SINERDOL ISO
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sinerdol Iso capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine rifampicină 300 mg şi izoniazidă 150 mg.
Excipienţi: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 35,0 mg, Sunset Yellow (E110),
Carmoisine (E122), Negru strălucitor BN (E151), p-hidroxibenzoat de metil (E218) şi p-
hidroxibenzoat de n-propil (E216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, capac negru (cod 8-0-1), corp brun opac (cod 7-1-1A)
conţinând o pulbere omogenă de culoare roşie cărămizie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sinerdol Iso capsule este indicat la toate formele de tuberculoză, pulmonară şi extrapulmonară,
cauzate de suşe de Mycobacterium tuberculosis sensibile la rifampicină şi izoniazidă.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de 2 capsule pe zi, într-o singură priză.
-Doza uzuală de rifampicină: 8-12 mg/kg/zi;
-Doza uzuală de izoniazidă: 5 mg/kg/zi.
Principii de tratament:
Acest medicament se va administra à jeun (cu ½ oră înainte sau cu 2 ore după masă).
Tratamentul cu Sinerdol Iso se va iniţia doar după ce prezenţa tuberculozei s-a demonstrat
bacteriologic.
Totuşi, dacă este o urgenţă sau dacă leziunile sunt tipice, iar baciloscopia rămâne negativă chiar
după repetare (4-6 prelevări), tratamentul se poate institui şi se va reconsidera odată cu aflarea
rezultatelor culturilor.
2
Tratamentul corect şi bine urmat, cu negativarea durabilă a examenelor bacteriologice, este
criteriul principal de vindecare.
Pentru a fi eficient, acest tratament trebuie:
- asociat cu mai multe medicamente antituberculoase:
-3 sau 4 antituberculoase, până la obţinerea rezultatului antibiogramei, pentru a ţine cont
de o eventuală rezistenţă primară (minimum 2 luni);
-apoi minimum 2 antituberculoase, pentru evitarea apariţiei rezistenţei dobândite;
- să utilizeze medicamentele antituberculoase cele mai active (bactericide) în doze eficace (dar
adaptate, pentru a evita supradozajul).
Chimioterapia tuberculozei asociază de obicei: rifampicină (RMP), izoniazidă (INH),
pirazinamidă (PZA) şi etambutol (EMB).
Sinerdol Iso este destinat pacienţilor de peste 50 kg.
4.3. Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la rifampicină, izoniazidă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
-Insuficienţă hepatică;
-Porfirie;
-Intervenţii care necesită anestezie generală;
-Administrare de antiproteaze (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritornavir, lopinavir/ritonavir,
saquinavir) sau delavirdina (Vezi cap. 4.5.).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cu funcţie hepatică perturbată nu ar trebui să primească Sinerdol Iso decât dacă este
absolut necesar, cu precauţie şi sub supraveghere medicală strictă. Riscul de hepatotoxicitate
posibil indusă de izoniazidă şi de rifampicină necesită o supraveghere clinică şi biologică
regulată: hemograma (într-a 8-a zi, la sfârşitul primei luni, apoi la intervale mai lungi, de 2 luni),
funcţia hepatică (nivelul transaminazelor). Dacă apar semne de afectare hepatică la nivel celular
(hepatită), tratamentul trebuie întrerupt. Bolile hepatice preexistente, alcoolismul, vârsta înaintată
sau sub 2 ani şi malnutriţia necesită precauţie la iniţierea tratamentului cu rifampicină, mai ales
atunci când aceasta este asociată cu izoniazidă.
În urma terapiei cu Sinerdol Iso pot să apară neuropatii periferice. De aceea se indică efectuarea
examenului neurologic regulat, administrarea cu prudenţă la etilici, suplimentarea tratamentului
cu piridoxină (vitamina B6), care determină regresiunea cazurilor rare de neuropatie provocată de
acest medicament, în special la pacienţi vârstnici sau malnutriţi.
Administrarea intermitentă favorizează creşterea riscului de reacţii imuno-alergice.
Rifampicina
Rifampicina poate întârzia excreţia biliară a substanţelor de contrast.
Rifampicina intră în competiţie cu bilirubina şi testul BSP. Pentru a evita rezultate fals pozitive,
testul BSP se va realiza dimineaţa, înainte de administrarea rifampicinei.
Rifampicina poate influenţa unele rezultate de laborator: testul Combs; determinarea acidului
folic şi a vitaminei B12; analiza de urină bazată pe reacţii colorimetrice sau spectrofotometrice;
concentraţiile serice ale acidului uric, bilirubina, transaminazele.
3
Rifampicina colorează în roşu urina, saliva, lacrimile, sputa şi transpiraţia, iar pacienţii trebuie
avertizaţi asupra acestei posibilităţi. Lentilele de contact se pot de asemenea colora în roşu.
Metodele contraceptive hormonale sistemice trebuiesc înlocuite cu metode non-hormonale în
timpul tratamentului cu rifampicină. (Vezi cap. 4.5.).
În insuficienţa renală severă este necesară adaptarea dozei de Sinerdol Iso.
Izoniazida
Izoniazida poate provoca crize convulsive în cazul supradozajului sau în cazul unui teren
favorabil (la pacienţi cu acetilare lentă). Supravegherea şi administrarea de anticonvulsivante la
nevoie sunt măsuri esenţiale.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Sinerdol Iso conţine Sunset Yellow (E110), Carmoisine (E122) şi Negru strălucitor BN (E151).
De aceea, acest medicament poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
Sinerdol Iso conţine p-hidroxibenzoat de metil (E218) şi p-hidroxibenzoat de propil (E216). De
aceea, acest medicament poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a Sinerdol Iso cu antiproteaze: amprenavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir precum şi cu efavirenz sau nevirapin este contraindicată,
din cauza reducerii concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii antiproteazeilor prin creşterea
metabolismului hepatic. De asemenea este contraindicată administrarea împreună cu delavirdin,
deoarece se produce scăderea concentraţiei plasmatice şi eficacitatea acestuia prin creşterea
metabolizării hepatice.
Rifampicina este un inductor al enzimelor microzomale hepatice, putând să favorizeze
metabolizarea şi să scadă concentraţiile plasmatice şi pentru o serie de alte medicamente:
anticonvulsivante, antiaritmice, beta-blocante, blocanţi de calciu, glucocorticoizi, antidiabetice,
anticoagulante orale, digoxin, asociaţii estroprogestative, antiestrogeni (tamoxifen, toremifen),
antipsihotice (haloperidol), antidepresive triciclice (amitriptilină) benzodiazepine (diazepam),
barbiturice, cloramfenicol, claritromicina, doxiciclina, fluorochinolone, medicamente
antiretrovirale (zidovudina), ciclofosfamida, fenitoin, ciclosporina, tacrolimus, metadona,
teofilina, terbinafină. Asocierea acestor medicamente cu rifampicina necesită ajustarea dozelor.
Administrarea împreună cu disulfiram: determină tulburări de comportament şi afectează
coordonarea.
Antiacidele sau acidul paraaminosalicilic vor fi administrate la cel puţin 4 ore de la administrarea
rifampicinei, pentru a se evita diminuarea absorbţiei antibioticului. Rifampicina poate interfera
determinările microbiologice standard ale acidului folic şi vitaminei B12.
Folosirea concomitentă Sinerdol Iso cu halotan sau alte anestezice volatile halogenate trebuie
evitată, datorită riscului crescut de hepatotoxicitate. În cazul unor intervenţii programate, se va
întrerupe tratamentul cu Sinerdol Iso cu o săptămână înainte de intervenţie şi se va relua doar după
15 zile.
În urma tratamentului cu Sinerdol Iso scade concentraţia plasmatică a antagoniştilor de calciu
(verapamil, diltiazem şi nifedipină) datorită creşterii metabolismului hepatic. În cazul necesităţii
terapiei combinate, se recomandă adaptarea dozelor antagoniştilor de calciu şi supraveghere
clinică în timpul tratamentului cu rifampicină şi după întreruperea acestuia.
Sinerdol Iso scade concentraţia plasmatică a antiaritmicelor de clasă I (disopiramida,
hidrochinidină, chinidină). Este recomandată supravegherea clinică, EKG şi eventual dozarea
plasmatică a antiaritmicului. La nevoie se va adapta posologia antiaritmicului în timpul
4
tratamentului cu Sinerdol Iso şi după întreruperea sa (poate exista risc de supradozaj al
antiaritmicului).
Administrarea de Sinerdol Iso scade efectul anticoagulantelor orale. In aceste situaţii este indicat
controlul nivelului de protrombină. De asemenea se vor adapta dozele de anticoagulant, atât în
timpul tratamentului cu Sinerdol Iso, cât şi 8 zile după încheierea tratamentului
Tratamentul cu Sinerdol Iso şi antifungice (fluconazol, itraconazol, ketoconazol) scade
concentraţia plasmatică şi eficacitatea celor două medicamente antiinfecţioase (inducţie
enzimatică a rifampicinei şi scăderea absorbţiei intestinale datorate grupării azol antifungice).
Scăderea concentraţiei plasmatice a fluconazolului este mai marcată decât a celorlalte antifungice.
Se indică spaţierea administrării celor două antiinfecţioase la interval de 12 ore, supravegherea
concentraţiei plasmatice a azolilor antifungici şi eventuala adaptare a posologiei.
Acest medicament determină scăderea concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii morfinei şi a
metabolitului său activ. Este indicată supravegherea clinică şi adaptarea dozelor de morfină în
timpul tratamentului cu rifampicină şi după întreruperea sa.
În cazul administrării de Sinerdol Iso cu pirazinamidă, efectele hepatotoxice sunt adiţionate. Se
indică supraveghere clinică şi biologică.
Rifampicina poate întârzia excreţia biliară a substanţelor de contrast radiologice utilizate pentru
opacifierea veziculei biliare.
Rifampicina provoacă o inhibare competitivă temporară a eliminării bromo-sulfoftaleinei. Pentru
a evita rezultate patologice inexacte, trebuie efectuat testul cu bromosulfoftaleina, dimineaţa
înainte de administrarea rifampicinei. (Vezi ap. 4.4.).
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Rifampicina:
Experimentele pe animale au pus în evidenţă un efect teratogen al rifampicinei în doze crescute,
la şobolani şi şoareci.
În clinică, utilizarea rifampicinei în cursul unui număr limitat de sarcini, nu a dus aparent la efecte
malformative sau fetotoxice. Totuşi sunt necesare studii complementare pentru a evalua
consecinţele unei expuneri la rifampicină în timpul sarcinii. În consecinţă, rifampicina nu se va
utiliza în timpul sarcinii decât în absenţa alternativei terapeutice.
Izoniazida:
Studiile pe animale nu au pus în evidenţă efecte teratogene ale izoniazidei. În absenţa efectelor
teratogene la animale, un efect malformativ la om este puţin probabil să apară.
Utilizarea izoniazidei în cursul unui număr limitat de sarcini, aparent nu a dus la efecte
malformative sau fetotoxice. Totuşi sunt necesare studii complementare pentru a evalua
consecinţele unei expuneri la izoniazidă în timpul sarcinii.
Deci, utilizarea acestei asociaţii medicamentoase nu este indicată în cursul sarcinii decât dacă este
absolut necesar.
Alăptare:
Datorită trecerii în laptele matern a ambelor componente ale Sinerdol Iso, nu este recomandată
alăptarea în timpul tratamentului
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au raportat cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, în cazul apariţiei reacţiilor neurologice trebuie manifestată prudenţă.
5
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Rifampicina şi izoniazida sunt în general bine tolerate la dozele recomandate.
Rifampicina:
Tulburări hematologice:
-rar: eozinofilie, leucopenie şi edeme. Pot apărea cazuri izolate de trombocitopenie, cu sau fără
purpură, în mod obişnuit asociate cu tratamentul intermitent, reversibile la întreruperea
tratamentului. În cazul apariţiei purpurei, administrarea rifampicinei trebuie întreruptă; au fost
raportate cazuri de hemoragii cerebrale fatale în cazul în care tratamentul a fost menţinut.
Tulburări ale sistemului imunitar:
-aceste reacţii apar obişnuit în cazul tratamentului intermitent sau după întreruperea momentană a
administrării: sindrom gripal (cu episoade febrile, frisoane, cefalee, vertij şi dureri osoase; apar
mai frecvent între a 3-a şi a 6-a lună de tratament. Frecvenţa acestui sindrom variază, dar se poate
observa la 50% dintre pacienţii care au primit tratament o dată pe săptămână, în doze de 25
mg/kg, sau mai mult), tulburări respiratorii şi astmatiforme, scăderea tensiunii arteriale şi şoc,
anemie hemolitică acută, insuficienţă renală acută în urma unei necroze tubulare acute reversibile.
S-au raportat şi cazuri de necroză corticală.
Tulburări endocrine:
-mai puţin frecvente: s-au raportat cazuri de perturbări ale ciclului menstrual la pacientele care au
primit tratament antituberculos prelungit cu rifampicină.
Tulburări gastro-intestinale:
-mai puţin frecvente: anorexie, greaţă, dureri abdominale, meteorism;
-rar: vomă, diaree;
-cazuri izolate de colită pseudomembranoasă.
Tulburări hepato-biliare:
-rar: manifestări precoce de hipersensibilitate hepatică (după prima lună de tratament): creşterea
izolată a nivelului seric al transaminazelor, excepţional asociate cu semne clinice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
-mai puţin frecvente: reacţii vasomotorii, prurit, cu sau fără erupţii şi urticarie.
-cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate cutanate; câteva cazuri de sindrom Lyell.
Alte reacţii:
Rifampicina poate determina colorarea în roşu a secreţiilor: urină, spută şi lichidul lacrimal. De
asemeni colorează ireversibil lentilele de contact.
Izoniazida:
Tulburări ale sistemului imunitar:
-rar: febră, erupţii cutanate, acnee, icter sau hepatită, limfadenopatie, dureri musculare, artralgii,
eozinofilie, discrazie sanguină;
-excepţional: sindrom reumatoid, algodistrofie (sindrom umăr-mână), sindrom lupic.
Tulburări psihice:
-excitaţie neuropsihică: hiperactivitate, euforie, insomnie;
6
-în cazul unui teren predispozant, în special în urma asocierii cu etionamida, pot să apară: accese
maniacale, delir acut sau depresie.
Tulburări ale sistemului nervos:
-neurotoxicitate (datorată, se pare, carenţei de piridoxină): neuropatie periferică, cu parestezii
distale care apar mai ales la acetilatorii lenţi, la subnutriţi şi la etilici.
-convulsii, nevrită şi atrofie optică.
Tulburări gastro-intestinale:
-greaţă, vărsături, dureri epigastrice, anorexie.
Tulburări hepato-biliare:
-creşterea relativ frecvenă a nivelului transaminazelor serice, bilirubinurie, cazuri rare de hepatită
acută (cu sau fără icter), unele severe.
4.9. Supradozaj
Simptome:
Simptomele de supradozaj sunt în general în legătură cu izoniazida. Doza letală este de 200
mg/kg. Absorbţia unor doze masive antrenează apariţia în interval de ½ de oră-3 ore: greaţă,
vărsături, vertij, tulburări vizuale, halucinaţii, colorarea în roşu a tegumentelor şi a urinei,
hepatomegalie, creşterea moderată a nivelului seric al fosfatazelor alcaline şi al transaminazelor.
Se poate instala coma convulsivă, care poate determina anoxie şi moarte.
Se instalează acidoza metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.
Tratament:
Tratamentul se va institui în centre specializate: lavaj gastric, tratarea acidozei metabolice,
reanimare cardiorespiratorie, administrare de anticonvulsivante şi doze mari de piridoxină. În
cazurile foarte severe, hemodializa poate fi utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antimicobacteriacee; combinaţii de substanţe pentru tratamentul
tuberculozei. Cod ATC: J04AM.
Rifampicina şi izoniazida sunt antituberculoase bactericide. Sunt în general active asupra bacililor
extracelulari cu creştere rapidă, dar au si o activitate bactericidă intracelulară.
Rifampicina este activă asupra Mycobacterium tuberculosis cu creştere lentă şi intermitentă.
Rifampicina acţionează asupra ARN-polimeraza AND-dependentă a suşelor sensibile. Izoniazida
este activă asupra bacililor tuberculoşi cu creştere rapidă.
Spectrul de activitate antibacteriană:
I
zoniazida:
Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG,
Mycobacterium tuberculosis (3-12%);
Specii moderat sensibile (cu sensibilitate intermediară in vitro): Mycobacterium kansasii.
Specii rezistente: Micobacterii atipice (cu excepţia Mycobacterium kansasii).
Rifampicina:
Specii sensibile:
-aerobi gram-pozitiv: Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi,
Staphylococcus aureus meticilino-sensibil, Staphylococcus meticilino-rezistent, Stafilococcus
7
coagulazo-negativ (0-25%), streptococi de grup A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus viridans sau neclasificabili;
-aerobi gram-negativ: Branhamella catarrhalis, Brucella, Haemophilus influenzae, Haemophilus
ducrey, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella.
-anaerobi: bacteroides, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, fusobacterium,
peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.
-altele: Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, Legionella,
Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium
kansasii, Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile (in vitro de sensibilitate intermediară):
-aerobi gram-pozitiv: enterococi;
Specii rezistente:
-aerobi gram-negativ: enterobacteriacee, Pseudomonas,
-altele: micobacterii atipice (cu excepţia Mycobacterium kansasii).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Rifampicină:
Absorbţie: Absorbţia digestivă este rapidă şi practic totală. Administrarea simultană de alimente
reduce absorbţia rifampicinei. Concentraţiile plasmatice maxime sunt în jur de 10 μg/ml, atinse în
2-3 ore după administrarea unei doze unice de 600 mg de rifampicină à jeun.
Distribuţie: Volumul de distribuţie aparent este de 0,8 l/kg la adulţi, iar la copii este de 1,1 l/kg.
Legarea de proteinele serice este de aproximativ 80%. Penetrarea intracelulară este bună,
ajungând până la nivelul macrofagelor care includ BK. Difuziunea este excelentă la nivelul
plămânilor, ficatului şi rinichilor, bună la nivelul celorlalte ţesuturi, dar redusă la nivelul LCR şi
doar în caz de meningită. Rifampicina traversează bariera placentară.
Metabolizare: Rifampicina este metabolizată în special în dezacetilrifampicină, cu aceeaşi
activitate antibacteriană. Rifampicina are un efect inductor al propriului metabolism.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire a eliminării plasmatice depinde de doză: este în jur de 2,5 ore
după o doză unică de 300 mg, de 3-4 ore după 600 mg şi în jur de 5 ore după 900 mg. După
administrare zilnică repetată, timp de câteva zile, biodisponibilitatea rifampicinei scade, iar
timpul de înjumătăţire scade la 1-2 ore după doze repetate de 66 mg. Datorită efectului său
inductor enzimatic la nivelul ficatului, rifampicina accelerează propriul său metabolism, astfel,
clearance-ul său sistemic creşte după administrări repetate. Cea mai mare parte a medicamentului
este eliminată pe cale biliară; 80% din cantitatea excretată este constituită dintr-un metabolit ,
dezacetilrifampicina. Rifampicina se regăseşte în urină. În urma administrării a 150-900 mg, 4-18
% din doză se excretă în urină, într-o manieră dependentă de doză şi sub formă neschimbată.
Eliminarea în lapte este în jur de 2 μg/ml după o administrare de 600 mg şi în salivă, aproximativ
0,5 μg/ml în urma administrării unei doze de 600 mg.
Caracteristici legate de pacienţi:
La pacienţii vârstnici, concentraţiile plasmatice sunt asemănătoare celor de la pacienţii tineri.
Dacă funcţia renală este supravegheată, timpul de înjumătăţire al eliminării nu creşte decât dacă
dozele depăşesc 600 mg/zi. Nu este necesară ajustarea posologiei în timpul dializei. Dacă funcţia
hepatică este alterată, concentraţiile plasmatice cresc şi creşte şi timpul de înjumătăţire a
eliminării. În prezenţa unei disfuncţionalităţi hepatice grave, se va ajusta posologia.
8
Izoniazida
După administrarea orală, nivelul maxim al concentraţiei este atins în 1-2 ore. După 3 ore,
nivelul seric eficace este între 1-2 μg/ml.
Izoniazida difuzează bine în tot organismul, în special la nivelul pleurei, plămânilor, sputei,
salivei, lichidului cefalorahidian, peritoneal şi ascitei. Izoniazida traversează bariera placentară.
Concentraţia în lapte este identică celei plasmatice.
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare, în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al
izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi).
Acetilizoniazida este apoi transformată în acetilhidrazină, responsabilă de hepatotoxicitatea
izoniazidei. Timpul de înjumătăţire poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea
vitezei acetilării permite administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această doză
este de 3 mg/kg pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi.
75-95 % din dozele administrate sunt regăsite în urina de 24 de ore, în special sub formă de
metaboliţi. Celelalte căi de eliminare (ex.: salivă) sunt puţin importante cantitativ.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Carcinogenicitate:
Şoarecii albi, femele, în special cele cu hematoame, au primit timp de 60 de săptămâni doze
crescute de rifampicină. Au fost supravegheate timp de 46 de săptămâni, timp în care s-a remarcat
o creştere a frecvenţei hematoamelor.
Nu a fost observat nici un semn de carcinogenicitate la şoareci şi la şobolani, în aceleaşi condiţii
experimentale.
S-a demonstrat că rifampicina posedă in vitro o acţiune imunodepresivă la iepuri, şoareci,
şobolani, cobai şi la oameni.
S-a raportat apariţia tumorilor pulmonare în urma administrării de izoniazidă la anumite rase de
şoareci.
Mutagenicitate:
Nu s-a demonstrat nici un semn de mutagenicitate în urma administrării acestui medicament la
bacterii, la Drosophila melanogaster sau la şoareci. Rifampicina nu determină anomalii
cromosomiale pe limfocitele umane. Totuşi, s-a observat înmulţirea aberaţiilor cromosomiale în
culturile celulare de sânge tratate în prealabil cu rifampicină. A fost observată creşterea
anomaliilor cromosomiale in vitro la pacienţii trataţi cu asocierea medicamentoasă formată din:
rifampicină-izoniazidă-pirazinamidă.
Toxicitatea reproducerii:
Rifampicina are efecte embriotoxice la iepuri şi efecte teratogene la şoareci şi şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu.
Capacul capsulei:
Negru strălucitor BN (E151)
9
Gelatină
p-hidroxi benzoat de metil (E218) p-hidroxibenzoat de n-propil (E216)
Corpul capsulei
Dioxid de titan (E171)
Sunset Yellow (E 110)
Carmoisine (E122)
Albastru strălucitor FCF (E133)
Gelatină
p-hidroxibenzoat de metil ( E218)
p-hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al a 10 capsule.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
41/2007/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: ianuarie 2000
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: aprilie 2007
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sinerdol Iso capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine rifampicină 300 mg şi izoniazidă 150 mg.
Excipienţi: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 35,0 mg, Sunset Yellow (E110),
Carmoisine (E122), Negru strălucitor BN (E151), p-hidroxibenzoat de metil (E218) şi p-
hidroxibenzoat de n-propil (E216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, capac negru (cod 8-0-1), corp brun opac (cod 7-1-1A)
conţinând o pulbere omogenă de culoare roşie cărămizie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sinerdol Iso capsule este indicat la toate formele de tuberculoză, pulmonară şi extrapulmonară,
cauzate de suşe de Mycobacterium tuberculosis sensibile la rifampicină şi izoniazidă.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de 2 capsule pe zi, într-o singură priză.
-Doza uzuală de rifampicină: 8-12 mg/kg/zi;
-Doza uzuală de izoniazidă: 5 mg/kg/zi.
Principii de tratament:
Acest medicament se va administra à jeun (cu ½ oră înainte sau cu 2 ore după masă).
Tratamentul cu Sinerdol Iso se va iniţia doar după ce prezenţa tuberculozei s-a demonstrat
bacteriologic.
Totuşi, dacă este o urgenţă sau dacă leziunile sunt tipice, iar baciloscopia rămâne negativă chiar
după repetare (4-6 prelevări), tratamentul se poate institui şi se va reconsidera odată cu aflarea
rezultatelor culturilor.
2
Tratamentul corect şi bine urmat, cu negativarea durabilă a examenelor bacteriologice, este
criteriul principal de vindecare.
Pentru a fi eficient, acest tratament trebuie:
- asociat cu mai multe medicamente antituberculoase:
-3 sau 4 antituberculoase, până la obţinerea rezultatului antibiogramei, pentru a ţine cont
de o eventuală rezistenţă primară (minimum 2 luni);
-apoi minimum 2 antituberculoase, pentru evitarea apariţiei rezistenţei dobândite;
- să utilizeze medicamentele antituberculoase cele mai active (bactericide) în doze eficace (dar
adaptate, pentru a evita supradozajul).
Chimioterapia tuberculozei asociază de obicei: rifampicină (RMP), izoniazidă (INH),
pirazinamidă (PZA) şi etambutol (EMB).
Sinerdol Iso este destinat pacienţilor de peste 50 kg.
4.3. Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la rifampicină, izoniazidă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
-Insuficienţă hepatică;
-Porfirie;
-Intervenţii care necesită anestezie generală;
-Administrare de antiproteaze (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritornavir, lopinavir/ritonavir,
saquinavir) sau delavirdina (Vezi cap. 4.5.).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cu funcţie hepatică perturbată nu ar trebui să primească Sinerdol Iso decât dacă este
absolut necesar, cu precauţie şi sub supraveghere medicală strictă. Riscul de hepatotoxicitate
posibil indusă de izoniazidă şi de rifampicină necesită o supraveghere clinică şi biologică
regulată: hemograma (într-a 8-a zi, la sfârşitul primei luni, apoi la intervale mai lungi, de 2 luni),
funcţia hepatică (nivelul transaminazelor). Dacă apar semne de afectare hepatică la nivel celular
(hepatită), tratamentul trebuie întrerupt. Bolile hepatice preexistente, alcoolismul, vârsta înaintată
sau sub 2 ani şi malnutriţia necesită precauţie la iniţierea tratamentului cu rifampicină, mai ales
atunci când aceasta este asociată cu izoniazidă.
În urma terapiei cu Sinerdol Iso pot să apară neuropatii periferice. De aceea se indică efectuarea
examenului neurologic regulat, administrarea cu prudenţă la etilici, suplimentarea tratamentului
cu piridoxină (vitamina B6), care determină regresiunea cazurilor rare de neuropatie provocată de
acest medicament, în special la pacienţi vârstnici sau malnutriţi.
Administrarea intermitentă favorizează creşterea riscului de reacţii imuno-alergice.
Rifampicina
Rifampicina poate întârzia excreţia biliară a substanţelor de contrast.
Rifampicina intră în competiţie cu bilirubina şi testul BSP. Pentru a evita rezultate fals pozitive,
testul BSP se va realiza dimineaţa, înainte de administrarea rifampicinei.
Rifampicina poate influenţa unele rezultate de laborator: testul Combs; determinarea acidului
folic şi a vitaminei B12; analiza de urină bazată pe reacţii colorimetrice sau spectrofotometrice;
concentraţiile serice ale acidului uric, bilirubina, transaminazele.
3
Rifampicina colorează în roşu urina, saliva, lacrimile, sputa şi transpiraţia, iar pacienţii trebuie
avertizaţi asupra acestei posibilităţi. Lentilele de contact se pot de asemenea colora în roşu.
Metodele contraceptive hormonale sistemice trebuiesc înlocuite cu metode non-hormonale în
timpul tratamentului cu rifampicină. (Vezi cap. 4.5.).
În insuficienţa renală severă este necesară adaptarea dozei de Sinerdol Iso.
Izoniazida
Izoniazida poate provoca crize convulsive în cazul supradozajului sau în cazul unui teren
favorabil (la pacienţi cu acetilare lentă). Supravegherea şi administrarea de anticonvulsivante la
nevoie sunt măsuri esenţiale.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Sinerdol Iso conţine Sunset Yellow (E110), Carmoisine (E122) şi Negru strălucitor BN (E151).
De aceea, acest medicament poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
Sinerdol Iso conţine p-hidroxibenzoat de metil (E218) şi p-hidroxibenzoat de propil (E216). De
aceea, acest medicament poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a Sinerdol Iso cu antiproteaze: amprenavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir precum şi cu efavirenz sau nevirapin este contraindicată,
din cauza reducerii concentraţiilor plasmatice şi a eficacităţii antiproteazeilor prin creşterea
metabolismului hepatic. De asemenea este contraindicată administrarea împreună cu delavirdin,
deoarece se produce scăderea concentraţiei plasmatice şi eficacitatea acestuia prin creşterea
metabolizării hepatice.
Rifampicina este un inductor al enzimelor microzomale hepatice, putând să favorizeze
metabolizarea şi să scadă concentraţiile plasmatice şi pentru o serie de alte medicamente:
anticonvulsivante, antiaritmice, beta-blocante, blocanţi de calciu, glucocorticoizi, antidiabetice,
anticoagulante orale, digoxin, asociaţii estroprogestative, antiestrogeni (tamoxifen, toremifen),
antipsihotice (haloperidol), antidepresive triciclice (amitriptilină) benzodiazepine (diazepam),
barbiturice, cloramfenicol, claritromicina, doxiciclina, fluorochinolone, medicamente
antiretrovirale (zidovudina), ciclofosfamida, fenitoin, ciclosporina, tacrolimus, metadona,
teofilina, terbinafină. Asocierea acestor medicamente cu rifampicina necesită ajustarea dozelor.
Administrarea împreună cu disulfiram: determină tulburări de comportament şi afectează
coordonarea.
Antiacidele sau acidul paraaminosalicilic vor fi administrate la cel puţin 4 ore de la administrarea
rifampicinei, pentru a se evita diminuarea absorbţiei antibioticului. Rifampicina poate interfera
determinările microbiologice standard ale acidului folic şi vitaminei B12.
Folosirea concomitentă Sinerdol Iso cu halotan sau alte anestezice volatile halogenate trebuie
evitată, datorită riscului crescut de hepatotoxicitate. În cazul unor intervenţii programate, se va
întrerupe tratamentul cu Sinerdol Iso cu o săptămână înainte de intervenţie şi se va relua doar după
15 zile.
În urma tratamentului cu Sinerdol Iso scade concentraţia plasmatică a antagoniştilor de calciu
(verapamil, diltiazem şi nifedipină) datorită creşterii metabolismului hepatic. În cazul necesităţii
terapiei combinate, se recomandă adaptarea dozelor antagoniştilor de calciu şi supraveghere
clinică în timpul tratamentului cu rifampicină şi după întreruperea acestuia.
Sinerdol Iso scade concentraţia plasmatică a antiaritmicelor de clasă I (disopiramida,
hidrochinidină, chinidină). Este recomandată supravegherea clinică, EKG şi eventual dozarea
plasmatică a antiaritmicului. La nevoie se va adapta posologia antiaritmicului în timpul
4
tratamentului cu Sinerdol Iso şi după întreruperea sa (poate exista risc de supradozaj al
antiaritmicului).
Administrarea de Sinerdol Iso scade efectul anticoagulantelor orale. In aceste situaţii este indicat
controlul nivelului de protrombină. De asemenea se vor adapta dozele de anticoagulant, atât în
timpul tratamentului cu Sinerdol Iso, cât şi 8 zile după încheierea tratamentului
Tratamentul cu Sinerdol Iso şi antifungice (fluconazol, itraconazol, ketoconazol) scade
concentraţia plasmatică şi eficacitatea celor două medicamente antiinfecţioase (inducţie
enzimatică a rifampicinei şi scăderea absorbţiei intestinale datorate grupării azol antifungice).
Scăderea concentraţiei plasmatice a fluconazolului este mai marcată decât a celorlalte antifungice.
Se indică spaţierea administrării celor două antiinfecţioase la interval de 12 ore, supravegherea
concentraţiei plasmatice a azolilor antifungici şi eventuala adaptare a posologiei.
Acest medicament determină scăderea concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii morfinei şi a
metabolitului său activ. Este indicată supravegherea clinică şi adaptarea dozelor de morfină în
timpul tratamentului cu rifampicină şi după întreruperea sa.
În cazul administrării de Sinerdol Iso cu pirazinamidă, efectele hepatotoxice sunt adiţionate. Se
indică supraveghere clinică şi biologică.
Rifampicina poate întârzia excreţia biliară a substanţelor de contrast radiologice utilizate pentru
opacifierea veziculei biliare.
Rifampicina provoacă o inhibare competitivă temporară a eliminării bromo-sulfoftaleinei. Pentru
a evita rezultate patologice inexacte, trebuie efectuat testul cu bromosulfoftaleina, dimineaţa
înainte de administrarea rifampicinei. (Vezi ap. 4.4.).
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Rifampicina:
Experimentele pe animale au pus în evidenţă un efect teratogen al rifampicinei în doze crescute,
la şobolani şi şoareci.
În clinică, utilizarea rifampicinei în cursul unui număr limitat de sarcini, nu a dus aparent la efecte
malformative sau fetotoxice. Totuşi sunt necesare studii complementare pentru a evalua
consecinţele unei expuneri la rifampicină în timpul sarcinii. În consecinţă, rifampicina nu se va
utiliza în timpul sarcinii decât în absenţa alternativei terapeutice.
Izoniazida:
Studiile pe animale nu au pus în evidenţă efecte teratogene ale izoniazidei. În absenţa efectelor
teratogene la animale, un efect malformativ la om este puţin probabil să apară.
Utilizarea izoniazidei în cursul unui număr limitat de sarcini, aparent nu a dus la efecte
malformative sau fetotoxice. Totuşi sunt necesare studii complementare pentru a evalua
consecinţele unei expuneri la izoniazidă în timpul sarcinii.
Deci, utilizarea acestei asociaţii medicamentoase nu este indicată în cursul sarcinii decât dacă este
absolut necesar.
Alăptare:
Datorită trecerii în laptele matern a ambelor componente ale Sinerdol Iso, nu este recomandată
alăptarea în timpul tratamentului
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au raportat cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, în cazul apariţiei reacţiilor neurologice trebuie manifestată prudenţă.
5
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Rifampicina şi izoniazida sunt în general bine tolerate la dozele recomandate.
Rifampicina:
Tulburări hematologice:
-rar: eozinofilie, leucopenie şi edeme. Pot apărea cazuri izolate de trombocitopenie, cu sau fără
purpură, în mod obişnuit asociate cu tratamentul intermitent, reversibile la întreruperea
tratamentului. În cazul apariţiei purpurei, administrarea rifampicinei trebuie întreruptă; au fost
raportate cazuri de hemoragii cerebrale fatale în cazul în care tratamentul a fost menţinut.
Tulburări ale sistemului imunitar:
-aceste reacţii apar obişnuit în cazul tratamentului intermitent sau după întreruperea momentană a
administrării: sindrom gripal (cu episoade febrile, frisoane, cefalee, vertij şi dureri osoase; apar
mai frecvent între a 3-a şi a 6-a lună de tratament. Frecvenţa acestui sindrom variază, dar se poate
observa la 50% dintre pacienţii care au primit tratament o dată pe săptămână, în doze de 25
mg/kg, sau mai mult), tulburări respiratorii şi astmatiforme, scăderea tensiunii arteriale şi şoc,
anemie hemolitică acută, insuficienţă renală acută în urma unei necroze tubulare acute reversibile.
S-au raportat şi cazuri de necroză corticală.
Tulburări endocrine:
-mai puţin frecvente: s-au raportat cazuri de perturbări ale ciclului menstrual la pacientele care au
primit tratament antituberculos prelungit cu rifampicină.
Tulburări gastro-intestinale:
-mai puţin frecvente: anorexie, greaţă, dureri abdominale, meteorism;
-rar: vomă, diaree;
-cazuri izolate de colită pseudomembranoasă.
Tulburări hepato-biliare:
-rar: manifestări precoce de hipersensibilitate hepatică (după prima lună de tratament): creşterea
izolată a nivelului seric al transaminazelor, excepţional asociate cu semne clinice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
-mai puţin frecvente: reacţii vasomotorii, prurit, cu sau fără erupţii şi urticarie.
-cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate cutanate; câteva cazuri de sindrom Lyell.
Alte reacţii:
Rifampicina poate determina colorarea în roşu a secreţiilor: urină, spută şi lichidul lacrimal. De
asemeni colorează ireversibil lentilele de contact.
Izoniazida:
Tulburări ale sistemului imunitar:
-rar: febră, erupţii cutanate, acnee, icter sau hepatită, limfadenopatie, dureri musculare, artralgii,
eozinofilie, discrazie sanguină;
-excepţional: sindrom reumatoid, algodistrofie (sindrom umăr-mână), sindrom lupic.
Tulburări psihice:
-excitaţie neuropsihică: hiperactivitate, euforie, insomnie;
6
-în cazul unui teren predispozant, în special în urma asocierii cu etionamida, pot să apară: accese
maniacale, delir acut sau depresie.
Tulburări ale sistemului nervos:
-neurotoxicitate (datorată, se pare, carenţei de piridoxină): neuropatie periferică, cu parestezii
distale care apar mai ales la acetilatorii lenţi, la subnutriţi şi la etilici.
-convulsii, nevrită şi atrofie optică.
Tulburări gastro-intestinale:
-greaţă, vărsături, dureri epigastrice, anorexie.
Tulburări hepato-biliare:
-creşterea relativ frecvenă a nivelului transaminazelor serice, bilirubinurie, cazuri rare de hepatită
acută (cu sau fără icter), unele severe.
4.9. Supradozaj
Simptome:
Simptomele de supradozaj sunt în general în legătură cu izoniazida. Doza letală este de 200
mg/kg. Absorbţia unor doze masive antrenează apariţia în interval de ½ de oră-3 ore: greaţă,
vărsături, vertij, tulburări vizuale, halucinaţii, colorarea în roşu a tegumentelor şi a urinei,
hepatomegalie, creşterea moderată a nivelului seric al fosfatazelor alcaline şi al transaminazelor.
Se poate instala coma convulsivă, care poate determina anoxie şi moarte.
Se instalează acidoza metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.
Tratament:
Tratamentul se va institui în centre specializate: lavaj gastric, tratarea acidozei metabolice,
reanimare cardiorespiratorie, administrare de anticonvulsivante şi doze mari de piridoxină. În
cazurile foarte severe, hemodializa poate fi utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antimicobacteriacee; combinaţii de substanţe pentru tratamentul
tuberculozei. Cod ATC: J04AM.
Rifampicina şi izoniazida sunt antituberculoase bactericide. Sunt în general active asupra bacililor
extracelulari cu creştere rapidă, dar au si o activitate bactericidă intracelulară.
Rifampicina este activă asupra Mycobacterium tuberculosis cu creştere lentă şi intermitentă.
Rifampicina acţionează asupra ARN-polimeraza AND-dependentă a suşelor sensibile. Izoniazida
este activă asupra bacililor tuberculoşi cu creştere rapidă.
Spectrul de activitate antibacteriană:
I
zoniazida:
Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG,
Mycobacterium tuberculosis (3-12%);
Specii moderat sensibile (cu sensibilitate intermediară in vitro): Mycobacterium kansasii.
Specii rezistente: Micobacterii atipice (cu excepţia Mycobacterium kansasii).
Rifampicina:
Specii sensibile:
-aerobi gram-pozitiv: Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi,
Staphylococcus aureus meticilino-sensibil, Staphylococcus meticilino-rezistent, Stafilococcus
7
coagulazo-negativ (0-25%), streptococi de grup A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus viridans sau neclasificabili;
-aerobi gram-negativ: Branhamella catarrhalis, Brucella, Haemophilus influenzae, Haemophilus
ducrey, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella.
-anaerobi: bacteroides, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, fusobacterium,
peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.
-altele: Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, Legionella,
Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium
kansasii, Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile (in vitro de sensibilitate intermediară):
-aerobi gram-pozitiv: enterococi;
Specii rezistente:
-aerobi gram-negativ: enterobacteriacee, Pseudomonas,
-altele: micobacterii atipice (cu excepţia Mycobacterium kansasii).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Rifampicină:
Absorbţie: Absorbţia digestivă este rapidă şi practic totală. Administrarea simultană de alimente
reduce absorbţia rifampicinei. Concentraţiile plasmatice maxime sunt în jur de 10 μg/ml, atinse în
2-3 ore după administrarea unei doze unice de 600 mg de rifampicină à jeun.
Distribuţie: Volumul de distribuţie aparent este de 0,8 l/kg la adulţi, iar la copii este de 1,1 l/kg.
Legarea de proteinele serice este de aproximativ 80%. Penetrarea intracelulară este bună,
ajungând până la nivelul macrofagelor care includ BK. Difuziunea este excelentă la nivelul
plămânilor, ficatului şi rinichilor, bună la nivelul celorlalte ţesuturi, dar redusă la nivelul LCR şi
doar în caz de meningită. Rifampicina traversează bariera placentară.
Metabolizare: Rifampicina este metabolizată în special în dezacetilrifampicină, cu aceeaşi
activitate antibacteriană. Rifampicina are un efect inductor al propriului metabolism.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire a eliminării plasmatice depinde de doză: este în jur de 2,5 ore
după o doză unică de 300 mg, de 3-4 ore după 600 mg şi în jur de 5 ore după 900 mg. După
administrare zilnică repetată, timp de câteva zile, biodisponibilitatea rifampicinei scade, iar
timpul de înjumătăţire scade la 1-2 ore după doze repetate de 66 mg. Datorită efectului său
inductor enzimatic la nivelul ficatului, rifampicina accelerează propriul său metabolism, astfel,
clearance-ul său sistemic creşte după administrări repetate. Cea mai mare parte a medicamentului
este eliminată pe cale biliară; 80% din cantitatea excretată este constituită dintr-un metabolit ,
dezacetilrifampicina. Rifampicina se regăseşte în urină. În urma administrării a 150-900 mg, 4-18
% din doză se excretă în urină, într-o manieră dependentă de doză şi sub formă neschimbată.
Eliminarea în lapte este în jur de 2 μg/ml după o administrare de 600 mg şi în salivă, aproximativ
0,5 μg/ml în urma administrării unei doze de 600 mg.
Caracteristici legate de pacienţi:
La pacienţii vârstnici, concentraţiile plasmatice sunt asemănătoare celor de la pacienţii tineri.
Dacă funcţia renală este supravegheată, timpul de înjumătăţire al eliminării nu creşte decât dacă
dozele depăşesc 600 mg/zi. Nu este necesară ajustarea posologiei în timpul dializei. Dacă funcţia
hepatică este alterată, concentraţiile plasmatice cresc şi creşte şi timpul de înjumătăţire a
eliminării. În prezenţa unei disfuncţionalităţi hepatice grave, se va ajusta posologia.
8
Izoniazida
După administrarea orală, nivelul maxim al concentraţiei este atins în 1-2 ore. După 3 ore,
nivelul seric eficace este între 1-2 μg/ml.
Izoniazida difuzează bine în tot organismul, în special la nivelul pleurei, plămânilor, sputei,
salivei, lichidului cefalorahidian, peritoneal şi ascitei. Izoniazida traversează bariera placentară.
Concentraţia în lapte este identică celei plasmatice.
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare, în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al
izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi).
Acetilizoniazida este apoi transformată în acetilhidrazină, responsabilă de hepatotoxicitatea
izoniazidei. Timpul de înjumătăţire poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea
vitezei acetilării permite administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această doză
este de 3 mg/kg pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi.
75-95 % din dozele administrate sunt regăsite în urina de 24 de ore, în special sub formă de
metaboliţi. Celelalte căi de eliminare (ex.: salivă) sunt puţin importante cantitativ.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Carcinogenicitate:
Şoarecii albi, femele, în special cele cu hematoame, au primit timp de 60 de săptămâni doze
crescute de rifampicină. Au fost supravegheate timp de 46 de săptămâni, timp în care s-a remarcat
o creştere a frecvenţei hematoamelor.
Nu a fost observat nici un semn de carcinogenicitate la şoareci şi la şobolani, în aceleaşi condiţii
experimentale.
S-a demonstrat că rifampicina posedă in vitro o acţiune imunodepresivă la iepuri, şoareci,
şobolani, cobai şi la oameni.
S-a raportat apariţia tumorilor pulmonare în urma administrării de izoniazidă la anumite rase de
şoareci.
Mutagenicitate:
Nu s-a demonstrat nici un semn de mutagenicitate în urma administrării acestui medicament la
bacterii, la Drosophila melanogaster sau la şoareci. Rifampicina nu determină anomalii
cromosomiale pe limfocitele umane. Totuşi, s-a observat înmulţirea aberaţiilor cromosomiale în
culturile celulare de sânge tratate în prealabil cu rifampicină. A fost observată creşterea
anomaliilor cromosomiale in vitro la pacienţii trataţi cu asocierea medicamentoasă formată din:
rifampicină-izoniazidă-pirazinamidă.
Toxicitatea reproducerii:
Rifampicina are efecte embriotoxice la iepuri şi efecte teratogene la şoareci şi şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu.
Capacul capsulei:
Negru strălucitor BN (E151)
9
Gelatină
p-hidroxi benzoat de metil (E218) p-hidroxibenzoat de n-propil (E216)
Corpul capsulei
Dioxid de titan (E171)
Sunset Yellow (E 110)
Carmoisine (E122)
Albastru strălucitor FCF (E133)
Gelatină
p-hidroxibenzoat de metil ( E218)
p-hidroxibenzoat de n-propil (E 216)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al a 10 capsule.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
41/2007/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: ianuarie 2000
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: aprilie 2007
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
