SINTENAL 20 mg
TORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 557/2008/01 Anexa 2
NR. 558/2008/01
NR. 559/2008/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
SINTENAL 10 mg comprimate filmate
SINTENAL 20 mg comprimate filmate
SINTENAL 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ Ş1 CANTITATIVĂ
SINTENAL 10 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 68,725 mg, Ponceau 4R 0,0006 mg, tartrazină 0,0002 mg
SINTENAL 20 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 137,45 mg, Ponceau 4R 0,0006 mg. tartrazina 0,0081 mg
SINTENAL 40 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 274,9 mg, Ponceau 4R 0,042 mg, tartrazină 0,0325 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
SINTENAL 10 mg, comprimate fllmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz-deschis, marcate cu "SV 10" pe una din feţe şi cu o linie
mediană pe cealaltă faţă.
SINTENAL 20 mg, comprimate fllmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare galben-deschis, marcate cu "SV 20" pe una din feţe şi cu o
linie mediană pe cealaltă faţă.
SINTENAL 40 mg, comprimate fllmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roşu-cărămiziu, marcate cu "SV 40" pe una din feţe şi cu o
linie mediană pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când
răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu: exerciţii fizice, scădere
ponderală) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor tratamente
de scădere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice
manifeste sau diabet zaharat. cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea
factorilor de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2. Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Intervalul de dozaj este cuprins intre 5 - 80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Ajustarea dozelor,
dacă este necesară, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi,
administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg pe zi se recomandă numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolestrolemiant standard şi va continua acest regim în timpul
tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală recomandată este de 10 - 20 mg pe zi, administrată în
priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45 %) pot începe
tratamentul cu 20 - 40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va
face conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolestsrolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, dozele de simvastatină recomandate sunt de 40
mg pe zi seara sau 80 mg pe zi, divizat în 3 prize de 20 mg - dimineaţa. 20 mg - prânz şi 40 mg -seara.
Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la aceşti
pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacientii cu rise crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuală
recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Tratamentul
medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este
necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Tratament asociat
Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie
să se facă fie cu cel puţin 2 ore înainte de, fie după cel puţin 4 ore de la administrarea chelatorilor acizilor
biliari.
În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) concomitent cu simvastatină, dozele de
simvastatină nu vor depăşi 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă sau verapamil
concomitent cu SINTENAL, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si pct.
4.5).
Dozaj în insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg
pe zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.
Administrare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Administrare la copii şi adolescenţi
Simvastatina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi, datorită insuficienţei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi;
- Afecţiuni hepatice active sau valori crescute ale transaminazelor serice, de etiologie necunoscută;
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
- Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodona) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionari şi precautii speciale pentru utilizare
Miopatie / rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei. poate produce, ocazional, miopatii manifestate
ca o durere, sensibilitate sau slabiciune musculară, asociate cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori
mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei,
asociată sau nu cu insuficienţă renală secundară mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces.
Riscul de apariţie al miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA
reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie al miopatiei/ rabdomiolizei este dependent
de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, 41050 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină. 24747 pacienţi
(aproximativ 60 %) au urmat tratamentul pentru cel puţin 4 ani. Incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,02
% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,453 % la
pacientii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite
medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost contraindicate.
Masurarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa altor cauze care
ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile
initiale ale CPK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5-7 zile pentru a
reconfirma rezultatele.
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul
de lungă durată (vezi pct. 4.8.). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea
stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare
interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină, vor
fi avertizaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară,
sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare
iniţială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în urmatoarele situaţii:
- vârstnici (vârsta > 70 ani);
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism necontrolat;
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraţilor;
- abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii şi se recomandă
monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat
sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie început cu precauţie. Daca valorile
de CPK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (>5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început.
În cursul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe, se va
măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activităţii fizice susţinute se observă că aceste valori sunt crescute
semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele musculare sunt severe şi
produc disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este < 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului. Dacă indiferent de motiv se suspectează declanşarea miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau introducerea
unei statine alternative poate fi luată în considerare, dar la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.
Tratamentul cu simvastatină va fi oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de
elecţie şi când intervin condiţii medicale sau chirurgicale majore.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă a
simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, eritromicină,
claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil,
ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
Riscul de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei este crescut, de asemenea, de administrarea concomitentă a
altor fibraţi, a dozelor hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) sau de administrarea concomitentă a amiodaronei
sau verapamilului cu doze mai mari simvastatina (vezi pct. 4.2 si pct. 4.5). Există, de asemenea, un risc uşor
crescut la administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină în doze de 80 mg pe zi.
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei
cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau
telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va întrerupe în timpul curei de tratament cu
acestea.
În plus, este necesară prudenţa în cazul asocierii simvastatinei cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4:
ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5).
Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit şi simvastatină.
Doza de simvastatină nu va depăşi 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină, danazol,
gemfibrozil, doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g/zi). Asocierea dintre simvastatină şi gemfibrozil trebuie
evitată, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul crescut al
administrării concomitente. Se va evalua atent beneficiul administrării concomitente a simvastatinei în doze
de 10 mg zilnic cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), niacinei, ciclosporinei sau danazolului, comparativ
cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi pct.4.5).
Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă sau
verapamil, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul de apariţie al
miopatiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).
Efecte hepatice
În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creşteri persistente ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor (până la > 3 x LSVN) la pacienţi adulţi, trataţi cu simvastatină. Când
tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau defnitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor au
scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentui şi apoi ori de câte ori
este indicat din punct de vedere clinic.
Pacienţii a căror doză se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg pe zi ar trebui să efectueze un test
suplimentar înainte de stabilirea dozei, la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg, şi apoi periodic (de exemplu,
semestrial) în primul an de tratament. Se va acorda o atenţie specială pacienţilor la care se produc creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi, pentru aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi
mult mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.
Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri moderate
(< 3 x LSVM) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut imediat
după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au fost însoţite de simptome
clinice, nefiind necesară întreruperea administrarii.
Excipienţi
Comprimatele filmate de Sintenal conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze aceste
medicamente.
Comprimatele filmate de Sintenal conţin agenţii azo-coloranţi Ponceau 4R (E 124) şi tartrazină (E 102) care
pot provoca reacţii alergice.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci când sunt administrate în
monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi şi
niacină (acid nicotinic) (≥1 g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care
determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos "Interacţiuni farmacocinetice şi
pct. 4.2 şi pct. 4.4). Dacă simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există nici o dovadă că
riscul de miopatie depăşeste suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt prezentate în tabelul următor
(informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei.
Medicament Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4:
Itraconazol
Ketoconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIs
Nefazodonă
Contraindicate în asociere cu simvastatină.
Gemfibrozil Asocierea nu este recomandată.
Dacă este necesar, nu se va depăşi doza de 10 mg
simvastatină pe zi.
Ciclosporină
Danazol
Fibrati (cu excepţia fenofibratului)
Niacină (> 1 g pe zi)
Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi.
Amiodaronă
Verapamil
Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.
Diltiazem Nu se va depăşi doza de 40 mg simvastatină pe zi.
Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit în timpul tratamentului cu
Simvastatină.
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni dependente de CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc
riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale inhibitorilor
de HMG-CoA reductază în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă.
Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul
activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.
De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu
itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de
simvastatină trebuie întreruptă în timpul curei de tratament cu acestea. Simvastatina se va asocia cu precauţie
cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4 cum sunt: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei / rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în
special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.4). De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 10
mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina
creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabil ca
urmare, în parte, datorată inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazolului cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării
glucuronoconjugării (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a amiodaronei sau
a verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic în desfăşurare, miopatia a
fost raportată la 6 % dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi amiodaronă.
O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg sau 80 mg
simvastatină şi verapamil este de aproximativ 1%. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă
cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată, în parte,
inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent
cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi
rabdomioliză.
Diltiazem
O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 80 mg
simvastatină şi diltiazem este de aproximativ 1%. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg
simvastatină nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într-un studiu
farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2.7 ori a expunerii la acid
simvastatinic, probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să
depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe
zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic.
Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de
asemenea,. o creştere de 1.9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului
cu simvastatină.
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substanţe
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina afectează
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că
simvastatina, în doze de 20 - 40 mg pe zi, potenţează modest efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de
protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la valoarea iniţială 1,7 la
1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2.6 la 3.4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar
creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat
înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o
eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi
cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este
necesară repetarea procedurii de mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au fost
raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină în timpul tratamentului cu simvastatină.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
La gravide, nu a fost stabilită siguranţa administrării. La gravide, nu au fost efectuate studii clinice controlate
cu simvastatină. Rareori, au fost primite rapoarte asupra malformaţiilor congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi, o analiză a 200 de sarcini urmărite prospectiv,
gravidele fiind expuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi inhibitori de HMG-CoA reductază în timpul
primului trimestru de sarcină, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată
la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o
creştere de 2,5 ori sau mai mare a malformaţiilor congenitale în baza incidenţei calculate.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost tratate
cu simvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia
generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu
medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă
durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrată la
gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu
simvastatina trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi
pct.4.3).
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece la om multe
medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu
simvastatină nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu influenţează sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va avea în vedere faptul că, în
experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate în rare cazuri, ameţeli.
4.8. Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi / sau în utilizarea după
punerea pe piaţă au fost clasificate în funcţie de evaluarea valorilor incidenţei în studii clinice pe termen lung,
placebo-controlate, la pacienţii incluşi într-un SPC (studiu de protecţie cardiacă) şi un studiu 4S cu 20536 şi
respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave
cum ar fi mialgia, creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi ale CPK. Pentru studiul 4S, au fost
înregistrate toate evenimentele adverse şi acestea sunt prezentate mai jos. Dacă în aceste studii, valorile
incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi au existat evenimente
adverse raportate spontan având o relaţie de cauzalitate rezonabilă similară, aceste reacţii adverse au fost
clasificate ca fiind ''rare''.
În SPC (vezi pct. 5.1) în care au fost înrolaţi 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi (n = l0269) sau
la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi
cu 40 mg simvastatină şi pacienţii la care s-a administrat placebo, pe parcursul a 5 ani de studiu. Procentul
celor care au încetat tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost comparabil (4.8 % dintre pacienţii trataţi cu
40 mg simvastatină pe zi în comparaţie cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa
miopatiei a fost < 0,1% din pacienţii trataţi simvastatină 40 mg pe zi. Valori crescute ale transaminazelor (>3
x LSVN, confirmate prin repetarea testelor) au apărut la 0,21 % (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg pe zi în comparaţie cu 0,09 % (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa evenimentelor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile.
Tulburări hematologice şi limfatice Rare:
anemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, ameţeală, neuropatie periferică.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită / icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie.
În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a fost asociat cu unele dintre
următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii, urticarie,
fotosensibilizare, febră, înroşire tranzitorie a tegumentelor cu senzaţie de căldură, dispnee şi stare de rău
general.
Investigaţii diagnostice
Rare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-
glutamil transpeptidază) (vezi pct.4.4), creşteri ale fosfatazei alcaline şi cresterea valorii CPK (vezi pct. 4.4).
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
- Tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri;
- Amnezie;
- Disfuncţii sexuale;
- Depresie;
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi
pct. 4.4.)
4.9. Supradozaj
Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3.6 g
simvastatină. La toţi pacienţii recuperarea s-a făcut fără sechele. Nu este disponibil un tratament specific în
caz de supradozaj. În caz de supradozaj sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice şi de
susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă de
beta-hidroxiacid, care prezintă o puternică activitate în inhibarea HMG-CoA reductazei (3-
hidroximetilglutarilcoenzima A reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA reductazei la
mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului care limitează producerea sa. S-a demonstrat că
simvastatina a determinat atât scăderea concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a celor crescute de colesterol
LDL. LDL se formează din VLDL şi este catabolizat predominant prin înalta afinitate a receptorilor LDL.
Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate fi datorat atât reducerii
concentraţiilor de VLDL colesterol, cât şi activării receptorilor LDL, care conduce la reducerea cantităţii
produse şi a accelerării catabolizării LDL colesterolului. Tratamentul cu simvastatină mai are ca rezultat o
reducere substanţială a apolipoproteinei-B. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei
plasmatice a HDL-colesterolului şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor.
Ca rezultat al acestor rnodificări, scade raportul colesterol total/HDL colesterol şi raportul LDL/HDL colesterol.
Risc crescut de boală coronariană cardiaca sau boală coronariană cardiacă preexistentă.
Într-un studiu de protecţie cardiovasculară (SPC) au fost urmărite efectele tratamentului cu simvastatină la
20536 pacienţi (cu vârsta între 40 şi 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală coronariană cardiacă, alte
afecţiuni arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În acest studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg
simvastatină pe zi şi la 10267 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o durata medie de 5 ani. Valoarea
iniţială a LDL colesterolului a fost sub 116 mg/dl la 6793 pacienţi (33 %), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl la
5063 pacienţi (25 %) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 pacienţi (42 %).
Tratamentul cu 40 mg simvastatină pe zi a redus semnificativ riscul de mortalitate totală pentru toate cauzele
(1328 [12,9%] dintre pacienţii trataţi cu simvastatină, comparativ cu 1507 [14,7 %] dintre pacienţii cărora li
s-a administrat placebo; p=0.0003), prin reducerea cu 18 % a numărului de decese de cauză coronariană (587
[5,7 %] comparativ cu 707 [6,9 %]; p=0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2 %). Nu s-au observat
diferenţe semnificative statistice în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză noncardiovasculară.
Simvastatina reduce, de asemenea, cu 27 % (p < 0,0001) riscul evenimentelor coronariene severe (criteriul de
evaluare fiind reprezentat de riscul de a avea un infarct miocardic nonfatal sau boală coronariană cardiacă).
Simvastatina a determinat scăderea necesarului de intervenţii pentru revascularizare miocardică (bypass
coronarian sau angioplastie coronariană trasluminală percutanată, precum şi al celor periferice şi al
procedurilor de revascularizare non-coronariană cu 30 % (p < 0,0001) şi respectiv 16 % (P = 0.006).
Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25 % (p < 0.0001), datorită reducerii cu 30 % a
accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0.0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet
zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii
procedurilor de revascularizare periferică (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), amputarea membrelor
inferioare sau a ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei
evenimentelor a fost similară în fiecare subgrup studiat, inclusiv în cazul pacienţilor fără boală coronariană,
dar care au avut afecţiuni arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, pacienţi cu vârsta mai mică
sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi în mod
special, la cei cu valori ale LDL colesterolului sub 116 mg/dl (3.0 mmol/1), la data includerii în studiu.
În studiul Scandinavian Simvastatin Survival Study efectul simvastatinei asupra mortalităţii totale a fost
evaluat pe 4444 pacienţi cu cardiopatie ischemică şi valori initiale ale colesterolului total de 212-309 mg/dl
(5,5-8,0 mmol/1).
În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, pacienţii cu sau fără istoric de infarct
miocardic (IM) au urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard, au fost trataţi fie cu 20-40 mg
simvastatină zilnic (n=2221), fie au primit placebo (n=2223), cu o durată medie a tratamentului de 5,4 ani.
Simvastatina a redus riscul de mortalitate cu 30 % (reducerea riscului absolut cu 3,3 %). Riscul de deces prin
boală cardiacă ischemică a fost redus cu 42 % (reducerea riscului absolut cu 3.5 %). De asemenea,
simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe cu 34 % (decese prin boală cardiacă ischemică
plus infarct miocardic, confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase nonfatale).
De asemenea, simvastatina a redus semnificativ riscul de accidente cerebrovasculare fatale şi nonfatale
(accident vascular cerebral, AIT) cu 28 %.
Nu s-au observat diferenţe statistice semnificative între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză
noncardiovasculară.
Hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20,
40 şi 80 mg la pacienţi cu hipercolesterolemie, reducerea medie a valorilor LDL colesterolului a fost de 30,
38, 41 si respectiv 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu dislipidemie mixtă s-au administrat doze
de 40 mg şi 80 mg simvastatină, reducerea medie a valorilor trigliceridelor la pacienţii cu dislipidemie mixtă
trataţi cu 40 sau 80 mg simvastatină fiind de 28, respectiv 33 % (placebo: 2 %) şi creşterea medie a valorilor
HDL colesterolului fiind de 13, respectiv 16 % (placebo: 3 %).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător,
care este un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei.
Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza de hidroliză în plasma umană este foarte lentă.
Absorbţie
La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune
al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, biodisponibilitatea betahidroxi-
acidului în circulaţia sistemică este mai mică de 5 % din doză. Concentraţiile plasmatice maxime ale
inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea dozei de simvastatină. Consumul
concomitent de alimente nu afectează absorbţia. Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în
doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după
administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metaboliţilor săi activi este > 95 %.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în
plasma umană sunt simvastatin betahidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea
orală de simvastatină radiomarcată, 13 % din radioactivitate s-a excretat în urină şi 60 % în scaun, după 96 de
ore de la administrare. Radioactivitatea detectată în scaun a constat în metaboliţi excretaţi biliar şi substanţa
neabsorbită. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului betahidroxiacid, timpul de
înjumătăţire mediu al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, numai 0.3 % din doza administrată intravenos s-a
eliminat prin urină ca inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului de acţiune.
După administrarea dozelor maxime tolerate la şobolan şi la iepure, simvastatina nu a produs malformaţii
congenitale şi nu a avut efecte asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat Celuloză
microcristalină
Acid citric anhidru
Acid ascorbic Butilhidroxianisol
Amidonglicolat de sodiu Stearat de
magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Ponceau 4 R (E 124)
Tartrazină (E 102)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/A1 a câte 10 comprimate filmate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. AC HELCOR PHARMA S.R.L.
Str. Dr. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SINTENAL 10 mg comprimate filmate: 557/2008/01
SINTENAL 20 mg comprimate filmate: 558/2008/0l
SINTENAL 40 mg comprimate filmate: 559/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Februarie 2008.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
TORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 557/2008/01 Anexa 2
NR. 558/2008/01
NR. 559/2008/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
SINTENAL 10 mg comprimate filmate
SINTENAL 20 mg comprimate filmate
SINTENAL 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ Ş1 CANTITATIVĂ
SINTENAL 10 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 68,725 mg, Ponceau 4R 0,0006 mg, tartrazină 0,0002 mg
SINTENAL 20 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 137,45 mg, Ponceau 4R 0,0006 mg. tartrazina 0,0081 mg
SINTENAL 40 mg, comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 274,9 mg, Ponceau 4R 0,042 mg, tartrazină 0,0325 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
SINTENAL 10 mg, comprimate fllmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz-deschis, marcate cu "SV 10" pe una din feţe şi cu o linie
mediană pe cealaltă faţă.
SINTENAL 20 mg, comprimate fllmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare galben-deschis, marcate cu "SV 20" pe una din feţe şi cu o
linie mediană pe cealaltă faţă.
SINTENAL 40 mg, comprimate fllmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roşu-cărămiziu, marcate cu "SV 40" pe una din feţe şi cu o
linie mediană pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când
răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu: exerciţii fizice, scădere
ponderală) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor tratamente
de scădere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice
manifeste sau diabet zaharat. cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea
factorilor de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2. Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Intervalul de dozaj este cuprins intre 5 - 80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Ajustarea dozelor,
dacă este necesară, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi,
administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg pe zi se recomandă numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolestrolemiant standard şi va continua acest regim în timpul
tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală recomandată este de 10 - 20 mg pe zi, administrată în
priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45 %) pot începe
tratamentul cu 20 - 40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va
face conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolestsrolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, dozele de simvastatină recomandate sunt de 40
mg pe zi seara sau 80 mg pe zi, divizat în 3 prize de 20 mg - dimineaţa. 20 mg - prânz şi 40 mg -seara.
Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la aceşti
pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacientii cu rise crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuală
recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Tratamentul
medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este
necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Tratament asociat
Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie
să se facă fie cu cel puţin 2 ore înainte de, fie după cel puţin 4 ore de la administrarea chelatorilor acizilor
biliari.
În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) concomitent cu simvastatină, dozele de
simvastatină nu vor depăşi 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă sau verapamil
concomitent cu SINTENAL, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si pct.
4.5).
Dozaj în insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg
pe zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.
Administrare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Administrare la copii şi adolescenţi
Simvastatina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi, datorită insuficienţei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi;
- Afecţiuni hepatice active sau valori crescute ale transaminazelor serice, de etiologie necunoscută;
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
- Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodona) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionari şi precautii speciale pentru utilizare
Miopatie / rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei. poate produce, ocazional, miopatii manifestate
ca o durere, sensibilitate sau slabiciune musculară, asociate cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori
mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei,
asociată sau nu cu insuficienţă renală secundară mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces.
Riscul de apariţie al miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA
reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie al miopatiei/ rabdomiolizei este dependent
de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, 41050 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină. 24747 pacienţi
(aproximativ 60 %) au urmat tratamentul pentru cel puţin 4 ani. Incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,02
% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,453 % la
pacientii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite
medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost contraindicate.
Masurarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa altor cauze care
ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile
initiale ale CPK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5-7 zile pentru a
reconfirma rezultatele.
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul
de lungă durată (vezi pct. 4.8.). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea
stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare
interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină, vor
fi avertizaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară,
sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare
iniţială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în urmatoarele situaţii:
- vârstnici (vârsta > 70 ani);
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism necontrolat;
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraţilor;
- abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii şi se recomandă
monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat
sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie început cu precauţie. Daca valorile
de CPK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (>5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început.
În cursul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe, se va
măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activităţii fizice susţinute se observă că aceste valori sunt crescute
semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele musculare sunt severe şi
produc disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este < 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului. Dacă indiferent de motiv se suspectează declanşarea miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau introducerea
unei statine alternative poate fi luată în considerare, dar la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.
Tratamentul cu simvastatină va fi oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de
elecţie şi când intervin condiţii medicale sau chirurgicale majore.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă a
simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, eritromicină,
claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil,
ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
Riscul de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei este crescut, de asemenea, de administrarea concomitentă a
altor fibraţi, a dozelor hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) sau de administrarea concomitentă a amiodaronei
sau verapamilului cu doze mai mari simvastatina (vezi pct. 4.2 si pct. 4.5). Există, de asemenea, un risc uşor
crescut la administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină în doze de 80 mg pe zi.
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei
cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau
telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va întrerupe în timpul curei de tratament cu
acestea.
În plus, este necesară prudenţa în cazul asocierii simvastatinei cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4:
ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5).
Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit şi simvastatină.
Doza de simvastatină nu va depăşi 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină, danazol,
gemfibrozil, doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g/zi). Asocierea dintre simvastatină şi gemfibrozil trebuie
evitată, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul crescut al
administrării concomitente. Se va evalua atent beneficiul administrării concomitente a simvastatinei în doze
de 10 mg zilnic cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), niacinei, ciclosporinei sau danazolului, comparativ
cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi pct.4.5).
Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă sau
verapamil, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul de apariţie al
miopatiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).
Efecte hepatice
În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creşteri persistente ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor (până la > 3 x LSVN) la pacienţi adulţi, trataţi cu simvastatină. Când
tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau defnitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor au
scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentui şi apoi ori de câte ori
este indicat din punct de vedere clinic.
Pacienţii a căror doză se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg pe zi ar trebui să efectueze un test
suplimentar înainte de stabilirea dozei, la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg, şi apoi periodic (de exemplu,
semestrial) în primul an de tratament. Se va acorda o atenţie specială pacienţilor la care se produc creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi, pentru aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi
mult mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.
Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri moderate
(< 3 x LSVM) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut imediat
după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au fost însoţite de simptome
clinice, nefiind necesară întreruperea administrarii.
Excipienţi
Comprimatele filmate de Sintenal conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze aceste
medicamente.
Comprimatele filmate de Sintenal conţin agenţii azo-coloranţi Ponceau 4R (E 124) şi tartrazină (E 102) care
pot provoca reacţii alergice.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci când sunt administrate în
monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi şi
niacină (acid nicotinic) (≥1 g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care
determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos "Interacţiuni farmacocinetice şi
pct. 4.2 şi pct. 4.4). Dacă simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există nici o dovadă că
riscul de miopatie depăşeste suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt prezentate în tabelul următor
(informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei.
Medicament Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4:
Itraconazol
Ketoconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIs
Nefazodonă
Contraindicate în asociere cu simvastatină.
Gemfibrozil Asocierea nu este recomandată.
Dacă este necesar, nu se va depăşi doza de 10 mg
simvastatină pe zi.
Ciclosporină
Danazol
Fibrati (cu excepţia fenofibratului)
Niacină (> 1 g pe zi)
Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi.
Amiodaronă
Verapamil
Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.
Diltiazem Nu se va depăşi doza de 40 mg simvastatină pe zi.
Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit în timpul tratamentului cu
Simvastatină.
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni dependente de CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc
riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale inhibitorilor
de HMG-CoA reductază în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă.
Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul
activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.
De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu
itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de
simvastatină trebuie întreruptă în timpul curei de tratament cu acestea. Simvastatina se va asocia cu precauţie
cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4 cum sunt: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei / rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în
special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.4). De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 10
mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina
creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabil ca
urmare, în parte, datorată inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazolului cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării
glucuronoconjugării (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a amiodaronei sau
a verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic în desfăşurare, miopatia a
fost raportată la 6 % dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi amiodaronă.
O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg sau 80 mg
simvastatină şi verapamil este de aproximativ 1%. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă
cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată, în parte,
inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent
cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi
rabdomioliză.
Diltiazem
O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 80 mg
simvastatină şi diltiazem este de aproximativ 1%. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg
simvastatină nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într-un studiu
farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2.7 ori a expunerii la acid
simvastatinic, probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să
depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe
zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic.
Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de
asemenea,. o creştere de 1.9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului
cu simvastatină.
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substanţe
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina afectează
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că
simvastatina, în doze de 20 - 40 mg pe zi, potenţează modest efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de
protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la valoarea iniţială 1,7 la
1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2.6 la 3.4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar
creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat
înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o
eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi
cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este
necesară repetarea procedurii de mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au fost
raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină în timpul tratamentului cu simvastatină.
4.6. Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
La gravide, nu a fost stabilită siguranţa administrării. La gravide, nu au fost efectuate studii clinice controlate
cu simvastatină. Rareori, au fost primite rapoarte asupra malformaţiilor congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi, o analiză a 200 de sarcini urmărite prospectiv,
gravidele fiind expuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi inhibitori de HMG-CoA reductază în timpul
primului trimestru de sarcină, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată
la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o
creştere de 2,5 ori sau mai mare a malformaţiilor congenitale în baza incidenţei calculate.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost tratate
cu simvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia
generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu
medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă
durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrată la
gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu
simvastatina trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi
pct.4.3).
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece la om multe
medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu
simvastatină nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu influenţează sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va avea în vedere faptul că, în
experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate în rare cazuri, ameţeli.
4.8. Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi / sau în utilizarea după
punerea pe piaţă au fost clasificate în funcţie de evaluarea valorilor incidenţei în studii clinice pe termen lung,
placebo-controlate, la pacienţii incluşi într-un SPC (studiu de protecţie cardiacă) şi un studiu 4S cu 20536 şi
respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave
cum ar fi mialgia, creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi ale CPK. Pentru studiul 4S, au fost
înregistrate toate evenimentele adverse şi acestea sunt prezentate mai jos. Dacă în aceste studii, valorile
incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi au existat evenimente
adverse raportate spontan având o relaţie de cauzalitate rezonabilă similară, aceste reacţii adverse au fost
clasificate ca fiind ''rare''.
În SPC (vezi pct. 5.1) în care au fost înrolaţi 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi (n = l0269) sau
la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi
cu 40 mg simvastatină şi pacienţii la care s-a administrat placebo, pe parcursul a 5 ani de studiu. Procentul
celor care au încetat tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost comparabil (4.8 % dintre pacienţii trataţi cu
40 mg simvastatină pe zi în comparaţie cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa
miopatiei a fost < 0,1% din pacienţii trataţi simvastatină 40 mg pe zi. Valori crescute ale transaminazelor (>3
x LSVN, confirmate prin repetarea testelor) au apărut la 0,21 % (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg pe zi în comparaţie cu 0,09 % (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa evenimentelor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile.
Tulburări hematologice şi limfatice Rare:
anemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, ameţeală, neuropatie periferică.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită / icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie.
În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a fost asociat cu unele dintre
următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii, urticarie,
fotosensibilizare, febră, înroşire tranzitorie a tegumentelor cu senzaţie de căldură, dispnee şi stare de rău
general.
Investigaţii diagnostice
Rare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-
glutamil transpeptidază) (vezi pct.4.4), creşteri ale fosfatazei alcaline şi cresterea valorii CPK (vezi pct. 4.4).
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
- Tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri;
- Amnezie;
- Disfuncţii sexuale;
- Depresie;
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi
pct. 4.4.)
4.9. Supradozaj
Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3.6 g
simvastatină. La toţi pacienţii recuperarea s-a făcut fără sechele. Nu este disponibil un tratament specific în
caz de supradozaj. În caz de supradozaj sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice şi de
susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă de
beta-hidroxiacid, care prezintă o puternică activitate în inhibarea HMG-CoA reductazei (3-
hidroximetilglutarilcoenzima A reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA reductazei la
mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului care limitează producerea sa. S-a demonstrat că
simvastatina a determinat atât scăderea concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a celor crescute de colesterol
LDL. LDL se formează din VLDL şi este catabolizat predominant prin înalta afinitate a receptorilor LDL.
Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate fi datorat atât reducerii
concentraţiilor de VLDL colesterol, cât şi activării receptorilor LDL, care conduce la reducerea cantităţii
produse şi a accelerării catabolizării LDL colesterolului. Tratamentul cu simvastatină mai are ca rezultat o
reducere substanţială a apolipoproteinei-B. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei
plasmatice a HDL-colesterolului şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor.
Ca rezultat al acestor rnodificări, scade raportul colesterol total/HDL colesterol şi raportul LDL/HDL colesterol.
Risc crescut de boală coronariană cardiaca sau boală coronariană cardiacă preexistentă.
Într-un studiu de protecţie cardiovasculară (SPC) au fost urmărite efectele tratamentului cu simvastatină la
20536 pacienţi (cu vârsta între 40 şi 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală coronariană cardiacă, alte
afecţiuni arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În acest studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg
simvastatină pe zi şi la 10267 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o durata medie de 5 ani. Valoarea
iniţială a LDL colesterolului a fost sub 116 mg/dl la 6793 pacienţi (33 %), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl la
5063 pacienţi (25 %) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 pacienţi (42 %).
Tratamentul cu 40 mg simvastatină pe zi a redus semnificativ riscul de mortalitate totală pentru toate cauzele
(1328 [12,9%] dintre pacienţii trataţi cu simvastatină, comparativ cu 1507 [14,7 %] dintre pacienţii cărora li
s-a administrat placebo; p=0.0003), prin reducerea cu 18 % a numărului de decese de cauză coronariană (587
[5,7 %] comparativ cu 707 [6,9 %]; p=0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2 %). Nu s-au observat
diferenţe semnificative statistice în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză noncardiovasculară.
Simvastatina reduce, de asemenea, cu 27 % (p < 0,0001) riscul evenimentelor coronariene severe (criteriul de
evaluare fiind reprezentat de riscul de a avea un infarct miocardic nonfatal sau boală coronariană cardiacă).
Simvastatina a determinat scăderea necesarului de intervenţii pentru revascularizare miocardică (bypass
coronarian sau angioplastie coronariană trasluminală percutanată, precum şi al celor periferice şi al
procedurilor de revascularizare non-coronariană cu 30 % (p < 0,0001) şi respectiv 16 % (P = 0.006).
Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25 % (p < 0.0001), datorită reducerii cu 30 % a
accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0.0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet
zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii
procedurilor de revascularizare periferică (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), amputarea membrelor
inferioare sau a ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei
evenimentelor a fost similară în fiecare subgrup studiat, inclusiv în cazul pacienţilor fără boală coronariană,
dar care au avut afecţiuni arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, pacienţi cu vârsta mai mică
sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi în mod
special, la cei cu valori ale LDL colesterolului sub 116 mg/dl (3.0 mmol/1), la data includerii în studiu.
În studiul Scandinavian Simvastatin Survival Study efectul simvastatinei asupra mortalităţii totale a fost
evaluat pe 4444 pacienţi cu cardiopatie ischemică şi valori initiale ale colesterolului total de 212-309 mg/dl
(5,5-8,0 mmol/1).
În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, pacienţii cu sau fără istoric de infarct
miocardic (IM) au urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard, au fost trataţi fie cu 20-40 mg
simvastatină zilnic (n=2221), fie au primit placebo (n=2223), cu o durată medie a tratamentului de 5,4 ani.
Simvastatina a redus riscul de mortalitate cu 30 % (reducerea riscului absolut cu 3,3 %). Riscul de deces prin
boală cardiacă ischemică a fost redus cu 42 % (reducerea riscului absolut cu 3.5 %). De asemenea,
simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe cu 34 % (decese prin boală cardiacă ischemică
plus infarct miocardic, confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase nonfatale).
De asemenea, simvastatina a redus semnificativ riscul de accidente cerebrovasculare fatale şi nonfatale
(accident vascular cerebral, AIT) cu 28 %.
Nu s-au observat diferenţe statistice semnificative între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză
noncardiovasculară.
Hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20,
40 şi 80 mg la pacienţi cu hipercolesterolemie, reducerea medie a valorilor LDL colesterolului a fost de 30,
38, 41 si respectiv 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu dislipidemie mixtă s-au administrat doze
de 40 mg şi 80 mg simvastatină, reducerea medie a valorilor trigliceridelor la pacienţii cu dislipidemie mixtă
trataţi cu 40 sau 80 mg simvastatină fiind de 28, respectiv 33 % (placebo: 2 %) şi creşterea medie a valorilor
HDL colesterolului fiind de 13, respectiv 16 % (placebo: 3 %).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător,
care este un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei.
Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza de hidroliză în plasma umană este foarte lentă.
Absorbţie
La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune
al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, biodisponibilitatea betahidroxi-
acidului în circulaţia sistemică este mai mică de 5 % din doză. Concentraţiile plasmatice maxime ale
inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea dozei de simvastatină. Consumul
concomitent de alimente nu afectează absorbţia. Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în
doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după
administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metaboliţilor săi activi este > 95 %.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în
plasma umană sunt simvastatin betahidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea
orală de simvastatină radiomarcată, 13 % din radioactivitate s-a excretat în urină şi 60 % în scaun, după 96 de
ore de la administrare. Radioactivitatea detectată în scaun a constat în metaboliţi excretaţi biliar şi substanţa
neabsorbită. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului betahidroxiacid, timpul de
înjumătăţire mediu al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, numai 0.3 % din doza administrată intravenos s-a
eliminat prin urină ca inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului de acţiune.
După administrarea dozelor maxime tolerate la şobolan şi la iepure, simvastatina nu a produs malformaţii
congenitale şi nu a avut efecte asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat Celuloză
microcristalină
Acid citric anhidru
Acid ascorbic Butilhidroxianisol
Amidonglicolat de sodiu Stearat de
magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Ponceau 4 R (E 124)
Tartrazină (E 102)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/A1 a câte 10 comprimate filmate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. AC HELCOR PHARMA S.R.L.
Str. Dr. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SINTENAL 10 mg comprimate filmate: 557/2008/01
SINTENAL 20 mg comprimate filmate: 558/2008/0l
SINTENAL 40 mg comprimate filmate: 559/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Februarie 2008.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
