INSPRA 25 mg
Substanta activa: EPLERENONUMClasa ATC: C03DA04Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. perforate unidoza din PVC/Al x 100x1 compr. film.
Producator: PFIZER PGM - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
INSPRA 25 mg comprimate filmate
INSPRA 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
INSPRA 25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 35,7 mg de lactoză monohidrat
INSPRA 50 m g comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 71,4 mg de lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate de culoare galbenă având inscripţionat „Pfizer” pe una din feţe şi „NSR/25” pe cealaltă faţă.
Comprimate de culoare galbenă având inscripţionat „Pfizer” pe una din feţe şi „NSR/50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eplerenona este indicată:
• în a sociere cu tratamentul standard incluzând beta- blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS
≤ 40%) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic recent.
• în asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii
cardiovasculare la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA şi disfuncţie
ventriculară stân gă (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru regimuri individualizate de dozaj, sunt disponibile concentraţiile de 25 mg şi 50 mg eplerenonă. Doza
maximă admisă este 50 mg pe zi.
2
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic:
Doza de întreţinere recomandată este de 50 mg eplerenonă o dată pe zi. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză
de 25 mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându- se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la
doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Tratamentul cu
eplerenonă se începe de obicei după 3- 14 zile de la apariţia infarctului miocardic acut.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA:
La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronica clasa II NYHA, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg
eplerenonă o dată pe zi, doza crescându- se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de
50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivel ul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).
La pacienţii cu kaliemie > 5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă (vezi pct. 4.3).
Kaliemia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în cursul primei săptămâni de
t ratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei. Kaliemia trebuie determinată
periodic ori de câte ori se consideră necesar.
După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de nivelul kaliemiei, confo rm
Tabelului 1.
Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului
Kaliemie (mmol/l) Acţiune Ajustarea dozei
< 5,0 Creştere de la 25 mg o dată la 2 zile până la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi până la 50 mg o dată pe zi
5,0 – 5,4 Menţinere nu este necesară ajustarea dozei
5,5 – 5,9 Scădere de la 50 mg o dată pe zi la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi la 25 mg o dată la 2 zile
de la 25 mg o dată la 2 zile până la întreruperea tratamentului
≥6,0 Întrerupere nu este cazul
După întreruperea administrării de eplerenonă datorită kaliemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi reiniţiat
cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată la două zile, atunci când kaliemia scade sub 5 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea eplereno nei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Datorită declinului funcţiei renale odată cu
vârsta, riscul de hiperkaliemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi mai mult în
condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în special o
afecţiune hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă
monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4) şi ajust area dozei conform Tabelului 1.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30 -60 ml/min), terapia trebuie iniţiată
cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Se
recom andă monitorizarea periodică a kaliemiei .
3
Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei 5,0 mmol/l.
Pacienţi cu insuficienţă renală severă ( rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30 ml/min/1,73 m
2).
Pacienţi c u insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh clasa C).
Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau inhibitori
puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, t elitromicină
şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
Combinarea eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) plus un blocant al
receptorului de angiotensină (BRA).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliem ia: În strânsă legătură cu mecanismul său de acţiune, în timpul tratamentului cu eplerenonă poate
să apară hiperkaliemie. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată la toţi pacienţii, atât la
începutul tratamentului cât şi la orice schimbare a dozei. După aceea, se recomandă monitorizarea periodică,
în special la pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi pacienţii cu diabet. După iniţierea tratamentului c u eplerenonă, datorită
riscului crescut de hiperkaliemie, nu se recomandă utilizarea suplimentelor cu potasiu. Scăderea dozei de
eplerenonă duce la scăderea kaliemiei. Într -un studiu s -a demonstrat că administrarea de hidroclorotiazidă
concomitent cu epler enonă, compensează creşterea kaliemiei.
Riscul de hiperkaliemiei poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).
Asocier ea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de
angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă renală : Kaliemia trebuie monitorizată periodic la pacienţii cu ins uficienţă renală, inclusiv la cei
cu microalbuminurie diabetică. Riscul hiperkaliemiei creşte odată cu alterarea funcţiei renale. Deşi datele din
studiul EPHESUS referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie sunt limitate, la aces t
număr mic de pacienţi s -a observat creşterea incidenţei hiperkaliemiei. De aceea, aceşti pacienţi trebuie
trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă.
4
Insuficienţă hepatică : La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la mod erată (Child-Pugh clasa A şi
B) nu s -au observat creşteri ale kaliemiei peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Utilizarea de eplerenonă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost evaluată şi de aceea administrarea la aceşti pacienţi este
contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Inductori ai CYP3A4: Nu este recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici
ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Litiu, ciclosporină, tacrolimus : trebuie evitată utilizarea acestor medicamente în timpul tratamentului cu
eplerenonă (vezi pct. 4.5).
Lactoză : Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ered itare rare
cum sunt intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză - galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Diuretice care economisesc potasiu şi suplimentele cu potasiu : Datorită riscului crescut de hiperkaliemie,
eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu alte diuretice care economisesc potasiu
sau cu suplimente cu potasiu. (vezi pct. 4.3). Diureticele care economisesc potasiu pot de asemenea potenţa
efectul medicamentelor antihipertensive şi a altor diuretice.
Inhibitori ECA, blocanţi ai receptorului de angiotensină (BRA): Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci
când eplerenona este utilizată în combinaţia cu inhi bitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA)
şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA). Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a
funcţiei renale, în special la pacienţii cu risc de alterare a funcţiei renale, de exemplu la vârstnicii. Tripla
asociere a unui inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de
angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Litiu : Nu au fost efectuate studii de interacţiuni medi camentoase între eplerenonă şi litiu. Totuşi, toxicitatea
indusă de litiu a fost raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai enzimei de
conversie (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de eplerenonă şi litiu trebu ie evitată. Totuşi, dacă
această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină, tacrolimus : Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina alterarea funcţiei renale crescând riscul
hiperkaliemiei. Administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau tacrolimus trebuie evitată.
Totuşi, dacă este necesară administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul tratamentului cu
eplerenonă, se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a fun cţiei renale (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate
determina insuficienţă renală acută prin acţiunea directă a AINS asupra filtrării glomerulare, în special la
pacienţii cu risc (vârstnici şi/sau pacienţi deshidrataţi). Pacienţii care urmează tratament cu eplerenonă şi
AINS trebuie să fie hidrataţi adecvat, iar funcţia renală trebuie atent monitorizată înainte de iniţierea
tratamentului.
Trimetoprim : Administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei. Este
necesară monitorizarea funcţiei renale şi a kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală alterată şi la
vârstnici.
Alfa -1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosină) : Când alfa-1 blocant ele se administrează concomitent cu
eplerenonă, există riscul creşterii efectului hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale posturale. În timpul
administrării concomitente se recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii arteriale posturale.
5
Antidepr esive triciclice, neuroleptice, amifostină, baclofenă : Administrarea concomitentă a acestor
medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv şi riscul hipotensiunii arteriale posturale.
Glucocorticoizi, tetracosactidă : Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate
diminua efectele antihipertensive (retenţie hidro -salină).
Interacţiuni farmacocinetice
Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,
CYP2D6 sau CYP3 A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.
Digoxină: Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a digoxinei creşte cu 16%
(IC90%: 4% - 30%) atunci când digoxina este administrată concomitent cu eplerenona. Se recomandă
prudenţă atunci când doza de digoxină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.
Warfarină : Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă
prudenţă deosebită atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului
terapeutic.
Substraturi CYP3A4 : Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi -probă pentru CYP3A4, de exemplu
midazolam şi cisapridă, nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când aceste medicamente
au fost administrate concomitent cu eplerenona.
Inhibitori ai CYP3A4:
- Inhibitori puternici ai CYP3A4: Atunci când eplerenona este administrată concomitent cu medicamente
care inhibă enzima CYP3A4 pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative. Un inhibitor puternic al
CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de până la 441% a ASC a eplerenonei
(vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inhibitor i puternici ai
CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, telitromicină sau
nefazadonă (vezi pct. 4.3).
- Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată: Administrarea concomitentă de eplerenonă şi
eritromicin ă, saquinavir, amiodaronă, diltiazem, verapamil sau fluconazol implică interacţiuni
farmacocinetice semnificative care determină creşterea ASC de la 98% la 187%. De aceea, în cazul
administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau moderată, doza de
eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg (vezi pct. 4.2).
Inductori ai CYP3A4 : Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi
eplerenonă determină scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere m ai mare a ASC a eplerenonei poate
să apară în cazul inductorilor CYP3A4 cu acţiune mai puternică, cum este rifampicina. Datorită riscului
scăderii eficacităţii eplerenonei, administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4
(rifampic ină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Antiacide : Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu indică interacţiuni semnificative atunci când
antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea:
Nu există date disponibile la om referitoare la fertilitate.
Sarcina:
Datele privind utilizarea eplerenonei la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale nu au indicat,
direct sau in direct, reacţii adverse asupra sarcinii, dezvoltării embrio -fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale
(vezi pct. 5.3). Recomandarea tratamentului cu eplerenonă la femeile gravide trebuie făcută cu precauţie.
Alăptarea:
6
Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Totuşi, date preclinice
arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de şobolan expuşi astfel
la eplerenonă s- au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii alăptaţi nu a fost evaluat, o
decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de eplerenonă trebuie luată în funcţie de
importanţa tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a fol osi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau alterări ale funcţiei cognitive, dar atunci când se
conduc vehicule sau se manevr ează utilaje, trebuie avut în vedere că în cursul tratamentului cu eplerenonă
pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
În 2 studii clinice (Studiu privind Eficacitatea Eplerenonei în Insuficienţa Cardiacă Acută şi Supravieţuirea
Post -Infarct Miocardic [EPHESUS] şi Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu
Insuficienţă Cardiacă şi Simptome Uşoare [EMPHASIS -HF]), incidenţa globală a reacţiilor adverse raportate
pentru eplerenonă a fost asemănătoare cu cea pentru placebo. Cea mai frecven tă reacţie adversă raportată în
studiul EMPHASIS -HF a fost hiperkaliemie, având o rată de incidenţă de 8,7% pentru eplerenonă şi
respectiv 4% pentru placebo.
Evenimentele adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu tratamentul şi
în exces faţă de placebo, sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo sau au fost observate după
punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe
sisteme şi organe şi după frecve nţa lor absolută, conform următoarelor categorii:
Foarte frecvente (
≥1/10)
Frecvente(
≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (
≥1/1000 şi <1/100)
Rare (
≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele d isponibile).
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente
Mai puţin frecvente
infecţie
pielonefrită, faringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente
eozinofilie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente
hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puţin frecvente
hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
hiponatremie, deshidratare,
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente
insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
ameţeli, sincopă
cefalee, hipoestezie
Tulburări cardiace
Frecvente
Mai puţin frecvente
infarct miocardic
insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie
atrială, tahicardie
Tulburări vasculare
7
Frecvente
Mai puţin frecvente
hipotensiune arterială
tromboză arterială a membrelor,
hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente
tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
diaree, greaţă, constipaţie
vărsături, flatulenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
erupţie cutanată tranzitorie, prurit
hipersudoraţie
angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
Mai puţin frecvente
spasme musculare, dureri musculo -scheletice
dorsalgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
colecistită
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente
ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
astenie, stare de disconfort general
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin frecvente
valori crescute ale ureei sanguine
valori crescute ale creatininei sanguine,
expresia scăzută a receptorului factorului de
creştere epidermal, valori crescute ale
glicemiei
În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de a ccidente
vasculare cerebrale în grupul pacienţilor foarte vârstnici (≥ 75 ani). Totuşi, nu s -a înregistrat o diferenţă
semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupele tratate cu
eplerenonă (30) faţă de cele trat ate cu placebo (22). În studiul EMPHASIS -HF, la pacienţii foarte vârstnici
(≥ 75 ani) au fost înregistrate 9 de cazuri de atac vascular în grupul de tratament cu eplerenonă şi 8 în grupul
placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspec tată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s -a raportat nici un caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenonă la om. Se apreciază
că hipotensiunea arterială şi hiperkaliemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de supradozaj la om.
Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S -a demonstrat că eplerenona se leagă într -un procent
mare de cărbunele activ. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică se impune tratament de susţinere
adecvat. Dacă apare hiperkaliemie se impune tratamentul standard.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai aldosteronului , codul ATC: C03DA04
Mecanism de acţiune
Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru
mineralocorticoizi, compara tiv cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi,
progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arter iale şi în fiziopatologia bolii
cardiovasculare.
Efecte farmacodinamice
S -a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi
aldosteron, în concordanţă cu inhibarea feed- back-ului negativ reglator al aldostero nului asupra secreţiei de
renină.
Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de aldosteron, dar care nu
depăşesc efectele determinate de eplerenonă.
Studiile referitoare la dozajul în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II -IV), au arătat că
adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a aldosteronului în funcţie de
doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio -renal din EPHESUS tratamentul cu eplerenonă a
determi nat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de aldosteron. Rezultatele confirmă blocarea
receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe populaţionale.
Tratamentul cu eplerenonă a fost subiectul studiului privind Eficacitatea în Insufic ienţa Cardiacă Acută şi
Supravieţuirea Post -infarct Miocardic (EPHESUS). EPHESUS este un studiu dublu- orb, controlat placebo,
cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 pacienţi cu infarct miocardic (IM) acut,
disfuncţie ventriculară stân gă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40%) şi semne clinice de insuficienţă
cardiacă. În decurs de 3 -14 zile (valoarea medie: 7 zile) după IM acut, pacienţii au primit, pe lângă
tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într -o doză iniţială de 25 mg o dată pe zi, doză care a fost
crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4 săptămâni, în condiţiile menţinerii kaliemiei < 5,0
mmol/l. În timpul studiului, pacienţii au primit tratamentul standard care include acid acetilsalicilic (92%),
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (90%), beta -blocante (83%), nitraţi (72%), diuretice de
ansă (66%) sau inhibitori de HMG CoA reductază (60%).
În studiul EPHESUS obiectivele finale co - principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalităţii de orice
cauză şi, pe de altă parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor şi internărilor de cauză
cardiovasculară; 14,4% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 16,7% din cei care au primit placebo au
decedat din orice cau ză, iar 26,7% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 30% din cei care au primit
placebo au decedat sau au fost internaţi din cauze cardiovasculare. Astfel, în studiul EPHESUS, eplerenona a
scăzut riscul deceselor de orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IC95%: 0,75- 0,96; p=0,008) comparativ cu
placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare. Riscul pentru decesele şi spitalizările de
cauză cardiovasculară a scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu eplerenonă (RR: 0,87; IC95%: 0,79 -0,95;
p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele mortalităţii de orice cauză şi pentru decesele şi
spitalizările de cauză cardiovasculară a fost de 2,3% şi, respectiv 3,3%. Eficacitatea clinică a fost
demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost admi nistrată la pacienţii cu vârsta sub 75 ani. Beneficiile
terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sunt incerte. Conform clasificării funcţionale NYHA, au
rezultat ameliorări sau stabilizări ale bolii în proporţie semnificativ mai mare pentru pacienţi i trataţi cu
eplerenonă faţă de cei care au primit placebo. Incidenţa hiperkaliemiei a fost de 3,4% în grupul cu
eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu placebo (p<0,001). Incidenţa hipokaliemiei a fost de 0,5% pentru
grupul cu eplerenonă faţă de 1,5% pentr u grupul cu placebo (p<0,001).
9
În cadrul studiilor farmacocinetice, la un număr de 147 de subiecţi normali evaluaţi electrocardiografic,
eplerenona nu a afectat semnificativ ritmul cardiac, durata complexului QRS sau a intervalului PR sau QT.
În studiul EMPHASIS -HF (Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu Insuficienţă Cardiacă
şi Simptome Uşoare), efectul eplerenonei asociat terapiei standard a fost investigat pe baze rezultatelor
clinice de la pacienţi cu insuficienţă cardiacă sistol ică şi simptome uşoare (clasa funcţională II NYHA ).
Pacienţii au fost incluşi în studiu dacă aveau vârsta de cel puţin 55 de ani, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng (FEVS) ≤ 30% sau FEVS ≤ 35%, adiţional faţă de durata intervalului QRS> 130 msec şi fie au
avuseseră o spitalizare de natură cardiovasculară cu 6 luni înainte de includerea în studiu fie au avut o
concentraţie plasmatică a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250 pg/ml sau o concentraţie
plasmatică a peptidul N -terminal – pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi (750 pg/ml la femei).
Eplerenona a fost iniţiată cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după 4 săptămâni la 50 mg o dată
pe zi dacă valoarea kaliemiei a fost < 5,0 mmol/L. În mod alternativ, dacă valoarea RFG estimată a fost 30-
49 ml/min/1,73 m
2 , tratamentul cu eplerenonă a fost început cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25
mg o dată pe zi.
În total, 2737 de pacienţi au fost randomizaţi (dublu -orb) să primească eplerenonă sau placebo incluzând
terapia la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale receptorului de
angiotensină II (19%), beta -blocante (87%), anti - thrombotice (88%), hipolipemiante (63%) şi glicozide
digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata media a intervalului QRS a fost ~122 msec. Majoritatea
pacienţilor (83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi datorită unor cauze cardiovasculare până în 6 luni înainte de
randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia datorită insuficienţei cardiace. Aproximativ 20% dintre pacienţi
aveau defibrilatoare implantabile sau urmau terapie de resincronizare cardiacă.
Criteriul final principal, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, a fost
atins la 249 de pacienţi (18,3%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356 de pacienţi (25.9%) în grupul
placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54- 0,74; p 5.5 mmol/L) la 158 de pacienţi
(11,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 de pacienţi (7,2%) în grupul placebo (p < 0,001).
Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mică în cazul
eplerenonei faţă de placebo ( 38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru placebo, p<0,0001 ).
Copii şi adolescenţi:
Eplerenona nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de 10 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu vârsta cuprinsă
între 4 şi 17 ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe zi) care au
determinat o expunere similară cu cea la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii arteriale. În acest
studiu şi într -un studiu de si guranţă efectuat la copii şi adolescenţi, cu o durată de 1 an, pe 149 de pacienţi,
profilul de siguranţă a fost similar cu cel la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată la pacienţi hipertensivi cu
vârsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii şi adolescenţi cu vârste mai mari a dovedit ineficacitate (vezi pct.
4.2).
Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
10
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei nu este cunoscută. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la
2 ore de la administrare. Atât concentraţia plasmatică maximă (C
max), cât şi aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt direct proporţionale cu doza în cazul doze lor cuprinse în intervalul
10- 100 mg şi mai puţin proporţionale la doze peste 100 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru
este atinsă după 2 zile. Absorbţia nu este afectată de consumul de alimente.
Distribuţie
Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie pentru
glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat la 50
(±7) l. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.
Metabolizare
Metabo lizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi activi de
metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.
Eliminare
Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi fecale sub formă nemodificată. După o doză
unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost excretată în fecale şi aproximativ 67% în
urină. Timpul de înjumătăţire al eplerenonei este de aproximativ 3 -5 ore. Clearance -ul plasmatic aparent este
de aproximativ 10 l/h.
Grupe sp eciale de pacienţi
Vârstă, sex, rasă : Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost
investigată la vârstnici (≥ 65 ani), la ambele sexe, precum şi la persoane de culoare. Nu au existat diferenţe
semnificative ale farmaco cineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii
vârstnici s- au înregistrat creşteri ale C
max (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri (18 – 45
ani). De asemenea, la starea de echilibru, C
max, respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu 26% mai mici la
populaţia de culoare (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi: Un model farmacocinetic populaţional în funcţie de concentraţie pentru eplerenonă,
realizat în urma a două studii la 51 de pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 -16
ani, a determinat faptul că greutatea pacientului are un efect semnificativ statistic asupra volumului de
distribuţie al eplerenonei, dar nu şi asupra clearance -ului acesteia. Se estimează că volumul de distribuţi e al
eplerenonei şi expunerea maximă la un copil sau adolescent cu greutate corporală mai mare sunt similare cu
cele de la un adult cu greutate corporală echivalentă; la un pacient cu greutatea corporală mai mică, de 45 kg,
volumul de distribuţie este cu a proximativ 40% mai mic şi se estimează că expunerea maximă este mai mare
decât cea la un adult tipic. La copii şi adolescenţi, tratamentul cu eplerenonă a fost iniţiat cu 25 mg o dată pe
zi şi crescut la 25 mg de două ori pe zi după 2 săptămâni şi în cele din urmă la 50 mg de două ori pe zi, dacă
a fost clinic necesar. La aceste doze, cele mai mari concentraţii de eplerenonă observate la copii şi
adolescenţi nu au fost cu mult mai mari decât cele de la adulţi la care tratamentul se iniţiază cu 50 mg o dată
pe zi.
Insuficienţă renală : Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă
renală şi la pacienţi hemodializaţi. Comparativ cu grupul de control, ASC la starea de echilibru plasmatic şi
C
max au crescut cu 38%, respectiv, cu 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%,
respectiv cu 3% la pacienţii hemodializaţi. Nu s- a observat nici corelaţie între clearance-ul plasmatic al
eplerenonei şi clearance- ul creatininei. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică : Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi cu
insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali. C
max şi
ASC la st area de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv, cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s -a investigat
utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată administrarea de
eplerenonă la acest grup populaţional (vezi pct. 4.3).
11
Insuficienţă cardiacă: Farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenonă a fost evaluată la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă (clasificare NYHA stadiul II -IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu
vârsta, greutatea şi sexul, ASC şi C
max la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost cu
38%, respectiv cu 30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza populaţională a farmacocineticii
eplerenonei pe un subgrup populaţional în cadrul studiului EPHESUS, a arătat că, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, clearance- ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiecţilor vârstnici sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicit ate asupra
funcţiei de reproducere nu relevă riscuri speciale la om.
În cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate la şobolani şi la câini, s -a observat atrofie de prostată la
nivele de expunere uşor deasupra celor din cazul expunerii clinice. Modi ficările înregistrate la nivelul
prostatei nu au fost asociate cu consecinţe funcţionale adverse. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor
rezultate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcri stalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
Film :
Opadry yellow:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimat e filmate
12
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 20 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere perforate unidoză din P VC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 20 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambala j.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6919/2014/01- 12
6920/2014/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
INSPRA 25 mg comprimate filmate
INSPRA 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
INSPRA 25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 35,7 mg de lactoză monohidrat
INSPRA 50 m g comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 71,4 mg de lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate de culoare galbenă având inscripţionat „Pfizer” pe una din feţe şi „NSR/25” pe cealaltă faţă.
Comprimate de culoare galbenă având inscripţionat „Pfizer” pe una din feţe şi „NSR/50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eplerenona este indicată:
• în a sociere cu tratamentul standard incluzând beta- blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS
≤ 40%) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic recent.
• în asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii
cardiovasculare la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA şi disfuncţie
ventriculară stân gă (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru regimuri individualizate de dozaj, sunt disponibile concentraţiile de 25 mg şi 50 mg eplerenonă. Doza
maximă admisă este 50 mg pe zi.
2
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic:
Doza de întreţinere recomandată este de 50 mg eplerenonă o dată pe zi. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză
de 25 mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându- se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la
doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Tratamentul cu
eplerenonă se începe de obicei după 3- 14 zile de la apariţia infarctului miocardic acut.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA:
La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronica clasa II NYHA, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg
eplerenonă o dată pe zi, doza crescându- se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de
50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivel ul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).
La pacienţii cu kaliemie > 5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă (vezi pct. 4.3).
Kaliemia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în cursul primei săptămâni de
t ratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei. Kaliemia trebuie determinată
periodic ori de câte ori se consideră necesar.
După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de nivelul kaliemiei, confo rm
Tabelului 1.
Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului
Kaliemie (mmol/l) Acţiune Ajustarea dozei
< 5,0 Creştere de la 25 mg o dată la 2 zile până la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi până la 50 mg o dată pe zi
5,0 – 5,4 Menţinere nu este necesară ajustarea dozei
5,5 – 5,9 Scădere de la 50 mg o dată pe zi la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi la 25 mg o dată la 2 zile
de la 25 mg o dată la 2 zile până la întreruperea tratamentului
≥6,0 Întrerupere nu este cazul
După întreruperea administrării de eplerenonă datorită kaliemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi reiniţiat
cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată la două zile, atunci când kaliemia scade sub 5 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea eplereno nei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Datorită declinului funcţiei renale odată cu
vârsta, riscul de hiperkaliemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi mai mult în
condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în special o
afecţiune hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă
monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4) şi ajust area dozei conform Tabelului 1.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30 -60 ml/min), terapia trebuie iniţiată
cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Se
recom andă monitorizarea periodică a kaliemiei .
3
Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei 5,0 mmol/l.
Pacienţi cu insuficienţă renală severă ( rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30 ml/min/1,73 m
2).
Pacienţi c u insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh clasa C).
Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau inhibitori
puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, t elitromicină
şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
Combinarea eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) plus un blocant al
receptorului de angiotensină (BRA).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliem ia: În strânsă legătură cu mecanismul său de acţiune, în timpul tratamentului cu eplerenonă poate
să apară hiperkaliemie. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată la toţi pacienţii, atât la
începutul tratamentului cât şi la orice schimbare a dozei. După aceea, se recomandă monitorizarea periodică,
în special la pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi pacienţii cu diabet. După iniţierea tratamentului c u eplerenonă, datorită
riscului crescut de hiperkaliemie, nu se recomandă utilizarea suplimentelor cu potasiu. Scăderea dozei de
eplerenonă duce la scăderea kaliemiei. Într -un studiu s -a demonstrat că administrarea de hidroclorotiazidă
concomitent cu epler enonă, compensează creşterea kaliemiei.
Riscul de hiperkaliemiei poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).
Asocier ea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de
angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă renală : Kaliemia trebuie monitorizată periodic la pacienţii cu ins uficienţă renală, inclusiv la cei
cu microalbuminurie diabetică. Riscul hiperkaliemiei creşte odată cu alterarea funcţiei renale. Deşi datele din
studiul EPHESUS referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie sunt limitate, la aces t
număr mic de pacienţi s -a observat creşterea incidenţei hiperkaliemiei. De aceea, aceşti pacienţi trebuie
trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă.
4
Insuficienţă hepatică : La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la mod erată (Child-Pugh clasa A şi
B) nu s -au observat creşteri ale kaliemiei peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Utilizarea de eplerenonă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost evaluată şi de aceea administrarea la aceşti pacienţi este
contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Inductori ai CYP3A4: Nu este recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici
ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Litiu, ciclosporină, tacrolimus : trebuie evitată utilizarea acestor medicamente în timpul tratamentului cu
eplerenonă (vezi pct. 4.5).
Lactoză : Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ered itare rare
cum sunt intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză - galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Diuretice care economisesc potasiu şi suplimentele cu potasiu : Datorită riscului crescut de hiperkaliemie,
eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu alte diuretice care economisesc potasiu
sau cu suplimente cu potasiu. (vezi pct. 4.3). Diureticele care economisesc potasiu pot de asemenea potenţa
efectul medicamentelor antihipertensive şi a altor diuretice.
Inhibitori ECA, blocanţi ai receptorului de angiotensină (BRA): Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci
când eplerenona este utilizată în combinaţia cu inhi bitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA)
şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA). Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a
funcţiei renale, în special la pacienţii cu risc de alterare a funcţiei renale, de exemplu la vârstnicii. Tripla
asociere a unui inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de
angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Litiu : Nu au fost efectuate studii de interacţiuni medi camentoase între eplerenonă şi litiu. Totuşi, toxicitatea
indusă de litiu a fost raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai enzimei de
conversie (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de eplerenonă şi litiu trebu ie evitată. Totuşi, dacă
această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină, tacrolimus : Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina alterarea funcţiei renale crescând riscul
hiperkaliemiei. Administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau tacrolimus trebuie evitată.
Totuşi, dacă este necesară administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul tratamentului cu
eplerenonă, se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a fun cţiei renale (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate
determina insuficienţă renală acută prin acţiunea directă a AINS asupra filtrării glomerulare, în special la
pacienţii cu risc (vârstnici şi/sau pacienţi deshidrataţi). Pacienţii care urmează tratament cu eplerenonă şi
AINS trebuie să fie hidrataţi adecvat, iar funcţia renală trebuie atent monitorizată înainte de iniţierea
tratamentului.
Trimetoprim : Administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei. Este
necesară monitorizarea funcţiei renale şi a kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală alterată şi la
vârstnici.
Alfa -1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosină) : Când alfa-1 blocant ele se administrează concomitent cu
eplerenonă, există riscul creşterii efectului hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale posturale. În timpul
administrării concomitente se recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii arteriale posturale.
5
Antidepr esive triciclice, neuroleptice, amifostină, baclofenă : Administrarea concomitentă a acestor
medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv şi riscul hipotensiunii arteriale posturale.
Glucocorticoizi, tetracosactidă : Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate
diminua efectele antihipertensive (retenţie hidro -salină).
Interacţiuni farmacocinetice
Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,
CYP2D6 sau CYP3 A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.
Digoxină: Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a digoxinei creşte cu 16%
(IC90%: 4% - 30%) atunci când digoxina este administrată concomitent cu eplerenona. Se recomandă
prudenţă atunci când doza de digoxină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.
Warfarină : Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă
prudenţă deosebită atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului
terapeutic.
Substraturi CYP3A4 : Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi -probă pentru CYP3A4, de exemplu
midazolam şi cisapridă, nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când aceste medicamente
au fost administrate concomitent cu eplerenona.
Inhibitori ai CYP3A4:
- Inhibitori puternici ai CYP3A4: Atunci când eplerenona este administrată concomitent cu medicamente
care inhibă enzima CYP3A4 pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative. Un inhibitor puternic al
CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de până la 441% a ASC a eplerenonei
(vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inhibitor i puternici ai
CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, telitromicină sau
nefazadonă (vezi pct. 4.3).
- Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată: Administrarea concomitentă de eplerenonă şi
eritromicin ă, saquinavir, amiodaronă, diltiazem, verapamil sau fluconazol implică interacţiuni
farmacocinetice semnificative care determină creşterea ASC de la 98% la 187%. De aceea, în cazul
administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau moderată, doza de
eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg (vezi pct. 4.2).
Inductori ai CYP3A4 : Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi
eplerenonă determină scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere m ai mare a ASC a eplerenonei poate
să apară în cazul inductorilor CYP3A4 cu acţiune mai puternică, cum este rifampicina. Datorită riscului
scăderii eficacităţii eplerenonei, administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4
(rifampic ină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Antiacide : Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu indică interacţiuni semnificative atunci când
antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea:
Nu există date disponibile la om referitoare la fertilitate.
Sarcina:
Datele privind utilizarea eplerenonei la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale nu au indicat,
direct sau in direct, reacţii adverse asupra sarcinii, dezvoltării embrio -fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale
(vezi pct. 5.3). Recomandarea tratamentului cu eplerenonă la femeile gravide trebuie făcută cu precauţie.
Alăptarea:
6
Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Totuşi, date preclinice
arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de şobolan expuşi astfel
la eplerenonă s- au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii alăptaţi nu a fost evaluat, o
decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de eplerenonă trebuie luată în funcţie de
importanţa tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a fol osi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau alterări ale funcţiei cognitive, dar atunci când se
conduc vehicule sau se manevr ează utilaje, trebuie avut în vedere că în cursul tratamentului cu eplerenonă
pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
În 2 studii clinice (Studiu privind Eficacitatea Eplerenonei în Insuficienţa Cardiacă Acută şi Supravieţuirea
Post -Infarct Miocardic [EPHESUS] şi Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu
Insuficienţă Cardiacă şi Simptome Uşoare [EMPHASIS -HF]), incidenţa globală a reacţiilor adverse raportate
pentru eplerenonă a fost asemănătoare cu cea pentru placebo. Cea mai frecven tă reacţie adversă raportată în
studiul EMPHASIS -HF a fost hiperkaliemie, având o rată de incidenţă de 8,7% pentru eplerenonă şi
respectiv 4% pentru placebo.
Evenimentele adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu tratamentul şi
în exces faţă de placebo, sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo sau au fost observate după
punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe
sisteme şi organe şi după frecve nţa lor absolută, conform următoarelor categorii:
Foarte frecvente (
≥1/10)
Frecvente(
≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (
≥1/1000 şi <1/100)
Rare (
≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele d isponibile).
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente
Mai puţin frecvente
infecţie
pielonefrită, faringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente
eozinofilie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente
hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puţin frecvente
hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
hiponatremie, deshidratare,
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente
insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
ameţeli, sincopă
cefalee, hipoestezie
Tulburări cardiace
Frecvente
Mai puţin frecvente
infarct miocardic
insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie
atrială, tahicardie
Tulburări vasculare
7
Frecvente
Mai puţin frecvente
hipotensiune arterială
tromboză arterială a membrelor,
hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente
tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
diaree, greaţă, constipaţie
vărsături, flatulenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
erupţie cutanată tranzitorie, prurit
hipersudoraţie
angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
Mai puţin frecvente
spasme musculare, dureri musculo -scheletice
dorsalgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
colecistită
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente
ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
astenie, stare de disconfort general
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin frecvente
valori crescute ale ureei sanguine
valori crescute ale creatininei sanguine,
expresia scăzută a receptorului factorului de
creştere epidermal, valori crescute ale
glicemiei
În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de a ccidente
vasculare cerebrale în grupul pacienţilor foarte vârstnici (≥ 75 ani). Totuşi, nu s -a înregistrat o diferenţă
semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupele tratate cu
eplerenonă (30) faţă de cele trat ate cu placebo (22). În studiul EMPHASIS -HF, la pacienţii foarte vârstnici
(≥ 75 ani) au fost înregistrate 9 de cazuri de atac vascular în grupul de tratament cu eplerenonă şi 8 în grupul
placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspec tată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s -a raportat nici un caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenonă la om. Se apreciază
că hipotensiunea arterială şi hiperkaliemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de supradozaj la om.
Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S -a demonstrat că eplerenona se leagă într -un procent
mare de cărbunele activ. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică se impune tratament de susţinere
adecvat. Dacă apare hiperkaliemie se impune tratamentul standard.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai aldosteronului , codul ATC: C03DA04
Mecanism de acţiune
Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru
mineralocorticoizi, compara tiv cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi,
progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arter iale şi în fiziopatologia bolii
cardiovasculare.
Efecte farmacodinamice
S -a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi
aldosteron, în concordanţă cu inhibarea feed- back-ului negativ reglator al aldostero nului asupra secreţiei de
renină.
Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de aldosteron, dar care nu
depăşesc efectele determinate de eplerenonă.
Studiile referitoare la dozajul în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II -IV), au arătat că
adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a aldosteronului în funcţie de
doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio -renal din EPHESUS tratamentul cu eplerenonă a
determi nat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de aldosteron. Rezultatele confirmă blocarea
receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe populaţionale.
Tratamentul cu eplerenonă a fost subiectul studiului privind Eficacitatea în Insufic ienţa Cardiacă Acută şi
Supravieţuirea Post -infarct Miocardic (EPHESUS). EPHESUS este un studiu dublu- orb, controlat placebo,
cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 pacienţi cu infarct miocardic (IM) acut,
disfuncţie ventriculară stân gă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40%) şi semne clinice de insuficienţă
cardiacă. În decurs de 3 -14 zile (valoarea medie: 7 zile) după IM acut, pacienţii au primit, pe lângă
tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într -o doză iniţială de 25 mg o dată pe zi, doză care a fost
crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4 săptămâni, în condiţiile menţinerii kaliemiei < 5,0
mmol/l. În timpul studiului, pacienţii au primit tratamentul standard care include acid acetilsalicilic (92%),
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (90%), beta -blocante (83%), nitraţi (72%), diuretice de
ansă (66%) sau inhibitori de HMG CoA reductază (60%).
În studiul EPHESUS obiectivele finale co - principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalităţii de orice
cauză şi, pe de altă parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor şi internărilor de cauză
cardiovasculară; 14,4% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 16,7% din cei care au primit placebo au
decedat din orice cau ză, iar 26,7% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 30% din cei care au primit
placebo au decedat sau au fost internaţi din cauze cardiovasculare. Astfel, în studiul EPHESUS, eplerenona a
scăzut riscul deceselor de orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IC95%: 0,75- 0,96; p=0,008) comparativ cu
placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare. Riscul pentru decesele şi spitalizările de
cauză cardiovasculară a scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu eplerenonă (RR: 0,87; IC95%: 0,79 -0,95;
p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele mortalităţii de orice cauză şi pentru decesele şi
spitalizările de cauză cardiovasculară a fost de 2,3% şi, respectiv 3,3%. Eficacitatea clinică a fost
demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost admi nistrată la pacienţii cu vârsta sub 75 ani. Beneficiile
terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sunt incerte. Conform clasificării funcţionale NYHA, au
rezultat ameliorări sau stabilizări ale bolii în proporţie semnificativ mai mare pentru pacienţi i trataţi cu
eplerenonă faţă de cei care au primit placebo. Incidenţa hiperkaliemiei a fost de 3,4% în grupul cu
eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu placebo (p<0,001). Incidenţa hipokaliemiei a fost de 0,5% pentru
grupul cu eplerenonă faţă de 1,5% pentr u grupul cu placebo (p<0,001).
9
În cadrul studiilor farmacocinetice, la un număr de 147 de subiecţi normali evaluaţi electrocardiografic,
eplerenona nu a afectat semnificativ ritmul cardiac, durata complexului QRS sau a intervalului PR sau QT.
În studiul EMPHASIS -HF (Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu Insuficienţă Cardiacă
şi Simptome Uşoare), efectul eplerenonei asociat terapiei standard a fost investigat pe baze rezultatelor
clinice de la pacienţi cu insuficienţă cardiacă sistol ică şi simptome uşoare (clasa funcţională II NYHA ).
Pacienţii au fost incluşi în studiu dacă aveau vârsta de cel puţin 55 de ani, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng (FEVS) ≤ 30% sau FEVS ≤ 35%, adiţional faţă de durata intervalului QRS> 130 msec şi fie au
avuseseră o spitalizare de natură cardiovasculară cu 6 luni înainte de includerea în studiu fie au avut o
concentraţie plasmatică a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250 pg/ml sau o concentraţie
plasmatică a peptidul N -terminal – pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi (750 pg/ml la femei).
Eplerenona a fost iniţiată cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după 4 săptămâni la 50 mg o dată
pe zi dacă valoarea kaliemiei a fost < 5,0 mmol/L. În mod alternativ, dacă valoarea RFG estimată a fost 30-
49 ml/min/1,73 m
2 , tratamentul cu eplerenonă a fost început cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25
mg o dată pe zi.
În total, 2737 de pacienţi au fost randomizaţi (dublu -orb) să primească eplerenonă sau placebo incluzând
terapia la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale receptorului de
angiotensină II (19%), beta -blocante (87%), anti - thrombotice (88%), hipolipemiante (63%) şi glicozide
digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata media a intervalului QRS a fost ~122 msec. Majoritatea
pacienţilor (83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi datorită unor cauze cardiovasculare până în 6 luni înainte de
randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia datorită insuficienţei cardiace. Aproximativ 20% dintre pacienţi
aveau defibrilatoare implantabile sau urmau terapie de resincronizare cardiacă.
Criteriul final principal, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, a fost
atins la 249 de pacienţi (18,3%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356 de pacienţi (25.9%) în grupul
placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54- 0,74; p 5.5 mmol/L) la 158 de pacienţi
(11,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 de pacienţi (7,2%) în grupul placebo (p < 0,001).
Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mică în cazul
eplerenonei faţă de placebo ( 38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru placebo, p<0,0001 ).
Copii şi adolescenţi:
Eplerenona nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de 10 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu vârsta cuprinsă
între 4 şi 17 ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe zi) care au
determinat o expunere similară cu cea la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii arteriale. În acest
studiu şi într -un studiu de si guranţă efectuat la copii şi adolescenţi, cu o durată de 1 an, pe 149 de pacienţi,
profilul de siguranţă a fost similar cu cel la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată la pacienţi hipertensivi cu
vârsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii şi adolescenţi cu vârste mai mari a dovedit ineficacitate (vezi pct.
4.2).
Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
10
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei nu este cunoscută. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la
2 ore de la administrare. Atât concentraţia plasmatică maximă (C
max), cât şi aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt direct proporţionale cu doza în cazul doze lor cuprinse în intervalul
10- 100 mg şi mai puţin proporţionale la doze peste 100 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru
este atinsă după 2 zile. Absorbţia nu este afectată de consumul de alimente.
Distribuţie
Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie pentru
glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat la 50
(±7) l. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.
Metabolizare
Metabo lizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi activi de
metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.
Eliminare
Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi fecale sub formă nemodificată. După o doză
unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost excretată în fecale şi aproximativ 67% în
urină. Timpul de înjumătăţire al eplerenonei este de aproximativ 3 -5 ore. Clearance -ul plasmatic aparent este
de aproximativ 10 l/h.
Grupe sp eciale de pacienţi
Vârstă, sex, rasă : Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost
investigată la vârstnici (≥ 65 ani), la ambele sexe, precum şi la persoane de culoare. Nu au existat diferenţe
semnificative ale farmaco cineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii
vârstnici s- au înregistrat creşteri ale C
max (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri (18 – 45
ani). De asemenea, la starea de echilibru, C
max, respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu 26% mai mici la
populaţia de culoare (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi: Un model farmacocinetic populaţional în funcţie de concentraţie pentru eplerenonă,
realizat în urma a două studii la 51 de pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 -16
ani, a determinat faptul că greutatea pacientului are un efect semnificativ statistic asupra volumului de
distribuţie al eplerenonei, dar nu şi asupra clearance -ului acesteia. Se estimează că volumul de distribuţi e al
eplerenonei şi expunerea maximă la un copil sau adolescent cu greutate corporală mai mare sunt similare cu
cele de la un adult cu greutate corporală echivalentă; la un pacient cu greutatea corporală mai mică, de 45 kg,
volumul de distribuţie este cu a proximativ 40% mai mic şi se estimează că expunerea maximă este mai mare
decât cea la un adult tipic. La copii şi adolescenţi, tratamentul cu eplerenonă a fost iniţiat cu 25 mg o dată pe
zi şi crescut la 25 mg de două ori pe zi după 2 săptămâni şi în cele din urmă la 50 mg de două ori pe zi, dacă
a fost clinic necesar. La aceste doze, cele mai mari concentraţii de eplerenonă observate la copii şi
adolescenţi nu au fost cu mult mai mari decât cele de la adulţi la care tratamentul se iniţiază cu 50 mg o dată
pe zi.
Insuficienţă renală : Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă
renală şi la pacienţi hemodializaţi. Comparativ cu grupul de control, ASC la starea de echilibru plasmatic şi
C
max au crescut cu 38%, respectiv, cu 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%,
respectiv cu 3% la pacienţii hemodializaţi. Nu s- a observat nici corelaţie între clearance-ul plasmatic al
eplerenonei şi clearance- ul creatininei. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică : Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi cu
insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali. C
max şi
ASC la st area de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv, cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s -a investigat
utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată administrarea de
eplerenonă la acest grup populaţional (vezi pct. 4.3).
11
Insuficienţă cardiacă: Farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenonă a fost evaluată la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă (clasificare NYHA stadiul II -IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu
vârsta, greutatea şi sexul, ASC şi C
max la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost cu
38%, respectiv cu 30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza populaţională a farmacocineticii
eplerenonei pe un subgrup populaţional în cadrul studiului EPHESUS, a arătat că, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, clearance- ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiecţilor vârstnici sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicit ate asupra
funcţiei de reproducere nu relevă riscuri speciale la om.
În cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate la şobolani şi la câini, s -a observat atrofie de prostată la
nivele de expunere uşor deasupra celor din cazul expunerii clinice. Modi ficările înregistrate la nivelul
prostatei nu au fost asociate cu consecinţe funcţionale adverse. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor
rezultate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcri stalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
Film :
Opadry yellow:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimat e filmate
12
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 20 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere perforate unidoză din P VC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 20 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambala j.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6919/2014/01- 12
6920/2014/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
