,5 ml/secundă sau mai puţin (adică insuficienţă
renală moderată şi severă).
La pacienţii cu clearance- ul creatininei între 0,5 ml/secundă şi 1,3 ml/secundă , tratamentul trebuie iniţiat cu
doze adecvate de substanţă activă administrată individual.
Persoane vârstnice
În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei, admin istrate
concomitent, au fost similare la pacienţii vârstnici şi pacienţii hipertensivi mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Enap-HL 20 mg/12,5 mg nu au fost stabilite pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani. Nu există date d isponibile.
Nu există o limitare a duratei tratamentului.
Mod de administrare
Medicamentul se administrează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la maleat de enalapril, hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA)
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic.
- Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă.
- Anurie.
- Stenoză de arteră renală.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
- Insuficien ţă hepatică severă.
- Administrarea concomitentă a Enap -HL cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Hipotensiunea arterială şi dezechilibrul hidroelectrolitic
Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apare hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este
rareori observată la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată, dar este mai probabilă în cazul unui
dezechilibru hidroelectrolitic (de exemplu, scăderea volumului plasmatic, hiponatrem ie, alcaloză
hipocloremică, hipomagnezemie sau hipokaliemie) care pot apare în cazul unui tratament diuretic anterior,
dietă hiposodată, dializă sau în diaree sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi
trebuie determinată electro litemia, la intervale adecvate.
O atenţie deosebită trebuie acordată administrării tratamentului la pacienţii cu boală coronariană sau boală
cerebrovasculară, deoarece o scădere excesivă a tensiunii arteriale poat e determina apariţai unui infarct de
3
miocar d sau accident vascular cerebral. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală
asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată şi, dacă este nevoie, se va instala o
perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a
continuării tratamentului. După corectarea tensiunii arteriale şi a volumului plasmatic, tratamentul se poate
relua cu doze reduse (posibil, de asemenea, cu o singură substanţă activă).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskiren ului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecv entă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Enap -HL 20 mg/12,5 mg nu trebui e administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei
30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în monoterapie este
aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2).
La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre- existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi
creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz,
tratamentul cu Enap -HL 20 mg/12,5 mg trebuie întrerupt. Aceast ă situaţie poate apărea în caz de stenoză de
arteră renală (vezi pct. 4.4).
Hiperkaliemie
Asocierea enalaprilululi şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi pct.
4.4).
Litiu
În general, administrarea concomitent ă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Maleat de enalapril
Stenoză aortică/ cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
ventric ulară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.
Disfuncţie renală
În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă sau
disfuncţie renal ă preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată
prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Hipertensiune arterială renovasculară
La unii pa cienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional,
trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale, reversibilă la
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se poate exprima prin modificări uşoare
ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu monitorizare atentă clinică şi de laborator
(funcţia renală).
Transplant renal
4
Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De
aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat .
Pacienţi hemodializaţi
Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii
dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut
reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee).
De aceea, această asocie re trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe
altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă.
Disfunc ţie hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită
şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este
necunoscut. Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, la care apare icter sau apa r creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie
monitorizaţi (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hidroclorotiazidă, Boli hepatice la pct.
4.4).
N eutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemi. la pacienţii cu funcţie renal normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul
trebuie uti lizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă,
tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei
disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, care, în unele cazuri, nu
răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de
infecţie.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost observate creşteri ale potasemiei. Fac torii
de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârsta ( >70 ani), diabet
zaharat, evenimente intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza
metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amil orid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau
acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparina).
Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc po tasiul sau înlocuitorilor de sare care
conţin potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară utilizarea concomitent ă de
enalapril şi oricare dintre medicamentele enumerate anterior, acestea trebuie utilizate cu mare atenţie, iar
potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de
enalapril -Hidroclorotiazidă, Hiper kaliemie; Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la pct. 4.4 şi
4.5).
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot prezenta risc vital, prin apariţia de reacţii alergice anafilactoide
în timpul afere zei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL -afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporara a tratam,entului cu inhibitor ECA înainte de fiecare afereză.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţ ie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificări minore ale echilibrului electrolic pot precipita coma hepatică
Chirurgie/anestezie
La pacienţii cu intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medic amente care determină
hipotensiune arterială , enalaprilul poate bloca secreţia de angiotensină II, secundară eliberării compensatorii
5
de renină. Dacă apare hipotensiunea prin acest mecanism, poate fi co rec tată prin creşterea volumului
plasmatic.
Efecte me tabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară
ajustarea medicamentelor antidiabetice, inclusiv a insulinei.
Diureticele tiazidice pot determina scăderea excreţiei urinare de calciu şi creşterea intermitentă şi uşoară a
calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi determinată de un hiperparatiroidism latent. Tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării unor teste ale funcţiei paratiroidiene.
Creşterea nivelelor colesterolului şi trigliceridelor poate fi asociată tratamentului cu diuretice tiazidice;
totuşi, la utilizarea unor doze scăzute (12,5 mg), nu au fost raportate decât efecte minime sau deloc.
Tratamentul cu tiazide poate precipita o hiperuricemie şi /sau guta la anumiţi pacienţi. Totuşi, enalaprilul
poate creşte eliminarea urinară de acid uric, astfel atenuând efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei
Hipersensibilitate/angioedem
În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angio tensinei, incluzând maleatul de enalapril,
apare rareori angioedemul facial, al extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate
apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul, tratamentul cu Enap -HL 20 mg/12,5 mg
tr ebuie întrerupt imediat iar pacientul trebuie monitorizat până la dispariţia simptomelor. Pacientul nu trebuie
externat înainte de dispariţia completă a simptomelor.
Chiar şi în cazul în care apare numai edem lingual, fără tulburări respiratorii, pacienţii pot necesita
monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese.
Angioedemul facial şi al buzelor nu necesită, de obicei, tratament; totuşi, pentru ameliorarea simptomelor,
pot fi utilizate antihistaminicele.
Angioedemul laringian poate fi fatal. Angioedemul limbii, glotic sau laringian, care este posibil să determine
obstrucţia căilor aeriene , trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată a 0,3 ml până la 0,5
ml soluţie de adrenalină) şi trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene.
Pacienţii de rasă neagră, care fac tratament cu inhibitori ECA, prezintă o incidenţă mai mare a
ang ioedemului, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă
neagră există un risc crescut de angioedem.
Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cauzală cu tratamentul cu inhibitori ECA prezintă un risc
crescut de angioedem în cazul administrării unui inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul tratamentului de desensibilizare
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot apare rareori reacţii cu risc vital, cu caracter alergic
(anafila ctoid) în timpul procedurilor de desensibilizare la venin de albină sau viespe. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare desensibilizare .
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Ra reori, la unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vital
în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot
fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înainte fiecărei afereze.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apare o tuse persistentă, uscată şi neproductivă, care se
ameliorează odată cu continuarea terapiei. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţi care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată
eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate
fi corectată prin corectarea volemiei (vezi pct. 4.5).
6
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de con versie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu pro fil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe etnice
Similar alto r inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea
tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cele de altă rasă, posibil datorită prevalenţei
mai mari a stărilor clinice cu renină scăzu tă la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Hidroclorotiazidă
Insuficienţă renală
Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă renală; nu sunt eficace la cei cu
valori ale clearance- ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală
moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare , Maleat de enalapril-
Hidroclorotiazidă, Disfuncţie renală; Maleat de enalapril, Disfuncţie renală la pct. 4.4).
Boal ă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificări minore ale echilibrului electrolitic pot precipita comă hepatică (vezi Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utili zare, Maleat de enalapril, Insuficienţă hepatică la pct. 4.4).
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide pot determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de
enalapril, Pacienţi diabetici la pct. 4.4).
Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor
doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim. În plus, în studiile clinice cu 6
mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor plasmatice de
glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu.
La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Aceste efect asupra
hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazidă, nu este semnificativ clinic. În
plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de aci d uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al
hidroclorotiazidei.
Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale
adecvate.
Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilib ru hidroelectrolitic (hipokalemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt
xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate
musculară, hipo tensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi
vărsături.
Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diuretice tiazidice, administrarea concomitentă de
enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu
ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu
terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
Hiponatremia poate apărea la pacienţii cu edeme, în cazul caniculei. Deficitul de clor este în general uşor şi
nu necesită, de obicei, tratament.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O
cr eştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor
funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie.
7
Teste anti -doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezultatelor analitice ale testului anti -
doping.
Hipersensibilitate
La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apare reacţii de hipersensi bilitate, atât în prezenţa, cât şi în
absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui
lupus eritematos sistemic.
Atenţionări speciale privind excipienţii produsului
Enap -HL 20 mg/12,5 mg conţi ne lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament
4.5 Interacţiuni cu alte alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Alte antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi
hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sa u a altor vasodilatatoare, poate
scădea suplimentar tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, bl ocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu admin istrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA şi litiu poate determina toxicitatea litiului, deoarece
enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia lit iului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate al litiului, determinat de utilizarea
inhibitorilor ECA.
Utilizarea Enap -HL 20 mg/12,5 mg şi litiu nu este recomandată, în să, dacă asocierea este necesară, se vor
monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înaintea utilizării medicamentelor
cu litiu treb uie citite instrucţiunile de administrare.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Adminis trarea îndelungată a antiinflamatoarelor non -steroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al
inhibitorilor ECA sau poate scade efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor.
Totuşi,
într -un studiu de farmacologie clinică la pacienti hipertensivi trataţi
cu
indometacin sau sulindac concomitent cu enalapril, nu a existat nici o dovadă a
scăderii
efectului antihipertensiv al enalaprilului.
Mai mult, la tratamentul concomitent cu AINS (incluzând inhibitori COX -2) şi inhibitori ECA a fost descris
un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, iar funcţia renală poate scădea, în special la pacienţii cu funcţie
renală compromisă. Acest efect este, în principiu, reversibil.
Rareori poate apărea insuficienţă renală acută, în special la paci enţii cu funcţie renală compromisă (cum este
la vârstnicii sau la pacienţii cu hipovolemie, inclusiv cei cu tratament diuretic).
Maleat de enalapril
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu
8
Efectul de scădere al concentraţiilor pota siului, determinat de diureticele tiazidice este de obicei atenuat de
efectul enalaprilului. Potasemia rămâne, de obicei, în limite normale, cu toate că, în studiile clinice cu
enalapril, în câteva cazuri a apărut hiperkaliemie.
Utilizarea diureticelor car e economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), sau
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate
determina hiperkaliemie. Dacă, în condiţiile hipokaliemiei, est e necesară utilizarea concomitentă a oricărui
medicament menţionat anterior, va fi utilizat cu precauţie sporită şi monitorizare frecventă a potasemiei (vezi
pct. 4.4).
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poat e determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială
la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin
întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresives triciclice şi antipsihotice şi inhibitori ECA
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie să fie
monitorizaţi cu atenţie, pentru obţinerea efectelor dorite.
Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează ef ectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA..
Antidiabetice (hipoglicemiante orale şi insulină)
Studiile de e pidemiologie au sugerat că administrarea concomitentă a i nhibitorilor ECA şi antidiabeticelor
(insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efect ul de scăderea al glicemiei, cu risc de hipoglicemie.
Apariţia acestui fenomen este mai probabilă în primele săptămâni de tratament asociat la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). Studiile clinice controlate pe termen îndelungat cu enalapril nu au
confirmat aceste observaţii şi nu exclud utilizarea enalaprilului la pacienţii diabetici. Se recomandă, totuşi,
monitorizarea acestor pacienţi.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalapril poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice),
trombolitice şi beta -blocante.
Aur
La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă
de i nhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial,
greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistmici sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de hiperkaliemie.
Hidroclorotiazidă
Relaxante musculare nedepolarizante
Diureti cele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei.
9
Alcool etilic, barbiturice sau analgezice opioide
Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Antidiabetice (orale şi insulină)
Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic.
Colestiramină şi colestipol
Rezinele schimbătoare de ioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Administrarea unor doze unice de
colestiramină sau colestipol reduce absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi,
respectiv, 43%.
Medicamente care cresc intervalul QT (de exemplu , chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol)
Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu,
creşte iritabilitatea ventriculară).
Corticosteroizi, ACTH
Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular
determină hipokaliemie.
Diureticele kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuzul de laxative
Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu.
Amine presoare (de exemplu , adrenalina)
Tiazidele pot scădea răspunsul l a acţiunea aminelor presoare, insă nu într -atât incât sa excludă utilizarea
acestora.
Citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv.
4.6 Fertilitatea, sar cina şi alăptarea
Sarcina
Inhibitori ECA
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. Î n cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În mom entul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de s arcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidr oamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A apărut
oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce
la contracturi ale membrelor , deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară .
10
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului .
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele
obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară
şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale g estaţionale şi în
preeclampsie, datorită riscului de scădere al volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte
vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esen ţiale la femeile gravide, decât
în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament.
Alăptarea
Enalapril
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Atât enalaprilul cât şi hidrocloro tiazida sunt excretate în laptele uman. Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării
a fost asociată cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Pot apărea hipersensibilitate la
medicamente derivate ale sulfonamidei, hipokaliemie sau icter nuclear .
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap -HL 20mg/12,5 mg în
timpul alăptării nu este reco mandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită
riscului ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există
suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap -HL 20mg/12,5 mg de către mamele
care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi
supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantită ţi mici . Tiazidele în doze
mari provoacă diureză intensă şi pot inhiba secre ţia de lapte . Nu se recomandă utilizarea de Enap-
HL 20 mg/12,5 mg în timpul alăptării . În cazul în care Enap -HL 20 mg/12,5 mg este utilizat în
timpul alăptării , dozele trebuie să fie cât mai mici posibil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi d e a folosi utilaje
Nu există date care să sugereze că asocierea fixă de enalapril şi hidroclorotiazidă afectează capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje . La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor, trebuie luat în
considerare că, ocazional, pot apare ameţeli şi oboseală (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate individual pentru enalapril şi hidroclorotiazidă în timpul studiilor clinice sau după
punerea pe piaţă a medicamentului sunt:
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 la <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (pentru care nu există date disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adv erse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
11
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de sisteme de organe:
Tulburări hematologice şi limfatice
- mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică);
- rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză,
leucopenie, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune, mielodepresie.
Tulburări endocrine
- Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (S IADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- frecvente: hipokaliemie, creşteri ale colesterolemiei, trigliceridemiei, hiperuricemie;
- mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută*;
- rare: creşterea glicemiei;
- foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
- frecvente: cefalee;
- mai puţin frecvente: parestezii, vertij;
- rare: pareză (datorită hipokaliemiei).
Tulburări psihice
- frecvente: depresien, sincopă, disgeuzie;
- mai puţin frecvente: confuţie, somnol enţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului*;
- rare: vise anormale, tulburări ale somnului.
Tulburări oculare
- foarte frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare
- mai puţin frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
- foarte frecvente: ameţeli;
- frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie;
- mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct de miocard posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare
- frecvente: hipotensiune arterială , hipotensiune arterială ortostatică;
- mai puţin frecvente: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4);
- rare: sindrom Raynaud.
Tul burări respiratorii, toracice şi mediastinale
- foarte frecvente: tuse;
- frecvente: dispnee;
- mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic ;
- rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar ), rinită,
alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro -intestinale
- foarte frecvente: greaţă;
- frecvente: diaree, durere abdominală;
12
- mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă*, constipaţ ie,
anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie;
- rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită;
- foarte rare: angioedem intestinal.
Tulburări hepatobiliare
- rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită – fie hepatocelulară sau
col estatică, icter, cholecistită (în particular la pacienţii cu litiază biliară preexistentă).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem) hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul feţei,
extremită ţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
- mai puţin frecvente: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie;
- rare: eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,
purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.
A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA
pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea
erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- frecvente: spasme musculare**;
- mai puţin frecvente: artralgie*.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- mai puţin frecvente: disfuncţie renală , insuficienţă renală, proteinurie;
- rare: oligurie, nefrită interstiţtială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- mai puţin frecvente: impotenţă;
- rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- foarte frecvente: astenie;
- frecvente: toracalgie, fatigabilitate;
- mai puţin frecvente:
indispoziţie, hipertermie.
Investigaţii diagnostice
- frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei;
- mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie;
- rare: creş terea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.
*Aceste RA sunt relevante numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg.
** Crampele musculare sunt frecvente la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de
hidroclorotiazidă de 6 mg, frecvenţa este mai scăzută ( mai puţin frecvente).
Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentulu i este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
13
Simptome
Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajul ui cu Enap-HL 20 mg/12,5 mg . Tratamentul
cu Enap- HL 20 mg/12,5 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie. Primele măsuri includ
inducerea emezei şi/sau lavaj gastric, pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul es te
simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale – măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului
electrolitic şi al hipotensiunii arteriale.
Maleat de enalapril
Simptome
Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterial ă, care începe la aproximativ şase ore
după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină -angiotensină, şi stupor. Simptomele
asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg
şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi,
respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice.
Tratament
Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune
arterială, pacientului trebuie plasat în clinostatism . Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu
angio tensină II infusion şi/sau catecolamine i.v.. Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale
maleatului de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).
Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul
cu pacemaker este indicat în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele
vitale, electrolitemia şi creatininemia .
Hidroclorotiazidă
Simptome
Semnele şi simpto mele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie,
hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a afost
administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile ca rdiace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice ; codul ATC: C09BA02.
Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în
enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei.
Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor
angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhib iţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberare
crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein -kininic, supresia sistemului nervos simpatic
şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular.
Ast fel, enalaprilul blochează degradarea bradikininei, o peptidă cu potenţial vasodepresor. Totuşi, rolul
bradikininei în cadrul efectelor terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie stabilit. În timp ce mecanismul
principal prin care enalaprilul scade tensiu nea arterială se crede că este inhibarea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron, care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul prezintă
efect antihipertensiv chiar la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută.
Efectu l maxim al enalaprilului apare după 6 - 8 ore. Efectul persistă de obicei până la 24 ore, astfel incât se
pot administra 1 – 2 doze/zi.
14
Hidroclorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice. Cu toate că
enalapril ul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar la pacienţii cu hipertensiune cu renină
scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi determină o mai mare reducere a
tensiunii arteriale .
Astfel, administrarea con comitentă a unui inhibitor ECA şi hidroclorotiazidă este rezonabilă atunci când
eficacitatea individuală a medicamentelor nu este suficientă . Această asociere determină un efect terapeutic
mai bun la doze mai scăzute de enalapril şi hidroclorotiazidă şi m ai puţine reacţii adverse.
Efectul antihipertensiv al asocierii persistă de obicei până la 24 ore , astfel incât se pot administra 1 – 2
doze/zi .
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in c ombination
with Ram ipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiov asculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice se mnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor fa rmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
car diovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică , afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Enalapril
Absorbţi e
Enalaprilul este rapid absorbit din tractul gastro -intestinal. Proporţia absorbţiei este de 60% şi absorbţia nu
este afectată de alimente.. Concentraţiile maxime plasmatice apar la 1 oră; după 4 ore, concentraţia scade
rapid. Enalapril este metabolizat în ficat în substanţa activă enalaprilat. Concentraţiile plasmatice maxime de
enalaprilat apa r la 3 până la 4 ore după administrarea unei doze orale de enalapril. La subiecţii cu funcţie
renală normală, concentraţiile de enalaprilat la starea de echilibru au apărut în ziua a patra de administrare a
enalaprilului .
Distribuţi e
Enalaprilatul este di stribuit în majoritatea ţesuturilor organismului, mai ales în plămâni, rinichi şi vasele
sanguine, dar nu şi la nivel cerebral, în concentraţii terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
distribuţie este de 4 ore. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50 - 60%.
Enalaprilul şi enalaprilatul traversează bariera placentară şi sunt excretaţi în laptele uman.
15
Metabolizare
În afară de transformarea în enalaprilat, nu există date despre o metabolizare semnificativă a enalaprilului.
Eliminar e
Calea primară de excreţie a enalaprilului este cea renală. Componentele principale eliminate în urină sunt
enalaprilatul (aproximativ 40% din doză) şi enalaprilul, sub formă nemodificată. Excreţia se produce prin
mecanisme combinate: filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance-ul renal al enalaprilului şi
enalaprilatului este de 0,005 ml/s (18 l/ oră), şi, respectiv, de 0,00225- 0,00264 ml/s (8,1 - 9,5 l/ oră). Excreţia
se produce în mai multe faze. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung indică o legătură
puternică între enalaprilat şi forma circulantă a enzimei de conversie a angiotensinei. Timpul de înjumătăţire
metabolică al enalaprilatului, după doze repetate de maleat de enalapril, este de 11 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enalaprilatului este de 35 ore.
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă sau dializă peritoneală. Clearance -ul
prin hemodializă al enalaprilatului este de 0,63 până la 1,03 ml/s (38 până la 62 ml/min); c oncentraţiile
pasmatice de enalaprilat după o hemodializă de 4 ore se reduc cu 45 până la 57%.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Hidroclorotiazida este absorbită mai ales din duoden şi jejunul proximal. Nivelul absorbţiei este de 70% şi
creşte cu încă 10%, dac ă hidroclorotiazida este ingerată împreună cu alimentele. Nivelele plasmatice maxime
se ating în 1,5 - 5 ore.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 3 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în procent de 40%. Se
acumulează de asemenea în eritrocite, printr-un mecanism necunoscut . Hidroclorotiazida penetrează eficient
bariera placentară şi se acumulează în lichidul amniotic. Nivelele hidroclorotiazidei în laptele matern uman
sunt foarte mici.
Metabolizare
Hidroclorotiazidă rămâne mai ales în formă nemetabolizată; mai mult de 95% din hidroclorotiazida
nemetabolizată este eliminată pe cale renală.
Eliminare
Excreţia este rezultatul secreţiei tubulare. Clearance- ul renal al hidroclorotiazidei la subiecţii sănătoşi şi la
pacienţii cu HTA este de aproximativ 5,58 ml/s (335 ml/min). Hidroclorotiazida are un profil de eliminare
bifazic. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă este de aproximativ 2,5 ore; timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 5,6 – 14,8 ore .
Alăptarea
După administrar ea unei doze orale unice de de 20 mg, la 5 femei aflate în perioada post -partum , valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/L (interval 0,54 până la 5,9 μg/L) la 4 - 6
ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (interval 1,2
până la 2,3 μg/L ); concentraţiile maxime s -au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore.
Utilizând date despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la unui sugar al imentat
exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie
care a luat o doză orală zilnică de enalapril de 10 mg pe zi timp de 11 luni s-a determinat în lapte o
concentraţie maximă de enalapril d e 2 μg/L, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de
enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat
măsurată în lapte pe o perioadă de 24 ore a fost de 1,44 μg/L şi respectiv 0,63 μg/L. Concentraţiile de
enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/L ) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg
enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
16
Administrarea conco mitentă de enalapril şi hidroclorotiazidă nu are efect asupra biodisponibilităţii şi
farmacocineticii substanţelor active luate individual în considerare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la doze con siderate suficient de mari faţă de dozele
maxime la om, ceea ce indică o relevanţă minoră pentru utilizare clinică.
Studiile toxicologice efectuate pe şoareci şi şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril
şi hidroclorotiazidă, compa rativ cu maleatul de enalapril, luat singur. Valorile DL
50 orale ale combinaţiei, în
proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani. A dministrarea prelungită a
combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi le ziuni morfologice ale tractului gastro -
intestinal.
Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a maleatului de enalapril
şi hidroclorotiazidei au demonstrat efectele fetotoxice ale ambelor substanţe.
Nu s -a demons trat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă. Întrucât nici enalaprilul, nici
hidroclorotiazida, luate separat, nu induc carcinogenitate, acelaşi lucru este de aşteptat şi din partea asocierii
lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
L actoză monohidrat
A midon de porumb
A midon pregelatinizat
Talc
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
5
ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 20 comprimate (2 blistere a câte 10 comprimate).
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 30 comprimate (3 blistere a câte 10 comprimate ).
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 60 comprimate (6 blistere a câte 10 comprimate)
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 90 comprimate (9 blistere a câte 10 comprimate)
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : cutie cu 100 comprimate (10 blistere a câte 10 comprimate).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo m esto
Smarjeska cesta 6 , 8501 Novo Mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7906/2015/01 -02 -03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utorizare - Decembrie 2005
Data reînnoire autorizație – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
