TALLITON 6,25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Talliton 6,25 mg comprimate
Talliton 12,5 mg comprimate
Talliton 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Talliton 6,25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 50 mg şi zahăr 12,50 mg.
Talliton 12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: Sunset Yellow FCF (E110) 0,006 mg, lactoză monohidrat 50 mg şi zahăr
12,50 mg.
Talliton 25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 50 mg şi zahăr 12,50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Talliton 6,25 mg
Comprimate de culoare galben deschis, de formă ovală, având o linie mediană pe una dintre feţe şi
inscripţionate cu E şi 341 pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Talliton 12,5 mg
Comprimate de culoare portocalie deschis, rotunde, plate, având o linie mediană pe una dintre feţe şi
inscripţionate cu E şi 342 pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea
comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale
Talliton 25 mg
Comprimate de culoare albă, rotunde, plate, având o linie mediană pe una dintre feţe şi inscripţionate
cu E şi 343 pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a
fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Adulţi:
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o dată pe zi, în primele 2
zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută
treptat, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la doza maximă zilnică de 50 mg carvedilol,
administrată o dată pe zi sau în doze divizate.
Vârstnici:
Pentru vârstnici, doza de 12,5 mg asigură un control satisfăcător în unele cazuri. Dacă răspunsul
terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescută treptat, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la
doza maximă zilnică recomandată de 50 mg carvedilol, administrată o dată pe zi sau în doze divizate.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite.
Angină pectorală cronică stabilă
Adulţi:
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi, în
primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Conform datelor din
literatura de specialitate, doza de carvedilol recomandată pentru tratarea anginei pectorale cronice
stabile este de 50 mg de două ori pe zi.
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi. Ulterior, tratamentul se
continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă cronică
Iniţierea terapiei cu carvedilol trebuie făcută sub atenta supraveghere a medicului, ca urmare a
evaluării riguroase a condiţiei pacientului.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Înaintea oricărei modificări a dozei, pacientul trebuie evaluat clinic de un specialist cu experienţă în
managementul insuficienţei cardiace pentru a stabili dacă statusul clinic al pacientului a rămas stabil.
Doza de carvedilol nu trebuie crescută în cazul unui pacient a cărui insuficienţă cardiacă s-a deteriorat
de la ultima vizită, sau care prezintă semne de decompensare sau insuficienţă cardiacă cronică
instabilă.
3
În cazul pacienţilor cu tratament asociat cu diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai enzimei de
conversie, dozele pentru celelalte medicamente administrate trebuie stabilite înaintea iniţierii
tratamentului cu carvedilol.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de 2
săptămâni. Dacă această doză este bine tolerată, se poate creşte progresiv, la intervale de minim 2
săptămâni, până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi apoi la 25 mg
carvedilol de două ori pe zi. Doza trebuie crescută până la cea mai mare doză tolerată de pacient.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi cu greutate sub 85 kg, doza maximă recomandată este de
25 mg de două ori pe zi şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau medie şi cu greutate peste 85
kg doza maximă recomandată este de 50 mg carvedilol de două ori pe zi.
În timpul creşterii dozelor la pacienţii cu o tensiune arterială sistolică <100 mmHg, se poate produce
deteriorarea/ afectarea funcţiei renale şi/sau cardiace. De aceea, înaintea oricărei creşteri a dozei la
aceşti pacienţi, trebuie evaluată de către un medic, funcţia renală şi eventualele simptome de agravare
a insuficienţei cardiace sau vasodilataţiei.
Agravarea temporară a insuficienţei cardiace, vasodilatației sau retenţia de lichide trebuie tratată prin
ajustarea dozei de diuretic sau a inhibitorilor enzimei de conversie, sau poate fi necesară scăderea
dozei de carvedilol sau chiar întreruperea temporară a tratamentului. În aceste condiţii, doza de
carvedilol nu trebuie crescută, până când simptomele de agravare a insuficienţei cardiace sau
vasodilatației nu au fost stabilizate.
Dacă tratamentul cu carvedilol este întrerupt pentru o perioadă mai lungă de 2 săptămâni, el trebuie
reinițiat de la doza de 3,125 mg carvedilol de două ori pe zi, care se va creşte progresiv conform
recomandărilor de mai sus.
Vârstnici:
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta-blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariene, întreruperea administrării
de carvedilol trebuie efectuată treptat.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite.
Insuficienţă hepatică
Doza de carvedilol trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă carvedilolul este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară ajustarea dozei
(vezi şi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală
Comprimatele trebuie administrate cu suficient lichid. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă
comprimatele trebuie administrate cu alimente, pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai lentă şi
să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă cardiacă decompensată/instabilă.
Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
4
Disfuncţie hepatică semnificativă clinic.
Antecedente de bronhospasm sau astm bronşic.
Bloc atrioventricular grad doi sau trei (în lipsa unui pacemaker permanent).
Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
Şoc cardiogen.
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
Hipotensiune arterială severă (presiune arterială sistolică <85 mm Hg).
Angină Prinzmetal.
Feocromocitom netratat.
Acidoză metabolică.
Boli arteriale periferice severe.
Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5.)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, în timpul creşterii dozelor de carvedilol poate să apară
agravarea insuficienţei cardiace sau retenţia de lichide. De aceea aceşti pacienţi trebuie să fie
monitorizaţi 2-3 ore după iniţierea terapiei şi de fiecare dată când se creşte doza de carvedilol. Dacă
apar astfel de simptome, doza de diuretic trebuie crescută în timp ce doza de carvedilol trebuie
menţinută la fel până la stabilizarea stării clinice. Funcţia renală trebuie, de asemenea, să fie controlată
înainte de creşterea dozei de medicament.
În unele cazuri, poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a
tratamentului. Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a dozei de carvedilol.
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu glicozidele digitalice, deoarece ambele
medicamente prelungesc timpul de conducere atrioventriculară.
Disfuncţie ventriculară stângă în urma unui infarct miocardic acut
Înainte de iniţierea tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie să fie stabil din punct de vedere
clinic, şi să fi primit un inhibitor al ECA cu cel puţin 48 de ore înainte şi doza inhibitorului ECA să fi
fost stabilă pentru cel puţin ultimele 24 de ore.
Boală pulmonară obstructiv
ă cronică
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu boală pulmonară obstructivă cronică
(BPOC) cu componentă bronhospastică, care nu sunt trataţi cu medicaţie pe cale orală sau inhalatorie,
şi numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.
La pacienţii cu tendinţă la bronhospasm, poate să apară detresă respiratorie ca rezultat al creşterii
rezistenţei la nivelul căilor respiratorii superioare. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie la
iniţierea terapiei şi creşterea treptată a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie redusă în cazul apariţiei
simptomelor de bronhospasm pe parcursul tratamentului.
Tulburări ale conducerii (AV)
Carvedilolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu conducerea AV încetinită, în mod special
cu bloc AV de gradul 1.
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Dacă pulsul pacientului scade la mai puţin de 55 de bătăi pe
minut, doza trebuie redusă.
Reacţii bronhospasmotice
La pacienţii cu tendinţă de bronhospasm pot să apară tulburări respiratorii ca urmare a creşterii
rezistenţei în căile respiratorii.
Utilizarea concomitentă de glicozide cardiotonice
5
Carvedilolul trebuie folosit cu precauţie în asociere cu glicozizi digitalici datorită efectelor sinergice
ale medicamentelor cu posibilitatea să încetinească conducerea AV (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu
Monitorizarea atentă a ECG-ului şi a tensiunii arteriale este necesară la pacienţii trataţi concomitent cu
blocante ale canalelor de calciu cum este verapamilul sau diltiazemul sau cu alte medicamente
antiaritmice.
Angină Prinzmetal
Medicamentele cu activitate beta-blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la pacienţii cu
angină Prinzmetal. Deşi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocantă poate preveni aceste simptome,
nu există experienţă clinică cu privire la administrarea sa la aceşti pacienţi. Totuşi, trebuie să se acorde
atenţie în administrarea de carvedilol pacienţilor suspecţi de a avea angină Prinzmetal.
Boală vasculară periferică
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu boală vasculară periferică deoarece beta-
blocantele pot induce sau agrava simptomatologia unei insuficienţe arteriale.
Sindromul Raynaud
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei sanguine periferice (de
ex. sindrom Raynaud) deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor.
Diabet zaharat
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu diabet zaharat deoarece medicamentul poate
masca sau atenua simptomele precoce ale hipoglicemiei acute. La pacienții cu insuficiență cardiacă
cronică și diabet zaharat, utilizarea carvedilolului poate fi asociată cu agravarea controlului glicemiei.
De aceea, este necesară monitorizarea periodică la pacienţii cu diabet zaharat a glicemiei când se
inițiază tratamentul cu carvedilol sau după fiecare ajustare a dozelor (vezi pct 4.5).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom, înainte de utilizarea unui blocant beta-adrenergic trebuie iniţiat un
tratament cu un blocant alfa-adrenergic. Deși carvedilolul are atât acțiune alfa-blocantă cât și acțiune
beta-blocanta nu există experiență în utilizarea carvedilolului în feocromocitom. Se impune prudență
în cazul administrării carvedilolului în cazul suspicionării feocromocitomului.
Tireotoxicoză
Carvedilolul poate masca simptomele de tireotoxicoză.
Miastenia gravis
Carvedilolul poate accentua simptomele miasteniei gravis.
Psoriazis
Pacienţii cu antecedente de psoriazis asociate cu terapie cu beta-blocante trebuie să utilizeze carvedilol
numai după evaluarea raportului beneficiu-risc.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore
În cazul pacienţilor supuşi intervenţiilor chirurgicale cu anestezie generală, se recomandă precauţie din
cauza efectelor inotrop negative sinergice ale carvedilolului şi medicamentelor anestezice. Dacă
tratamentul cu carvedilol este continuat perioperator, trebuie acordată atenţie la medicamentele
anestezice care deprimă funcţia miocardică, precum eter, ciclopropan şi tricloretilenă.
Sindrom de întrerupere
Tratamentul cu carvedilol nu trebuie întrerupt brusc, în special, la pacienţii cu boală coronariană
ischemică. Întreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie să se facă treptat (pe o perioadă de două
săptămâni). Au fost raportate la pacienţii cu angină pectorală cazuri de exacerbări severe ale anginei şi
apariţia infarctului miocardic şi aritmii ventriculare, precum şi agravarea simptomelor la pacienţii cu
tireotoxicoză ca urmare a întreruperii bruşte a tratamentului cu beta-blocant. Dacă angina pectorală se
6
agravează, este recomandată administrarea carvedilolului din nou, cel puţin pe o perioadă temporară.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Hipersensibilitate
Precauţie trebuie exercitată când se administrează carvedilol la pacienţii cu antecedente de reacţii
grave de hipersensibilitate sau afecţiuni alergice deoarece beta-blocantele pot să crească sensibilitatea
la alergeni şi seriozitatea reacţiilor anafilactice. Răspunsul la injectare de adrenalină poate să fie redus.
Lentile de contact
Purtătorii de lentile de contact trebuie să ţină cont de o posibilă reducere a fluxului lacrimal.
Funcţia renală:
S-a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu hipotensiune arterială (sistolică<100 mm Hg), boală coronariană ischemică şi
ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu
aceşti factori de risc trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de carvedilol. Dacă
funcţia renală se deteriorează semnificativ trebuie redusă doza de carvedilol sau întreruptă
administrarea acestuia.
Talliton conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare ca intoleranţă la galactoză, deficienţă de
lactază-Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Talliton conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Talliton 12,5 mg conţine Sunset Yellow (E 110). Poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost raportate atât interacţiuni farmacodinamice cât şi farmacocinetice cu beta-blocantele.
Interacţiuni farmacocinetice
Carvedilolul este un substrat precum şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor transportate de către glicoproteina P poate fi crescută în cazul
administrării concomitente de carvedilol. În plus biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată
de către inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii precum şi inductorii enzimatici ai CYP 2D6 şi CYP2C9 pot modifica stereoselectiv
metabolizarea carvedilolului, ducând la concentraţii plasmatice crescute sau scăzute a formei R şi S a
carvedilolului. Mai jos, sunt prezentate unele exemple observate la pacienţi sau subiecţi sănătoşi, dar
lista nu este completă.
Digoxină: Concentraţiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute cu aproximativ 15% când digoxina şi
carvedilolul sunt administrate concomitent. Atât digoxina cât şi carvedilolul încetinesc conducerea
atrio-ventriculară. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei în cazul iniţierii,
ajustării sau întreruperii tratamentului cu carvedilol (vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare).
Ciclosporină: Două studii realizate la pacienţi cu transplant renal şi cardia
c trataţi cu ciclosporină pe
cale orală au arătat o creştere a concentraţiei plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol. La aproximativ 30% din pacienţi, a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină pentru a
menţine concentraţia terapeutică de ciclosporină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost necesară o
ajustare a dozei. Pentru a menţine nivelurile terapeutice ale ciclosporinei este necesară o reducere în
medie cu 10-20% a dozei de ciclosporină. Prin urmare, datorită variaţiilor mari posibile ale
concentraţiei plasmatice ale ciclosporinei se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol, şi, dacă este necesar, ajustarea
dozelor.
7
Rifampicină: Într-un studiu realizat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea rifampicinei a scăzut
concentraţia plasmatică a carvedilolului cu până la 70% probabil prin inducerea glicoproteinei P
determinând o scădere a absorbţiei intestinale a carvedilolului.
Amiodaronă: La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, amiodarona a scăzut clearance-ul S-carvedilolului
probabil prin inhibarea CYP2C9. Concentraţia plasmatică medie a R-carvedilolului nu a fost alterată.
În consecinţă, există un risc potenţial de acţiune beta-blocantă crescută determinată de creşterea
concentraţiei plasmatice a S-carvedilolului.
Fluoxetină:
În cadrul unui studiu randomizat, încrucişat realizat la 10 pacienţi cu insuficienţă cardiacă,
administrarea concomitenă de fluoxetină (inhibitor al CYP2D6), a determinat inhibiţia stereoselectivă
a metabolizării carvedilolului cu o creştere de 77% a valorii medii a ASC a enantiomerului R+. Cu
toate acestea, nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte evenimentele adverse, tensiunea arterială
sau frecvenţa cardiacă între grupele de tratament.
Hidroxid de aluminiu, colestiramină: absorbţia de carvedilol este redusă dacă se folosesc concomitent.
Interacţiuni farmacodinamice
Insulină sau antidiabetice orale: Medicamentele cu acţiune beta-blocantă pot intensifica efectul de
reducere a glicemiei al insulinei şi antidiabeticelor orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate sau
atenuate (în special tahicardia). De aceea, la pacienţii trataţi cu insulină şi antidiabetice orale se
recomandă monitorizarea regulată a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Agenţi de depleţie ai catecolaminelor: Pacienţii care utilizează atât un medicament cu proprietăţi beta-
blocante cât şi un medicament care poate produce depleţia catecolaminelor (de exemplu: rezerpina sau
inhibitori ai monoaminoxidazelor) trebuie urmăriţi atent pentru semne de hipotensiune arterială şi/sau
bradicardie severă.
Verapamil, diltiazem, amiodaronă sau alte antiaritmice: Aceste medicamente, în asociere cu
carvedilolul, pot creşte riscul tulburărilor de conducere atrio-ventriculară (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare). S-au observat cazuri de bradicardie severă sau blocaj cardiac în
cazul administrării concomitente de carvedilol şi inhibitori ai canalelor de calciu de tipul verapamil
sau diltiazem, sau antiaritmice de clasa I. Injectarea de verapamil poate produce hipotensiune
marcantă şi asistole. Amiodarona potenţează riscul de aritmii ventriculare.
Clonidină: Tensiunea arterială trebuie monitorizată dacă carvedilolul este utilizat concomitent cu
clonidină. Administrarea concomitentă de clonidină şi medicamente cu proprietăţi beta-blocante poate
potenţa efectele de scădere a tensiunii arteriale şi a ritmului cardiac. În cazul finalizării unui tratament
cu medicamente cu proprietăţi beta-blocante şi clonidină, trebuie oprită mai întâi administrarea de
beta-blocante. Tratamentul cu clonidină poate fi întrerupt câteva zile mai târziu prin reducerea treptată
a dozei.
Blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Au
fost raportate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) la administrarea
concomitentă de carvedilol şi diltiazem. Similar altor medicamente cu proprietăţi beta-blocante, este
necesară monitorizarea atentă a ECG şi a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de
carvedilol şi blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului şi diltiazemului.
Antimalarice: antimalaricele cresc riscul de bradicardie.
Simpatomimetice: Carvedilolul poate potenţa sau reduce efectul presor al adrenalinei (epinefrinei).
Tratamentul îndelungat cu beta-blocante poate diminua efectul adrenalinei folosit în terapia de
desensibilizare (vezi pct. 4.4).
8
Bronhodilatatoarele beta-agoniste: Beta-blocantele cardio-neselective se opun efectului
bronhodilatator al medicamentelor bronhodilatatoare beta-agoniste. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor.
Antihipertensive: Similar altor medicamente cu acţiune beta-blocantă, carvedilolul poate potenţa
efectul altor medicamente administrate concomitent cu activitate antihipertensivă (de ex. Antagonişti
ai receptorilor alfa1) sau cu activitate hipotensivă ca parte a profilului lor de reacţii adverse.
Medicamente anestezice: în timpul anesteziei se recomandă monitorizare atentă a semnelor vitale
datorită efectelelor sinergice inotrop negative şi hipotensoare ale carvedilolului şi a medicamentelor
anestezice (vezi pct. 4.4 Atenţionări si precauţii speciale pentru utilizare).
Antiinflamatoare nesteroidiene : Utilizarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) şi blocante beta-adrenergice, poate avea ca rezultat o creştere a tensiunii arteriale
şi control scăzut al tensiunii arteriale.
Inhibitori ai enzimei de conversie, diuretici, inhibitori ai canalelor de calciu, alprostadil:
monitorizarea periodică a tensiunii arteriale trebuie efectuată datorită posibilului efect crescut
hipotensiv.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există o experienţă în ceea ce priveşte administrarea de carvedilol femeilor gravide.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltarea
embrionului/fetusului sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Potenţialul risc pentru oameni nu este
cunoscut.
Carvedilolul nu trebuie utilizat în sarcină decât dacă beneficiul potențial depăşeşte riscul potențial.
Blocantele beta-adrenergice scad perfuzia placentară, având ca rezultat deces intrauterin al fătului sau
naştere imatură și prematură. În plus, la făt şi nou născut pot să apară reacţii adverse (în special
hipoglicemie și bradicardie). Riscul complicaţiilor cardiace şi pulmonare creşte în timpul naşterii şi
postpartum. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat vreun efect teratogenic pentru carvedilol
(vezi pct 5.3).
Alăptarea
Conform studiilor la animale carvedilolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte. Nu se cunoaşte
dacă carvedilolul se excretă în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată pe perioada administrării
de carvedilol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele carvedilolului asupra capacității pacienților de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Datorită răspunsului terapeutic individual variabil (de ex. amețeală, oboseală), capacitatea de a
conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a lucra în condiții de risc poate fi afectată. Acestea se
manifestă în special la inițierea tratamentului, la creșterea dozelor, la schimbarea medicației sau în
asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
9
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
- Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infecţie a tractului urinar.
Tulburări hematologice şi limfatice
- Frecvente: anemie.
- Rare: trombocitopenie.
- Foarte rare: leucopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
- Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- Frecvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburări psihice
- Frecvente: depresie, stare depresivă.
- Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeli, cefalee.
- Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie.
Tulburări oculare
- Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară.
Tulburări cardiace
- Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă
- Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale, edeme ale
membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică.
- Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectorală.
Tulburări vasculare
- Foarte frecvente: hipotensiune arterială.
- Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci,
boală vasculară periferică, exacerbarea claudicaţiei intermitente şi fenomene Raynaud).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuși.
- Rare: congestie nazală.
Tulburări gastro-intestinale
- Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală .
- Mai puţin frecvente: constipaţie
- Rare: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
- Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT),
aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit,
leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi lichenului plan), alopecie.
10
- Foarte rare: reacţii adverse cutanate severe (de ex. eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Frecvente: insuficienţă renală şi anomalii ale funcţiei renale la pacienţii cu boală vasculară
generalizată şi/sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări la micţiune.
- Foarte rare: incontinenţă urinară la femei.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate).
- Frecvente: dureri.
Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt, de obicei, uşoare şi apar cel mai frecvent la iniţierea
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul creşterii treptate a dozei de carvedilol poate
apărea agravarea insuficienţei cardiace şi retenţie hidrică (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă frecvent raportată atât la grupurile de pacienţi la care s-a
administrat placebo, cât şi la grupurile de pacienţi la care s-a administrat carvedilol (14,5% şi,
respectiv, 15,4% la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibilă a funcţiei renale a fost observată în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu hipotensiune arterială, boală cardiacă ischemică şi boli
vasculare difuze şi / sau insuficienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4).
Ca efect de clasă, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declanşa un diabet zaharat latent, pot
agrava un diabet zaharat manifest, și pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sânge.
Carvedilolul poate determina incontinenţă urinară la femei, care se rezolvă la întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de supradozaj pot să apară hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc
cardiogen şi stop cardiac. Pot fi de asemenea tulburări respiratorii, bronhospasm, vărsături, reducerea
stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Lavajul gastric sau inducerea vomei poate fi utilă în primele ore după ingestie.
În plus faţă de procedurile standard, semnele vitale trebuie monitorizate şi dacă este necesar corectate
într-o unitate de terapie intensivă.
Pentru tratarea bradicardiei excesive poate fi administrată atropină, iar pentru a susţine funcţia
ventriculară se recomandă administrarea glucagonului sau a simpatomimeticelor (dobutamină,
izoprenalină). Dacă este necesară obţinerea unui efect inotrop pozitiv, trebuie avută în vedere
administrarea unui inhibitor al fosfodiesterazei (PDE). În cazul în care profilul intoxicaţiei este
dominat de vasodilataţie periferică, trebuie administrată noradrenalina sau norepinefrina, monitorizând
11
continuu condiţiile circulatorii. În cazul în care bradicardia este rezistentă la medicaţie, este necesară
implantarea unui pacemaker.
Bronhospasmul poate fi tratat administrând beta-simpatomimetice (administraţi ca aerosoli
sau pe cale intravenoasă) sau se poate administra aminofilină i.v. în injecţie sau
perfuzie lentă. Dacă pacientul are convulsii, este recomandată administrarea de diazepam sau
clonazepam sub formă de perfuzie i.v. lentă.
În cazurile severe de supradozaj când pacientul este în şoc, tratamentul de susţinere descris trebuie
continuat o perioadă de timp suficientă, de exemplu până la stabilizarea stării pacientului, având în
vedere că este de aşteptat ca timpul de înjumătăţire la eliminare şi redistribuirea carvedilolului din
compartimentele profunde să fie prelungite.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilolul este un beta blocant vasodilatator neselectiv. Prezintă proprietăţi antioxidante şi
antiproliferative.
Substanţa activă, carvedilolul, este o mixtură racemică; enantiomerii au efecte şi metabolizări diferite.
Enantiomerul S(-) are acţiune de blocare a activităţii alfa
1- şi beta-adrenoreceptorilor, iar
enantiomerulR(+) prezintă numai o acţiune de blocare a activităţii alfa
1-adrenoreceptorilor. Prin
blocarea neselectivă a beta-receptorilor, carvedilolul scade TA, ritmul cardiac şi volumul bătaie.
Carvedilolul reduce presiunea în artera pulmonară şi presiunea în atriul drept. Prin blocarea alfa
1 –
adrenoreceptorilor, determină vasodilataţie periferică şi reduce rezistenţa vasculară sistemică.
Datorită acestor efecte, reduce efortul muşchiului cardiac şi previne dezvoltarea anginei pectorale. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, carvedilolul creşte fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi
ameliorează simptomatologia. Efecte similare au fost observate şi la pacienţii cu disfuncţie de
ventricul stâng. Carvedilolul nu prezintă efecte simpatomimetice intrinseci şi, similar cu propranololul,
exercită proprietăţi de stabilizare ale membranei.
Activitatea reninei plasmatice este redusă, iar retenţia de fluide este rară. Efectele asupra TA şi
ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1 – 2 ore de la administrare.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, carvedilolul scade rezistenţa vasculară renală. Nu
apar modificări importante în filtrarea glomerulară, fluxul plasmatic renal şi în excreţia de electroliţi.
Fluxul sanguin periferic rămâne normal; de aceea, în timpul tratamentului cu carvedilol este rar
remarcată răcirea extremităţilor, care este observată frecvent în cazul utilizării beta-blocantelor
În general, carvedilolul nu are efect asupra concentrațiilor plasmatice ale lipoproteinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Carvedilolul este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase, concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a carvedilolului. Aportul de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate acestea, timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%.
Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg şi este crescut la pacienţii cu ciroză hepatică.
Metabolizare
La toate speciile studiate, cât și la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv într-o varietate de
metaboliţi care sunt în principal eliminaţi prin bilă. După administrarea orală efectul primului pasaj
este de până la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substanţei-mamă a fost demonstrat la animale.
12
Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre reacţiile
principale. În urma demetilării şi hidroxilării nucleului fenolic, rezultă trei metaboliţi activi, cu
activitate blocantă beta-adrenergică.
Conform studiilor preclinice, metabolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocantă beta-adrenergică de
aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. În comparație cu carvedilolul, cei trei
metaboliți activi exercită o activitate vasodilatatoare slabă. La om, concentraţia lor este de 10 ori mai
scăzută decât cea a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt
consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o potenţă antioxidantă de 30-80 ori mai mare decât a
carvedilolului.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore.
Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimină în principal prin bilă. Calea
primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este eliminată pe cale
renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Pacienţi cu insuficienţă renală
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance al creatininei <
30 ml/min) a fost raportată o creştere cu aproximativ 40-50% a concentraţiilor plasmatice de
carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este normală. Concentraţia
plasmatică maximă la pacienţii cu insuficienţă renală este crescută cu o medie de 10-20%. Cu toate
acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute. Deoarece carvedilolul este eliminat în cea
mai mare parte prin materiile fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu
insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu este necesară ajustarea dozei de
carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficienţă hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului este crescută până la 80%
datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilolul este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică clinic manifestă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Administrare la vârstnici
Vârsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la
pacienţii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacienţii vârstnici hipertensivi nu a arătat nicio diferenţă
între profilul reacţiilor adverse la acest grup comparativ cu pacienţii mai tineri. Un alt studiu care a
implicat pacienţi vârstnici cu boală coronariană nu a arătat nicio diferenţă între reacţiile adverse
raportate faţă de cele care au fost raportate la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Informaţiile disponibile cu privire la farmacocinetica la pacienţii cu vârsta sub 18 ani este limitată.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrării de
carvedilol asupra glicemiei (à jeun sau postprandial) şi asupra hemoglobinei glicozilate A1, nu a fost
necesară modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, carvedilolul nu a avut nicio influenţă semnificativă statistic asupra
testului de toleranţă la glucoză. La pacienţii hipertensivi fără diabet zaharat, cu sensibilitate la insulină
modificată (Sindrom X), carvedilolul a crescut sensibilitatea la insulină. Aceleaşi rezultate au fost
observate la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienţă cardiacă
Într-un studiu la 24 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul R-şi S-carvedilolului a fost
semnificativ mai mic decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste rezultate au sugerat că
farmacocinetica R-şi S-carvedilol este influenţată semnificativ de insuficienţa cardiacă.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii realizate la şobolan şi şoarece cu carvedilol în doză de 75 mg/kg și 200 mg/kg (de 38 – 100 de
ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om) nu au demonstrat potenţialul carcinogen
al carvedilolului.
În studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifere sau alte animale, carvedilolul nu a
demonstrat potenţial mutagen.
După administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de şobolan (200 mg/kg, ceea ce
reprezintă de 100 de ori doza maximă recomandată la om), au fost observate reacții adverse privind
sarcina şi fertilitatea. S-a observat creşterea întârziată a fetușilor precum şi întârzierea naşterii la doze de
60 mg/kg (de 30 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). S-a observat şi
embriotoxicitate (creşterea mortalităţii după implantarea embrionului), dar fără a exista malformații la
şobolan şi iepure la doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decât doza
zilnică maximă recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Talliton 6,25 mg
Quinoline Yellow (E 104)
Stearat de magneziu
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Zahăr
Lactoză monohidrat
Crosopovidonă
Talliton 12,5 mg
Sunset Yellow (E 110)
Stearat de magneziu
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Zahăr
Lactoză monohidrat
Crosopovidonă
Talliton 25 mg
Stearat de magneziu
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Zahăr
Lactoză monohidrat
Crosopovidonă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop cu sistem de siguranţă (DEFG-8) (echipat cu sistem
de rezistenţă la şoc şi disc absorbant) care conţine 30 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
H - 1106 Budapesta, Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Talliton 6,25 mg : 6237/2014/01
Talliton 12,5 mg : 6238/2014/01
Talliton 25 mg : 6239/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Talliton 6,25 mg comprimate
Talliton 12,5 mg comprimate
Talliton 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Talliton 6,25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 50 mg şi zahăr 12,50 mg.
Talliton 12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: Sunset Yellow FCF (E110) 0,006 mg, lactoză monohidrat 50 mg şi zahăr
12,50 mg.
Talliton 25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 50 mg şi zahăr 12,50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Talliton 6,25 mg
Comprimate de culoare galben deschis, de formă ovală, având o linie mediană pe una dintre feţe şi
inscripţionate cu E şi 341 pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Talliton 12,5 mg
Comprimate de culoare portocalie deschis, rotunde, plate, având o linie mediană pe una dintre feţe şi
inscripţionate cu E şi 342 pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea
comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale
Talliton 25 mg
Comprimate de culoare albă, rotunde, plate, având o linie mediană pe una dintre feţe şi inscripţionate
cu E şi 343 pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a
fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Adulţi:
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o dată pe zi, în primele 2
zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută
treptat, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la doza maximă zilnică de 50 mg carvedilol,
administrată o dată pe zi sau în doze divizate.
Vârstnici:
Pentru vârstnici, doza de 12,5 mg asigură un control satisfăcător în unele cazuri. Dacă răspunsul
terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescută treptat, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la
doza maximă zilnică recomandată de 50 mg carvedilol, administrată o dată pe zi sau în doze divizate.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite.
Angină pectorală cronică stabilă
Adulţi:
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi, în
primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Conform datelor din
literatura de specialitate, doza de carvedilol recomandată pentru tratarea anginei pectorale cronice
stabile este de 50 mg de două ori pe zi.
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi. Ulterior, tratamentul se
continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă cronică
Iniţierea terapiei cu carvedilol trebuie făcută sub atenta supraveghere a medicului, ca urmare a
evaluării riguroase a condiţiei pacientului.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Înaintea oricărei modificări a dozei, pacientul trebuie evaluat clinic de un specialist cu experienţă în
managementul insuficienţei cardiace pentru a stabili dacă statusul clinic al pacientului a rămas stabil.
Doza de carvedilol nu trebuie crescută în cazul unui pacient a cărui insuficienţă cardiacă s-a deteriorat
de la ultima vizită, sau care prezintă semne de decompensare sau insuficienţă cardiacă cronică
instabilă.
3
În cazul pacienţilor cu tratament asociat cu diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai enzimei de
conversie, dozele pentru celelalte medicamente administrate trebuie stabilite înaintea iniţierii
tratamentului cu carvedilol.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de 2
săptămâni. Dacă această doză este bine tolerată, se poate creşte progresiv, la intervale de minim 2
săptămâni, până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi apoi la 25 mg
carvedilol de două ori pe zi. Doza trebuie crescută până la cea mai mare doză tolerată de pacient.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi cu greutate sub 85 kg, doza maximă recomandată este de
25 mg de două ori pe zi şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau medie şi cu greutate peste 85
kg doza maximă recomandată este de 50 mg carvedilol de două ori pe zi.
În timpul creşterii dozelor la pacienţii cu o tensiune arterială sistolică <100 mmHg, se poate produce
deteriorarea/ afectarea funcţiei renale şi/sau cardiace. De aceea, înaintea oricărei creşteri a dozei la
aceşti pacienţi, trebuie evaluată de către un medic, funcţia renală şi eventualele simptome de agravare
a insuficienţei cardiace sau vasodilataţiei.
Agravarea temporară a insuficienţei cardiace, vasodilatației sau retenţia de lichide trebuie tratată prin
ajustarea dozei de diuretic sau a inhibitorilor enzimei de conversie, sau poate fi necesară scăderea
dozei de carvedilol sau chiar întreruperea temporară a tratamentului. În aceste condiţii, doza de
carvedilol nu trebuie crescută, până când simptomele de agravare a insuficienţei cardiace sau
vasodilatației nu au fost stabilizate.
Dacă tratamentul cu carvedilol este întrerupt pentru o perioadă mai lungă de 2 săptămâni, el trebuie
reinițiat de la doza de 3,125 mg carvedilol de două ori pe zi, care se va creşte progresiv conform
recomandărilor de mai sus.
Vârstnici:
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta-blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariene, întreruperea administrării
de carvedilol trebuie efectuată treptat.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite.
Insuficienţă hepatică
Doza de carvedilol trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă carvedilolul este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară ajustarea dozei
(vezi şi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală
Comprimatele trebuie administrate cu suficient lichid. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă
comprimatele trebuie administrate cu alimente, pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai lentă şi
să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă cardiacă decompensată/instabilă.
Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
4
Disfuncţie hepatică semnificativă clinic.
Antecedente de bronhospasm sau astm bronşic.
Bloc atrioventricular grad doi sau trei (în lipsa unui pacemaker permanent).
Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
Şoc cardiogen.
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
Hipotensiune arterială severă (presiune arterială sistolică <85 mm Hg).
Angină Prinzmetal.
Feocromocitom netratat.
Acidoză metabolică.
Boli arteriale periferice severe.
Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5.)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, în timpul creşterii dozelor de carvedilol poate să apară
agravarea insuficienţei cardiace sau retenţia de lichide. De aceea aceşti pacienţi trebuie să fie
monitorizaţi 2-3 ore după iniţierea terapiei şi de fiecare dată când se creşte doza de carvedilol. Dacă
apar astfel de simptome, doza de diuretic trebuie crescută în timp ce doza de carvedilol trebuie
menţinută la fel până la stabilizarea stării clinice. Funcţia renală trebuie, de asemenea, să fie controlată
înainte de creşterea dozei de medicament.
În unele cazuri, poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a
tratamentului. Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a dozei de carvedilol.
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu glicozidele digitalice, deoarece ambele
medicamente prelungesc timpul de conducere atrioventriculară.
Disfuncţie ventriculară stângă în urma unui infarct miocardic acut
Înainte de iniţierea tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie să fie stabil din punct de vedere
clinic, şi să fi primit un inhibitor al ECA cu cel puţin 48 de ore înainte şi doza inhibitorului ECA să fi
fost stabilă pentru cel puţin ultimele 24 de ore.
Boală pulmonară obstructiv
ă cronică
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu boală pulmonară obstructivă cronică
(BPOC) cu componentă bronhospastică, care nu sunt trataţi cu medicaţie pe cale orală sau inhalatorie,
şi numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.
La pacienţii cu tendinţă la bronhospasm, poate să apară detresă respiratorie ca rezultat al creşterii
rezistenţei la nivelul căilor respiratorii superioare. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie la
iniţierea terapiei şi creşterea treptată a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie redusă în cazul apariţiei
simptomelor de bronhospasm pe parcursul tratamentului.
Tulburări ale conducerii (AV)
Carvedilolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu conducerea AV încetinită, în mod special
cu bloc AV de gradul 1.
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Dacă pulsul pacientului scade la mai puţin de 55 de bătăi pe
minut, doza trebuie redusă.
Reacţii bronhospasmotice
La pacienţii cu tendinţă de bronhospasm pot să apară tulburări respiratorii ca urmare a creşterii
rezistenţei în căile respiratorii.
Utilizarea concomitentă de glicozide cardiotonice
5
Carvedilolul trebuie folosit cu precauţie în asociere cu glicozizi digitalici datorită efectelor sinergice
ale medicamentelor cu posibilitatea să încetinească conducerea AV (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu
Monitorizarea atentă a ECG-ului şi a tensiunii arteriale este necesară la pacienţii trataţi concomitent cu
blocante ale canalelor de calciu cum este verapamilul sau diltiazemul sau cu alte medicamente
antiaritmice.
Angină Prinzmetal
Medicamentele cu activitate beta-blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la pacienţii cu
angină Prinzmetal. Deşi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocantă poate preveni aceste simptome,
nu există experienţă clinică cu privire la administrarea sa la aceşti pacienţi. Totuşi, trebuie să se acorde
atenţie în administrarea de carvedilol pacienţilor suspecţi de a avea angină Prinzmetal.
Boală vasculară periferică
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu boală vasculară periferică deoarece beta-
blocantele pot induce sau agrava simptomatologia unei insuficienţe arteriale.
Sindromul Raynaud
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei sanguine periferice (de
ex. sindrom Raynaud) deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor.
Diabet zaharat
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu diabet zaharat deoarece medicamentul poate
masca sau atenua simptomele precoce ale hipoglicemiei acute. La pacienții cu insuficiență cardiacă
cronică și diabet zaharat, utilizarea carvedilolului poate fi asociată cu agravarea controlului glicemiei.
De aceea, este necesară monitorizarea periodică la pacienţii cu diabet zaharat a glicemiei când se
inițiază tratamentul cu carvedilol sau după fiecare ajustare a dozelor (vezi pct 4.5).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom, înainte de utilizarea unui blocant beta-adrenergic trebuie iniţiat un
tratament cu un blocant alfa-adrenergic. Deși carvedilolul are atât acțiune alfa-blocantă cât și acțiune
beta-blocanta nu există experiență în utilizarea carvedilolului în feocromocitom. Se impune prudență
în cazul administrării carvedilolului în cazul suspicionării feocromocitomului.
Tireotoxicoză
Carvedilolul poate masca simptomele de tireotoxicoză.
Miastenia gravis
Carvedilolul poate accentua simptomele miasteniei gravis.
Psoriazis
Pacienţii cu antecedente de psoriazis asociate cu terapie cu beta-blocante trebuie să utilizeze carvedilol
numai după evaluarea raportului beneficiu-risc.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore
În cazul pacienţilor supuşi intervenţiilor chirurgicale cu anestezie generală, se recomandă precauţie din
cauza efectelor inotrop negative sinergice ale carvedilolului şi medicamentelor anestezice. Dacă
tratamentul cu carvedilol este continuat perioperator, trebuie acordată atenţie la medicamentele
anestezice care deprimă funcţia miocardică, precum eter, ciclopropan şi tricloretilenă.
Sindrom de întrerupere
Tratamentul cu carvedilol nu trebuie întrerupt brusc, în special, la pacienţii cu boală coronariană
ischemică. Întreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie să se facă treptat (pe o perioadă de două
săptămâni). Au fost raportate la pacienţii cu angină pectorală cazuri de exacerbări severe ale anginei şi
apariţia infarctului miocardic şi aritmii ventriculare, precum şi agravarea simptomelor la pacienţii cu
tireotoxicoză ca urmare a întreruperii bruşte a tratamentului cu beta-blocant. Dacă angina pectorală se
6
agravează, este recomandată administrarea carvedilolului din nou, cel puţin pe o perioadă temporară.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Hipersensibilitate
Precauţie trebuie exercitată când se administrează carvedilol la pacienţii cu antecedente de reacţii
grave de hipersensibilitate sau afecţiuni alergice deoarece beta-blocantele pot să crească sensibilitatea
la alergeni şi seriozitatea reacţiilor anafilactice. Răspunsul la injectare de adrenalină poate să fie redus.
Lentile de contact
Purtătorii de lentile de contact trebuie să ţină cont de o posibilă reducere a fluxului lacrimal.
Funcţia renală:
S-a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu hipotensiune arterială (sistolică<100 mm Hg), boală coronariană ischemică şi
ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu
aceşti factori de risc trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de carvedilol. Dacă
funcţia renală se deteriorează semnificativ trebuie redusă doza de carvedilol sau întreruptă
administrarea acestuia.
Talliton conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare ca intoleranţă la galactoză, deficienţă de
lactază-Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Talliton conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Talliton 12,5 mg conţine Sunset Yellow (E 110). Poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost raportate atât interacţiuni farmacodinamice cât şi farmacocinetice cu beta-blocantele.
Interacţiuni farmacocinetice
Carvedilolul este un substrat precum şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor transportate de către glicoproteina P poate fi crescută în cazul
administrării concomitente de carvedilol. În plus biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată
de către inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii precum şi inductorii enzimatici ai CYP 2D6 şi CYP2C9 pot modifica stereoselectiv
metabolizarea carvedilolului, ducând la concentraţii plasmatice crescute sau scăzute a formei R şi S a
carvedilolului. Mai jos, sunt prezentate unele exemple observate la pacienţi sau subiecţi sănătoşi, dar
lista nu este completă.
Digoxină: Concentraţiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute cu aproximativ 15% când digoxina şi
carvedilolul sunt administrate concomitent. Atât digoxina cât şi carvedilolul încetinesc conducerea
atrio-ventriculară. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei în cazul iniţierii,
ajustării sau întreruperii tratamentului cu carvedilol (vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare).
Ciclosporină: Două studii realizate la pacienţi cu transplant renal şi cardia
c trataţi cu ciclosporină pe
cale orală au arătat o creştere a concentraţiei plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol. La aproximativ 30% din pacienţi, a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină pentru a
menţine concentraţia terapeutică de ciclosporină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost necesară o
ajustare a dozei. Pentru a menţine nivelurile terapeutice ale ciclosporinei este necesară o reducere în
medie cu 10-20% a dozei de ciclosporină. Prin urmare, datorită variaţiilor mari posibile ale
concentraţiei plasmatice ale ciclosporinei se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol, şi, dacă este necesar, ajustarea
dozelor.
7
Rifampicină: Într-un studiu realizat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea rifampicinei a scăzut
concentraţia plasmatică a carvedilolului cu până la 70% probabil prin inducerea glicoproteinei P
determinând o scădere a absorbţiei intestinale a carvedilolului.
Amiodaronă: La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, amiodarona a scăzut clearance-ul S-carvedilolului
probabil prin inhibarea CYP2C9. Concentraţia plasmatică medie a R-carvedilolului nu a fost alterată.
În consecinţă, există un risc potenţial de acţiune beta-blocantă crescută determinată de creşterea
concentraţiei plasmatice a S-carvedilolului.
Fluoxetină:
În cadrul unui studiu randomizat, încrucişat realizat la 10 pacienţi cu insuficienţă cardiacă,
administrarea concomitenă de fluoxetină (inhibitor al CYP2D6), a determinat inhibiţia stereoselectivă
a metabolizării carvedilolului cu o creştere de 77% a valorii medii a ASC a enantiomerului R+. Cu
toate acestea, nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte evenimentele adverse, tensiunea arterială
sau frecvenţa cardiacă între grupele de tratament.
Hidroxid de aluminiu, colestiramină: absorbţia de carvedilol este redusă dacă se folosesc concomitent.
Interacţiuni farmacodinamice
Insulină sau antidiabetice orale: Medicamentele cu acţiune beta-blocantă pot intensifica efectul de
reducere a glicemiei al insulinei şi antidiabeticelor orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate sau
atenuate (în special tahicardia). De aceea, la pacienţii trataţi cu insulină şi antidiabetice orale se
recomandă monitorizarea regulată a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Agenţi de depleţie ai catecolaminelor: Pacienţii care utilizează atât un medicament cu proprietăţi beta-
blocante cât şi un medicament care poate produce depleţia catecolaminelor (de exemplu: rezerpina sau
inhibitori ai monoaminoxidazelor) trebuie urmăriţi atent pentru semne de hipotensiune arterială şi/sau
bradicardie severă.
Verapamil, diltiazem, amiodaronă sau alte antiaritmice: Aceste medicamente, în asociere cu
carvedilolul, pot creşte riscul tulburărilor de conducere atrio-ventriculară (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare). S-au observat cazuri de bradicardie severă sau blocaj cardiac în
cazul administrării concomitente de carvedilol şi inhibitori ai canalelor de calciu de tipul verapamil
sau diltiazem, sau antiaritmice de clasa I. Injectarea de verapamil poate produce hipotensiune
marcantă şi asistole. Amiodarona potenţează riscul de aritmii ventriculare.
Clonidină: Tensiunea arterială trebuie monitorizată dacă carvedilolul este utilizat concomitent cu
clonidină. Administrarea concomitentă de clonidină şi medicamente cu proprietăţi beta-blocante poate
potenţa efectele de scădere a tensiunii arteriale şi a ritmului cardiac. În cazul finalizării unui tratament
cu medicamente cu proprietăţi beta-blocante şi clonidină, trebuie oprită mai întâi administrarea de
beta-blocante. Tratamentul cu clonidină poate fi întrerupt câteva zile mai târziu prin reducerea treptată
a dozei.
Blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Au
fost raportate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) la administrarea
concomitentă de carvedilol şi diltiazem. Similar altor medicamente cu proprietăţi beta-blocante, este
necesară monitorizarea atentă a ECG şi a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de
carvedilol şi blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului şi diltiazemului.
Antimalarice: antimalaricele cresc riscul de bradicardie.
Simpatomimetice: Carvedilolul poate potenţa sau reduce efectul presor al adrenalinei (epinefrinei).
Tratamentul îndelungat cu beta-blocante poate diminua efectul adrenalinei folosit în terapia de
desensibilizare (vezi pct. 4.4).
8
Bronhodilatatoarele beta-agoniste: Beta-blocantele cardio-neselective se opun efectului
bronhodilatator al medicamentelor bronhodilatatoare beta-agoniste. Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor.
Antihipertensive: Similar altor medicamente cu acţiune beta-blocantă, carvedilolul poate potenţa
efectul altor medicamente administrate concomitent cu activitate antihipertensivă (de ex. Antagonişti
ai receptorilor alfa1) sau cu activitate hipotensivă ca parte a profilului lor de reacţii adverse.
Medicamente anestezice: în timpul anesteziei se recomandă monitorizare atentă a semnelor vitale
datorită efectelelor sinergice inotrop negative şi hipotensoare ale carvedilolului şi a medicamentelor
anestezice (vezi pct. 4.4 Atenţionări si precauţii speciale pentru utilizare).
Antiinflamatoare nesteroidiene : Utilizarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) şi blocante beta-adrenergice, poate avea ca rezultat o creştere a tensiunii arteriale
şi control scăzut al tensiunii arteriale.
Inhibitori ai enzimei de conversie, diuretici, inhibitori ai canalelor de calciu, alprostadil:
monitorizarea periodică a tensiunii arteriale trebuie efectuată datorită posibilului efect crescut
hipotensiv.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există o experienţă în ceea ce priveşte administrarea de carvedilol femeilor gravide.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltarea
embrionului/fetusului sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Potenţialul risc pentru oameni nu este
cunoscut.
Carvedilolul nu trebuie utilizat în sarcină decât dacă beneficiul potențial depăşeşte riscul potențial.
Blocantele beta-adrenergice scad perfuzia placentară, având ca rezultat deces intrauterin al fătului sau
naştere imatură și prematură. În plus, la făt şi nou născut pot să apară reacţii adverse (în special
hipoglicemie și bradicardie). Riscul complicaţiilor cardiace şi pulmonare creşte în timpul naşterii şi
postpartum. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat vreun efect teratogenic pentru carvedilol
(vezi pct 5.3).
Alăptarea
Conform studiilor la animale carvedilolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte. Nu se cunoaşte
dacă carvedilolul se excretă în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată pe perioada administrării
de carvedilol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele carvedilolului asupra capacității pacienților de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Datorită răspunsului terapeutic individual variabil (de ex. amețeală, oboseală), capacitatea de a
conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a lucra în condiții de risc poate fi afectată. Acestea se
manifestă în special la inițierea tratamentului, la creșterea dozelor, la schimbarea medicației sau în
asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
9
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
- Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infecţie a tractului urinar.
Tulburări hematologice şi limfatice
- Frecvente: anemie.
- Rare: trombocitopenie.
- Foarte rare: leucopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
- Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- Frecvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburări psihice
- Frecvente: depresie, stare depresivă.
- Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeli, cefalee.
- Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie.
Tulburări oculare
- Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară.
Tulburări cardiace
- Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă
- Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale, edeme ale
membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică.
- Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectorală.
Tulburări vasculare
- Foarte frecvente: hipotensiune arterială.
- Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci,
boală vasculară periferică, exacerbarea claudicaţiei intermitente şi fenomene Raynaud).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuși.
- Rare: congestie nazală.
Tulburări gastro-intestinale
- Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală .
- Mai puţin frecvente: constipaţie
- Rare: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
- Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT),
aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit,
leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi lichenului plan), alopecie.
10
- Foarte rare: reacţii adverse cutanate severe (de ex. eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Frecvente: insuficienţă renală şi anomalii ale funcţiei renale la pacienţii cu boală vasculară
generalizată şi/sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări la micţiune.
- Foarte rare: incontinenţă urinară la femei.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate).
- Frecvente: dureri.
Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt, de obicei, uşoare şi apar cel mai frecvent la iniţierea
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul creşterii treptate a dozei de carvedilol poate
apărea agravarea insuficienţei cardiace şi retenţie hidrică (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă frecvent raportată atât la grupurile de pacienţi la care s-a
administrat placebo, cât şi la grupurile de pacienţi la care s-a administrat carvedilol (14,5% şi,
respectiv, 15,4% la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibilă a funcţiei renale a fost observată în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu hipotensiune arterială, boală cardiacă ischemică şi boli
vasculare difuze şi / sau insuficienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4).
Ca efect de clasă, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declanşa un diabet zaharat latent, pot
agrava un diabet zaharat manifest, și pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sânge.
Carvedilolul poate determina incontinenţă urinară la femei, care se rezolvă la întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de supradozaj pot să apară hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc
cardiogen şi stop cardiac. Pot fi de asemenea tulburări respiratorii, bronhospasm, vărsături, reducerea
stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Lavajul gastric sau inducerea vomei poate fi utilă în primele ore după ingestie.
În plus faţă de procedurile standard, semnele vitale trebuie monitorizate şi dacă este necesar corectate
într-o unitate de terapie intensivă.
Pentru tratarea bradicardiei excesive poate fi administrată atropină, iar pentru a susţine funcţia
ventriculară se recomandă administrarea glucagonului sau a simpatomimeticelor (dobutamină,
izoprenalină). Dacă este necesară obţinerea unui efect inotrop pozitiv, trebuie avută în vedere
administrarea unui inhibitor al fosfodiesterazei (PDE). În cazul în care profilul intoxicaţiei este
dominat de vasodilataţie periferică, trebuie administrată noradrenalina sau norepinefrina, monitorizând
11
continuu condiţiile circulatorii. În cazul în care bradicardia este rezistentă la medicaţie, este necesară
implantarea unui pacemaker.
Bronhospasmul poate fi tratat administrând beta-simpatomimetice (administraţi ca aerosoli
sau pe cale intravenoasă) sau se poate administra aminofilină i.v. în injecţie sau
perfuzie lentă. Dacă pacientul are convulsii, este recomandată administrarea de diazepam sau
clonazepam sub formă de perfuzie i.v. lentă.
În cazurile severe de supradozaj când pacientul este în şoc, tratamentul de susţinere descris trebuie
continuat o perioadă de timp suficientă, de exemplu până la stabilizarea stării pacientului, având în
vedere că este de aşteptat ca timpul de înjumătăţire la eliminare şi redistribuirea carvedilolului din
compartimentele profunde să fie prelungite.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilolul este un beta blocant vasodilatator neselectiv. Prezintă proprietăţi antioxidante şi
antiproliferative.
Substanţa activă, carvedilolul, este o mixtură racemică; enantiomerii au efecte şi metabolizări diferite.
Enantiomerul S(-) are acţiune de blocare a activităţii alfa
1- şi beta-adrenoreceptorilor, iar
enantiomerulR(+) prezintă numai o acţiune de blocare a activităţii alfa
1-adrenoreceptorilor. Prin
blocarea neselectivă a beta-receptorilor, carvedilolul scade TA, ritmul cardiac şi volumul bătaie.
Carvedilolul reduce presiunea în artera pulmonară şi presiunea în atriul drept. Prin blocarea alfa
1 –
adrenoreceptorilor, determină vasodilataţie periferică şi reduce rezistenţa vasculară sistemică.
Datorită acestor efecte, reduce efortul muşchiului cardiac şi previne dezvoltarea anginei pectorale. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, carvedilolul creşte fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi
ameliorează simptomatologia. Efecte similare au fost observate şi la pacienţii cu disfuncţie de
ventricul stâng. Carvedilolul nu prezintă efecte simpatomimetice intrinseci şi, similar cu propranololul,
exercită proprietăţi de stabilizare ale membranei.
Activitatea reninei plasmatice este redusă, iar retenţia de fluide este rară. Efectele asupra TA şi
ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1 – 2 ore de la administrare.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, carvedilolul scade rezistenţa vasculară renală. Nu
apar modificări importante în filtrarea glomerulară, fluxul plasmatic renal şi în excreţia de electroliţi.
Fluxul sanguin periferic rămâne normal; de aceea, în timpul tratamentului cu carvedilol este rar
remarcată răcirea extremităţilor, care este observată frecvent în cazul utilizării beta-blocantelor
În general, carvedilolul nu are efect asupra concentrațiilor plasmatice ale lipoproteinelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Carvedilolul este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase, concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a carvedilolului. Aportul de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate acestea, timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%.
Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg şi este crescut la pacienţii cu ciroză hepatică.
Metabolizare
La toate speciile studiate, cât și la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv într-o varietate de
metaboliţi care sunt în principal eliminaţi prin bilă. După administrarea orală efectul primului pasaj
este de până la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substanţei-mamă a fost demonstrat la animale.
12
Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre reacţiile
principale. În urma demetilării şi hidroxilării nucleului fenolic, rezultă trei metaboliţi activi, cu
activitate blocantă beta-adrenergică.
Conform studiilor preclinice, metabolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocantă beta-adrenergică de
aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. În comparație cu carvedilolul, cei trei
metaboliți activi exercită o activitate vasodilatatoare slabă. La om, concentraţia lor este de 10 ori mai
scăzută decât cea a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt
consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o potenţă antioxidantă de 30-80 ori mai mare decât a
carvedilolului.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore.
Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimină în principal prin bilă. Calea
primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este eliminată pe cale
renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Pacienţi cu insuficienţă renală
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance al creatininei <
30 ml/min) a fost raportată o creştere cu aproximativ 40-50% a concentraţiilor plasmatice de
carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este normală. Concentraţia
plasmatică maximă la pacienţii cu insuficienţă renală este crescută cu o medie de 10-20%. Cu toate
acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute. Deoarece carvedilolul este eliminat în cea
mai mare parte prin materiile fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu
insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu este necesară ajustarea dozei de
carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficienţă hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului este crescută până la 80%
datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilolul este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică clinic manifestă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Administrare la vârstnici
Vârsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la
pacienţii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacienţii vârstnici hipertensivi nu a arătat nicio diferenţă
între profilul reacţiilor adverse la acest grup comparativ cu pacienţii mai tineri. Un alt studiu care a
implicat pacienţi vârstnici cu boală coronariană nu a arătat nicio diferenţă între reacţiile adverse
raportate faţă de cele care au fost raportate la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Informaţiile disponibile cu privire la farmacocinetica la pacienţii cu vârsta sub 18 ani este limitată.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrării de
carvedilol asupra glicemiei (à jeun sau postprandial) şi asupra hemoglobinei glicozilate A1, nu a fost
necesară modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, carvedilolul nu a avut nicio influenţă semnificativă statistic asupra
testului de toleranţă la glucoză. La pacienţii hipertensivi fără diabet zaharat, cu sensibilitate la insulină
modificată (Sindrom X), carvedilolul a crescut sensibilitatea la insulină. Aceleaşi rezultate au fost
observate la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienţă cardiacă
Într-un studiu la 24 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul R-şi S-carvedilolului a fost
semnificativ mai mic decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste rezultate au sugerat că
farmacocinetica R-şi S-carvedilol este influenţată semnificativ de insuficienţa cardiacă.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii realizate la şobolan şi şoarece cu carvedilol în doză de 75 mg/kg și 200 mg/kg (de 38 – 100 de
ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om) nu au demonstrat potenţialul carcinogen
al carvedilolului.
În studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifere sau alte animale, carvedilolul nu a
demonstrat potenţial mutagen.
După administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de şobolan (200 mg/kg, ceea ce
reprezintă de 100 de ori doza maximă recomandată la om), au fost observate reacții adverse privind
sarcina şi fertilitatea. S-a observat creşterea întârziată a fetușilor precum şi întârzierea naşterii la doze de
60 mg/kg (de 30 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). S-a observat şi
embriotoxicitate (creşterea mortalităţii după implantarea embrionului), dar fără a exista malformații la
şobolan şi iepure la doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decât doza
zilnică maximă recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Talliton 6,25 mg
Quinoline Yellow (E 104)
Stearat de magneziu
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Zahăr
Lactoză monohidrat
Crosopovidonă
Talliton 12,5 mg
Sunset Yellow (E 110)
Stearat de magneziu
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Zahăr
Lactoză monohidrat
Crosopovidonă
Talliton 25 mg
Stearat de magneziu
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Zahăr
Lactoză monohidrat
Crosopovidonă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop cu sistem de siguranţă (DEFG-8) (echipat cu sistem
de rezistenţă la şoc şi disc absorbant) care conţine 30 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
H - 1106 Budapesta, Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Talliton 6,25 mg : 6237/2014/01
Talliton 12,5 mg : 6238/2014/01
Talliton 25 mg : 6239/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015