BETALOC ZOK 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BETALOC ZOK 25 mg comprimate cu eliberare prelungită
BETALOC ZOK 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
BETALOC ZOK 100 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 23,75 mg metoprolol succinat corespunzător la 25 mg
metoprolol tartrat.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 47,5 mg metoprolol succinat corespunzător la 50 mg
metoprolol tartrat.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 95 mg metoprolol succinat corespunzător la 100 mg
metoprolol tartrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate cu eliberare prelungită, albe până la aproape albe, ovale, biconvexe cu un şanţ median pe
ambele fețe şi marcate cu A/ pe cealaltă faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită, albe până la aproape albe, rotunde, cu un şanţ median pe o faţă şi
marcate cu A/mO pe cealaltă faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită, albe până la aproape albe, rotunde, cu un şanţ median pe o faţă şi
marcate cu A/mS pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială.
Angină pectorală.
Insuficienţă cardiacă cronică simptomatic stabilă, cu disfuncţie sistolică de ventricul stâng.
Prevenirea decesului de etiologie cardiacă şi a reinfarctizării după faza acută a infarctului miocardic.
2
Aritmii cardiace, în special tahicardia supraventriculară, reducerea frecvenţei ventriculare în fibrilaţia atrială
şi extrasistolele ventriculare.
Tulburări funcţionale cardiace cu palpitaţii.
Profilaxia migrenei.
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani
Tratamentul hipertensiunii arteriale
4.2 Doze şi mod de administrare
Betaloc ZOK – comprimate cu eliberare prelungită se administrează o dată pe zi, preferabil dimineaţa.
Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi divizate. Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Comprimatele trebuie luate cu cel puţin jumătate de pahar de lichid. Ingestia concomitentă de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea medicamentului.
Dozele trebuie adaptate individual pentru a evita bradicardia.
Recomandările privind administrarea produsului sunt următoarele:
Hipertensiune arterială
50-100 mg o dată pe zi. La pacienţii care nu răspund la 100 mg, doza poate fi asociată cu alte
antihipertensive, de preferat diuretice şi blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic.
Angină pectorală
100-200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită sau se asociază nitraţi.
Ca terapie suplimentară celei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice şi posibil
digitalice, în insuficienţa cardiacă stabilă.
Pacienţii trebuie să prezinte insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără decompensare acută în ultimele 6
săptămâni şi un tratament de bază fără modificări majore în ultimele 2 săptămâni.
Tratamentul insuficienţei cardiace cu beta-blocante poate determina uneori o exacerbare temporară a
simptomelor. În anumite cazuri este posibilă continuarea terapiei sau reducerea dozei, iar în alte cazuri poate
fi necesară întreruperea tratamentului. Iniţierea tratamentului cu Betaloc ZOK la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă (NYHA IV) trebuie făcută doar de medici specializaţi în tratamentul insuficienţei cardiace
(vezi pct. 4.4).
Dozele la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasă funcţională II
Doza iniţială recomandată pentru primele două săptămâni este de 25 mg o dată pe zi. După două săptămâni,
doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi, iar după aceea poate fi dublată la fiecare două săptămâni. Doza
uzuală pentru tratamentul pe termen lung este de 200 mg o dată pe zi.
Doze la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasele funcţ
ionale III-IV
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg (jumătate din comprimatul de 25 mg) administrată o dată pe zi. Doza
trebuie să fie individualizată, iar pacientul monitorizat cu atenţie în timpul creşterii dozei, deoarece
simptomele insuficienţei cardiace se pot agrava la unii pacienţi. După 1-2 săptămâni, doza poate fi crescută
la 25 mg o dată pe zi. Apoi, după încă două săptămâni, doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi. La
pacienţii care tolerează o doză mai mare, aceasta poate fi dublată la fiecare două săptămâni, până la o doză
maximă de 200 mg pe zi.
În caz de hipotensiune şi/sau bradicardie, poate fi necesară reducerea medicaţiei concomitente sau a dozei de
Betaloc ZOK. Hipotensiunea iniţială nu înseamnă neapărat că doza de Betaloc ZOK nu poate fi tolerată în
tratament cronic, dar doza nu trebuie crescută până la stabilizarea situaţiei, putând fi necesar, printre altele,
controlul atent al funcţiei renale.
Aritmii cardiace
100-200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută.
3
Tratament profilactic după infarct miocardic
Se administrează 200 mg o dată pe zi ca doză de întreţinere.
Tulburări cardiace funcţionale cu aritmii
100 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută.
Profilaxia migrenei
100-200 mg o dată pe zi.
Insuficienţă renală
Eliminarea substanţei nu este afectată semnificativ de disfuncţiile renale şi de aceea ajustarea dozei nu este
necesară în cazul insuficienţei renale.
Insuficienţă hepatică
De obicei, Betaloc ZOK se administrează în aceeaşi doză atât pacienţilor care au ciroză hepatică, cât şi celor
cu funcţie hepatică normală. Numai atunci când există semne de insuficienţă hepatică severă (de exemplu
pacienţii cu operaţie de şunt), trebuie avută în vedere reducerea dozei.
Vârstnici
Ajustarea dozei nu este necesară.
Copii şi adolescenţi
La copii hipertensivi cu vârstă ≥ 6 ani, doza iniţială recomandată este de 0.5 mg/kg Betaloc ZOK (0,48
mg/kg metoprolol succinat) o dată pe zi. Doza finală administrată în miligrame trebuie să fie cea mai
apropiată aproximare a din doza calculă în mg/kg. Pacienții nu răspund la 0,5 mg/kg, doza poate fi crescută
la 1.0 mg/kg (0,95 mg/kg metoprolol succinat), nedepășind 50 mg (47,7 mg metoprolol succinat). La
pacienții care nu răspund la 1,0 mg/kg doza poate fi crescută la o doză maximă zilnică de 2,0 mg/kg (1,9
mg/kg metoprolol succinat). Dozele de mai sus 200 mg (190 mg metoprolol succinat) odată pe zi nu au fost
studiate la copii și adolescenți. Eficacitatea și siguranța utilizării la copii< 6 ani nu a fost studiată. Prin
urmare Betaloc ZOK nu este recomandat la acest grup de pacienți.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la metropolol tartrat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Şoc cardiogen.
Sindrom de sinus bolnav.
Bloc AV de grad doi şi trei.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă instabilă, decompensată (edem pulmonar, hipoperfuzie sau hipotensiune
arterială) şi pacienţi cu tratament inotrop continuu sau intermitent care acţionează prin agonism de receptori
beta. Bradicardie sau hipotensiune arterială simptomatice.
Metoprololul nu trebuie administrat pacienţilor suspectaţi de infarct miocardic acut dacă frecvenţa cardiacă
este 45 bătăi/min., intervalul P-Q este 0,24 sec sau dacă tensiunea arterială este 100 mm Hg.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au în mod repetat în clinostatism tensiunea arterială sub 100 mmHg,
trebuie reevaluaţi înainte de iniţierea tratamentului.
Afectări vasculare periferice grave cu gangrenă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu beta-blocante nu trebuie administrat verapamil pe cale intravenoasă.
Metoprololul poate agrava simptomele provocate de tulburările circulatorii arteriale periferice. Se impune
prudenţă în administrare la pacienţii având claudicaţie intermitentă, insuficienţă renală severă, afecţiuni acute
grave cu acidoză metabolică, tratament concomitent cu digitalice.
4
La pacienţii cu angină Prinzmetal, frecvenţa şi durata crizelor anginoase pot creşte datorită vasoconstricţiei
coronariene mediate de receptorii alfa. De aceea, beta-blocantele neselective nu trebuie folosite la aceşti
pacienţi. Blocantele selective ale receptorilor beta
1 trebuie folosite cu precauţii.
În caz de astm bronşic sau alte afecţiuni pulmonare cronice obstructive, trebuie administrată concomitent şi
terapie bronhodilatatoare adecvată. Poate fi necesară creşterea dozei de stimulante beta
2.
În cursul tratamentului cu metoprolol riscul influenţării metabolismului carbohidraţilor sau de a masca
hipoglicemia este mai redus decât în cazul beta-blocantelor neselective.
Foarte rar, preexistenţa unor tulburări de conducere AV de grad moderat se poate agrava (cu posibilitatea
provocării unui bloc AV).
Tratamentul cu beta-blocante poate reduce efectul tratamentului unei reacţii anafilactice. Tratamentul cu
adrenalină în doză normală nu are întotdeauna efectul scontat. Dacă se administrează Betaloc ZOK unui
pacient cu feocromocitom, trebuie luat în considerare tratamentul cu un alfa-blocant.
Datele din studii clinice controlate privind eficienţa/siguranţa administrării în insuficienţa cardiacă
simptomatică, stabilă şi severă (clasa IV NYHA) sunt limitate. De aceea, tratamentul insuficienţei cardiace la
aceşti pacienţi trebuie iniţiat doar de medici cu specializare şi experienţă în acest domeniu (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică asociată cu infarct miocardic acut şi angină pectorală
instabilă au fost excluşi din studiul pe care se bazează indicaţia produsului din insuficienţa cardiacă. De
aceea, eficacitatea/siguranţa tratamentului pentru infarctul miocardic acut asociat cu aceste afecţiuni nu au
fost documentate. Este contraindicată utilizarea în insuficienţa cardiacă instabilă, decompensată (vezi pct.
4.3).
Întreruperea bruscă a administrării beta-blocantelor este riscantă, mai ales la pacienţii cu risc înalt, putând
agrava insuficienţa cardiacă cronică şi crescând riscul de infarct miocardic şi moarte subită. De aceea, orice
întrerupere a administrării Betaloc ZOK trebuie făcută pe cât posibil treptat, pe parcursul a minimum două
săptămâni, reducând doza la jumătate pentru fiecare treaptă, până la doza finală, când un comprimat de 25
mg se reduce la jumătate. Doza finală trebuie administrată timp de cel puţin patru zile înainte de oprire. Dacă
apar simptome supărătoare, se recomandă o întrerupere mai lentă.
Înainte de intervenţiile chirurgicale anestezistul trebuie informat cu privire la tratamentul cu Betaloc ZOK
administrat pacientului. Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu beta-blocant la pacienţii supuşi unei
intervenţii chirurgicale. Iniţierea unui tratament cu doze mari de metoprolol la pacienţii care sunt supuşi unei
intervenţii chirurgicale non-cardiace trebuie evitată, întrucât a fost asociată cu bradicardie, hipotensiune şi
accident vascular cerebral, inclusiv cu evoluție letală la pacienţii cu factori de risc cardiovascular.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metoprololul este un CYP2D6 substrat. Medicamentele care inhibă CYP2D6 pot avea un efect asupra
concentraţiei plasmatice a metoprololului. Exemple de medicamente care inhibă CYP2D6 sunt: quinidina,
terbinafina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, celecoxib, propafenona şi difendidramina.
Când se iniţiază, tratamentul cu aceste medicamente ar trebui redusă doza de Betaloc ZOK.
Trebuie evitată asocierea cu Betaloc ZOK a următoarelor medicamente:
Derivate de acid barbituric: Barbituricele (date obținute pentru pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducţie enzimatică.
Propafenon
ă: Atunci când s-a administrat propafenonă la patru pacienţi sub tratament cu metoprolol, s-a
constatat creşterea de 2-5 ori a concentraţiei plasmatice de metoprolol, iar doi pacienţi au avut reacţii adverse
tipice metoprololului. Interacţiunea a fost confirmată la opt voluntari sănătoşi. Această interacţiune se
explică probabil prin faptul că propafenona, într-un mod asemănător chinidinei, inhibă metabolizarea
5
metoprololului de către citocromul P450 2D6. Asocierea este probabil dificil de realizat, ţinând cont că
propafenona are şi proprietăţi beta-blocante.
Verapamil: În asociere cu medicamente beta-blocante (descrise pentru atenolol, propranolol şi pindolol),
verapamilul poate determina bradicardie şi scăderea tensiunii arteriale. Verapamilul şi beta-blocantele au
efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi a funcţiei nodului sinusal.
Următoarele asocieri cu Betaloc ZOK pot necesita modificarea dozelor de medicament:
Amiodaronă: O raportare de caz sugerează că pacienţii trataţi cu amiodaronă concomitent cu metoprolol pot
dezvolta bradicardie sinusală pronunţată. Amiodarona are un timp de înjumătăţire extrem de lung (în jur de
50 zile), ceea ce înseamnă că interacţiunile se pot produce mult timp după întreruperea administrării
medicamentului.
Antiaritmice, clasa I: Antiaritmicele din clasa I şi beta-blocantele au efecte aditive inotrop negative, care pot
duce la reacții adverse hemodinamice grave la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă. Asocierea trebuie
evitată şi în sindromul de sinus bolnav şi în conducerea AV patologică. Interacţiunea este cel mai bine
documentată pentru disopiramidă.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene/antireumatice: S-a demonstrat că AINS contracarează efectul
antihipertensiv al medicamentelor beta-blocante. Iniţial s-a studiat indometacinul. Această interacţiune
probabil nu are loc în cazul sulindacului. S-a făcut un studiu privind interacţiunea negativă cu diclofenac.
Diphenhydramina: Diphenhydramina reduce (de 2,5 ori) transformarea metoprololului în alfa-
hidroximetoprolol pe calea CYP 2D6 la persoanele cu hidroxilare rapidă. Efectul metoprololului este crescut.
Diltiazem: Diltiazemul şi beta-blocantele au efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi funcţiei
nodului sinusal. În timpul tratamentului asociat cu diltiazem s-a observat (raportări de cazuri) apariţia unei
bradicardii pronunţate.
Epinefrină: Există aproximativ 10 raportări privind pacienţi trataţi cu beta-blocante neselective (incluzând
pindolol şi propranolol) care au dezvoltat hipertensiune pronunţată şi bradicardie după administrarea de
epinefrină (adrenalină). Aceste observaţii clinice au fost confirmate de studii pe voluntari sănătoşi. S-a
sugerat de asemenea, că adrenalina din anestezicele locale poate determina aceste reacţii când se
administrează intravascular. Se presupune că riscul este mai mic în cazul beta-blocantelor cardioselective.
Fenilpropanolamină: Fenilpropanolamina (norefedrina) administrată în doze unice de 50 mg la voluntari
sănătoşi, poate creşte tensiunea arterială diastolică până la valori patologice. Propranololul contracarează în
general, creşterea tensiunii arteriale induse de fenilpropanolamină. Totuşi, beta-blocantele pot determina
reacţii de hipertensiune paradoxală la pacienţii care iau doze mari de fenilpropanolamină. Au fost descrise în
două cazuri crize hipertensive în timpul tratamentului numai cu fenilpropanolamină.
Chinidină: Chinidina inhibă metabolizarea metoprololului la aşa-numiţii hidroxilatori rapizi (peste 90% în
Suedia), având ca rezultat concentraţii plasmatice mult crescute şi beta-blocare marcată. O interacţiune
corespunzătoare se poate petrece şi cu alte beta-blocante metabolizate de aceeaşi enzimă (citocromul P450
2D6).
Clonidină: Hipertensiunea de rebound la întreruperea bruscă a clonidinei poate fi potenţată de beta-blocante.
În cazul în care tratamentul concomitent cu clonidină trebuie întrerupt, medicaţia beta-blocantă trebuie oprită
cu câteva zile înainte de clonidină.
Rifampicină: Rifampicina poate induce metabolizarea metoprololului, ceea ce duce la reducerea
concentraţiilor plasmatice de metoprolol.
Este necesară instituirea unei supravegheri atente în cazul administrării concomitente cu alte beta-blocante
(de exemplu picături oftalmice), sau inhibitori de aminooxidază (IMAO). La pacienţii trataţi cu beta-
blocante, anestezicele inhalatorii produc creşterea efectului cardiodepresiv.
6
Este posibil să fie necesară modificarea dozelor de antidiabetice orale la pacienţii care primesc tratament cu
beta-blocante. Concentraţia plasmatică de metoprolol poate creşte atunci când se administrează simultan
cimetidina sau hidralazina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Betaloc ZOK nu trebuie să fie administrat în cursul sarcinii şi al alăptării decât dacă se consideră că este
absolut necesar. În general, beta-blocantele reduc perfuzia placentară, care a fost asociată cu întârziere a
creșterii, deces intrauterin, avort și naștere prematură. Prin urmare, se recomandă monitorizarea materno-
fetală corespunzătoare la femeile gravide tratate cu metoprolol.
Beta-blocantele pot determina bradicardie la fetus, nou-născut şi sugarul alăptat. Trebuie ţinut cont de acest
lucru în situaţiile în care aceste medicamente se prescriu în ultimul trimestru de sarcină şi în cursul naşterii.
Tratamentul cu Betaloc ZOK trebuie redus treptat cu 48-72 ore înaintea naşterii.
Dacă acest lucru nu este posibil, nou-născutul ar trebui monitorizat 48-72 de ore postpartum pentru semne si
simptome specifice beta-blocantelor (complicaţii cardiace şi pulmonare).
Alăptarea
Metoprololul este concentrat în laptele matern într-o cantitate care corespunde la aproximativ de trei ori
cantitatea din plasma mamei. Metoprololul trece în laptele matern, dar la doze terapeutice riscul de a exercita
efecte asupra copilului pare puţin probabil. Totuși, copilul ar trebui monitorizat privind semnele specifice
beta-blocantelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că în timpul tratamentului cu Betaloc ZOK pot să apară ameţeli şi stare de oboseală, aceste
manifestări trebuie avute în vedere când este necesară o atenţie sporită, de exemplu în timpul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apar la aproximativ 10% din pacienţi şi de obicei sunt în funcţie de doză. Reacţiile adverse
enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de Clasificarea pe aparate sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000),
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Trombocitopenie
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente: Depresie, coşmaruri, tulburări de somn
Rare Tulburări de memorie, confuzie, halucinaţii, nervozitate,
anxietate
Frecvenţă
necunoscută Afectarea capacității de concentrare
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Oboseală
Frecvente Ameţeală, cefalee
Mai puţin frecvente Parestezii
7
Rare Modificări ale gustului
Frecvenţă
necunoscută Crampe musculare
Tulburări oculare
Rare Tulburări de vedere, uscăciune şi/sau iritaţii la nivelul
ochilor
Frecvenţă
necunoscută Simptome asemănătoare conjunctivitei
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Scăderea temperaturii periferice a extremităţilor,
bradicardie, palpitaţii
Mai puţin frecvente Agravarea tranzitorie a insuficienţei cardiace, şoc
cardiogen la pacienţii cu infarct miocardic acut
Rare Prelungirea perioadei de conducere AV, aritmii cardiace
Frecvenţă
necunoscută Gangrenă la pacienţii cu tulburări vasculare periferice
grave
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee de efort
Mai puţin frecvente Bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau bronșită
astmatiformă.
Frecvenţă
necunoscută Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Dureri abdominale, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
Frecvenţă
necunoscută Xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Rare Creşterea valorilor transaminazelor plasmatice
Frecven
ţă
necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Reacţii cutanate de hipersensibilitate
Rare Agravarea psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate,
hiperhidroză, căderea părului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
8
Frecvenţă
necunoscută Artralgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Afectarea reversibilă a libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Durere toracică, edeme, creştere în greutate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate: 7,5 g la un adult au determinat intoxicaţie letală. 100 mg la un copil de 5 ani nu au determinat nici
un simptom după lavaj gastric. 450 mg la un copil de 12 ani şi 1,4 g la un adult au determinat intoxicaţie
moderată. 2,5 g la un adult au determinat intoxicaţie severă şi 7,5 g la un alt adult – intoxicaţie foarte gravă.
Simptome: Simptomele supradozajului cu beta-blocante pot include hipotensiune arterială, insuficiență
cardiacă, bradicardie și bradiaritmie, tulburări de conducere AV și bronhospasm.
Simptomele cardiovasculare sunt cele mai importante, dar în anumite cazuri, mai ales la copii şi adulţi tineri,
pot predomina simptomele SNC şi depresia respiratorie. Pot să apară: bradicardie, bloc AV gradul I-III,
asistolie, scăderea tensiunii arteriale, insuficienţă circulatorie periferică, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen,
depresie respiratorie, apnee. Altele simptome sunt: oboseală, stare de confuzie, pierderea conştienţei, tremor
fin, crampe, transpiraţie, parestezii, bronhospasm, greaţă, vărsături, posibil spasm esofagian, hipoglicemie
(mai ales la copii) sau hiperglicemie, hiperkaliemie; efecte asupra funcţiei renale; sindrom miastenic
tranzitor.
Ingestia concomitentă de alcool, antihipertensive, chinidină sau barbiturice poate agrava starea pacientului.
Primele semne de supradozaj pot să apară în 20 minute până la 2 ore de la ingestia medicamentului.
Tratament: Dacă este justificat, lavaj gastric, cărbune poate fi administrat. Atenţie: Atropina (0,25-0,5 mg
intravenos la adulţi, 10-20 mcg/kg la copii) trebuie administrată înaintea lavajului gastric (datorită riscului de
stimulare vagală). Indicaţia de intubaţie şi respiraţie asistată se impune în cele mai multe cazuri. Este
necesară substituţie volemică adecvată. Perfuzie cu glucoză. Monitorizare ECG. Atropină 1-2 mg intravenos,
care se poate repeta (în principal împotriva simptomelor vagale).
În deprimarea miocardică: perfuzie cu dobutamină sau dopamină şi glubionat de calciu 9 mg/ml, 10-20 ml.
Se mai pot administra glucagon 50-150 mcg/kg administrat intravenos în cursul unui minut, urmat de
perfuzie, precum şi amrinonă. În anumite cazuri, adăugarea de epinefrină (adrenalină) a fost eficientă.
Perfuzie cu sodiu (clorură sau bicarbonat) în caz de complexe QRS lărgite şi aritmii. Poate fi utilizat un
pacemaker. În caz de stop cardio-circulator, pot fi necesare manevre de resuscitare timp de mai multe ore. În
bronhospasm se poate folosi terbutalina (injectabil sau inhalator). Tratament simptomatic.
Îngrijirea trebuie realizată într-un departament care poate furniza măsuri adecvate de suport, monitorizare și
control.
Dacă este necesar, se fa efectua lavaj gastric și/sau se poate administra cărbune activat.
Pentru tratamentul bradicardiei și tulburărilor de conducere se pot folosi atropina, medicamentele
adrenostimulante sau pacemarker.
Hipotensiunea arterială, insuficiența cardiacă acută și șocul vor fi tratate cu terapie de substituție volemică
adecvată, glucagon administrat intravenos (urmat, dacă este nevoie, de o perfuzie cu glucagon),
administrarea intravenoasă de medicamente adrenostimulante cum ar fi dobutamina și cu agoniști alfa-1
9
adrenergici, dacă pacientul prezintă vasodilatație. Poate fi luată în considerare administrarea intravenoasă de
Ca ionic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: Betablocante selective, codul ATC: C07AB02
Metoprolol este un blocant selectiv de receptori beta
1. Metoprololul blochează receptorii beta1 de la nivelul
cordului la doze inferioare celor necesare pentru a afecta receptorii beta
2 din vasele periferice şi din bronhii.
Selectivitatea produsului Betaloc ZOK este dependentă de doză, dar întrucât concentraţia plasmatică maximă
pentru această formă farmaceutică este semnificativ mai mică în comparaţie cu aceeaşi doză sub formă de
comprimate obişnuite, se obţine un grad mai mare de beta
1 selectivitate cu forma farmaceutică ZOK.
Metoprolol nu are nici un efect beta-stimulant şi are un efect redus de stimulare membranară.
Beta-blocantele au efect inotrop şi cronotrop negativ.
Tratamentul cu metoprolol reduce efectul catecolaminelor asociat cu stresul fizic şi psihic, micşorând
frecvenţa cardiacă, debitul cardiac şi tensiunea arterială. În situaţii de stres, atunci când se secretă cantităţi
crescute de adrenalină din glandele suprarenale, metoprololul nu împiedică vasodilataţia fiziologică normală.
În doze terapeutice, metoprololul are asupra musculaturii bronşice efect contractil mai mic decât beta-
blocantele neselective. Această proprietate permite tratarea pacienţilor cu astm bronşic sau alte boli
pulmonare obstructive avansate, cu metoprolol în asociere cu stimulante de receptori beta
2. Metoprololul
influenţează eliberarea de insulină şi metabolismul carbohidraţilor într-o măsură mai mică decât beta-
blocantele neselective şi prin urmare poate fi administrat şi pacienţilor cu diabet zaharat. Reacţia
cardiovasculară din hipoglicemie, ca de exemplu tahicardia, este mai puţin influenţată de metoprolol, iar
revenirea la normal a glicemiei se produce mai rapid decât în cazul beta-blocantelor neselective.
În hipertensiune arterială, Betaloc ZOK scade semnificativ tensiunea arterială pentru mai mult de 24 ore, atât
în clino- şi ortostatism, cât şi în timpul efortului. În tratamentul cu metoprolol se observă iniţial o creştere a
rezistenţei vasculare periferice Totuşi, în tratamentul pe termen lung, obţinerea reducerii tensiunii arteriale
se poate datora rezistenţei vasculare periferice scăzute şi debitului cardiac nemodificat.
La 144 de pacienți pediatrici (cu vârstă cuprinsă între 6 şi 16 ani) cu hipertensiune arterială primară esențială,
Betaloc ZOK a fost urmărit într-un studiu cu durata de 4 săptămâni pentru a reduce tensiunea sistolică cu 5.2
mmHg cu 0.2 mg/kg (p=0.145), 7,7 mmHg pentru 1,0 mg/kg (p=0,027) și 6,3 mmHg pentru doze de 2,2
mg/kg (p=0,049) cu o maximă de 200 mg/zi în comparație cu 1,9 mgHg pentru placebo. Pentru tensiunea
diastolică, această reducere a fost 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) și respectiv 2,1 mmHg. Nu s-
au demonstrat diferenţe în funcţie de vârstă, stadiul Tanner sau rasă.
La bărbaţii cu hipertensiune moderată/severă, metoprolol reduce riscul morţii de cauză cardiovasculară. Nu
apare niciun dezechilibru electrolitic.
Efectul în insuficienţa cardiacă cronică: În MERIT-HF, un studiu de supravieţuire cu 3991 pacienţi având
insuficienţă cardiacă (NYHA II-IV) şi fracţie de ejecţie scăzută (0,40), s-a demonstrat că Betaloc ZOK
creşte supravieţuirea şi reduce numărul de spitalizări. În tratamentul pe termen lung, pacienţii au manifestat o
ameliorare generală a simptomelor (clasa New York Heart Association şi scorul de evaluare generală a
tratamentului – Overall Treatment Evaluation score).
În plus, s-a demonstrat că tratamentul cu Betaloc ZOK creşte fracţia de ejecţie şi reduce volumele telesistolic
şi telediastolic ale ventriculului stâng.
În tahiaritmii, efectul activităţii simpatolitice crescute este blocat, ceea ce duce la o frecvenţă cardiacă
scăzută, în primul rând prin reducerea automatismului în celulele pacemaker, dar şi prin creşterea timpului de
conducere supraventriculară. Metoprolol reduce riscul riscul reinfarctizării şi al stopului cardiac, în special al
morţii subite după infarctul de miocard.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatul cu eliberare prelungită Betaloc ZOK este constituit din microgranule încapsulate conţinând
metoprolol succinat, fiecare granulă fiind o unitate depozit separată. Fiecare granulă este învelită într-o
membrană polimerică, responsabilă de controlul ritmului de eliberare a medicamentului. Comprimatul se
dezintegrează rapid în contact cu lichidele, granulele fiind astfel dispersate pe o suprafaţă mare în tractul
gastrointestinal. Eliberarea este independentă de pH-ul mediului înconjurător şi continuă în ritm aproape
constant timp de aproximativ 20 ore. Această formă farmaceutică conferă o concentraţie plasmatică
constantă şi o durată a efectului de peste 24 ore.
Absorbţia este completă după administrare orală şi substanţa este absorbită de-a lungul întregului tract
gastrointestinal, inclusiv în colon. Biodisponibilitatea Betaloc ZOK este de 30-40%. Metoprololul este
metabolizat în principal în ficat de CYP2D6. Au fost identificaţi trei metaboliţi principali, deşi niciunul nu
are un efect beta-blocant important clinic. Metoprololul este excretat până la aproximativ 5% sub formă
nemetabolizată prin rinichi, iar restul sub formă de metaboliţi.
Profilul farmacocinetic al metoprololului la pacienţii pediatrici cu hipertensiune, cu vârste cuprinse între 6 –
17 ani, este similar cu farmacocinetica descrisă anterior la adulţi. Clearance-ul oral aparent pentru metoprolol
(CL/F) creşte liniar cu greutatea.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Metoprolol a fost testat clinic pe scară foarte largă. Informaţii relevante pentru medicii care prescriu se pot
găsi în alte secţiuni ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etilceluloză,
Hidroxipropil celuloză,
Hipromeloză,
Celuloză microcristalină,
Parafină,
Macrogol,
Dioxid de siliciu coloidal,
Stearilfumarat de sodiu,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
11
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un flacon PEÎD a 30 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC/ Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un flacon a PEÎD 30 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB
SE-15185 Södertälje,
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7134/2014/01-02-03-04
7135/2014/01-02-03
7136/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BETALOC ZOK 25 mg comprimate cu eliberare prelungită
BETALOC ZOK 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
BETALOC ZOK 100 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 23,75 mg metoprolol succinat corespunzător la 25 mg
metoprolol tartrat.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 47,5 mg metoprolol succinat corespunzător la 50 mg
metoprolol tartrat.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 95 mg metoprolol succinat corespunzător la 100 mg
metoprolol tartrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate cu eliberare prelungită, albe până la aproape albe, ovale, biconvexe cu un şanţ median pe
ambele fețe şi marcate cu A/ pe cealaltă faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită, albe până la aproape albe, rotunde, cu un şanţ median pe o faţă şi
marcate cu A/mO pe cealaltă faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită, albe până la aproape albe, rotunde, cu un şanţ median pe o faţă şi
marcate cu A/mS pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială.
Angină pectorală.
Insuficienţă cardiacă cronică simptomatic stabilă, cu disfuncţie sistolică de ventricul stâng.
Prevenirea decesului de etiologie cardiacă şi a reinfarctizării după faza acută a infarctului miocardic.
2
Aritmii cardiace, în special tahicardia supraventriculară, reducerea frecvenţei ventriculare în fibrilaţia atrială
şi extrasistolele ventriculare.
Tulburări funcţionale cardiace cu palpitaţii.
Profilaxia migrenei.
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani
Tratamentul hipertensiunii arteriale
4.2 Doze şi mod de administrare
Betaloc ZOK – comprimate cu eliberare prelungită se administrează o dată pe zi, preferabil dimineaţa.
Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi divizate. Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Comprimatele trebuie luate cu cel puţin jumătate de pahar de lichid. Ingestia concomitentă de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea medicamentului.
Dozele trebuie adaptate individual pentru a evita bradicardia.
Recomandările privind administrarea produsului sunt următoarele:
Hipertensiune arterială
50-100 mg o dată pe zi. La pacienţii care nu răspund la 100 mg, doza poate fi asociată cu alte
antihipertensive, de preferat diuretice şi blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic.
Angină pectorală
100-200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită sau se asociază nitraţi.
Ca terapie suplimentară celei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice şi posibil
digitalice, în insuficienţa cardiacă stabilă.
Pacienţii trebuie să prezinte insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără decompensare acută în ultimele 6
săptămâni şi un tratament de bază fără modificări majore în ultimele 2 săptămâni.
Tratamentul insuficienţei cardiace cu beta-blocante poate determina uneori o exacerbare temporară a
simptomelor. În anumite cazuri este posibilă continuarea terapiei sau reducerea dozei, iar în alte cazuri poate
fi necesară întreruperea tratamentului. Iniţierea tratamentului cu Betaloc ZOK la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă (NYHA IV) trebuie făcută doar de medici specializaţi în tratamentul insuficienţei cardiace
(vezi pct. 4.4).
Dozele la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasă funcţională II
Doza iniţială recomandată pentru primele două săptămâni este de 25 mg o dată pe zi. După două săptămâni,
doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi, iar după aceea poate fi dublată la fiecare două săptămâni. Doza
uzuală pentru tratamentul pe termen lung este de 200 mg o dată pe zi.
Doze la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasele funcţ
ionale III-IV
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg (jumătate din comprimatul de 25 mg) administrată o dată pe zi. Doza
trebuie să fie individualizată, iar pacientul monitorizat cu atenţie în timpul creşterii dozei, deoarece
simptomele insuficienţei cardiace se pot agrava la unii pacienţi. După 1-2 săptămâni, doza poate fi crescută
la 25 mg o dată pe zi. Apoi, după încă două săptămâni, doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi. La
pacienţii care tolerează o doză mai mare, aceasta poate fi dublată la fiecare două săptămâni, până la o doză
maximă de 200 mg pe zi.
În caz de hipotensiune şi/sau bradicardie, poate fi necesară reducerea medicaţiei concomitente sau a dozei de
Betaloc ZOK. Hipotensiunea iniţială nu înseamnă neapărat că doza de Betaloc ZOK nu poate fi tolerată în
tratament cronic, dar doza nu trebuie crescută până la stabilizarea situaţiei, putând fi necesar, printre altele,
controlul atent al funcţiei renale.
Aritmii cardiace
100-200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută.
3
Tratament profilactic după infarct miocardic
Se administrează 200 mg o dată pe zi ca doză de întreţinere.
Tulburări cardiace funcţionale cu aritmii
100 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută.
Profilaxia migrenei
100-200 mg o dată pe zi.
Insuficienţă renală
Eliminarea substanţei nu este afectată semnificativ de disfuncţiile renale şi de aceea ajustarea dozei nu este
necesară în cazul insuficienţei renale.
Insuficienţă hepatică
De obicei, Betaloc ZOK se administrează în aceeaşi doză atât pacienţilor care au ciroză hepatică, cât şi celor
cu funcţie hepatică normală. Numai atunci când există semne de insuficienţă hepatică severă (de exemplu
pacienţii cu operaţie de şunt), trebuie avută în vedere reducerea dozei.
Vârstnici
Ajustarea dozei nu este necesară.
Copii şi adolescenţi
La copii hipertensivi cu vârstă ≥ 6 ani, doza iniţială recomandată este de 0.5 mg/kg Betaloc ZOK (0,48
mg/kg metoprolol succinat) o dată pe zi. Doza finală administrată în miligrame trebuie să fie cea mai
apropiată aproximare a din doza calculă în mg/kg. Pacienții nu răspund la 0,5 mg/kg, doza poate fi crescută
la 1.0 mg/kg (0,95 mg/kg metoprolol succinat), nedepășind 50 mg (47,7 mg metoprolol succinat). La
pacienții care nu răspund la 1,0 mg/kg doza poate fi crescută la o doză maximă zilnică de 2,0 mg/kg (1,9
mg/kg metoprolol succinat). Dozele de mai sus 200 mg (190 mg metoprolol succinat) odată pe zi nu au fost
studiate la copii și adolescenți. Eficacitatea și siguranța utilizării la copii< 6 ani nu a fost studiată. Prin
urmare Betaloc ZOK nu este recomandat la acest grup de pacienți.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la metropolol tartrat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Şoc cardiogen.
Sindrom de sinus bolnav.
Bloc AV de grad doi şi trei.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă instabilă, decompensată (edem pulmonar, hipoperfuzie sau hipotensiune
arterială) şi pacienţi cu tratament inotrop continuu sau intermitent care acţionează prin agonism de receptori
beta. Bradicardie sau hipotensiune arterială simptomatice.
Metoprololul nu trebuie administrat pacienţilor suspectaţi de infarct miocardic acut dacă frecvenţa cardiacă
este 45 bătăi/min., intervalul P-Q este 0,24 sec sau dacă tensiunea arterială este 100 mm Hg.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au în mod repetat în clinostatism tensiunea arterială sub 100 mmHg,
trebuie reevaluaţi înainte de iniţierea tratamentului.
Afectări vasculare periferice grave cu gangrenă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu beta-blocante nu trebuie administrat verapamil pe cale intravenoasă.
Metoprololul poate agrava simptomele provocate de tulburările circulatorii arteriale periferice. Se impune
prudenţă în administrare la pacienţii având claudicaţie intermitentă, insuficienţă renală severă, afecţiuni acute
grave cu acidoză metabolică, tratament concomitent cu digitalice.
4
La pacienţii cu angină Prinzmetal, frecvenţa şi durata crizelor anginoase pot creşte datorită vasoconstricţiei
coronariene mediate de receptorii alfa. De aceea, beta-blocantele neselective nu trebuie folosite la aceşti
pacienţi. Blocantele selective ale receptorilor beta
1 trebuie folosite cu precauţii.
În caz de astm bronşic sau alte afecţiuni pulmonare cronice obstructive, trebuie administrată concomitent şi
terapie bronhodilatatoare adecvată. Poate fi necesară creşterea dozei de stimulante beta
2.
În cursul tratamentului cu metoprolol riscul influenţării metabolismului carbohidraţilor sau de a masca
hipoglicemia este mai redus decât în cazul beta-blocantelor neselective.
Foarte rar, preexistenţa unor tulburări de conducere AV de grad moderat se poate agrava (cu posibilitatea
provocării unui bloc AV).
Tratamentul cu beta-blocante poate reduce efectul tratamentului unei reacţii anafilactice. Tratamentul cu
adrenalină în doză normală nu are întotdeauna efectul scontat. Dacă se administrează Betaloc ZOK unui
pacient cu feocromocitom, trebuie luat în considerare tratamentul cu un alfa-blocant.
Datele din studii clinice controlate privind eficienţa/siguranţa administrării în insuficienţa cardiacă
simptomatică, stabilă şi severă (clasa IV NYHA) sunt limitate. De aceea, tratamentul insuficienţei cardiace la
aceşti pacienţi trebuie iniţiat doar de medici cu specializare şi experienţă în acest domeniu (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică asociată cu infarct miocardic acut şi angină pectorală
instabilă au fost excluşi din studiul pe care se bazează indicaţia produsului din insuficienţa cardiacă. De
aceea, eficacitatea/siguranţa tratamentului pentru infarctul miocardic acut asociat cu aceste afecţiuni nu au
fost documentate. Este contraindicată utilizarea în insuficienţa cardiacă instabilă, decompensată (vezi pct.
4.3).
Întreruperea bruscă a administrării beta-blocantelor este riscantă, mai ales la pacienţii cu risc înalt, putând
agrava insuficienţa cardiacă cronică şi crescând riscul de infarct miocardic şi moarte subită. De aceea, orice
întrerupere a administrării Betaloc ZOK trebuie făcută pe cât posibil treptat, pe parcursul a minimum două
săptămâni, reducând doza la jumătate pentru fiecare treaptă, până la doza finală, când un comprimat de 25
mg se reduce la jumătate. Doza finală trebuie administrată timp de cel puţin patru zile înainte de oprire. Dacă
apar simptome supărătoare, se recomandă o întrerupere mai lentă.
Înainte de intervenţiile chirurgicale anestezistul trebuie informat cu privire la tratamentul cu Betaloc ZOK
administrat pacientului. Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu beta-blocant la pacienţii supuşi unei
intervenţii chirurgicale. Iniţierea unui tratament cu doze mari de metoprolol la pacienţii care sunt supuşi unei
intervenţii chirurgicale non-cardiace trebuie evitată, întrucât a fost asociată cu bradicardie, hipotensiune şi
accident vascular cerebral, inclusiv cu evoluție letală la pacienţii cu factori de risc cardiovascular.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metoprololul este un CYP2D6 substrat. Medicamentele care inhibă CYP2D6 pot avea un efect asupra
concentraţiei plasmatice a metoprololului. Exemple de medicamente care inhibă CYP2D6 sunt: quinidina,
terbinafina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, celecoxib, propafenona şi difendidramina.
Când se iniţiază, tratamentul cu aceste medicamente ar trebui redusă doza de Betaloc ZOK.
Trebuie evitată asocierea cu Betaloc ZOK a următoarelor medicamente:
Derivate de acid barbituric: Barbituricele (date obținute pentru pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducţie enzimatică.
Propafenon
ă: Atunci când s-a administrat propafenonă la patru pacienţi sub tratament cu metoprolol, s-a
constatat creşterea de 2-5 ori a concentraţiei plasmatice de metoprolol, iar doi pacienţi au avut reacţii adverse
tipice metoprololului. Interacţiunea a fost confirmată la opt voluntari sănătoşi. Această interacţiune se
explică probabil prin faptul că propafenona, într-un mod asemănător chinidinei, inhibă metabolizarea
5
metoprololului de către citocromul P450 2D6. Asocierea este probabil dificil de realizat, ţinând cont că
propafenona are şi proprietăţi beta-blocante.
Verapamil: În asociere cu medicamente beta-blocante (descrise pentru atenolol, propranolol şi pindolol),
verapamilul poate determina bradicardie şi scăderea tensiunii arteriale. Verapamilul şi beta-blocantele au
efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi a funcţiei nodului sinusal.
Următoarele asocieri cu Betaloc ZOK pot necesita modificarea dozelor de medicament:
Amiodaronă: O raportare de caz sugerează că pacienţii trataţi cu amiodaronă concomitent cu metoprolol pot
dezvolta bradicardie sinusală pronunţată. Amiodarona are un timp de înjumătăţire extrem de lung (în jur de
50 zile), ceea ce înseamnă că interacţiunile se pot produce mult timp după întreruperea administrării
medicamentului.
Antiaritmice, clasa I: Antiaritmicele din clasa I şi beta-blocantele au efecte aditive inotrop negative, care pot
duce la reacții adverse hemodinamice grave la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă. Asocierea trebuie
evitată şi în sindromul de sinus bolnav şi în conducerea AV patologică. Interacţiunea este cel mai bine
documentată pentru disopiramidă.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene/antireumatice: S-a demonstrat că AINS contracarează efectul
antihipertensiv al medicamentelor beta-blocante. Iniţial s-a studiat indometacinul. Această interacţiune
probabil nu are loc în cazul sulindacului. S-a făcut un studiu privind interacţiunea negativă cu diclofenac.
Diphenhydramina: Diphenhydramina reduce (de 2,5 ori) transformarea metoprololului în alfa-
hidroximetoprolol pe calea CYP 2D6 la persoanele cu hidroxilare rapidă. Efectul metoprololului este crescut.
Diltiazem: Diltiazemul şi beta-blocantele au efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi funcţiei
nodului sinusal. În timpul tratamentului asociat cu diltiazem s-a observat (raportări de cazuri) apariţia unei
bradicardii pronunţate.
Epinefrină: Există aproximativ 10 raportări privind pacienţi trataţi cu beta-blocante neselective (incluzând
pindolol şi propranolol) care au dezvoltat hipertensiune pronunţată şi bradicardie după administrarea de
epinefrină (adrenalină). Aceste observaţii clinice au fost confirmate de studii pe voluntari sănătoşi. S-a
sugerat de asemenea, că adrenalina din anestezicele locale poate determina aceste reacţii când se
administrează intravascular. Se presupune că riscul este mai mic în cazul beta-blocantelor cardioselective.
Fenilpropanolamină: Fenilpropanolamina (norefedrina) administrată în doze unice de 50 mg la voluntari
sănătoşi, poate creşte tensiunea arterială diastolică până la valori patologice. Propranololul contracarează în
general, creşterea tensiunii arteriale induse de fenilpropanolamină. Totuşi, beta-blocantele pot determina
reacţii de hipertensiune paradoxală la pacienţii care iau doze mari de fenilpropanolamină. Au fost descrise în
două cazuri crize hipertensive în timpul tratamentului numai cu fenilpropanolamină.
Chinidină: Chinidina inhibă metabolizarea metoprololului la aşa-numiţii hidroxilatori rapizi (peste 90% în
Suedia), având ca rezultat concentraţii plasmatice mult crescute şi beta-blocare marcată. O interacţiune
corespunzătoare se poate petrece şi cu alte beta-blocante metabolizate de aceeaşi enzimă (citocromul P450
2D6).
Clonidină: Hipertensiunea de rebound la întreruperea bruscă a clonidinei poate fi potenţată de beta-blocante.
În cazul în care tratamentul concomitent cu clonidină trebuie întrerupt, medicaţia beta-blocantă trebuie oprită
cu câteva zile înainte de clonidină.
Rifampicină: Rifampicina poate induce metabolizarea metoprololului, ceea ce duce la reducerea
concentraţiilor plasmatice de metoprolol.
Este necesară instituirea unei supravegheri atente în cazul administrării concomitente cu alte beta-blocante
(de exemplu picături oftalmice), sau inhibitori de aminooxidază (IMAO). La pacienţii trataţi cu beta-
blocante, anestezicele inhalatorii produc creşterea efectului cardiodepresiv.
6
Este posibil să fie necesară modificarea dozelor de antidiabetice orale la pacienţii care primesc tratament cu
beta-blocante. Concentraţia plasmatică de metoprolol poate creşte atunci când se administrează simultan
cimetidina sau hidralazina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Betaloc ZOK nu trebuie să fie administrat în cursul sarcinii şi al alăptării decât dacă se consideră că este
absolut necesar. În general, beta-blocantele reduc perfuzia placentară, care a fost asociată cu întârziere a
creșterii, deces intrauterin, avort și naștere prematură. Prin urmare, se recomandă monitorizarea materno-
fetală corespunzătoare la femeile gravide tratate cu metoprolol.
Beta-blocantele pot determina bradicardie la fetus, nou-născut şi sugarul alăptat. Trebuie ţinut cont de acest
lucru în situaţiile în care aceste medicamente se prescriu în ultimul trimestru de sarcină şi în cursul naşterii.
Tratamentul cu Betaloc ZOK trebuie redus treptat cu 48-72 ore înaintea naşterii.
Dacă acest lucru nu este posibil, nou-născutul ar trebui monitorizat 48-72 de ore postpartum pentru semne si
simptome specifice beta-blocantelor (complicaţii cardiace şi pulmonare).
Alăptarea
Metoprololul este concentrat în laptele matern într-o cantitate care corespunde la aproximativ de trei ori
cantitatea din plasma mamei. Metoprololul trece în laptele matern, dar la doze terapeutice riscul de a exercita
efecte asupra copilului pare puţin probabil. Totuși, copilul ar trebui monitorizat privind semnele specifice
beta-blocantelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că în timpul tratamentului cu Betaloc ZOK pot să apară ameţeli şi stare de oboseală, aceste
manifestări trebuie avute în vedere când este necesară o atenţie sporită, de exemplu în timpul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apar la aproximativ 10% din pacienţi şi de obicei sunt în funcţie de doză. Reacţiile adverse
enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de Clasificarea pe aparate sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000),
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Trombocitopenie
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente: Depresie, coşmaruri, tulburări de somn
Rare Tulburări de memorie, confuzie, halucinaţii, nervozitate,
anxietate
Frecvenţă
necunoscută Afectarea capacității de concentrare
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Oboseală
Frecvente Ameţeală, cefalee
Mai puţin frecvente Parestezii
7
Rare Modificări ale gustului
Frecvenţă
necunoscută Crampe musculare
Tulburări oculare
Rare Tulburări de vedere, uscăciune şi/sau iritaţii la nivelul
ochilor
Frecvenţă
necunoscută Simptome asemănătoare conjunctivitei
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Scăderea temperaturii periferice a extremităţilor,
bradicardie, palpitaţii
Mai puţin frecvente Agravarea tranzitorie a insuficienţei cardiace, şoc
cardiogen la pacienţii cu infarct miocardic acut
Rare Prelungirea perioadei de conducere AV, aritmii cardiace
Frecvenţă
necunoscută Gangrenă la pacienţii cu tulburări vasculare periferice
grave
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee de efort
Mai puţin frecvente Bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau bronșită
astmatiformă.
Frecvenţă
necunoscută Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Dureri abdominale, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
Frecvenţă
necunoscută Xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Rare Creşterea valorilor transaminazelor plasmatice
Frecven
ţă
necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Reacţii cutanate de hipersensibilitate
Rare Agravarea psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate,
hiperhidroză, căderea părului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
8
Frecvenţă
necunoscută Artralgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Afectarea reversibilă a libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Durere toracică, edeme, creştere în greutate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate: 7,5 g la un adult au determinat intoxicaţie letală. 100 mg la un copil de 5 ani nu au determinat nici
un simptom după lavaj gastric. 450 mg la un copil de 12 ani şi 1,4 g la un adult au determinat intoxicaţie
moderată. 2,5 g la un adult au determinat intoxicaţie severă şi 7,5 g la un alt adult – intoxicaţie foarte gravă.
Simptome: Simptomele supradozajului cu beta-blocante pot include hipotensiune arterială, insuficiență
cardiacă, bradicardie și bradiaritmie, tulburări de conducere AV și bronhospasm.
Simptomele cardiovasculare sunt cele mai importante, dar în anumite cazuri, mai ales la copii şi adulţi tineri,
pot predomina simptomele SNC şi depresia respiratorie. Pot să apară: bradicardie, bloc AV gradul I-III,
asistolie, scăderea tensiunii arteriale, insuficienţă circulatorie periferică, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen,
depresie respiratorie, apnee. Altele simptome sunt: oboseală, stare de confuzie, pierderea conştienţei, tremor
fin, crampe, transpiraţie, parestezii, bronhospasm, greaţă, vărsături, posibil spasm esofagian, hipoglicemie
(mai ales la copii) sau hiperglicemie, hiperkaliemie; efecte asupra funcţiei renale; sindrom miastenic
tranzitor.
Ingestia concomitentă de alcool, antihipertensive, chinidină sau barbiturice poate agrava starea pacientului.
Primele semne de supradozaj pot să apară în 20 minute până la 2 ore de la ingestia medicamentului.
Tratament: Dacă este justificat, lavaj gastric, cărbune poate fi administrat. Atenţie: Atropina (0,25-0,5 mg
intravenos la adulţi, 10-20 mcg/kg la copii) trebuie administrată înaintea lavajului gastric (datorită riscului de
stimulare vagală). Indicaţia de intubaţie şi respiraţie asistată se impune în cele mai multe cazuri. Este
necesară substituţie volemică adecvată. Perfuzie cu glucoză. Monitorizare ECG. Atropină 1-2 mg intravenos,
care se poate repeta (în principal împotriva simptomelor vagale).
În deprimarea miocardică: perfuzie cu dobutamină sau dopamină şi glubionat de calciu 9 mg/ml, 10-20 ml.
Se mai pot administra glucagon 50-150 mcg/kg administrat intravenos în cursul unui minut, urmat de
perfuzie, precum şi amrinonă. În anumite cazuri, adăugarea de epinefrină (adrenalină) a fost eficientă.
Perfuzie cu sodiu (clorură sau bicarbonat) în caz de complexe QRS lărgite şi aritmii. Poate fi utilizat un
pacemaker. În caz de stop cardio-circulator, pot fi necesare manevre de resuscitare timp de mai multe ore. În
bronhospasm se poate folosi terbutalina (injectabil sau inhalator). Tratament simptomatic.
Îngrijirea trebuie realizată într-un departament care poate furniza măsuri adecvate de suport, monitorizare și
control.
Dacă este necesar, se fa efectua lavaj gastric și/sau se poate administra cărbune activat.
Pentru tratamentul bradicardiei și tulburărilor de conducere se pot folosi atropina, medicamentele
adrenostimulante sau pacemarker.
Hipotensiunea arterială, insuficiența cardiacă acută și șocul vor fi tratate cu terapie de substituție volemică
adecvată, glucagon administrat intravenos (urmat, dacă este nevoie, de o perfuzie cu glucagon),
administrarea intravenoasă de medicamente adrenostimulante cum ar fi dobutamina și cu agoniști alfa-1
9
adrenergici, dacă pacientul prezintă vasodilatație. Poate fi luată în considerare administrarea intravenoasă de
Ca ionic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: Betablocante selective, codul ATC: C07AB02
Metoprolol este un blocant selectiv de receptori beta
1. Metoprololul blochează receptorii beta1 de la nivelul
cordului la doze inferioare celor necesare pentru a afecta receptorii beta
2 din vasele periferice şi din bronhii.
Selectivitatea produsului Betaloc ZOK este dependentă de doză, dar întrucât concentraţia plasmatică maximă
pentru această formă farmaceutică este semnificativ mai mică în comparaţie cu aceeaşi doză sub formă de
comprimate obişnuite, se obţine un grad mai mare de beta
1 selectivitate cu forma farmaceutică ZOK.
Metoprolol nu are nici un efect beta-stimulant şi are un efect redus de stimulare membranară.
Beta-blocantele au efect inotrop şi cronotrop negativ.
Tratamentul cu metoprolol reduce efectul catecolaminelor asociat cu stresul fizic şi psihic, micşorând
frecvenţa cardiacă, debitul cardiac şi tensiunea arterială. În situaţii de stres, atunci când se secretă cantităţi
crescute de adrenalină din glandele suprarenale, metoprololul nu împiedică vasodilataţia fiziologică normală.
În doze terapeutice, metoprololul are asupra musculaturii bronşice efect contractil mai mic decât beta-
blocantele neselective. Această proprietate permite tratarea pacienţilor cu astm bronşic sau alte boli
pulmonare obstructive avansate, cu metoprolol în asociere cu stimulante de receptori beta
2. Metoprololul
influenţează eliberarea de insulină şi metabolismul carbohidraţilor într-o măsură mai mică decât beta-
blocantele neselective şi prin urmare poate fi administrat şi pacienţilor cu diabet zaharat. Reacţia
cardiovasculară din hipoglicemie, ca de exemplu tahicardia, este mai puţin influenţată de metoprolol, iar
revenirea la normal a glicemiei se produce mai rapid decât în cazul beta-blocantelor neselective.
În hipertensiune arterială, Betaloc ZOK scade semnificativ tensiunea arterială pentru mai mult de 24 ore, atât
în clino- şi ortostatism, cât şi în timpul efortului. În tratamentul cu metoprolol se observă iniţial o creştere a
rezistenţei vasculare periferice Totuşi, în tratamentul pe termen lung, obţinerea reducerii tensiunii arteriale
se poate datora rezistenţei vasculare periferice scăzute şi debitului cardiac nemodificat.
La 144 de pacienți pediatrici (cu vârstă cuprinsă între 6 şi 16 ani) cu hipertensiune arterială primară esențială,
Betaloc ZOK a fost urmărit într-un studiu cu durata de 4 săptămâni pentru a reduce tensiunea sistolică cu 5.2
mmHg cu 0.2 mg/kg (p=0.145), 7,7 mmHg pentru 1,0 mg/kg (p=0,027) și 6,3 mmHg pentru doze de 2,2
mg/kg (p=0,049) cu o maximă de 200 mg/zi în comparație cu 1,9 mgHg pentru placebo. Pentru tensiunea
diastolică, această reducere a fost 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) și respectiv 2,1 mmHg. Nu s-
au demonstrat diferenţe în funcţie de vârstă, stadiul Tanner sau rasă.
La bărbaţii cu hipertensiune moderată/severă, metoprolol reduce riscul morţii de cauză cardiovasculară. Nu
apare niciun dezechilibru electrolitic.
Efectul în insuficienţa cardiacă cronică: În MERIT-HF, un studiu de supravieţuire cu 3991 pacienţi având
insuficienţă cardiacă (NYHA II-IV) şi fracţie de ejecţie scăzută (0,40), s-a demonstrat că Betaloc ZOK
creşte supravieţuirea şi reduce numărul de spitalizări. În tratamentul pe termen lung, pacienţii au manifestat o
ameliorare generală a simptomelor (clasa New York Heart Association şi scorul de evaluare generală a
tratamentului – Overall Treatment Evaluation score).
În plus, s-a demonstrat că tratamentul cu Betaloc ZOK creşte fracţia de ejecţie şi reduce volumele telesistolic
şi telediastolic ale ventriculului stâng.
În tahiaritmii, efectul activităţii simpatolitice crescute este blocat, ceea ce duce la o frecvenţă cardiacă
scăzută, în primul rând prin reducerea automatismului în celulele pacemaker, dar şi prin creşterea timpului de
conducere supraventriculară. Metoprolol reduce riscul riscul reinfarctizării şi al stopului cardiac, în special al
morţii subite după infarctul de miocard.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatul cu eliberare prelungită Betaloc ZOK este constituit din microgranule încapsulate conţinând
metoprolol succinat, fiecare granulă fiind o unitate depozit separată. Fiecare granulă este învelită într-o
membrană polimerică, responsabilă de controlul ritmului de eliberare a medicamentului. Comprimatul se
dezintegrează rapid în contact cu lichidele, granulele fiind astfel dispersate pe o suprafaţă mare în tractul
gastrointestinal. Eliberarea este independentă de pH-ul mediului înconjurător şi continuă în ritm aproape
constant timp de aproximativ 20 ore. Această formă farmaceutică conferă o concentraţie plasmatică
constantă şi o durată a efectului de peste 24 ore.
Absorbţia este completă după administrare orală şi substanţa este absorbită de-a lungul întregului tract
gastrointestinal, inclusiv în colon. Biodisponibilitatea Betaloc ZOK este de 30-40%. Metoprololul este
metabolizat în principal în ficat de CYP2D6. Au fost identificaţi trei metaboliţi principali, deşi niciunul nu
are un efect beta-blocant important clinic. Metoprololul este excretat până la aproximativ 5% sub formă
nemetabolizată prin rinichi, iar restul sub formă de metaboliţi.
Profilul farmacocinetic al metoprololului la pacienţii pediatrici cu hipertensiune, cu vârste cuprinse între 6 –
17 ani, este similar cu farmacocinetica descrisă anterior la adulţi. Clearance-ul oral aparent pentru metoprolol
(CL/F) creşte liniar cu greutatea.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Metoprolol a fost testat clinic pe scară foarte largă. Informaţii relevante pentru medicii care prescriu se pot
găsi în alte secţiuni ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etilceluloză,
Hidroxipropil celuloză,
Hipromeloză,
Celuloză microcristalină,
Parafină,
Macrogol,
Dioxid de siliciu coloidal,
Stearilfumarat de sodiu,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
11
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un flacon PEÎD a 30 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC/ Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un flacon a PEÎD 30 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB
SE-15185 Södertälje,
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7134/2014/01-02-03-04
7135/2014/01-02-03
7136/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
