SIOFOR 1000
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Siofor 1000, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine 1000 mg clorhidrat de metformină echivalentul a 780 mg
mertformină bază
Pentru lista completă a tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate albe, biconvexe, alungite, cu un semn care arată unde se apasă pentru a-l
diviza pe o parte şi o crestătură pe cealaltă parte.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat tip 2, în special la pacienţi supraponderali, atunci când nu se
poate realiza un control metabolic satisfăcător numai prin dietă şi exerciţiu fizic.
● La adulţi, Siofor 1000 poate fi utilizat ca monoterapie sau în combinaţie cu alţi agenţi
antidiabetici cu administrare orală sau cu insulina.
● La copiii cu vârsta peste 10 ani sau adolescenţi, Siofor 1000 poate fi folosit ca
monoterapie sau în combinaţie cu insulina.
La pacienţii adulţi supraponderali, cu diabet zaharat tip 2,la care nu s-au obţinut rezultate
prin dietă s-a demonstrat reducerea complicaţiilor diabetului zaharat atunci cînd sunt trataţi
cu clorhidrat de metformină ca primă linie terapeutică (vezi pct. 5.1).
4.2. Doze şi mod de administrare
Adulţi
Monoterapie
Doza uzuală de iniţiere este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină administrată
de 2 sau 3 ori pe zi, în timpul mesei sau după masă.
După 10 sau 15 zile, doza trebuie să fie reglată în funcţie de nivelul glucozei în sânge. O
creştere uşoară a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastrointestinală.
2
La pacienţii care primesc o doză mai mare de clorhidrat de metformină (2 până la 3 g pe
zi), este posibil să se înlocuiască 2 comprimate filmate de clorhidrat de metformină de 500
mg cu un comprimat filmat de 1000 mg.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este de 3 g zilnic, administrată în 3
prize.
Dacă se intenţionează trecerea de la un alt medicament antidiabetic cu administrare orală:
întrerupeţi administrarea celuilalt medicament şi începeţi administrarea de clorhidrat de
metformină în doza indicată mai sus.
Combinaţia cu insulina
Clorhidratul de metformină şi insulina pot fi utilizate în asociere pentru obţinerea unui
control mai bun al glicemiei. Clorhidratul de metformină se administrează în doza de
început de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3 ori pe zi, în timp ce dozajul insulinei se face pe
baza analizei concentraţiei de glucoză din sânge.
Vârstnici
Datorită faptului că la pacienţii mai în vârstă este posibil ca activitatea renală să fie scăzută,
dozajul clorhidratului de metformină trebuie reglat în raport cu funcţia renală. Este
necesară o analiză frecventă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Monoterapia şi terapia combinată cu insulină:
● Siofor 1000 poate fi administrat copiilor cu vîrsta peste 10 ani şi adolescenţilor.
● Doza iniţială este de 500 mg sau 850 mg de clorhidrat de metformină o dată pe zi în
timpul sau după masă.
După o perioadă de 10-15 zile, doza poate fi ajustată în funcţie de concentraţia glucozei în
sânge. Creşterea treptată a dozei are un efect pozitiv asupra tolerabilităţii gastrointestinale a
medicamentului. Doza maximă zilnică recomandată este de 2 g de clorhidrat de
metformină administrat în 2 sau 3 doze.
Instrucţiuni de administrare
Datorită semnului de divizare, comprimatul filmat poate fi rupt ca şi alte comprimate
folosind ambele mâini sau aşezând comprimatul pe o suprafaţă plană şi dură, cu faţa în jos,
şi apăsând cu degetul mare.
4.3. Contraindicaţii
■ Hipersensibilitate la clorhidratul de metformină sau la oricare dintre excipienţi.
■ Cetoacidoză diabetică, precomă diabetică.
■ Insuficienţă renală sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).
■ Condiţii acute cu posibilitatea alterării funcţiei renale, cum ar fi: deshidratare, infecţii
severe, şoc, administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate (vezi pct. 4.4).
■ Afecţiuni acute sau cronice care determină hipoxia ţesuturilor, cum ar fi: insuficienţa
cardiacă sau respiratorie, infarct de miocard recent şoc.
■ Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism.
■ Lactaţie.
3
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară dar severă (cu mortalitate crescută în
absenţa unui tratament prompt), care poate surveni datorită acumulării de metformin.
Cazurile de acidoză lactică care au devenit cunoscute la pacienţii trataţi cu clorhidrat de
metformină au survenit în special la pacienţii diabetici cu insuficienţă renală semnificativă.
Incidenţa acidozei lactice poate fi şi trebuie redusă şi prin evaluarea factorilor de risc
asociaţi, care sunt diabetul insuficient controlat, cetoza, postul prelungit, consumul excesiv
de alcool, insuficienţa hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxia.
Diagnostic:
Riscul de acidoză lactică trebuie să fie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice
cum ar fi crampe musculare, tulburări digestive cum ar fi durerile abdominale şi astenia
severă.
Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale şi hipotermie,
urmate de comă. Rezutatele de laborator pentru acest diagnostic sunt nivelul scăzut al pH-
ului sanguin, nivelul lactaţilor din plasmă de peste 5 mmol/l şi lipsa mare de anioni şi
creşterea raportului lactat/piruvaţi. Dacă se suspectează acidoza lactică, tratamentul cu
clorhidrat de metformină trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie spitalizat imediat (vezi pct.
4.9).
Funcţia renală
Deoarece metformina este excretată de rinichi, este necesară determinarea nivelului
creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului şi la intervale regulate după aceea:
- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
- cel puţin de 2 până la 4 ori pe an, la pacienţii cu valori serice ale creatininei la limita
superioară a normalului şi la pacienţii în vârstă.
Funcţia renală scăzută, la pacienţii vârstnici, este frecventă şi asimptomatică. Sunt necesare
precauţii speciale în situaţiile care se pot asocia cu o alterare a funcţiei renale, de exemplu
la iniţierea tratamentului antihipertensiv sau cu diuretice şi la începerea administrării unui
medicament antiinflamator non-steroidian (AINS).
Administrarea substanţelor de contrast iodate
Deoarece administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate în explorările
radiologice poate duce la insuficienţă renală, tratamentul cu clorhidrat de metformină
trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de momentul explorării, şi nu trebuie reinstituit decât
după 48 de ore după aceasta, şi numai după reevaluarea funcţiei renale care se
demonstrează a fi normală (vezi pct. 4,5).
Intervenţiile chirurgicale
Clorhidratul de metformin trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de intervenţiile chirurgicale
elective cu anestezie generală, spinală sau peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat mai
devreme de 48 de ore după intervenţie sau reînceperea alimentaţiei orale, şi numai după
reevaluarea funcţiei renale care se demonstrează a fi normală.
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet de tip 2 trebuie confirmat înainte de a începe tratamentul cu
clorhidrat de metformină.
Tratamentul cu clorhidrat de metformină nu înlocuieşte dar trebuie asociat cu o dietă
corespunzătoare şi activitate fizică zilnică conform recomandărilor.
După studii clinice controlate, care au durat un an, cu clorhidratul de metformină, nu s-a
observat o influenţă asupra creşterii la subiecţii aflaţi la pubertate; nu sunt rezultate la studii
pe termen lung cu privire la această problemă. De aceea se recomandă o observare atentă a
4
parametrilor la copiii trataţi cu clorhidrat de metformină, şi în special la cei aflaţi în pre
pubertate.
Copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani
Din grupul de persoane cu vârste între 10 şi 12 ani numai 15 persoane au fost incluse în
studiul clinic controlat efectuat pe copii şi adolescenţi. Deşi eficacitatea şi siguranţa
clorhidratului de metformină la aceşti copii nu diferă de eficacitatea şi siguranţa
medicamentului la copii mai mari şi la adolescenţi, se recomandă precauţii speciale la
prescrierea clorhidratului de metformină la copiii cu această vârstă.
Alte precauţii:
Toţi pacienţii trebuie să îşi continue regimul prin distribuirea regulată a consumului de
carbohidraţi pe tot parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să îşi continue regimul
hipocaloric.
Testele obişnuite de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate cu
regularitate.
Clorhidratul de metformină singur nu provoacă niciodată hipoglicemie dar se recomandă
prudenţă în cazul utilizării acestuia în asociere cu insulina sau cu sulfonilureicele.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
ASOCIAŢII NERECOMANDATE
Alcool
Risc crescut de acidoză lactică în intoxicaţia acută cu alcool, în special în caz de: post sau
malnutriţie, insuficienţă hepatică.
Trebuie evitat consumul de alcool şi de produse medicamentoase care conţin alcool.
Substanţe de contrast iodate
Administrarea intravenoasă de substanţe de contrast iodate poate duce la insuficienţă
renală, prin acumularea de clorhidrat de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
Administrarea de clorhidrat de metformină trebuie întreruptă cu 48 de ore înainte de
momentul explorării, şi nu trebuie reluată decât la 48 de ore de la terminarea acesteia şi
numai după ce s-a făcut reevaluarea funcţiei renale care se demonstrează a fi normală.
ASOCIAŢII CARE IMPUN PRECAUŢII
Glucocorticoizii (cu administrare sistemică şi locală), agoniştii beta-2 şi diureticele
au o acţiune hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi este necesară o
monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul tratamentului. Dacă este
necesar, doza de antidiabetic oral trebuie adaptată în timpul tratamentului cu alte
medicamente şi după întreruperea administrării .
Inhibitorii ECA pot reduce glicemia. Dacă este necesar, doza de antidiabetic oral trebuie
ajustată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi după întreruperea administrării
acestuia.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu au
indicat efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau
dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
În perioada de concepţie şi în timpul sarcinii, nu se recomandă tratarea diabetului cu
clorhidrat de metformină, ci ar tebui utilizată insulina pentru a menţine valorile glicemiei
5
cât mai aproape de nivelul normal, în scopul reducerii riscului de malformaţii fetale
asociate valorilor anormale ale glicemiei.
Utilizarea în timpul alăptării
Metformin este excretat în lapte la femela şobolan. Nu sunt disponibile date similare pentru
om, fiind necesară decizia dacă se opreşte alăptarea sau se întrerupe tratamentul cu
clorhidrat de metformină, luând în consideraţie importanţa medicamentului pentru mamă.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Monoterapia cu clorhidrat de metformină nu determină hipoglicemie, neavând aşadar nici o
influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă se asociază
clorhidratul de metformină cu alte medicamente antidiabetice (sulfonilureice, insulină,
repaglinidă), pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei.
4.8. Reacţii adverse
Pentru evaluarea reacţiilor adverse se utilizează următoarea clasificare a frecvenţelor.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100
până la 1/10: mai puţin frecvente: <1/1000 până la 1/100; rare: ≥1/10.000 până la <1/1000;
foarte rare: <1/10.000; necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile)
Deşi sunt grupate în funcţie de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Gust modificat
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţă, vărsături, diaree, dureri
abdominale şi pierderea apetitului. Aceste reacţii apar cel mai frecvent la începutul
tratamentului şi dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru a preveni apariţia acestor
simptome gastro-intestinale, se recomandă administrarea de clorhidrat de metformină în 2
sau 3 prize zilnice, în timpul mesei sau după masă. O creştere uşoară a dozei poate, de
asemenea, îmbunătăţi toleranţa gastro-intestinală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: Reacţii cutanate manifestate prin eritem, prurit sau urticarie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: Scădere a absorbţiei vitaminei B12, cu reducerea nivelului seric în timpul
administrării pe termen lung a clorhidratului de metformină. Aceasta ar putea fi considerată
o posibilă cauză la pacienţii cu anemie megaloblastică.
Foarte rare : Acidoză lactică (vezi pct. 4.4.).
Tulburări hepatobiliare
Necunoscute:Teste anormale ale funcţionării ficatului sau hepatita care sunt reversibile
după încetarea administrării clorhidratului de metformină.
Date publicate, date din studii efectuate după punerea pe piaţă şi date din studii clinice
controlate efectuate pe o populaţie pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani,
după un an de tratament, au raportat evenimente adverse similare ca natură şi severitate cu
cele raportate la adulţi .
4.9. Supradozaj
Nu a apărut hipoglicemie la administrarea dozelor de până la 85 g de clorhidrat de
metformină deşi acidoza lactică a apărut în astfel de cazuri. Supradozajul cu clorhidrat de
metformină sau riscuri concomitente pot duce la acidoză lactică. Acidoza lactică este o
6
urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Cea mai eficientă metodă de eliminare a
lactatului şi a metforminei este hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antidiabetice, exclusiv insulina
Biguanide
Cod ATC: A10BA02
Metformina este un biguanid cu efecte antihiperglicemice, care reduce atât nivelul glucozei
atât în plasma bazală, cât şi în cea postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi, din
acest motiv, nu produce hipoglicemie.
Metformina poate acţiona prin 3 mecanisme:
(1) Reducerea producţiei hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei şi a
glicogenolizei;
(2) La nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind recaptarea şi
utilizarea periferică a glucozei;
(3) Întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.
Metformina stimulează sinteza intracelulară a glicogenului, acţionând asupra
glicogensintetazei.
Metformina creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai
glucozei (GLUT) cunoscuţi.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile
asupra metabolismului lipidic. Studiile controlate, pe termen mediu sau lung, au
demonstrat, pentru dozele terapeutice de metformină: reducerea nivelului colesterolului
total, a LDL colesterolului şi trigliceridelor.
Eficacitate clinică:
Studiul prospectiv randomizat UKPDS a demonstrat beneficiul pe termen lung al
controlului intensiv al glicemiei, la pacienţii adulţi, în diabetul zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu clorhidrat de metformină după
eşecul dietei singure a indicat:
- o reducere semnificativă a riscului absolut de complicaţii determinate de diabetul zaharat
în grupul tratat cu clorhidrat de metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi pe an)
comparativ cu dieta singură (43,3 evenimente / 1000 pacienţi pe an), p=0.0023, şi
comparativ cu grupurile cu sulfonilureice în asociere şi cu insulină în monoterapie
(40,1 evenimente / 1000 pacienţi pe an), p=0.0034;
- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: clorhidrat de
metformină 7,5 evenimente / 1000 pacienţi-an, dieta singură 12,7 evenimente /
1000 pacienţi pe an, p=0,017;
- o reducere semnificativă a riscului de mortalitate globală: clorhidrat de metformină 13,5
evenimente / 1000 pacienţi pe an comparativ cu dieta singură 20,6 evenimente / 1000
pacienţi pe an (p=0,011) şi comparativ cu grupurile cu sulfonilureice în asociere şi cu
insulină în monoterapie 18,9 evenimente / 1000 pacienţi pe an (p=0,021);
- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: clorhidrat de metformin
11 evenimente / 1000 pacienţi pe an, dieta singură 18 evenimente / 1000 pacienţi pe an
(p=0,01).
Nu a fost demonstrat un beneficiu în ceea ce priveşte rezultatul clinic pentru clorhidratul de
metformină utilizat ca terapie secundară, în asociere cu o sulfoniluree.
7
În diabetul zaharat de tip 1, asocierea clorhidrat de metformină cu insulină a fost utilizată la
pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit în mod clar.
Studii clinice controlate care au durat un an, efectuate la un număr limitat de populaţie
pediatrică cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani au arătat un răspuns similar cu cel al
adulţilor în controlul concentraţiei de glucoză în sânge.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, Tmax este de 2,5 ore.
Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de clorhidrat de metformină de 500 mg sau
850 mg este de aproximativ 50-60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a unei
doze, fracţiunea neabsorbită recuperată din materiile fecale a fost de 20-30%.
După administrarea orală, absorbţia de metformină este saturabilă şi incompletă. Se
presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei este non-liniară.
La dozele şi schemele uzuale de administrare a clorhidratului de metformină, concentraţiile
de echilibru sunt atinse în 24 până la 48 de ore şi sunt, în general, mai mici de
1 microgram/ml. În studiile clinice controlate, concentraţiile plasmatice maxime de
clorhidrat de metformină (Cmax) nu au depăşit 4 micrograme/ml, chiar la dozele maxime.
Alimentele reduc şi întârzie uşor absorbţia de metformină. După administrarea unei doze
de clorhidrat de metformină de 850 mg, a fost observată o concentraţie plasmatică maximă
cu 40% mai mică, o reducere cu 25% a ASC (ariei de sub curbă) şi o prelungire cu 35
minute a timpului până la înregistrarea concentraţiei plasmatice maxime. Nu se cunoaşte
relevanţa clinică a acestor date.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Clorhidratul de metformină pătrunde în
eritrocite. Concentraţia sangvină maximă este mai redusă decât cea plasmatică şi se
înregistrează aproximativ în acelaşi timp. Cel mai probabil că eritrocitele reprezintă
compartimentul secundar de distribuţie. Volumul de distribuţie (Vd) mediu a variat între 63
şi 276 l.
Metabolizare
Metformina este excretată nemodificat în urină. Nu au fost identificaţi metaboliţi ai
acestuia la om.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, indicând faptul că metformina este
eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză administrată oral,
timpul de înjumătăţire plasmatică a eliminării finale este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, eliminarea renală este redus proporţional cu cel al
creatininei, astfel încât timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, ducând la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale metforminei.
Copii şi adolescenţi
Studiu cu doză unică: După administrarea unei singure doze de 500 mg de clorhidrat de
metformină, pacienţii de vârstă pediatrică au avut acelaşi profil farmacocinetic ca cel
observat la adulţii sănătoşi.
8
Studiu multidoză: Datele sunt restrânse la un singur studiu. După doze repetate de 500 mg
de clorhidrat de metformin de 2 ori pe zi timp de 7 zile, concentraţia plasmatică maximă,
(Cmax.) şi concentraţia de sub curbă (AUC) au fost reduse cu aprox. 33 % şi respectiv 40 %,
comparativ cu adulţii diabetici care au primit doze repetate de 2 x 500 mg, timp de 14 zile.
Cum doza este ajustată individual în funcţie de concentraţia de glucoză în sânge, aceasta
are, oricum, o relevanţă clinică limitată.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Hipromeloză
Polividonă K 25
Stearat de magneziu (Ph. Eur.)
Filmul:
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BERLIN-CHEMIE AG
(MENARINI GROUP)
Glienicker Weg 125
D-12489 Berlin
Telefon: (030) 6707-0
Fax: (030) 6707-2120
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5739/2005/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie, 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Siofor 1000, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine 1000 mg clorhidrat de metformină echivalentul a 780 mg
mertformină bază
Pentru lista completă a tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate albe, biconvexe, alungite, cu un semn care arată unde se apasă pentru a-l
diviza pe o parte şi o crestătură pe cealaltă parte.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat tip 2, în special la pacienţi supraponderali, atunci când nu se
poate realiza un control metabolic satisfăcător numai prin dietă şi exerciţiu fizic.
● La adulţi, Siofor 1000 poate fi utilizat ca monoterapie sau în combinaţie cu alţi agenţi
antidiabetici cu administrare orală sau cu insulina.
● La copiii cu vârsta peste 10 ani sau adolescenţi, Siofor 1000 poate fi folosit ca
monoterapie sau în combinaţie cu insulina.
La pacienţii adulţi supraponderali, cu diabet zaharat tip 2,la care nu s-au obţinut rezultate
prin dietă s-a demonstrat reducerea complicaţiilor diabetului zaharat atunci cînd sunt trataţi
cu clorhidrat de metformină ca primă linie terapeutică (vezi pct. 5.1).
4.2. Doze şi mod de administrare
Adulţi
Monoterapie
Doza uzuală de iniţiere este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină administrată
de 2 sau 3 ori pe zi, în timpul mesei sau după masă.
După 10 sau 15 zile, doza trebuie să fie reglată în funcţie de nivelul glucozei în sânge. O
creştere uşoară a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastrointestinală.
2
La pacienţii care primesc o doză mai mare de clorhidrat de metformină (2 până la 3 g pe
zi), este posibil să se înlocuiască 2 comprimate filmate de clorhidrat de metformină de 500
mg cu un comprimat filmat de 1000 mg.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este de 3 g zilnic, administrată în 3
prize.
Dacă se intenţionează trecerea de la un alt medicament antidiabetic cu administrare orală:
întrerupeţi administrarea celuilalt medicament şi începeţi administrarea de clorhidrat de
metformină în doza indicată mai sus.
Combinaţia cu insulina
Clorhidratul de metformină şi insulina pot fi utilizate în asociere pentru obţinerea unui
control mai bun al glicemiei. Clorhidratul de metformină se administrează în doza de
început de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3 ori pe zi, în timp ce dozajul insulinei se face pe
baza analizei concentraţiei de glucoză din sânge.
Vârstnici
Datorită faptului că la pacienţii mai în vârstă este posibil ca activitatea renală să fie scăzută,
dozajul clorhidratului de metformină trebuie reglat în raport cu funcţia renală. Este
necesară o analiză frecventă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Monoterapia şi terapia combinată cu insulină:
● Siofor 1000 poate fi administrat copiilor cu vîrsta peste 10 ani şi adolescenţilor.
● Doza iniţială este de 500 mg sau 850 mg de clorhidrat de metformină o dată pe zi în
timpul sau după masă.
După o perioadă de 10-15 zile, doza poate fi ajustată în funcţie de concentraţia glucozei în
sânge. Creşterea treptată a dozei are un efect pozitiv asupra tolerabilităţii gastrointestinale a
medicamentului. Doza maximă zilnică recomandată este de 2 g de clorhidrat de
metformină administrat în 2 sau 3 doze.
Instrucţiuni de administrare
Datorită semnului de divizare, comprimatul filmat poate fi rupt ca şi alte comprimate
folosind ambele mâini sau aşezând comprimatul pe o suprafaţă plană şi dură, cu faţa în jos,
şi apăsând cu degetul mare.
4.3. Contraindicaţii
■ Hipersensibilitate la clorhidratul de metformină sau la oricare dintre excipienţi.
■ Cetoacidoză diabetică, precomă diabetică.
■ Insuficienţă renală sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).
■ Condiţii acute cu posibilitatea alterării funcţiei renale, cum ar fi: deshidratare, infecţii
severe, şoc, administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate (vezi pct. 4.4).
■ Afecţiuni acute sau cronice care determină hipoxia ţesuturilor, cum ar fi: insuficienţa
cardiacă sau respiratorie, infarct de miocard recent şoc.
■ Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism.
■ Lactaţie.
3
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară dar severă (cu mortalitate crescută în
absenţa unui tratament prompt), care poate surveni datorită acumulării de metformin.
Cazurile de acidoză lactică care au devenit cunoscute la pacienţii trataţi cu clorhidrat de
metformină au survenit în special la pacienţii diabetici cu insuficienţă renală semnificativă.
Incidenţa acidozei lactice poate fi şi trebuie redusă şi prin evaluarea factorilor de risc
asociaţi, care sunt diabetul insuficient controlat, cetoza, postul prelungit, consumul excesiv
de alcool, insuficienţa hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxia.
Diagnostic:
Riscul de acidoză lactică trebuie să fie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice
cum ar fi crampe musculare, tulburări digestive cum ar fi durerile abdominale şi astenia
severă.
Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale şi hipotermie,
urmate de comă. Rezutatele de laborator pentru acest diagnostic sunt nivelul scăzut al pH-
ului sanguin, nivelul lactaţilor din plasmă de peste 5 mmol/l şi lipsa mare de anioni şi
creşterea raportului lactat/piruvaţi. Dacă se suspectează acidoza lactică, tratamentul cu
clorhidrat de metformină trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie spitalizat imediat (vezi pct.
4.9).
Funcţia renală
Deoarece metformina este excretată de rinichi, este necesară determinarea nivelului
creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului şi la intervale regulate după aceea:
- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
- cel puţin de 2 până la 4 ori pe an, la pacienţii cu valori serice ale creatininei la limita
superioară a normalului şi la pacienţii în vârstă.
Funcţia renală scăzută, la pacienţii vârstnici, este frecventă şi asimptomatică. Sunt necesare
precauţii speciale în situaţiile care se pot asocia cu o alterare a funcţiei renale, de exemplu
la iniţierea tratamentului antihipertensiv sau cu diuretice şi la începerea administrării unui
medicament antiinflamator non-steroidian (AINS).
Administrarea substanţelor de contrast iodate
Deoarece administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate în explorările
radiologice poate duce la insuficienţă renală, tratamentul cu clorhidrat de metformină
trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de momentul explorării, şi nu trebuie reinstituit decât
după 48 de ore după aceasta, şi numai după reevaluarea funcţiei renale care se
demonstrează a fi normală (vezi pct. 4,5).
Intervenţiile chirurgicale
Clorhidratul de metformin trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de intervenţiile chirurgicale
elective cu anestezie generală, spinală sau peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat mai
devreme de 48 de ore după intervenţie sau reînceperea alimentaţiei orale, şi numai după
reevaluarea funcţiei renale care se demonstrează a fi normală.
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet de tip 2 trebuie confirmat înainte de a începe tratamentul cu
clorhidrat de metformină.
Tratamentul cu clorhidrat de metformină nu înlocuieşte dar trebuie asociat cu o dietă
corespunzătoare şi activitate fizică zilnică conform recomandărilor.
După studii clinice controlate, care au durat un an, cu clorhidratul de metformină, nu s-a
observat o influenţă asupra creşterii la subiecţii aflaţi la pubertate; nu sunt rezultate la studii
pe termen lung cu privire la această problemă. De aceea se recomandă o observare atentă a
4
parametrilor la copiii trataţi cu clorhidrat de metformină, şi în special la cei aflaţi în pre
pubertate.
Copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani
Din grupul de persoane cu vârste între 10 şi 12 ani numai 15 persoane au fost incluse în
studiul clinic controlat efectuat pe copii şi adolescenţi. Deşi eficacitatea şi siguranţa
clorhidratului de metformină la aceşti copii nu diferă de eficacitatea şi siguranţa
medicamentului la copii mai mari şi la adolescenţi, se recomandă precauţii speciale la
prescrierea clorhidratului de metformină la copiii cu această vârstă.
Alte precauţii:
Toţi pacienţii trebuie să îşi continue regimul prin distribuirea regulată a consumului de
carbohidraţi pe tot parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să îşi continue regimul
hipocaloric.
Testele obişnuite de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate cu
regularitate.
Clorhidratul de metformină singur nu provoacă niciodată hipoglicemie dar se recomandă
prudenţă în cazul utilizării acestuia în asociere cu insulina sau cu sulfonilureicele.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
ASOCIAŢII NERECOMANDATE
Alcool
Risc crescut de acidoză lactică în intoxicaţia acută cu alcool, în special în caz de: post sau
malnutriţie, insuficienţă hepatică.
Trebuie evitat consumul de alcool şi de produse medicamentoase care conţin alcool.
Substanţe de contrast iodate
Administrarea intravenoasă de substanţe de contrast iodate poate duce la insuficienţă
renală, prin acumularea de clorhidrat de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
Administrarea de clorhidrat de metformină trebuie întreruptă cu 48 de ore înainte de
momentul explorării, şi nu trebuie reluată decât la 48 de ore de la terminarea acesteia şi
numai după ce s-a făcut reevaluarea funcţiei renale care se demonstrează a fi normală.
ASOCIAŢII CARE IMPUN PRECAUŢII
Glucocorticoizii (cu administrare sistemică şi locală), agoniştii beta-2 şi diureticele
au o acţiune hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi este necesară o
monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul tratamentului. Dacă este
necesar, doza de antidiabetic oral trebuie adaptată în timpul tratamentului cu alte
medicamente şi după întreruperea administrării .
Inhibitorii ECA pot reduce glicemia. Dacă este necesar, doza de antidiabetic oral trebuie
ajustată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi după întreruperea administrării
acestuia.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu au
indicat efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau
dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
În perioada de concepţie şi în timpul sarcinii, nu se recomandă tratarea diabetului cu
clorhidrat de metformină, ci ar tebui utilizată insulina pentru a menţine valorile glicemiei
5
cât mai aproape de nivelul normal, în scopul reducerii riscului de malformaţii fetale
asociate valorilor anormale ale glicemiei.
Utilizarea în timpul alăptării
Metformin este excretat în lapte la femela şobolan. Nu sunt disponibile date similare pentru
om, fiind necesară decizia dacă se opreşte alăptarea sau se întrerupe tratamentul cu
clorhidrat de metformină, luând în consideraţie importanţa medicamentului pentru mamă.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Monoterapia cu clorhidrat de metformină nu determină hipoglicemie, neavând aşadar nici o
influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă se asociază
clorhidratul de metformină cu alte medicamente antidiabetice (sulfonilureice, insulină,
repaglinidă), pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei.
4.8. Reacţii adverse
Pentru evaluarea reacţiilor adverse se utilizează următoarea clasificare a frecvenţelor.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100
până la 1/10: mai puţin frecvente: <1/1000 până la 1/100; rare: ≥1/10.000 până la <1/1000;
foarte rare: <1/10.000; necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile)
Deşi sunt grupate în funcţie de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Gust modificat
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţă, vărsături, diaree, dureri
abdominale şi pierderea apetitului. Aceste reacţii apar cel mai frecvent la începutul
tratamentului şi dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru a preveni apariţia acestor
simptome gastro-intestinale, se recomandă administrarea de clorhidrat de metformină în 2
sau 3 prize zilnice, în timpul mesei sau după masă. O creştere uşoară a dozei poate, de
asemenea, îmbunătăţi toleranţa gastro-intestinală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: Reacţii cutanate manifestate prin eritem, prurit sau urticarie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: Scădere a absorbţiei vitaminei B12, cu reducerea nivelului seric în timpul
administrării pe termen lung a clorhidratului de metformină. Aceasta ar putea fi considerată
o posibilă cauză la pacienţii cu anemie megaloblastică.
Foarte rare : Acidoză lactică (vezi pct. 4.4.).
Tulburări hepatobiliare
Necunoscute:Teste anormale ale funcţionării ficatului sau hepatita care sunt reversibile
după încetarea administrării clorhidratului de metformină.
Date publicate, date din studii efectuate după punerea pe piaţă şi date din studii clinice
controlate efectuate pe o populaţie pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani,
după un an de tratament, au raportat evenimente adverse similare ca natură şi severitate cu
cele raportate la adulţi .
4.9. Supradozaj
Nu a apărut hipoglicemie la administrarea dozelor de până la 85 g de clorhidrat de
metformină deşi acidoza lactică a apărut în astfel de cazuri. Supradozajul cu clorhidrat de
metformină sau riscuri concomitente pot duce la acidoză lactică. Acidoza lactică este o
6
urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Cea mai eficientă metodă de eliminare a
lactatului şi a metforminei este hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antidiabetice, exclusiv insulina
Biguanide
Cod ATC: A10BA02
Metformina este un biguanid cu efecte antihiperglicemice, care reduce atât nivelul glucozei
atât în plasma bazală, cât şi în cea postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi, din
acest motiv, nu produce hipoglicemie.
Metformina poate acţiona prin 3 mecanisme:
(1) Reducerea producţiei hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei şi a
glicogenolizei;
(2) La nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind recaptarea şi
utilizarea periferică a glucozei;
(3) Întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.
Metformina stimulează sinteza intracelulară a glicogenului, acţionând asupra
glicogensintetazei.
Metformina creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai
glucozei (GLUT) cunoscuţi.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile
asupra metabolismului lipidic. Studiile controlate, pe termen mediu sau lung, au
demonstrat, pentru dozele terapeutice de metformină: reducerea nivelului colesterolului
total, a LDL colesterolului şi trigliceridelor.
Eficacitate clinică:
Studiul prospectiv randomizat UKPDS a demonstrat beneficiul pe termen lung al
controlului intensiv al glicemiei, la pacienţii adulţi, în diabetul zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu clorhidrat de metformină după
eşecul dietei singure a indicat:
- o reducere semnificativă a riscului absolut de complicaţii determinate de diabetul zaharat
în grupul tratat cu clorhidrat de metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi pe an)
comparativ cu dieta singură (43,3 evenimente / 1000 pacienţi pe an), p=0.0023, şi
comparativ cu grupurile cu sulfonilureice în asociere şi cu insulină în monoterapie
(40,1 evenimente / 1000 pacienţi pe an), p=0.0034;
- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: clorhidrat de
metformină 7,5 evenimente / 1000 pacienţi-an, dieta singură 12,7 evenimente /
1000 pacienţi pe an, p=0,017;
- o reducere semnificativă a riscului de mortalitate globală: clorhidrat de metformină 13,5
evenimente / 1000 pacienţi pe an comparativ cu dieta singură 20,6 evenimente / 1000
pacienţi pe an (p=0,011) şi comparativ cu grupurile cu sulfonilureice în asociere şi cu
insulină în monoterapie 18,9 evenimente / 1000 pacienţi pe an (p=0,021);
- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: clorhidrat de metformin
11 evenimente / 1000 pacienţi pe an, dieta singură 18 evenimente / 1000 pacienţi pe an
(p=0,01).
Nu a fost demonstrat un beneficiu în ceea ce priveşte rezultatul clinic pentru clorhidratul de
metformină utilizat ca terapie secundară, în asociere cu o sulfoniluree.
7
În diabetul zaharat de tip 1, asocierea clorhidrat de metformină cu insulină a fost utilizată la
pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit în mod clar.
Studii clinice controlate care au durat un an, efectuate la un număr limitat de populaţie
pediatrică cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani au arătat un răspuns similar cu cel al
adulţilor în controlul concentraţiei de glucoză în sânge.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, Tmax este de 2,5 ore.
Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de clorhidrat de metformină de 500 mg sau
850 mg este de aproximativ 50-60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a unei
doze, fracţiunea neabsorbită recuperată din materiile fecale a fost de 20-30%.
După administrarea orală, absorbţia de metformină este saturabilă şi incompletă. Se
presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei este non-liniară.
La dozele şi schemele uzuale de administrare a clorhidratului de metformină, concentraţiile
de echilibru sunt atinse în 24 până la 48 de ore şi sunt, în general, mai mici de
1 microgram/ml. În studiile clinice controlate, concentraţiile plasmatice maxime de
clorhidrat de metformină (Cmax) nu au depăşit 4 micrograme/ml, chiar la dozele maxime.
Alimentele reduc şi întârzie uşor absorbţia de metformină. După administrarea unei doze
de clorhidrat de metformină de 850 mg, a fost observată o concentraţie plasmatică maximă
cu 40% mai mică, o reducere cu 25% a ASC (ariei de sub curbă) şi o prelungire cu 35
minute a timpului până la înregistrarea concentraţiei plasmatice maxime. Nu se cunoaşte
relevanţa clinică a acestor date.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Clorhidratul de metformină pătrunde în
eritrocite. Concentraţia sangvină maximă este mai redusă decât cea plasmatică şi se
înregistrează aproximativ în acelaşi timp. Cel mai probabil că eritrocitele reprezintă
compartimentul secundar de distribuţie. Volumul de distribuţie (Vd) mediu a variat între 63
şi 276 l.
Metabolizare
Metformina este excretată nemodificat în urină. Nu au fost identificaţi metaboliţi ai
acestuia la om.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, indicând faptul că metformina este
eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză administrată oral,
timpul de înjumătăţire plasmatică a eliminării finale este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, eliminarea renală este redus proporţional cu cel al
creatininei, astfel încât timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, ducând la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale metforminei.
Copii şi adolescenţi
Studiu cu doză unică: După administrarea unei singure doze de 500 mg de clorhidrat de
metformină, pacienţii de vârstă pediatrică au avut acelaşi profil farmacocinetic ca cel
observat la adulţii sănătoşi.
8
Studiu multidoză: Datele sunt restrânse la un singur studiu. După doze repetate de 500 mg
de clorhidrat de metformin de 2 ori pe zi timp de 7 zile, concentraţia plasmatică maximă,
(Cmax.) şi concentraţia de sub curbă (AUC) au fost reduse cu aprox. 33 % şi respectiv 40 %,
comparativ cu adulţii diabetici care au primit doze repetate de 2 x 500 mg, timp de 14 zile.
Cum doza este ajustată individual în funcţie de concentraţia de glucoză în sânge, aceasta
are, oricum, o relevanţă clinică limitată.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Hipromeloză
Polividonă K 25
Stearat de magneziu (Ph. Eur.)
Filmul:
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BERLIN-CHEMIE AG
(MENARINI GROUP)
Glienicker Weg 125
D-12489 Berlin
Telefon: (030) 6707-0
Fax: (030) 6707-2120
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5739/2005/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie, 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
