NAVELBINE 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NAVELBINE
20 mg capsule moi
NAVELBINE 30 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă moale conţine 20 mg vinorelbină sub formă de tartrat
Fiecare capsulă moale conţine 30 mg vinorelbină sub formă de tartrat
Excipienţi cu efect cunoscut: etanol, sorbitol
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi
Capsule moi 20 mg: capsule moi de culoare maro deschis inscriptionate „N20”
Capsule moi 30 mg: capsule moi de culoare roz inscriptionate „N30”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Vinorelbina este indicată în următoarele afecţiuni:
- neoplasm pulmonar formele fără celule mici (non small cell carcinoma).
- cancer de sân în stadiu avansat.
4.2 Doze şi mod de administrare
La pacienţii adulţi
În monoterapie
Schema recomandată este:
Primele trei administrări
60 mg/m
2 suprafaţă corporală, administrat o dată pe săptămână
Administrări ulterioare
După a treia administrare, este recomandat a se mări doza de Navelbine la 80 mg/m
2 o dată pe săptămână,
exceptând pacienţii la care numărul neutrofilelor a scăzut odată sub 500/mm3 sau de mai multe ori între 500
şi 1000/mm3 în timpul primelor trei administrări de 60 mg/m2.
Numărătoarea
neutrofilelor în
timpul primelor 3
administrări de
60 mg/m
2/săptămână Neutrofile > 1000 Neutrofile
≥ 500 şi < 1000
(1 episod) Neutrofile
≥ 500 şi < 1000
(2 episoade) Neutrofile < 500
Doza recomandată
începând cu a patra
administrare 80 mg/m2 80 mg/m2 60
mg/m2 60 mg/m
2
2
Modificarea dozei
Pentru orice administrare planificată a fi de 80 mg/m
2, dacă numărul neutrofilelor scade sub 500/mm3, sau
a scăzut de mai multe ori între 500 si 1000/ mm³, administrarea trebuie să fie amânată până la recuperare şi
doza redusă de la 80 la 60 mg/m
2 /săptămână în timpul următoarelor 3 administrări.
Numărul neutrofilelor
după a patra
administrare
80mg/m
2/săptămână Neutrofile
> 1000 Neutrofile
≥ 500 şi < 1000 (1
episod) Neutrofile
≥ 500 şi < 1000
(2 episoade) Neutrofile
< 500
Doza recomandată
începând cu
următoarea
administrare 80 mg/m2 60 mg/m2
Este posibil a mări doza din nou de la 60 la 80 mg/m2 pe săptămână dacă numărul neutrofilelor nu a fost
mai mic de 500/mm3 sau mai mult decât o dată între 500 şi 1000/mm3 în timpul celor 3 administrări de 60
mg/m2 conform regulilor anterior definite pentru primele 3 administrări.
Pentru terapia asociată, doza şi schema de tratament vor fi adaptate conform protocolului terapeutic
Pe baza studiilor clinice, s-a demonstrat că doza orală de 80 mg/m
2 corespunde la 30 mg/m2 forma i.v., iar
doza orală de 60 mg/m2 la 25 mg/m2 forma i.v.
Acest lucru a constituit baza schemelor de asociere alternând formele orală şi injectabilă, îmbunătăţind
confortul pacientului.
Capsulele moi cu concentraţii diferite (20, 30 mg) sunt disponibile pentru a alege asocierea adecvată pentru
dozarea corectă.
Chiar şi pentru pacienţii cu SC ≥ 2 m
2 doza totală nu trebuie să depăşească niciodată 120 mg pe
săptămână la 60 mg/m2 şi 160 mg pe săptămână la 80 mg/m2.
Administrare
Navelbine capsule moi se administrează strict pe cale orală.
Navelbine trebuie inghiţit cu apă, fără a mesteca sau suge capsula. Se recomandă să se administreze capsula
după o gustare.
Administrarea la pacienţii vârstnici
Experienţa clinică nu a detectat diferenţe semnificative la pacienţii vârstici, în ceea ce priveşte rata de
răspuns, deşi o sensibilitate mai mare la unii dintre pacienţii vârstnici nu poate fi exclusă. Vârsta nu
modifică farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct 5.2).
Administrarea la copii
Siguranţa şi eficienţa la copii nu au fost stabilite şi prin urmare administrarea la copii un este recomandată
(vezi pct 5.1).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Navelbine poate fi administrată la doza standard de 60 mg/m²/săptămână la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (bilirubina < 1,5xULN, şi ALT şi/sau AST între 1,5 şi 2,5xULN). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN, independent de valorile AST şi ALT),
Navelbine trebuie administrată în doza de 50 mg/m²/săptămână. Nu este recomandată administrarea
Navelbine la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă deoarece nu sunt date suficiente pe această populaţie
pentru a determina farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4, 5.2).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece excreţia renală este minoră, nu există justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de
Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4, 5.2).
Instrucţiuni specifice pentru administrarea Navelbine se pot citi la pct. 6.6
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la vinorelbină sau alţi alcaloizi de vinca sau la oricare dintre constituenţii
enumerați la pct. 6.1;
Afecţiuni care afectează semnificativ absorbţia;
Rezecţie chirurgicală anterioară semnificativă a stomacului sau a intestinului subţire;
Numărul neutrofilelor < 1500/mm
3 sau infecţie severă curentă sau recentă (în decurs de 2 săptămâni);
Alăptare (vezi pct. 4.6);
Pacienţii care necesită oxigeno-terapie de lungă durată;
În asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
NAVELBINE
trebuie prescris de un medic cu experienţă în utilizarea chimiterapiei şi care are posibilitatea
monitorizării tratamentelor cu medicamente cititoxice.
Dacă pacientul mestecă sau suge din greşeală capsula, lichidul conţinut de capsulă este iritant. Procedaţi la
clătirea gurii cu apă sau preferabil cu soluţie salină izotonă.
În cazul în care capsula a fost tăiată sau deteriorată, conţinutul lichid este unul iritant şi poate cauza leziuni
în contact cu pielea, mucoasa sau ochii. Capsulele deteriorate nu trebuie înghiţite şi trebuie returnate
farmaciei sau medicului pentru a fi distruse în mod adecvat. Dacă se produce orice tip de contact, spălaţi
imediat cu apă sau de preferat cu o soluţie salină izotonă.
Dacă apar vărsături la câteva ore de la administrarea medicamentului, nu repetaţi niciodată administrarea
dozei. Tratamentul suportiv cum ar fi antagoniştii de 5HTз (ondasetron, granisetron) poate reduce incidenţa
vărsăturilor (vezi pct 4.5).
Navelbine capsule moi este asociată cu o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse digestive (greaţă,
vărsături) decât forma i.v. De aceea se recomandă profilaxia primară cu antiemetice.
Din cauza conţinutului de sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, de intoleranţă la fructoză nu trebuie
să primească capsule.
Acest medicament conţine cantităţi mici de etanol (alcool), mai puţin de 100 mg pe doză.
Trebuie întreprinsă o monitorizare hematologică atentă în timpul tratamentului (determinarea nivelului
hemoglobinei şi numărul leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor în ziua fiecărei noi administrări).
Dozele se vor stabili în funcţie de statusul hematologic.
Dacă numărul neutrofilelor este sub 1500/mm
3 şi/sau numărul trombocitelor este sub 100000/ mm3, atunci
tratamentul va fi amânat până la recuperare.
Pentru creşterea dozei de la 60 la 80 mg/m
2 /săptămână, după a treia administrare, vezi pct 4.2.
În cazul schemei cu 80 mg/m2, dacă numărul neutrofilelor este sub 500/mm3 sau mai mult decât o dată între
500 şi 1000/mm3, administrarea trebuie nu numai amânată ci şi redusă la 60 mg/m2 pe săptămână. Este
posibil ca doza să fie apoi din nou crescută de la 60 la 80 mg/m2/săptămână (vezi pct. 4.2).
În timpul studiilor clinice unde tratamentele au fost începute la 80 mg/m
2, câţiva pacienţi au dezvoltat
complicaţii neutropenice excesive, incluzându-i aici pe cei cu status de performanţă precar. Prin urmare,
este recomandat ca doza de început să fie 60 mg/m
2 şi apoi mărită la 80 mg/m2 dacă doza este tolerată aşa
cum este descris la pct.4.2.
Dacă pacienţii prezintă semne sau simptoame sugestive pentru infecţie, trebuie urgent investigaţi.
Precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se prescrie pentru pacienţii:
- cu antecedente de boală cardiacă ischemică (vezi pct 4.8);
- cu status de performanţă alterat.
Navelbine
nu trebuie administrat concomitent cu radioterapie dacă câmpul de tratament include ficatul.
4
Acest produs este contraindicat în asociere cu vaccinul febrei galbene, iar administrarea concomitentă cu
alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Este necesară precauţie la asocierea Navelbine cu inhibitori
sau inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct 4.5) şi combinaţia cu fenitoina (ca în cazul tuturor
citotoxicelor) şi cu itraconazol (ca în cazul tuturor vinca-alcaloizilor) nu este recomandată.
Navelbine capsule a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică la următoarele doze:
- 60 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină < 1,5 x ULN şi ALT şi/sau AST de la
1,5 la 2,5 x ULN)
- 50 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN indiferent de
nivelul ALT si AST).
Siguranţa şi farmacocinetica vinorelbinei nu au fost modificate la aceşti pacienţi la dozele testate.
Navelbine capsule nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare administrarea
la aceşti pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.2, 5.2).
Întrucât medicamentul se excretă puţin la nivel renal, nu există motive farmacocinetice pentru a reduce
doza de Navelbine
la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct 4.2, 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor
Din cauza riscului crescut de tromboză în cazul afecţiunilor tumorale, folosirea tratamentelor anticoagulante este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a coagulabilităţii în timpul bolii, şi eventualele interacţiuni între
anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică, necesită, dacă medicul decide administrarea de
anticoagulante orale, monitorizarea atentă a INR (International Normalised Ratio).
- Asocieri concomitente contraindicate:
Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală fatală
- Asocieri concomitente nerecomandate:
Vaccinuri vii atenuate (pentru vaccinul împotriva febrei galbene, vezi asocierile concomitente contraindicate):
risc de boală vaccinală generalizată, posibil fatală. Acest risc este crescut la pacienţii deja imunodeprimaţi în
contextul afecţiunii neoplazice. Se recomandă folosirea vaccinurilor inactivate atunci când există (vaccin
antipoliomielita).
Fenitoina: risc de exacerbare a convulsiilor, ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei, de către
medicamentele citotoxice care duc la o eficienţă scăzută a medicamentelor citotoxice din cauza creşterii
metabolizării hepatice de către fenitoină.
- Asocieri concomitente care necesită precauţie:
Ciclosporină, tacrolimus: imunodepresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
Interacţiuni specifice vinca-alcaloizilor
- Asocieri concomitente nerecomandate:
Itraconazol: creşte neurotoxicitatea vinca-alcaloizilor, ca urmare a scăderii metabolizării hepatice.
- Asocieri concomitente care necesită precauţie:
Mitomycin C: risc crescut de bronhospasm şi dispnee, în cazuri rare în care sunt observate pneumonite
interstiţiale.
- Vinca-alcaloizii sunt cunoscuţi ca substrat pentru glicoproteina-P şi, în absenţa unor studii specifice,
trebuie precauţie la asocierea Navelbine cu modulatori puternici ai acestui transportor membranar.
Interacţiuni specifice vinorelbinei
Asocierea Navelbine cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută pentru măduva osoasă poate duce la
exacerbarea reacţiilor adverse cauzate de mielosupresie.
5
Nu există interacţiune farmacocinetică mutuală la asocierea Navelbine cu cisplatin în mai multe cicluri de
tratament. Oricum incidenţa granulocitopeniei asociată cu combinaţia Navelbine – ciplatin a fost mai mare decât
cea cauzată de Navelbine în monoterapie.
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, când se asociază
Navelbine cu alte câteva chimioterapice (paclitaxel, docetaxel, capecitabină şi ciclofosfamidă per os)
Deoarece CYP 3 A4 este principalul sistem enzimatic implicat în metabolizarea vinorelbinei, asocierea acesteia
cu inhibitori puternici ai aceste izoenzime (ex: ketoconazol, itraconazol) poate creşte concentraţia plasmatică a
vinorelbinei, iar asocierea cu inductori puternici ai izoenzimei (ex: rifampicina, fenitoina) poate scădea
concentraţia plasmatică a vinorelbinei.
Medicamentele antiemetice cum sunt antagoniştii de 5HTз (ex ondasetron, granisetron) nu modifică
farmacocinetica Navelbine capsule moi (vezi pct 4.4).
O incidenţă crescută a neutropeniei grad ¾ a fost sugerată de asocierea vinorelbină injectabilă şi lapatinib într-un
studiu clinic faza I. În acest studiu doza recomandată de vinorelbină injectabilă administrată în cicluri de 3
săptămâni în ziua 1 şi ziua 8 a fost 22.5 mg/ m
2 când a fost asociată cu lapatinib 1000 mg zilnic. Acest tip de
asociere ar trebui administrat cu precauţie.
Alimentele nu modifică farmacocinetica vinorelbinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la administrarea vinorelbinei la femeile însărcinate. Studiile pe animale au
arătat embriotoxicitate şi teratogenicitate (vezi pct 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor pe animale şi a acţiunii
farmacologice a medicamentului există un risc potenţial de anomalii embrionare şi fetale.
În consecinţă Navelbine nu ar trebui utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul matern individual aşteptat
depăşeşte în mod clar riscurile potenţiale. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacienta ar trebui informată
despre riscurile copilului nenăscut şi monitorizat cu grijă. Ar trebui luată în considerare posibilitatea consultului
genetic.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până
la 3 luni după tratament (vezi pct 4.3).
Alăptarea
Nu se ştie dacă vinorelbina se excretă în laptele matern.
Excreţia vinorelbinei în lapte nu a fost studiată pe animale de laborator.
Riscul pentru sugar nu poate fi exclus, prin urmare înainte de începerea tratamentului cu Navelbine trebuie
întreruptă alăptarea.
Fertilitatea
Bărbaţii trataţi cu Navelbine trebuie sfătuiţi să nu procreeze în timpul şi cel puţin în următoarele 3 luni după
tratament (vezi pct 4.3). Înainte de tratament se recomandă conservarea spermei, din cauza riscului de sterilitate
ireversibilă, care poate apărea ca o consecinţă a tratamentului cu vinorelbină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje, dar conform profilului farmacodinamic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Totuşi, este necesară precauţie la pacienţii trataţi cu vinorelbină având în vedere
reacţiile adverse ale medicamentului (vezi pct 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa totală raportată a reacţiilor adverse a fost determinată în studii clinice cu 316 pacienţi (132 de
pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici şi 184 paciente cu cancer mamar) care au primit schema
6
recomandată de Navelbine (primele trei administrări la 60 mg/m2 / săptămână urmate de 80 mg/m2 /
săptămână).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de organul sau sistemul afectat şi de
frecvenţă.
Reacţiile adverse din experienţa Post Marketing au fost adăugate conform clasificării MedDRA cu
frecvenţă necunoscută.
Reacţiile adverse sunt descrise folosind criteriile de toxicitate comune NCI.
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/ 100, <1/10
Puţin frecvente ≥ 1/1,000, < 1 /100
Rare ≥ 1/10,000, < 1/1,000
Foarte rare < 1/10,000
Frecvenţă necunoscută Raport post marketing
Reacţii adverse raportate cu Navelbine capsule moi
Experienţa pre-marketing
Cele mai frecvente reacţii adverse ale medicamentului sunt depresia maduvei osoase cu neutropenie,
anemie şi trombocitopenie, toxicitate gastrointestinală cu greaţă, vărsături, diaree, stomatită şi constipaţie.
Astenia şi febra au fost, de asemenea, raportate foarte frecvent.
Experienţa post-markerting
Navelbine capsule moi este folosit în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice ţintă cum sunt:
cisplatina sau capecitabina.
Cele mai frecvente clase sistem-organ implicate în timpul experienţei post-markrting sunt: “Afecţiuni ale
sistemului sangvin şi limfatic“,“Afecţiuni gastrointestinale“,“Infecţii şi Infestări“,“Afecţiuni generale şi
reacţii la locul administrării“. Aceste informaţii sunt în concordanţă cu experienţa pre-marketing.
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice, fără neutropenie, cu diferite localizări
G1-4 : 12,7% ; G3-4 : 4,4%
Frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice ca urmare a deprimării măduvei osoase şi/sau a
compromiterii sistemului imun (infecţii neutropenice) sunt frecvent reversibile cu tratament
adecvat.
Infecţii neutropenice G3-4 : 3,5%
Frecvenţă necunoscută: Sepsis neutropenic.
Septicemie complicată şi uneori fatală.
Tulburări ale sângelui şi ale sistemului limfatic
Foarte frecvente: Deprimare a măduvei osoase având drept rezultat, în principal, neutropenia G1-4:
71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%; este reversibilă şi limitează doza folosită.
Leucopenia: G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%.
Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%
Trombocitopenia G1-2: 10,8 %
Frecvente: Neutropenia G4 a fost asociată cu febră peste 38°C, inclusiv febra neutropenică: 2.8%.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută: Hiponatremia severă
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnia G1-2: 2,8%
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Tulburări neurosenzitive G1-2: 11,1% care în general duc la limitarea sau pierderea
reflexelor osteotendinoase şi este rareori severă.
Frecvente: Tulburări neuromotorii G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3%
7
Cefalee: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%
Vertij G1-4: 6%, G3-4: 0,6%
Tulburări ale gustului: G1-2: 3,8%
Puţin frecvente: Ataxia grad 3: 0,3%
Tulburări ale sistemului vizual
Frecvente: Tulburări vizuale G1-2: 1,3%
Tulburări cardiace
Puţin frecvente: Insuficienţa cardiacă şi aritmii
Frecvenţă necunoscută: Infarct miocardic la pacienţii cu antecedente de boala cardiacă sau cu factori de
risc cardiac.
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipertensiune arterială G1-4: 2,5%, G3-4: 0,3%
Hipotensiune G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%
Tulburări ale sistemului respirator, toracelui şi mediastinului
Frecvente: Dispnee G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%
Tuse: G1-2: 2,8%
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%
Vărsături G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; tratamentul simptomatic (cu setroni administraţi
per os) poate reduce incidenţa
Diaree G1-4: 49,7%, G3-4: 5,7%
Anorexie: G1-4: 38,6%; G3-4: 4,1%
Stomatită G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%
Dureri abdominale: G1-4: 14,2%
Constipaţie G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; prescrierea laxativelor poate fi indicată la
pacienţii cu istoric de constipaţie şi /sau care primesc concomitent tratament cu morfină
sau morfino- mimetice.
Tulburări gastrice: G1-4: 11,7%
Frecvente: Esofagita G1-3: 3,8%; G3: 0,3%
Disfagia G1-2: 2,3%
Puţin frecvente: Ileus paralitic G3-4: 0,9% (în cazuri excepţionale fatal) tratamentul poate fi amânat până
la restabilirea tranzitului intestinal normal
Frecvenţă necunoscută: Sângerări gastrointestinale
Tulburări hepato-biliare
Frecvente:Tulburări hepatice: G1-2:1,3%
Tulburări ale ţesutului cutanat şi subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie în general uşoară G1-2: 29.4% poate apărea.
Frecvente: Reacţii cutanate G1-2: 5,7%
Tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Artralgie, inclusiv dureri faciale,
Mialgie G1-4: 7%, G3-4: 0,3%
Tulburări renale şi urinare
Frecvente: Disuria G1-2: 1,6%
Alte tulburări genito-urinare G1-2: 1,9%
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Astenie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%;
Febră G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1
Frecvente: Dureri, inclusiv dureri la locul tumorii G 1-4: 3,8%; G3-4: 0,6%
8
Frison G1-2: 3,8%
Investigaţii
Foarte frecvente: Scăderea în greutate G1-4: 25%, G3-4: 0,3%
Frecvente: Creşterea în greutate G1-2: 1,3%
Reacţii adverse ale Navelbine, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Câteva reacţii adverse care au fost observate la Navelbine, concentrat pentru soluţie perfuzabilă în
experienţa de dinainte şi după punerea pe piaţă şi care nu au fost raportate pentru Navelbine capsule moi:
Pentru informarea completă şi pentru urmărirea profilului de siguranţă al Navelbine capsule moi, aceste
reacţii sunt prezentate mai jos:
Infecţii şi infestări
Puţin frecvente: Septicemia (foarte rar fatală)
Tulburări ale sistemului imun
Frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice sistemice ca anafilaxia, şocul anafilactic sau reacţii de tip
anafilactoid
Tulburări endocrine
Frecvenţă necunoscută: Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări vasculare
Puţin frecvente: Eritem şi răceala extremităţilor
Rare: Hipotensiune severă şi colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Puţin frecvente: Bronhospasmul poate apărea ca şi în cazul altor vinca-alcaloizi
Rare: Pneumopatia interstiţială (uneori fatală)
Tulburări gastrointestinale
Rare: Pancreatita
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozarea Navelbine capsule moi, poate produce hipoplazia măduvei osoase uneori asociată cu infecţii,
febră, ileus paralitic şi tulburări hepatice.
Procedura de urgenţă
Măsurile generale suportive împreună cu transfuzii de sânge, factori de creştere şi administrarea de
antibiotice cu spectru larg trebuie instituite de către medic de câte ori este necesar. Se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei hepatice
Antidot
Nu există un antidot cunoscut pentru supradoza de Navelbine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
9
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vinca - alcaloizi şi analogi. Cod ATC: L01C A04.
Navelbine este un antineoplazic din familia vinca-alcaloizilor dar, spre deosebire de ceilalţi alcaloizi,
jumătatea catarantinică a vinorelbinei a fost modificată structural. La nivel molecular, acţionează asupra
echilibrului dinamic al tubulinei în aparatul microtubular al celulei. Inhibă polimerizarea tubulinei şi se
leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând microtubulii axonali doar la concentraţii mari. Inducţia
spiralizării tubulinei este mai mică decât cea produsă de vincristină.
Navelbine blochează mitoza în faza G2-M determinând apoptoza celulară în interfază sau la următoarea
mitoză.
Siguranţa şi eficacitatea Navelbine la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Datele clinice din două studii
de fază II cu un singur braţ în care s-a administrat, vinorelbină intravenos la 33, respectiv 46 de copii şi
adolescenţi cu tumori solide recidivante, inclusiv rabdomiosarcom, alte sarcoame de ţesuturi moi, sarcom
Ewing, lipopsarcom, sarcom sinovial, fibrosarcom, tumori maligne ale sistemului nervos central,
osteosarcom, neuroblastom la doze de 30 până la 33,75 mg/m² Z1 şi Z8 la fiecare 3 săptămâni sau o dată pe
săptămână timp de 6 săptămâni la fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat o eficienţă clinică semnificativă.
Profilul de toxicitate a fost similar cu cel raportat la pacienţii adulţi (pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi în sânge.
Absorbţie
După administrarea orală, vinorelbina este absorbită rapid, iar T
max este atins în intervalul 1,5 - 3 h cu o
concentraţie maximă în sânge (C
max) de aproximativ 130 ng/ml după o doză de 80 mg/m2.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 40%, iar administrarea simultană a alimentelor nu
modifică expunerea la vinorelbină.
Administrarea orală de 60 şi 80 mg/m
2 vinorelbină conduce la concentraţii sanguine comparabile cu acele
atinse cu 25 şi 30 mg/m2 vinorelbină administrate iv.
Concentraţia sanguină a vinorelbinei creşte proporţional cu doza administrată până la 100 mg/m2.
Variabilitatea inter-individuală a expunerii este similară după administrarea pe calea orală şi calea iv.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru este mare, în medie 21,2 l/kg
(limite: 7,5 – 39,7 l/kg ), ceea ce
indică distribuirea extensivă la nivelul ţesuturilor.
Legarea de proteinele plasmatice este slabă (13,5 %), totuşi, vinorelbina
se leagă puternic de celulele
sanguine şi mai ales de trombocite (78%).
Există o captare semnificativă a vinorelbinei în ţesutul pulmonar, aşa cum a fost evaluată prin biopsiile
chirurgicale ale plămânului, care au arătat o concentraţie de până la 300 ori mai mare decât în plasmă.
Vinorelbina nu a fost detectată la nivelul sistemului nervos central.
Biotranformare
Toţi metaboliţii vinorelbinei sunt formaţi de isoforma CYP 3A4 a citocromului P450, cu excepţia 4-O-
deacetil-vinorelbină, care este formată sub acţiunea carboxilesterazelor. 4-O-deacetil-vinorelbina este
singurul metabolit activ şi principalul metabolit detectat în sânge.
Nu s-a găsit nici un metabolit sulfo- sau glucono-conjugat.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire al vinorelbinei este în jur de 40 de ore. Clearance-ul sanguin este mare,
apropiindu-se de fluxul hepatic sangvin, şi este 0,72 1/h/ kg (limite: 0.32 – 1.26 1.h
-1.kg-1).
Eliminarea renală este scăzută (< 5% din doza administrată) şi constă în principal în compusul nemodificat.
Excreţia biliară este calea de eliminare predominantă atât a metaboliţilor cât şi a vinorelbinei nemodificate,
care este compusul principal recuperat.
Grupe speciale de pacienţi
10
Afectare renală şi hepatică
Efectele disfuncţiei renale asupra vinorelbinei nu au fost studiate. Totuşi, reducerea dozei în caz de funcţie
renală afectată nu este indicată datorită eliminării renale scăzute.
Farmacocinetica vinorelbinei administrate oral nu a fost modificată după administrarea unei doze de 60
mg/m², la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina < 1,5x ULN şi ALT şi/sau AST între 1,5 şi
2,5x ULN) şi a unei doze de 50 mg/m², la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina de la
1,3 la 3 xULN, indiferent de nivelul ALT şi AST. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă, prin urmare utilizarea Navelbine nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţii vârstnici
Un studiu cu vinorelbină administrată oral la pacienţii vârstnici (≥ 70 ani) cu NSCLC a demonstrat că
farmacocinetica vinorelbinei nu este influenţată de vârstă. Totuşi, pentru că pacienţii vârstnici sunt
vulnerabili, este necesară precauţie la creşterea dozei de Navelbine capsule moi la aceşti pacienţi (vezi pct
4.2).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
S-a demonstrat o relaţie strânsă între concentraţia sanguină şi scăderea numărului de leucocite sau PMN.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Vinorelbina a indus modificări cromozomiale, dar nu a fost mutagenică în testul Ames. Este asumat faptul
că vinorelbina poate cauza efecte mutagene la om (aneuploidie şi poliploidie indusă).
Studiile asupra reproducerii pe animale au arătat că Navelbine are efect teratogen şi letal asupra
embrionului şi fătului.
Nu s-au observat efecte hemodinamice la câine, căruia i-a fost administrată vinorelbină în doza maximă
tolerată; s-au constatat doar câteva dereglări minore, nesemnificative, de repolarizare, ca şi în cazul altor
vinca-alcaloizi studiaţi.
Nu s-a observat nici un efect asupra aparatului cardiovascular la primatele cărora li s-au administrat doze
repetate de Navelbine pe o perioadă de 39 săptămâni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Soluţia conţine:
Etanol anhidru,
Apa purificată,
Glicerol,
Macrogol 400.
Capsula conţine:
Gelatină,
Glicerol 85%,
Anidrisorb 85/70 (D-sorbitol şi 1,4 sorbitan),
Agent de colorare E171 şi E172 (roşu şi /sau galben în funcţie de fiecare concentraţie),
Trigliceride cu catena medie,
PHOSAL 53 MCT (fosfatidilcolina, gliceride, etanol)
Cerneală pentru inscripţionare:
Extract cochineal (E120),
Hipromeloză,
Propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
11
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a produsului ambalat pentru vânzare este de 3 ani pentru Navelbine capsule moi de
20 şi 30 mg.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2-8°C (în frigider), în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din aluminiu / PVC-PVDC.
Marimea ambalajului: 1 capsulă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament nefolosit sau material deteriorat trebuie îndepărtat în conformitate cu reglementările
locale în vigoare.
Instrucţiuni de folosire / manevrare pentru deschiderea ambalajului
1. Tăiaţi blisterul de-a lungul liniei negre punctate
2. Îndepărtaţi folia din plastic moale.
3. Împingeţi capsula prin folia de aluminiu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pierre Fabre Medicament
45 place Abel Gance-92 654
Boulogne,
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Navelbine 20 mg
6075/2005/01-02
Navelbine 30 mg
6076/2005/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări- 29 Decembrie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NAVELBINE
20 mg capsule moi
NAVELBINE 30 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă moale conţine 20 mg vinorelbină sub formă de tartrat
Fiecare capsulă moale conţine 30 mg vinorelbină sub formă de tartrat
Excipienţi cu efect cunoscut: etanol, sorbitol
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi
Capsule moi 20 mg: capsule moi de culoare maro deschis inscriptionate „N20”
Capsule moi 30 mg: capsule moi de culoare roz inscriptionate „N30”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Vinorelbina este indicată în următoarele afecţiuni:
- neoplasm pulmonar formele fără celule mici (non small cell carcinoma).
- cancer de sân în stadiu avansat.
4.2 Doze şi mod de administrare
La pacienţii adulţi
În monoterapie
Schema recomandată este:
Primele trei administrări
60 mg/m
2 suprafaţă corporală, administrat o dată pe săptămână
Administrări ulterioare
După a treia administrare, este recomandat a se mări doza de Navelbine la 80 mg/m
2 o dată pe săptămână,
exceptând pacienţii la care numărul neutrofilelor a scăzut odată sub 500/mm3 sau de mai multe ori între 500
şi 1000/mm3 în timpul primelor trei administrări de 60 mg/m2.
Numărătoarea
neutrofilelor în
timpul primelor 3
administrări de
60 mg/m
2/săptămână Neutrofile > 1000 Neutrofile
≥ 500 şi < 1000
(1 episod) Neutrofile
≥ 500 şi < 1000
(2 episoade) Neutrofile < 500
Doza recomandată
începând cu a patra
administrare 80 mg/m2 80 mg/m2 60
mg/m2 60 mg/m
2
2
Modificarea dozei
Pentru orice administrare planificată a fi de 80 mg/m
2, dacă numărul neutrofilelor scade sub 500/mm3, sau
a scăzut de mai multe ori între 500 si 1000/ mm³, administrarea trebuie să fie amânată până la recuperare şi
doza redusă de la 80 la 60 mg/m
2 /săptămână în timpul următoarelor 3 administrări.
Numărul neutrofilelor
după a patra
administrare
80mg/m
2/săptămână Neutrofile
> 1000 Neutrofile
≥ 500 şi < 1000 (1
episod) Neutrofile
≥ 500 şi < 1000
(2 episoade) Neutrofile
< 500
Doza recomandată
începând cu
următoarea
administrare 80 mg/m2 60 mg/m2
Este posibil a mări doza din nou de la 60 la 80 mg/m2 pe săptămână dacă numărul neutrofilelor nu a fost
mai mic de 500/mm3 sau mai mult decât o dată între 500 şi 1000/mm3 în timpul celor 3 administrări de 60
mg/m2 conform regulilor anterior definite pentru primele 3 administrări.
Pentru terapia asociată, doza şi schema de tratament vor fi adaptate conform protocolului terapeutic
Pe baza studiilor clinice, s-a demonstrat că doza orală de 80 mg/m
2 corespunde la 30 mg/m2 forma i.v., iar
doza orală de 60 mg/m2 la 25 mg/m2 forma i.v.
Acest lucru a constituit baza schemelor de asociere alternând formele orală şi injectabilă, îmbunătăţind
confortul pacientului.
Capsulele moi cu concentraţii diferite (20, 30 mg) sunt disponibile pentru a alege asocierea adecvată pentru
dozarea corectă.
Chiar şi pentru pacienţii cu SC ≥ 2 m
2 doza totală nu trebuie să depăşească niciodată 120 mg pe
săptămână la 60 mg/m2 şi 160 mg pe săptămână la 80 mg/m2.
Administrare
Navelbine capsule moi se administrează strict pe cale orală.
Navelbine trebuie inghiţit cu apă, fără a mesteca sau suge capsula. Se recomandă să se administreze capsula
după o gustare.
Administrarea la pacienţii vârstnici
Experienţa clinică nu a detectat diferenţe semnificative la pacienţii vârstici, în ceea ce priveşte rata de
răspuns, deşi o sensibilitate mai mare la unii dintre pacienţii vârstnici nu poate fi exclusă. Vârsta nu
modifică farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct 5.2).
Administrarea la copii
Siguranţa şi eficienţa la copii nu au fost stabilite şi prin urmare administrarea la copii un este recomandată
(vezi pct 5.1).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Navelbine poate fi administrată la doza standard de 60 mg/m²/săptămână la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (bilirubina < 1,5xULN, şi ALT şi/sau AST între 1,5 şi 2,5xULN). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN, independent de valorile AST şi ALT),
Navelbine trebuie administrată în doza de 50 mg/m²/săptămână. Nu este recomandată administrarea
Navelbine la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă deoarece nu sunt date suficiente pe această populaţie
pentru a determina farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4, 5.2).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece excreţia renală este minoră, nu există justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de
Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4, 5.2).
Instrucţiuni specifice pentru administrarea Navelbine se pot citi la pct. 6.6
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la vinorelbină sau alţi alcaloizi de vinca sau la oricare dintre constituenţii
enumerați la pct. 6.1;
Afecţiuni care afectează semnificativ absorbţia;
Rezecţie chirurgicală anterioară semnificativă a stomacului sau a intestinului subţire;
Numărul neutrofilelor < 1500/mm
3 sau infecţie severă curentă sau recentă (în decurs de 2 săptămâni);
Alăptare (vezi pct. 4.6);
Pacienţii care necesită oxigeno-terapie de lungă durată;
În asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
NAVELBINE
trebuie prescris de un medic cu experienţă în utilizarea chimiterapiei şi care are posibilitatea
monitorizării tratamentelor cu medicamente cititoxice.
Dacă pacientul mestecă sau suge din greşeală capsula, lichidul conţinut de capsulă este iritant. Procedaţi la
clătirea gurii cu apă sau preferabil cu soluţie salină izotonă.
În cazul în care capsula a fost tăiată sau deteriorată, conţinutul lichid este unul iritant şi poate cauza leziuni
în contact cu pielea, mucoasa sau ochii. Capsulele deteriorate nu trebuie înghiţite şi trebuie returnate
farmaciei sau medicului pentru a fi distruse în mod adecvat. Dacă se produce orice tip de contact, spălaţi
imediat cu apă sau de preferat cu o soluţie salină izotonă.
Dacă apar vărsături la câteva ore de la administrarea medicamentului, nu repetaţi niciodată administrarea
dozei. Tratamentul suportiv cum ar fi antagoniştii de 5HTз (ondasetron, granisetron) poate reduce incidenţa
vărsăturilor (vezi pct 4.5).
Navelbine capsule moi este asociată cu o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse digestive (greaţă,
vărsături) decât forma i.v. De aceea se recomandă profilaxia primară cu antiemetice.
Din cauza conţinutului de sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, de intoleranţă la fructoză nu trebuie
să primească capsule.
Acest medicament conţine cantităţi mici de etanol (alcool), mai puţin de 100 mg pe doză.
Trebuie întreprinsă o monitorizare hematologică atentă în timpul tratamentului (determinarea nivelului
hemoglobinei şi numărul leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor în ziua fiecărei noi administrări).
Dozele se vor stabili în funcţie de statusul hematologic.
Dacă numărul neutrofilelor este sub 1500/mm
3 şi/sau numărul trombocitelor este sub 100000/ mm3, atunci
tratamentul va fi amânat până la recuperare.
Pentru creşterea dozei de la 60 la 80 mg/m
2 /săptămână, după a treia administrare, vezi pct 4.2.
În cazul schemei cu 80 mg/m2, dacă numărul neutrofilelor este sub 500/mm3 sau mai mult decât o dată între
500 şi 1000/mm3, administrarea trebuie nu numai amânată ci şi redusă la 60 mg/m2 pe săptămână. Este
posibil ca doza să fie apoi din nou crescută de la 60 la 80 mg/m2/săptămână (vezi pct. 4.2).
În timpul studiilor clinice unde tratamentele au fost începute la 80 mg/m
2, câţiva pacienţi au dezvoltat
complicaţii neutropenice excesive, incluzându-i aici pe cei cu status de performanţă precar. Prin urmare,
este recomandat ca doza de început să fie 60 mg/m
2 şi apoi mărită la 80 mg/m2 dacă doza este tolerată aşa
cum este descris la pct.4.2.
Dacă pacienţii prezintă semne sau simptoame sugestive pentru infecţie, trebuie urgent investigaţi.
Precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se prescrie pentru pacienţii:
- cu antecedente de boală cardiacă ischemică (vezi pct 4.8);
- cu status de performanţă alterat.
Navelbine
nu trebuie administrat concomitent cu radioterapie dacă câmpul de tratament include ficatul.
4
Acest produs este contraindicat în asociere cu vaccinul febrei galbene, iar administrarea concomitentă cu
alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Este necesară precauţie la asocierea Navelbine cu inhibitori
sau inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct 4.5) şi combinaţia cu fenitoina (ca în cazul tuturor
citotoxicelor) şi cu itraconazol (ca în cazul tuturor vinca-alcaloizilor) nu este recomandată.
Navelbine capsule a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică la următoarele doze:
- 60 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină < 1,5 x ULN şi ALT şi/sau AST de la
1,5 la 2,5 x ULN)
- 50 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN indiferent de
nivelul ALT si AST).
Siguranţa şi farmacocinetica vinorelbinei nu au fost modificate la aceşti pacienţi la dozele testate.
Navelbine capsule nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare administrarea
la aceşti pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.2, 5.2).
Întrucât medicamentul se excretă puţin la nivel renal, nu există motive farmacocinetice pentru a reduce
doza de Navelbine
la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct 4.2, 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor
Din cauza riscului crescut de tromboză în cazul afecţiunilor tumorale, folosirea tratamentelor anticoagulante este
frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a coagulabilităţii în timpul bolii, şi eventualele interacţiuni între
anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică, necesită, dacă medicul decide administrarea de
anticoagulante orale, monitorizarea atentă a INR (International Normalised Ratio).
- Asocieri concomitente contraindicate:
Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală fatală
- Asocieri concomitente nerecomandate:
Vaccinuri vii atenuate (pentru vaccinul împotriva febrei galbene, vezi asocierile concomitente contraindicate):
risc de boală vaccinală generalizată, posibil fatală. Acest risc este crescut la pacienţii deja imunodeprimaţi în
contextul afecţiunii neoplazice. Se recomandă folosirea vaccinurilor inactivate atunci când există (vaccin
antipoliomielita).
Fenitoina: risc de exacerbare a convulsiilor, ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei, de către
medicamentele citotoxice care duc la o eficienţă scăzută a medicamentelor citotoxice din cauza creşterii
metabolizării hepatice de către fenitoină.
- Asocieri concomitente care necesită precauţie:
Ciclosporină, tacrolimus: imunodepresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
Interacţiuni specifice vinca-alcaloizilor
- Asocieri concomitente nerecomandate:
Itraconazol: creşte neurotoxicitatea vinca-alcaloizilor, ca urmare a scăderii metabolizării hepatice.
- Asocieri concomitente care necesită precauţie:
Mitomycin C: risc crescut de bronhospasm şi dispnee, în cazuri rare în care sunt observate pneumonite
interstiţiale.
- Vinca-alcaloizii sunt cunoscuţi ca substrat pentru glicoproteina-P şi, în absenţa unor studii specifice,
trebuie precauţie la asocierea Navelbine cu modulatori puternici ai acestui transportor membranar.
Interacţiuni specifice vinorelbinei
Asocierea Navelbine cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută pentru măduva osoasă poate duce la
exacerbarea reacţiilor adverse cauzate de mielosupresie.
5
Nu există interacţiune farmacocinetică mutuală la asocierea Navelbine cu cisplatin în mai multe cicluri de
tratament. Oricum incidenţa granulocitopeniei asociată cu combinaţia Navelbine – ciplatin a fost mai mare decât
cea cauzată de Navelbine în monoterapie.
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, când se asociază
Navelbine cu alte câteva chimioterapice (paclitaxel, docetaxel, capecitabină şi ciclofosfamidă per os)
Deoarece CYP 3 A4 este principalul sistem enzimatic implicat în metabolizarea vinorelbinei, asocierea acesteia
cu inhibitori puternici ai aceste izoenzime (ex: ketoconazol, itraconazol) poate creşte concentraţia plasmatică a
vinorelbinei, iar asocierea cu inductori puternici ai izoenzimei (ex: rifampicina, fenitoina) poate scădea
concentraţia plasmatică a vinorelbinei.
Medicamentele antiemetice cum sunt antagoniştii de 5HTз (ex ondasetron, granisetron) nu modifică
farmacocinetica Navelbine capsule moi (vezi pct 4.4).
O incidenţă crescută a neutropeniei grad ¾ a fost sugerată de asocierea vinorelbină injectabilă şi lapatinib într-un
studiu clinic faza I. În acest studiu doza recomandată de vinorelbină injectabilă administrată în cicluri de 3
săptămâni în ziua 1 şi ziua 8 a fost 22.5 mg/ m
2 când a fost asociată cu lapatinib 1000 mg zilnic. Acest tip de
asociere ar trebui administrat cu precauţie.
Alimentele nu modifică farmacocinetica vinorelbinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la administrarea vinorelbinei la femeile însărcinate. Studiile pe animale au
arătat embriotoxicitate şi teratogenicitate (vezi pct 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor pe animale şi a acţiunii
farmacologice a medicamentului există un risc potenţial de anomalii embrionare şi fetale.
În consecinţă Navelbine nu ar trebui utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul matern individual aşteptat
depăşeşte în mod clar riscurile potenţiale. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacienta ar trebui informată
despre riscurile copilului nenăscut şi monitorizat cu grijă. Ar trebui luată în considerare posibilitatea consultului
genetic.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până
la 3 luni după tratament (vezi pct 4.3).
Alăptarea
Nu se ştie dacă vinorelbina se excretă în laptele matern.
Excreţia vinorelbinei în lapte nu a fost studiată pe animale de laborator.
Riscul pentru sugar nu poate fi exclus, prin urmare înainte de începerea tratamentului cu Navelbine trebuie
întreruptă alăptarea.
Fertilitatea
Bărbaţii trataţi cu Navelbine trebuie sfătuiţi să nu procreeze în timpul şi cel puţin în următoarele 3 luni după
tratament (vezi pct 4.3). Înainte de tratament se recomandă conservarea spermei, din cauza riscului de sterilitate
ireversibilă, care poate apărea ca o consecinţă a tratamentului cu vinorelbină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje, dar conform profilului farmacodinamic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Totuşi, este necesară precauţie la pacienţii trataţi cu vinorelbină având în vedere
reacţiile adverse ale medicamentului (vezi pct 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa totală raportată a reacţiilor adverse a fost determinată în studii clinice cu 316 pacienţi (132 de
pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici şi 184 paciente cu cancer mamar) care au primit schema
6
recomandată de Navelbine (primele trei administrări la 60 mg/m2 / săptămână urmate de 80 mg/m2 /
săptămână).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de organul sau sistemul afectat şi de
frecvenţă.
Reacţiile adverse din experienţa Post Marketing au fost adăugate conform clasificării MedDRA cu
frecvenţă necunoscută.
Reacţiile adverse sunt descrise folosind criteriile de toxicitate comune NCI.
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/ 100, <1/10
Puţin frecvente ≥ 1/1,000, < 1 /100
Rare ≥ 1/10,000, < 1/1,000
Foarte rare < 1/10,000
Frecvenţă necunoscută Raport post marketing
Reacţii adverse raportate cu Navelbine capsule moi
Experienţa pre-marketing
Cele mai frecvente reacţii adverse ale medicamentului sunt depresia maduvei osoase cu neutropenie,
anemie şi trombocitopenie, toxicitate gastrointestinală cu greaţă, vărsături, diaree, stomatită şi constipaţie.
Astenia şi febra au fost, de asemenea, raportate foarte frecvent.
Experienţa post-markerting
Navelbine capsule moi este folosit în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice ţintă cum sunt:
cisplatina sau capecitabina.
Cele mai frecvente clase sistem-organ implicate în timpul experienţei post-markrting sunt: “Afecţiuni ale
sistemului sangvin şi limfatic“,“Afecţiuni gastrointestinale“,“Infecţii şi Infestări“,“Afecţiuni generale şi
reacţii la locul administrării“. Aceste informaţii sunt în concordanţă cu experienţa pre-marketing.
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice, fără neutropenie, cu diferite localizări
G1-4 : 12,7% ; G3-4 : 4,4%
Frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice ca urmare a deprimării măduvei osoase şi/sau a
compromiterii sistemului imun (infecţii neutropenice) sunt frecvent reversibile cu tratament
adecvat.
Infecţii neutropenice G3-4 : 3,5%
Frecvenţă necunoscută: Sepsis neutropenic.
Septicemie complicată şi uneori fatală.
Tulburări ale sângelui şi ale sistemului limfatic
Foarte frecvente: Deprimare a măduvei osoase având drept rezultat, în principal, neutropenia G1-4:
71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%; este reversibilă şi limitează doza folosită.
Leucopenia: G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%.
Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%
Trombocitopenia G1-2: 10,8 %
Frecvente: Neutropenia G4 a fost asociată cu febră peste 38°C, inclusiv febra neutropenică: 2.8%.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută: Hiponatremia severă
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnia G1-2: 2,8%
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Tulburări neurosenzitive G1-2: 11,1% care în general duc la limitarea sau pierderea
reflexelor osteotendinoase şi este rareori severă.
Frecvente: Tulburări neuromotorii G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3%
7
Cefalee: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%
Vertij G1-4: 6%, G3-4: 0,6%
Tulburări ale gustului: G1-2: 3,8%
Puţin frecvente: Ataxia grad 3: 0,3%
Tulburări ale sistemului vizual
Frecvente: Tulburări vizuale G1-2: 1,3%
Tulburări cardiace
Puţin frecvente: Insuficienţa cardiacă şi aritmii
Frecvenţă necunoscută: Infarct miocardic la pacienţii cu antecedente de boala cardiacă sau cu factori de
risc cardiac.
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipertensiune arterială G1-4: 2,5%, G3-4: 0,3%
Hipotensiune G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%
Tulburări ale sistemului respirator, toracelui şi mediastinului
Frecvente: Dispnee G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%
Tuse: G1-2: 2,8%
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%
Vărsături G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; tratamentul simptomatic (cu setroni administraţi
per os) poate reduce incidenţa
Diaree G1-4: 49,7%, G3-4: 5,7%
Anorexie: G1-4: 38,6%; G3-4: 4,1%
Stomatită G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%
Dureri abdominale: G1-4: 14,2%
Constipaţie G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; prescrierea laxativelor poate fi indicată la
pacienţii cu istoric de constipaţie şi /sau care primesc concomitent tratament cu morfină
sau morfino- mimetice.
Tulburări gastrice: G1-4: 11,7%
Frecvente: Esofagita G1-3: 3,8%; G3: 0,3%
Disfagia G1-2: 2,3%
Puţin frecvente: Ileus paralitic G3-4: 0,9% (în cazuri excepţionale fatal) tratamentul poate fi amânat până
la restabilirea tranzitului intestinal normal
Frecvenţă necunoscută: Sângerări gastrointestinale
Tulburări hepato-biliare
Frecvente:Tulburări hepatice: G1-2:1,3%
Tulburări ale ţesutului cutanat şi subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie în general uşoară G1-2: 29.4% poate apărea.
Frecvente: Reacţii cutanate G1-2: 5,7%
Tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Artralgie, inclusiv dureri faciale,
Mialgie G1-4: 7%, G3-4: 0,3%
Tulburări renale şi urinare
Frecvente: Disuria G1-2: 1,6%
Alte tulburări genito-urinare G1-2: 1,9%
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Astenie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%;
Febră G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1
Frecvente: Dureri, inclusiv dureri la locul tumorii G 1-4: 3,8%; G3-4: 0,6%
8
Frison G1-2: 3,8%
Investigaţii
Foarte frecvente: Scăderea în greutate G1-4: 25%, G3-4: 0,3%
Frecvente: Creşterea în greutate G1-2: 1,3%
Reacţii adverse ale Navelbine, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Câteva reacţii adverse care au fost observate la Navelbine, concentrat pentru soluţie perfuzabilă în
experienţa de dinainte şi după punerea pe piaţă şi care nu au fost raportate pentru Navelbine capsule moi:
Pentru informarea completă şi pentru urmărirea profilului de siguranţă al Navelbine capsule moi, aceste
reacţii sunt prezentate mai jos:
Infecţii şi infestări
Puţin frecvente: Septicemia (foarte rar fatală)
Tulburări ale sistemului imun
Frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice sistemice ca anafilaxia, şocul anafilactic sau reacţii de tip
anafilactoid
Tulburări endocrine
Frecvenţă necunoscută: Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări vasculare
Puţin frecvente: Eritem şi răceala extremităţilor
Rare: Hipotensiune severă şi colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Puţin frecvente: Bronhospasmul poate apărea ca şi în cazul altor vinca-alcaloizi
Rare: Pneumopatia interstiţială (uneori fatală)
Tulburări gastrointestinale
Rare: Pancreatita
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozarea Navelbine capsule moi, poate produce hipoplazia măduvei osoase uneori asociată cu infecţii,
febră, ileus paralitic şi tulburări hepatice.
Procedura de urgenţă
Măsurile generale suportive împreună cu transfuzii de sânge, factori de creştere şi administrarea de
antibiotice cu spectru larg trebuie instituite de către medic de câte ori este necesar. Se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei hepatice
Antidot
Nu există un antidot cunoscut pentru supradoza de Navelbine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
9
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vinca - alcaloizi şi analogi. Cod ATC: L01C A04.
Navelbine este un antineoplazic din familia vinca-alcaloizilor dar, spre deosebire de ceilalţi alcaloizi,
jumătatea catarantinică a vinorelbinei a fost modificată structural. La nivel molecular, acţionează asupra
echilibrului dinamic al tubulinei în aparatul microtubular al celulei. Inhibă polimerizarea tubulinei şi se
leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând microtubulii axonali doar la concentraţii mari. Inducţia
spiralizării tubulinei este mai mică decât cea produsă de vincristină.
Navelbine blochează mitoza în faza G2-M determinând apoptoza celulară în interfază sau la următoarea
mitoză.
Siguranţa şi eficacitatea Navelbine la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Datele clinice din două studii
de fază II cu un singur braţ în care s-a administrat, vinorelbină intravenos la 33, respectiv 46 de copii şi
adolescenţi cu tumori solide recidivante, inclusiv rabdomiosarcom, alte sarcoame de ţesuturi moi, sarcom
Ewing, lipopsarcom, sarcom sinovial, fibrosarcom, tumori maligne ale sistemului nervos central,
osteosarcom, neuroblastom la doze de 30 până la 33,75 mg/m² Z1 şi Z8 la fiecare 3 săptămâni sau o dată pe
săptămână timp de 6 săptămâni la fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat o eficienţă clinică semnificativă.
Profilul de toxicitate a fost similar cu cel raportat la pacienţii adulţi (pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi în sânge.
Absorbţie
După administrarea orală, vinorelbina este absorbită rapid, iar T
max este atins în intervalul 1,5 - 3 h cu o
concentraţie maximă în sânge (C
max) de aproximativ 130 ng/ml după o doză de 80 mg/m2.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 40%, iar administrarea simultană a alimentelor nu
modifică expunerea la vinorelbină.
Administrarea orală de 60 şi 80 mg/m
2 vinorelbină conduce la concentraţii sanguine comparabile cu acele
atinse cu 25 şi 30 mg/m2 vinorelbină administrate iv.
Concentraţia sanguină a vinorelbinei creşte proporţional cu doza administrată până la 100 mg/m2.
Variabilitatea inter-individuală a expunerii este similară după administrarea pe calea orală şi calea iv.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru este mare, în medie 21,2 l/kg
(limite: 7,5 – 39,7 l/kg ), ceea ce
indică distribuirea extensivă la nivelul ţesuturilor.
Legarea de proteinele plasmatice este slabă (13,5 %), totuşi, vinorelbina
se leagă puternic de celulele
sanguine şi mai ales de trombocite (78%).
Există o captare semnificativă a vinorelbinei în ţesutul pulmonar, aşa cum a fost evaluată prin biopsiile
chirurgicale ale plămânului, care au arătat o concentraţie de până la 300 ori mai mare decât în plasmă.
Vinorelbina nu a fost detectată la nivelul sistemului nervos central.
Biotranformare
Toţi metaboliţii vinorelbinei sunt formaţi de isoforma CYP 3A4 a citocromului P450, cu excepţia 4-O-
deacetil-vinorelbină, care este formată sub acţiunea carboxilesterazelor. 4-O-deacetil-vinorelbina este
singurul metabolit activ şi principalul metabolit detectat în sânge.
Nu s-a găsit nici un metabolit sulfo- sau glucono-conjugat.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire al vinorelbinei este în jur de 40 de ore. Clearance-ul sanguin este mare,
apropiindu-se de fluxul hepatic sangvin, şi este 0,72 1/h/ kg (limite: 0.32 – 1.26 1.h
-1.kg-1).
Eliminarea renală este scăzută (< 5% din doza administrată) şi constă în principal în compusul nemodificat.
Excreţia biliară este calea de eliminare predominantă atât a metaboliţilor cât şi a vinorelbinei nemodificate,
care este compusul principal recuperat.
Grupe speciale de pacienţi
10
Afectare renală şi hepatică
Efectele disfuncţiei renale asupra vinorelbinei nu au fost studiate. Totuşi, reducerea dozei în caz de funcţie
renală afectată nu este indicată datorită eliminării renale scăzute.
Farmacocinetica vinorelbinei administrate oral nu a fost modificată după administrarea unei doze de 60
mg/m², la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina < 1,5x ULN şi ALT şi/sau AST între 1,5 şi
2,5x ULN) şi a unei doze de 50 mg/m², la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina de la
1,3 la 3 xULN, indiferent de nivelul ALT şi AST. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă, prin urmare utilizarea Navelbine nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţii vârstnici
Un studiu cu vinorelbină administrată oral la pacienţii vârstnici (≥ 70 ani) cu NSCLC a demonstrat că
farmacocinetica vinorelbinei nu este influenţată de vârstă. Totuşi, pentru că pacienţii vârstnici sunt
vulnerabili, este necesară precauţie la creşterea dozei de Navelbine capsule moi la aceşti pacienţi (vezi pct
4.2).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
S-a demonstrat o relaţie strânsă între concentraţia sanguină şi scăderea numărului de leucocite sau PMN.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Vinorelbina a indus modificări cromozomiale, dar nu a fost mutagenică în testul Ames. Este asumat faptul
că vinorelbina poate cauza efecte mutagene la om (aneuploidie şi poliploidie indusă).
Studiile asupra reproducerii pe animale au arătat că Navelbine are efect teratogen şi letal asupra
embrionului şi fătului.
Nu s-au observat efecte hemodinamice la câine, căruia i-a fost administrată vinorelbină în doza maximă
tolerată; s-au constatat doar câteva dereglări minore, nesemnificative, de repolarizare, ca şi în cazul altor
vinca-alcaloizi studiaţi.
Nu s-a observat nici un efect asupra aparatului cardiovascular la primatele cărora li s-au administrat doze
repetate de Navelbine pe o perioadă de 39 săptămâni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Soluţia conţine:
Etanol anhidru,
Apa purificată,
Glicerol,
Macrogol 400.
Capsula conţine:
Gelatină,
Glicerol 85%,
Anidrisorb 85/70 (D-sorbitol şi 1,4 sorbitan),
Agent de colorare E171 şi E172 (roşu şi /sau galben în funcţie de fiecare concentraţie),
Trigliceride cu catena medie,
PHOSAL 53 MCT (fosfatidilcolina, gliceride, etanol)
Cerneală pentru inscripţionare:
Extract cochineal (E120),
Hipromeloză,
Propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
11
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a produsului ambalat pentru vânzare este de 3 ani pentru Navelbine capsule moi de
20 şi 30 mg.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2-8°C (în frigider), în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din aluminiu / PVC-PVDC.
Marimea ambalajului: 1 capsulă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament nefolosit sau material deteriorat trebuie îndepărtat în conformitate cu reglementările
locale în vigoare.
Instrucţiuni de folosire / manevrare pentru deschiderea ambalajului
1. Tăiaţi blisterul de-a lungul liniei negre punctate
2. Îndepărtaţi folia din plastic moale.
3. Împingeţi capsula prin folia de aluminiu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pierre Fabre Medicament
45 place Abel Gance-92 654
Boulogne,
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Navelbine 20 mg
6075/2005/01-02
Navelbine 30 mg
6076/2005/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări- 29 Decembrie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
