ALEXAN 20mg/ml
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6483/2006/01-02-03 -04 -05 -06 -07 Anexa 2
6484/2006/01- 02-03 -04- 05-06
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COME RCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ALEXAN 20 mg/ml, soluţie injectabilă
ALEXAN 5 0 mg/ml, soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ALEXAN 20 mg/ml
Un ml soluţie injectabilă conţine cita rabină 20 mg.
ALEXAN 50 mg/ml
Un ml soluţie injectabilă co nţine citarabină 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Citarabina este indicată în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice la adulţi şi copii cu :
- Leucemie mieloidă acută (LMA)
- Leucemie limfoblastică acută (LLA)
- Leucemie mieloidă cronică (LMC)
- Limfoame non -Hodgkiniene cu evoluţie clinică intermediară şi limfoame non -Hodgkiniene cu
evoluţie severă (de e xemplu limfoame non -Hodgkiniene limfoblastice şi limfoame non -
Hodgkiniene tip Burkitt).
Poate fi de asemenea utilizată în profilaxia şi tratamentul leucemiei la nivelul sistemului nervos
central în administrare intratecală, în asociere cu metrotexat şi cor ticosteroizi, dar numai după o strictă
evaluare a raportului risc potenţial/beneficiu aşteptat (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8).
4.2 Doze şi mod de administrare
Citarabina trebuie administrată numai în clinici de specialitate, de către medici cu experienţă în
chimioterapie şi dacă există suficiente condiţii pentru tratament de susţinere.
Citarabina este inactivă pe cale orală. Dozele şi modul de administrare depind de schema de tratament
care trebuie respectată.
2
Înainte de a începe chimioterapia, medicul trebuie să cunoască literatura de specialitate în domeniu, să
cunoască reacţiile adverse, măsurile de precauţie, contraindicaţiile şi atenţionările în contextul
medicamentelor incluse în programul terapeutic.
Citarabina poate fi administrată ca terapie unică sau în asociere cu alte citotoxice, sau ocazional cu
corticosteroizi.
Este posibil a se oferi numai recomandări generale, având în vedere că leucemia este tratată în general
cu asocieri de citotoxice care includ câteva (2 -5) medicamente. Pentru diferite scheme de tratament,
trebuie consultată literatura de specialitate.
Alexan poate fi administrat atât pe cale intravenoasă (prin perfuzii sau injecţii) cât şi pe cale
subcutanată. Pentru prepararea soluţiei pentru perfuzie, Alexan poate fi introdus într -o s oluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%.
Perfuzarea rapidă pe cale intravenoasă a citarabinei este mai bine tolerată decât perfuzarea continuă a
aceleiaşi doze. Aceasta se datorează inactivării rapide a medicamentului care în cazul admi nistrării
rapide realizează o expunere de scurtă durată a celulelor normale şi neoplazice la o concentraţie
semnificativă de medicament.
Doze
Inducerea remisiunii
Dozele convenţionale pentru remisiune sunt 100 până la 200 mg citarabină /m
2 suprafaţă cor porală şi
zi, în majoritatea cazurilor administrate sub formă de perfuzie intravenoasă continuă sau perfuzie
rapidă zilnic pentru o perioadă de 5 până la 10 zile.
Durata tratamentului depinde de rezultatele clinice şi morfologice (măduva osoasă). Pacientu l poate fi
tratat până la 7 zile urmând apoi o perioadă fără tratament de 7 -9 zile până la refacerea măduvei
osoase; ciclurile de tratament (deseori restricţionate) pot să continue până la remisiune sau până ce
apar efectele toxice ale tratamentului sau t ratamentul poate fi continuat până ce apare hipoplazia
măduvei ososase, care trebuie luată în considerare ca nivel de toleranţă.
Înainte de a se repeta ciclurile de tratament (deseori restrictive) intervalul fără terapie este de cel puţin
14 zile, cel mai bine până ce este garantată refacerea măduvii osoase.
Menţinerea remisiunii
Dozele uzuale pentru menţinerea remisiunii de obicei sunt de 70 până la 200 mg citarabină/ m
2
suprafaţă corporală şi zi sub formă de injecţie intravenoasă rapidă sau injecţie subcutanată zilnică,
cinci zile la interval de 4 săptămâni sau o dată pe săptămână.
Tratamentul limfoamelor non -Hodgkiniene
Adulţi:
Pentru această indicaţie sunt utilizate scheme corespunzătoare de polichimioterapie, de exemplu regim PROMACE -CYTAB OM. Doza de citarabină este de 300 mg/ m
2 suprafaţă corporală în ziua a 8- a a
respectivului ciclu terapeutic.
Copii:
Utilizarea citarabinei în limfoamele non -Hodgkiniene la copii depinde de stadiul afecţiunii
şi tipul histologic. Se utilizează în cadrul diferitelor protocoale de tratament respectiv la diferite doze.
Următoarele protocoale şi doze sunt o selecţie a asocierilor terapeutice considerate a fi eficace în
concordanţă cu informaţiile ştiinţifice actuale. Detalii pot fi găsite în literatur a medicală de
specialitate.
3
150 mg citarabină/m2 suprafaţă corporală sub formă de perfuzie intravenoasă în timp de o oră la
fiecare 12 ore în ziua a 4 -a şi a 5 -a a segmentului de terapie denumit “partea A” sau “partea AA” din
protocol (în total 4 perfuzii intravenoase); în asociere cu alte citotoxice (protocol BFM pentru
limfoamele cu celule B stadiul II şi III sau IV).
75 mg citarabină/m
2 suprafaţă corporală în zilele 31 până la 34, 38 până la 41, 45 până la 48 şi 52 până
la 55 ale tratamentului de induc ere; în asociere cu alte citotoxice (protocol BFM pentru limfoamele cu
celule B stadiul I şi II).
Terapie cu doze mari
Terapia cu doze mari de obicei se administrează sub formă de 1 până la 3 g citarabină/m
2 suprafaţă
corporală prin de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore, la interval de 12 ore timp de 4
până la 6 zile.
Tratamentul leucemiei cu localizare la nivelul sistemului nervos central
Deoarece în cazul administrării intratecale riscul toxicităţii la nivel SNC este crescut, mai ales în cazul
asocierii cu metrotexat şi/sau radioterapie, această cale de administrare se va alege numai în indicaţii
stricte după o atentă evaluare a raportului risc potenţial /beneficiu aşteptat.
Administrare intratecală
Dozele uzuale variază de l a 5 mg până la 75 mg/m
2 suprafaţă corporală.
Frecvenţa administrării şi dozele variază în funcţie de schema terapeutică. Cel mai frecvent se administrează doze de 30 mg/m
2 o dată la fiecare patru zile, până ce lichidul cerebrospinal nu mai
conţine un număr mare de celule maligne.
Dacă soluţia pentru injectare intratecală trebuie dilutată, trebuie utilizat ca diluant soluţie de clorură de
sodiu 0,9%
fără conservant.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substan ța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• Anemie, leucopenie și tromcitopenie cu etiologie benignă (de exemplu, aplazie a măduvei osoase),
cu excepția cazului în care medicul consideră că un astfel de tratament este cea mai bună alternativă
pentru pacient .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase. Terapia trebuie inițiată cu atenție la pacienții
cu supresie medulară indusă de tratamente medicamentoase anterioare. Pacienții care utiliz ează acest
medicament trebuie să fie supravegheați cu atenție, iar în timpul terapiei de inducere numărul de
leucocite și trombocite trebuie determinat zilnic. Examinarea medulară trebuie efectuată frecvent după
dispariția blaștilor din sângele periferic.
Pentru tratamentul complicațiilor medulare (infecții datorate granulocitopeniei și diminuarea altor
mijloace de apărare a organismului, hemoragii datorate trombocitopeniei), care pot fi fatale, trebuie
asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate.
La pacienții tratați cu citarabină au fost înregistrate reacții anafilactice, inclusiv forme foar te severe, cu
arest cardio -pulmonar, care au necesitat resuscitare. Acestea au apărut imediat după administrarea
intravenoasă.
4
În cazul utilizării unui program de dozare experimental cu citarabină au fost raportate fenomene severe
și uneori fatale de toxicitate la nivelul sistemului nervos central, al sistemului gastro-intestinal și la
nivel pulmonar (diferite de cele observate în cazul terapiei convenționale cu citarabină). Aceste reacții
includ toxicitate corneană reversibilă; disfuncție cerebrală și cerebeloasă, de obicei reversibile;
somnoleanță; convulsii; ulcerații gastro -intestinale severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică
ducând la peritonită; seps is și abces hepatic, edem pulmonar.
Studiile desfășurate pe animale au demonstrat efect carcinogen pentru citarabină. Acesta trebuie avut
în vedere atunci când unui pacient i se recomandă tratament pe termen lung.
Pacienții care primesc citarabină trebui e monitorizați cu atenție. Este obligatorie determinarea
frecventă a numărului de trombocite și leucocite.
Întreruperea sau modificarea tratamentului supresiei medulare induse a rezultat în cazul numărului de
trombocite sub 50000 sau al celui de polimorfonucleare sub 1000/mm
3. Numărul elementelor mature
din sângele periferic poate continua să scadă după întreruperea tratamentului medicamentos și să
atingă cele mai scăzute valori după intervale libere de 5 -7 zile. Dacă este indicat, tratamentul poate fi
rel uat după apariția semnelor de remisie medulară (constantă după examene medulare succesive).
Tratamentul medicamentos care nu se mai administrează până la ‘normalizarea’ valorilor din sângele
periferic poate eșua.
La pacienții adulți cu leucemie acută non -limfocitară s -au raportat neuropatii periferice, motorii și
senzoriale, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină și asparaginază. Pacienții
tratați cu doze mari de citarabină trebuie monitorizați în caz de neuropatie, întrucât modificare a
schemei de dozare poate fi necesară pentru a evita tulburările neurologice ireversibile.
Toxicitatea pulmonară severă și uneori letal ă, detresa respiratorie și edemul pulmonar au apărut în
urma schemelor terapeutice cu doze mari de citarabină.
Când se administrează rapid intravenos, greața și vărsăturile sunt mai frecvent raportate timp de mai
multe ore de la administrare. Severitatea acestor reacții scade în cazul administrării pe cale
perfuzabilă.
Pacienții tratați cu doze convenționale de citarabin ă în asociere cu alte medicamente au raportat
sensibilitate abdominală (peritonită) și colită guaiac- pozitivă, concomitent cu neutropenie și
trombocitopenie. Pacienții au răspuns la tratamentul medical non- intervențional.
A fost raportată paralizia progre sivă ascendentă care determină decesul la copiii cu leucemie
mielogenă acută în urma administrării intratecale și intravenoase cu citarabină în doze convenționale,
concomitent cu alte medicamente.
Ambele funcții, hepatică și renală, trebuie monitorizate î n timpul tratamentului cu citarabină. La
pacienții cu afecțiune hepatică pre -existentă, citarabina trebuie administrată cu precauție.
La pacienții care urmează tratament cu citarabină trebuie efectuate verificări periodice ale măduvei
osoase, ale funcțiil or hepatice și renale.
Similar altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei rapide a
celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia și să aibă disponibile mijloace
farmacologice și de susținere necesare intervenției în aceste situații.
Terapia cu doze mari: Riscul reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central este mai mare la
pacienții care au beneficiat anterior de chimioterapie intratecală sau radioterapie la acest nivel.
Efecte imunosupr esive/Sensibilitate crescută la infecții
Administrarea de vaccinuri vii sau atenuate la pacienții imunodeprimați prin administrarea de agenți
chimioterapici, incluzând citarabina, poate determina infecții severe sau letale. Vaccinarea cu
5
vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții cărora li se administrează citarabină. Vaccinurile moarte sau
inactive pot fi administrate; totuși, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
În pregătirea pentru transplant medular în cazul folosirii experimentale de doz e mari de citarabină
asociate cu ciclofosfamidă au fost raportate cazuri de cardiomiopatie cu deces consecutiv.
Copii și adolescenți
Siguranța citarabină la copii nu a fost evaluată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5- Fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina deoarece s -a demonstrat inhibiția
eficacității fluorocitozinei în timpul unui astfel de tratament.
După administrarea de beta -acetildigoxină și terapie cu ciclofosfamidă, vincristină și pre dnison, cu sau
fără citarabină sau procarbazină apare o scădere reversibilă a concentrației plasmatice de echilibru a
digoxinei și a eliminării renale a glicozidului. Concentrațiile plasmatice de echilibru ale digitoxinei nu
s -au modificat. De aceea, se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de digoxină la pacienții
tratați cu asocieri de chimioterapice. Utilizarea de digitoxină la acești pacienți poate fi considerată o
alternativă terapeutică.
Un studiu de interacțiune in vitro între gentamicină și citarabină a arătat antagonismul citarabinei față
de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. În cazul pacienților aflați în tratament cu citarabină,
concomitent cu gentamicină pentru infecții K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic prompt poat e
indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Se cunoaște că citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Utilizarea citarabinei la
femei care sunt sau pot deveni gravide trebuie efectu ată numai după determinarea raportului beneficiu
și risc.
Bărbații și femeile trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul și șase luni după
tratament.
În mod normal, acest produs nu trebuie administrat femeilor însărcinate sau mamelor c are alăptează.
Fertilitatea:
Nu au fost efectuate studii de fertilitate de evaluare a toxicității asupra reproducerii. La pacienții care
au urmat tratament cu citarabină, în special în asociere cu agenți alchilanți, poate să apară suprimarea
gonadelor, re zultând în amenoree sau azoospermie. În general, aceste efecte pot fi asociate cu doza și
cu durata tratamentului și pot fi ireversibile (vezi pct. 4.8). Având în vedere că citarabina are potențial
mutagenic și poate induce anomalii cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, bărbații care urmează
tratament cu citarabină și partenerul acestora trebuie sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive
eficiente.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Citarabina nu influențează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
pacienții care beneficiază de chimioterapie pot avea o capacitate scăzută de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje și trebuie avertizați în legătură cu această posibilitate și s fătuiți să evite astfel de acțiuni.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece citarabina este un supresor al măduvei hematogene, administrarea ei se poate asocia cu
anemie, leucopenie, trombocitopenie, megaloblastoză și cu scăderea numărului de reticulo cite.
Severitatea acestor reacții sunt dependente de doza administrată și schema terapeutică folosită.
6
Modificarea morfologiei celulelor măduvei hematogene și a celor hemtice periferice poate fi, de
asemenea, observată.
Frecvențele sunt definite utilizând următoarea convenție:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1/1,000 până la <1/100)
Rare (≥1/10000 până la <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Frecvență necunoscută (nu poate fi estimate din datele disponibile)
Cele mai frecvente reacții adverse sunt: greață, vărsătură, diaree, febră, erupții cutanate tranzitorii,
anorexie, inflamația și ulcerația mucoaselor anală și orală și disfuncția hepatică.
Infecții și infestări:
Mai puțin frecvente : Sepsis (imunosupresie), cel ulită la nivelul locului de injectare
Administrarea citarabinei ca monoterapie sau în asociere cu alți agenți imunosupresori poate fi urmată
de infecții virale, bacteriene, fungice, parazitare sau saprofite, cu diverse localizări în organism, după
doze im unosupresive care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecții pot fi ușoare sau,
uneori, severe și chiar letale.
Tulburări hematologice și limfatice
Frecvente: Anemie, megaloblastoză, leucopenie, trombocitopenie
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: Anorexie, hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: În cazul administării de doze mari, pot să apară efecte toxice la nivelul cerebelului sau
cerebral cu reducerea conştienţei, disartrie
Mai puțin frecvente : cefalee, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită hemoragică reversibilă (fotofobie, senzaţie de arsură, tulburări de vedere,
hiperlăcrimare), keratită
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente : Pericardită
Foarte rare : Aritmie
Tulburări gas tro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, inflamaţii sau ulceraţii la nivel oral/anal
Mai puțin frecvente: Esofagită, ulceraţii esofagiene, pneumatoză, chisturi intestinale, colită
necrozantă, peritonită
Tulburări respirato ri, toracice şi mediastinale
Mai puțin frecvente: Pneumonie, dispnee, dureri faringiene
Tulburări hepato- biliare
Frecvente: Efecte reversibile la nivel hepatic cu creşterea valorii enzimelor.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
7
Frecvente: Reacţii reversibile la nivelul tegumentelor, cum ar fi eritem, dermatită buloasă, urticarie,
vasculită, alopecie.
Mai puțin frecvente: Ulceraţii tegumentare, prurit, senzaţie de arsură la nivelul palmelor şi tălpilor.
Foarte rare: Hidrosadenită neutrofilică.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente : Mialgii, artralgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Tulburări ale funcţiei renale, retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelului locului de administrare
Frecvente: Febră, tromboflebită la locul de injectare
Sindromul citarabinei : (efecte imunoalergice):
Pot să apară febră, mialgie, dureri osoase, uneori durere toracică, exantem, conjunctivită și greață după
6- 12 ore de la inițierea tratamentului. C orticosteroizii trebuie avuți în vedere pentru profilaxie și
tratament. În cazul eficienței acestora, tratamentul cu citarabină poate fi continuat.
Reacții adverse ca urmare a tratamentului cu citarabină în doze mari, altele decât cele întâlnite
în dozele convenționale:
Toxicitate hematologică:
S -a observat pacitopenia severă, care poate dura 15- 25 zile, precum și aplazia severă a măduvei
osoase, în comparație cu cele remarcate la dozele convenționale.
Tulburări ale sistemului nervos:
După tratamentul cu doze mari de citarabină au apărut simptome cerebrale sau cerebeloase, precum
modificări de personalitate, afectare a gradului de vigilență, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus,
cefalee, confuzie, somnolență, amețeli, comă, convulsii, etc. la 3- 37% din pacienții tratați. Incidența
asupra vârstnicilor (>55 ani) poate fi mai crescută. Alți factori predispozanți sunt afecțiunile funcției
hepatice și renale, anterior tratamentului SNC (de exemplu, radioterapia) și consumul excesiv de
alcool. Afecțiunile SNC sunt, în cele mai multe cazuri, reversibile.
Riscul toxicității SNC crește dacă tratamentul cu citarabină – administrat în doze mari pe cale
intravenoasă – se asociază cu tratamentul pentru toxicitatea SNC, precum radioterapia sau dozele
mari.
Toxicitatea c orneană și conjunctivală
Au fost descrise leziuni reversibile ale corneei și conjunctivită hemoragică. Aceste reacții pot fi evitate
sau diminuate în intensitate prin profilaxie locală cu corticosteroizi.
Tulburări gastro- intestinale
În special, pe parcur sul tratamentului cu doze mari de citarabină pot să apară reacții severe, în plus față
de simptomele frecvente. Au fost raportate perforația intestinală sau necroza cu ileus și peritonita.
După tratamentul cu doze mari s -au observat abcesele hepatice, sin dromul Budd-Chiari (tromboză
venoasă hepatică) și pancreatită.
Tulburări respiratori, toracice şi mediastinale
Pot să apară simptome clinice, precum edem pulmonar/SDRA, în special în cadrul tratamentului cu
doze mari. Probabil, reacția este cauzată de o l eziune capilară alveolară. Este dificilă estimarea
8
frecvențelor (după cum s-a precizat în 10- 26% de publicații diferite) deoarece, de obicei, pacienții au
fost în recidivă în cazul în care alți factori au contribuit la această reacție.
Alte tulburări:
Pe parcursul tratamentului cu citarabină s- au raportat cardiomiopatie și rabdomioliză. A fost raportat
un caz de anafilaxie care a determinat stop cardio -respirator, necesitând resuscitare. Această reacție a
apărut imediat după administrarea intravenoasă de c itarabină.
Reacțiile adverse gastro -intestinale sunt reduse în cazul în care citarabina este administrată în perfuzie.
Este recomandată administrarea locală de glucocorticoizi ca profilaxie a conjunctivitei hemoragice.
Amenoree și azoospermie (vezi pct. 4.6)
Sindromul citarabinei
Se caracterizează prin febră, mialgie, durere osoasă, ocazional durere în piept, erupții cutanate maculo -
papular e, conjunctivită și stare generală de rău. Apare de obicei la 6-12 ore de la administrare.
Folosirea corticoizilor p revine și tratează acest sindrom. Dacă simptomele sunt suficient de severe
folosirea corticoizilor va însoți administrările ulterioare de citarabină.
Pancreatita a fost observată în asociere cu tratamentul de inducție cu citarabină.
Citarabina nu trebuie administrată intratecal. Totuși în cazurile în care s -a administrat intratcal au fost
raportate următoarele reacții adverse: supresie medulară, greață, vărsătură. Ocazional a fost raportată
toxicitate spinală severă, soldată cu paralizii, tetraplegie, enc efalopatie necrotică, cecitate și
neurotoxicitate.
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj include: întreruperea tratamentului, urmată de evaluarea
supresiei măsuvei osoase, incluzând transfuzie sanguină cu sânge integral sau cu trombocit și, după
cum este necesar, antibiotice. 12 doze de 4,5 g/m
2 administrate în perfuzie intravenoasă timp de 1 oră,
la intervale de 12 ore au determinat toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului nervos central și deces.
Î n caz de supradozaj sever în timpul administrării intratecale, LCR trebuie înlocuit cu soluție izotonică
de clorură de sodiu.
Citarabina poate fi eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoter apeutică: Antimetaboliţi. Analogi ai bazelor pirimidinice codul ATC: L01BC01
Alexan conţine ca substanţă activă citarabina, un antimetabolit din grupul antagoniştilor pirimidinici.
Citarabina este un antineoplazic specific pe faza ciclului celular, care poate afecta numai celulele în
cursul fazei S a diviziunii celulare. Este convertită intracelular în ciotarabină -5’ trifosfat (ara -CTP),
care este metabolitul activ. Mecanismul de acţiune nu este complet cunoscut, dar se pare că ara- CTP
acţionează atât pri n inhibarea ADN polimerazei cât şi prin încorporarea în structura lanţurilor de
ADN, acesta reprezentând probabil mecanismul principal al citotoxicităţii citarabinei. Citarabina este
citotoxică pentru o largă varietate de culturi celulare proliferante de mamifere.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Absorbţie
Citarabina este rapid metabolizată şi este ineficace în cazul administrării pe cale orală. Mai puţin de
20% din doza administrată pe cale orală se absoarbe în tractul gastro- intestinal.
În cazul admini strării continue pe cale intravenoasă, se realizează o concentraţie plasmatică virtual
constantă.
După administrarea de citarabină pe cale subcutanată sau intramusculară, concentraţia maximă
plasmatică se realizează după aproximativ 20 până la 60 minute de la injectare şi este semnificativ
mai redusă decât după administrarea pe cale intravenoasă.
Concentraţia plasmatică de citarabină poate varia considerabil de la pacient la pacient în cazul
administrării de doze identice. Unele studii au evidenţiat fap tul că aceste variaţii pot fi în legătură cu
răspunsul clinic: concentraţiile plasmatice mari garantează şansa cea mai bună de remisiune
hematologică.
Distribuţie
Citarabina are un volum de distribuţie de 0,7 l/kg. Citarabina trebuie administrată intratec al ca
profilaxie şi în trata mentul leucemiei la nivelul SNC, deoarece administrată pe cale intravenoasă
traversează bariera hemato -encefalică numai în cantităţi limitate. Administrarea citarabinei pe cale
intratecală duce la concentraţii plasmatice extrem de mici.
Metabolism
Citarabina este transformată rapid de câtre deoxicitidin -kininază şi alte nucleotidaze în forma sa activă
(citarabin -5’ trifosfat) prin fosforilare în celulele leucemice blastice şi în măduva osoasă sănătoasă.
Metabolizarea în compusul inactiv uracilarabinozidă (1 -beta -D -arabinofuranosyluracil) prin activitatea
citidin - deaminazei se desfăşoară în principal la nivel hepatic şi în măsură mai mică în alte ţesuturi şi
sânge.
Se presupune că echilibrul între concentraţia de kinază şi deami nază poate reprezenta un factor
important în stabilirea sensibilităţii sau rezistenţei celulei la citarabină.
Legarea de proteine
Legarea de proteinele plasmatice este redusă (13,3%) cu o concentraţie de 0,005- 1 mg/l.
Procentul de medicament legat este i ndependent de concentraţie în cadrul limitelor indicate.
Excreţie
După perfuzarea rapidă intravenoasă de citarabină, are loc o eliminare bifazică din sânge. Există o fază
iniţială de distribuţie cu un timp de înjumătăţire de aprox. 10 minute, urmată de o fază secundară de
eliminare cu un timp de înjumătăţire de 1- 3 ore.
După 24 ore, aprox imativ 80% din citarabina administrată se găseşte în urină, 90% din aceasta fiind
excretată ca metabolit inactiv şi 10% ca citarabină nemodificată.
Deoarece activitatea deaminazei citarabinei la nivelul lichidului cefalorahidian este redusă, citarabina
are la nivelul SNC un timp de înjumătăţire prin eliminare de 3- 3,5 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile non- clinice au evidenţiat faptul că citarabina este geno toxică (in vivo şi in vitro ), şi
embriotoxică şi teratogenă, dacă mamiferele gestante sunt expuse în cursul perioadei de organogeneză
la doze relevante clinic.
10
S-a raportat de asemenea că citarabina afectează dezvoltarea cerebrală dacă este administrată l a
mamifere nou -născute (perioada echivalentă trimestrului trei la om) şi creştere frecvenţa prezenţei
spermatozoizilor anormali la şoarece in vivo .
S -a demonstrat că citarabina este carcinogenă la animale. Trebuie luată în considerare posibilitatea
unui efect comparabil când se decide strategia pe termen lung pentru un pacient.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alexan 20 mg/ml
Lactat de sodiu, a cid lactic, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
Alexan 50 mg/ml
Lactat de sodiu , acid lactic , apă pentru preparate injectabile .
6.2 Incompatibilităţi
Citarabina este incompatibilă fizic cu: heparină, insulină, metotrexat, 5 -fluorouracil, nafcilină,
oxacilină, benzilpenicilină şi succinat de sodiu metilprednisolon.
6.3 Perioa da de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra l a temperaturi sub 25ºC, în ambalajul origina l pentru a fi protejat de lumină.
Soluţia diluată pentru administrarea în perfuzie, se va utiliza imediat după preparare. Dacă nu e ste
utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului
şi nu trebuie să depaşească 24 de ore la 2
0- 80 C, cu excepţia cazului când diluţia
s -a realizat în condiţii aseptice validate şi controlate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Alexan 20 mg/ml
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabi lă
Cutie cu 30 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă
Alexan 50 mg/ml
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comerci alizate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
11
Instrucţiuni pentru preparare şi administrare
Pentru administrare în perfuzie, Alexan trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie
de glucoză 5%.
Compatibilitatea cu soluţi a de clorură de sodiu 9,9% şi soluţia de glucoză 5% a fost studiată la
concentr aţii de 0,2- 0,3 mg/ml în saci de perfuzie din PVC, f lacoane de perfuzie din PE şi seringi
pentru perfuzie.
Pentru administrare intratecală, trebuie utilizată ca diluant soluţia de clorură de sodiu 0,9% fără
conservant .
Dacă ci tarabina ajunge în contact cu tegument ele, zona atinsă trebuie clătită cu cantităţi mari de apă şi
apoi spălată cu apă şi săpun. Dacă soluţia ajunge în contact cu ochii, aceştia trebuie spălaţi cu multă
at enţie utilizându- se o cantitate mare de apă fiind necesar apoi consult oftamologic de specialitate.
Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament.
După utilizare, flacoanele şi materialele u tilizate pentru administrarea citarabinei inclusiv mănuşile
trebuie distruse în concordanţă cu legislaţia privind produsele citotoxice.
Soluţia care se varsă sau se scurge trebuie tratată cu soluţie de hipoclorit de sodiu 5%. Toate
materialele utilizate pentru curăţare trebuie îndepărtate aşa c um s-a indicat anterior.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A - 4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6483/2006/01- 02-03 -04 -05 -06 -07
6484/2006/01- 02-03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Iunie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6483/2006/01-02-03 -04 -05 -06 -07 Anexa 2
6484/2006/01- 02-03 -04- 05-06
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COME RCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ALEXAN 20 mg/ml, soluţie injectabilă
ALEXAN 5 0 mg/ml, soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ALEXAN 20 mg/ml
Un ml soluţie injectabilă conţine cita rabină 20 mg.
ALEXAN 50 mg/ml
Un ml soluţie injectabilă co nţine citarabină 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Citarabina este indicată în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice la adulţi şi copii cu :
- Leucemie mieloidă acută (LMA)
- Leucemie limfoblastică acută (LLA)
- Leucemie mieloidă cronică (LMC)
- Limfoame non -Hodgkiniene cu evoluţie clinică intermediară şi limfoame non -Hodgkiniene cu
evoluţie severă (de e xemplu limfoame non -Hodgkiniene limfoblastice şi limfoame non -
Hodgkiniene tip Burkitt).
Poate fi de asemenea utilizată în profilaxia şi tratamentul leucemiei la nivelul sistemului nervos
central în administrare intratecală, în asociere cu metrotexat şi cor ticosteroizi, dar numai după o strictă
evaluare a raportului risc potenţial/beneficiu aşteptat (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8).
4.2 Doze şi mod de administrare
Citarabina trebuie administrată numai în clinici de specialitate, de către medici cu experienţă în
chimioterapie şi dacă există suficiente condiţii pentru tratament de susţinere.
Citarabina este inactivă pe cale orală. Dozele şi modul de administrare depind de schema de tratament
care trebuie respectată.
2
Înainte de a începe chimioterapia, medicul trebuie să cunoască literatura de specialitate în domeniu, să
cunoască reacţiile adverse, măsurile de precauţie, contraindicaţiile şi atenţionările în contextul
medicamentelor incluse în programul terapeutic.
Citarabina poate fi administrată ca terapie unică sau în asociere cu alte citotoxice, sau ocazional cu
corticosteroizi.
Este posibil a se oferi numai recomandări generale, având în vedere că leucemia este tratată în general
cu asocieri de citotoxice care includ câteva (2 -5) medicamente. Pentru diferite scheme de tratament,
trebuie consultată literatura de specialitate.
Alexan poate fi administrat atât pe cale intravenoasă (prin perfuzii sau injecţii) cât şi pe cale
subcutanată. Pentru prepararea soluţiei pentru perfuzie, Alexan poate fi introdus într -o s oluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%.
Perfuzarea rapidă pe cale intravenoasă a citarabinei este mai bine tolerată decât perfuzarea continuă a
aceleiaşi doze. Aceasta se datorează inactivării rapide a medicamentului care în cazul admi nistrării
rapide realizează o expunere de scurtă durată a celulelor normale şi neoplazice la o concentraţie
semnificativă de medicament.
Doze
Inducerea remisiunii
Dozele convenţionale pentru remisiune sunt 100 până la 200 mg citarabină /m
2 suprafaţă cor porală şi
zi, în majoritatea cazurilor administrate sub formă de perfuzie intravenoasă continuă sau perfuzie
rapidă zilnic pentru o perioadă de 5 până la 10 zile.
Durata tratamentului depinde de rezultatele clinice şi morfologice (măduva osoasă). Pacientu l poate fi
tratat până la 7 zile urmând apoi o perioadă fără tratament de 7 -9 zile până la refacerea măduvei
osoase; ciclurile de tratament (deseori restricţionate) pot să continue până la remisiune sau până ce
apar efectele toxice ale tratamentului sau t ratamentul poate fi continuat până ce apare hipoplazia
măduvei ososase, care trebuie luată în considerare ca nivel de toleranţă.
Înainte de a se repeta ciclurile de tratament (deseori restrictive) intervalul fără terapie este de cel puţin
14 zile, cel mai bine până ce este garantată refacerea măduvii osoase.
Menţinerea remisiunii
Dozele uzuale pentru menţinerea remisiunii de obicei sunt de 70 până la 200 mg citarabină/ m
2
suprafaţă corporală şi zi sub formă de injecţie intravenoasă rapidă sau injecţie subcutanată zilnică,
cinci zile la interval de 4 săptămâni sau o dată pe săptămână.
Tratamentul limfoamelor non -Hodgkiniene
Adulţi:
Pentru această indicaţie sunt utilizate scheme corespunzătoare de polichimioterapie, de exemplu regim PROMACE -CYTAB OM. Doza de citarabină este de 300 mg/ m
2 suprafaţă corporală în ziua a 8- a a
respectivului ciclu terapeutic.
Copii:
Utilizarea citarabinei în limfoamele non -Hodgkiniene la copii depinde de stadiul afecţiunii
şi tipul histologic. Se utilizează în cadrul diferitelor protocoale de tratament respectiv la diferite doze.
Următoarele protocoale şi doze sunt o selecţie a asocierilor terapeutice considerate a fi eficace în
concordanţă cu informaţiile ştiinţifice actuale. Detalii pot fi găsite în literatur a medicală de
specialitate.
3
150 mg citarabină/m2 suprafaţă corporală sub formă de perfuzie intravenoasă în timp de o oră la
fiecare 12 ore în ziua a 4 -a şi a 5 -a a segmentului de terapie denumit “partea A” sau “partea AA” din
protocol (în total 4 perfuzii intravenoase); în asociere cu alte citotoxice (protocol BFM pentru
limfoamele cu celule B stadiul II şi III sau IV).
75 mg citarabină/m
2 suprafaţă corporală în zilele 31 până la 34, 38 până la 41, 45 până la 48 şi 52 până
la 55 ale tratamentului de induc ere; în asociere cu alte citotoxice (protocol BFM pentru limfoamele cu
celule B stadiul I şi II).
Terapie cu doze mari
Terapia cu doze mari de obicei se administrează sub formă de 1 până la 3 g citarabină/m
2 suprafaţă
corporală prin de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore, la interval de 12 ore timp de 4
până la 6 zile.
Tratamentul leucemiei cu localizare la nivelul sistemului nervos central
Deoarece în cazul administrării intratecale riscul toxicităţii la nivel SNC este crescut, mai ales în cazul
asocierii cu metrotexat şi/sau radioterapie, această cale de administrare se va alege numai în indicaţii
stricte după o atentă evaluare a raportului risc potenţial /beneficiu aşteptat.
Administrare intratecală
Dozele uzuale variază de l a 5 mg până la 75 mg/m
2 suprafaţă corporală.
Frecvenţa administrării şi dozele variază în funcţie de schema terapeutică. Cel mai frecvent se administrează doze de 30 mg/m
2 o dată la fiecare patru zile, până ce lichidul cerebrospinal nu mai
conţine un număr mare de celule maligne.
Dacă soluţia pentru injectare intratecală trebuie dilutată, trebuie utilizat ca diluant soluţie de clorură de
sodiu 0,9%
fără conservant.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substan ța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• Anemie, leucopenie și tromcitopenie cu etiologie benignă (de exemplu, aplazie a măduvei osoase),
cu excepția cazului în care medicul consideră că un astfel de tratament este cea mai bună alternativă
pentru pacient .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase. Terapia trebuie inițiată cu atenție la pacienții
cu supresie medulară indusă de tratamente medicamentoase anterioare. Pacienții care utiliz ează acest
medicament trebuie să fie supravegheați cu atenție, iar în timpul terapiei de inducere numărul de
leucocite și trombocite trebuie determinat zilnic. Examinarea medulară trebuie efectuată frecvent după
dispariția blaștilor din sângele periferic.
Pentru tratamentul complicațiilor medulare (infecții datorate granulocitopeniei și diminuarea altor
mijloace de apărare a organismului, hemoragii datorate trombocitopeniei), care pot fi fatale, trebuie
asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate.
La pacienții tratați cu citarabină au fost înregistrate reacții anafilactice, inclusiv forme foar te severe, cu
arest cardio -pulmonar, care au necesitat resuscitare. Acestea au apărut imediat după administrarea
intravenoasă.
4
În cazul utilizării unui program de dozare experimental cu citarabină au fost raportate fenomene severe
și uneori fatale de toxicitate la nivelul sistemului nervos central, al sistemului gastro-intestinal și la
nivel pulmonar (diferite de cele observate în cazul terapiei convenționale cu citarabină). Aceste reacții
includ toxicitate corneană reversibilă; disfuncție cerebrală și cerebeloasă, de obicei reversibile;
somnoleanță; convulsii; ulcerații gastro -intestinale severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică
ducând la peritonită; seps is și abces hepatic, edem pulmonar.
Studiile desfășurate pe animale au demonstrat efect carcinogen pentru citarabină. Acesta trebuie avut
în vedere atunci când unui pacient i se recomandă tratament pe termen lung.
Pacienții care primesc citarabină trebui e monitorizați cu atenție. Este obligatorie determinarea
frecventă a numărului de trombocite și leucocite.
Întreruperea sau modificarea tratamentului supresiei medulare induse a rezultat în cazul numărului de
trombocite sub 50000 sau al celui de polimorfonucleare sub 1000/mm
3. Numărul elementelor mature
din sângele periferic poate continua să scadă după întreruperea tratamentului medicamentos și să
atingă cele mai scăzute valori după intervale libere de 5 -7 zile. Dacă este indicat, tratamentul poate fi
rel uat după apariția semnelor de remisie medulară (constantă după examene medulare succesive).
Tratamentul medicamentos care nu se mai administrează până la ‘normalizarea’ valorilor din sângele
periferic poate eșua.
La pacienții adulți cu leucemie acută non -limfocitară s -au raportat neuropatii periferice, motorii și
senzoriale, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină și asparaginază. Pacienții
tratați cu doze mari de citarabină trebuie monitorizați în caz de neuropatie, întrucât modificare a
schemei de dozare poate fi necesară pentru a evita tulburările neurologice ireversibile.
Toxicitatea pulmonară severă și uneori letal ă, detresa respiratorie și edemul pulmonar au apărut în
urma schemelor terapeutice cu doze mari de citarabină.
Când se administrează rapid intravenos, greața și vărsăturile sunt mai frecvent raportate timp de mai
multe ore de la administrare. Severitatea acestor reacții scade în cazul administrării pe cale
perfuzabilă.
Pacienții tratați cu doze convenționale de citarabin ă în asociere cu alte medicamente au raportat
sensibilitate abdominală (peritonită) și colită guaiac- pozitivă, concomitent cu neutropenie și
trombocitopenie. Pacienții au răspuns la tratamentul medical non- intervențional.
A fost raportată paralizia progre sivă ascendentă care determină decesul la copiii cu leucemie
mielogenă acută în urma administrării intratecale și intravenoase cu citarabină în doze convenționale,
concomitent cu alte medicamente.
Ambele funcții, hepatică și renală, trebuie monitorizate î n timpul tratamentului cu citarabină. La
pacienții cu afecțiune hepatică pre -existentă, citarabina trebuie administrată cu precauție.
La pacienții care urmează tratament cu citarabină trebuie efectuate verificări periodice ale măduvei
osoase, ale funcțiil or hepatice și renale.
Similar altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei rapide a
celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia și să aibă disponibile mijloace
farmacologice și de susținere necesare intervenției în aceste situații.
Terapia cu doze mari: Riscul reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central este mai mare la
pacienții care au beneficiat anterior de chimioterapie intratecală sau radioterapie la acest nivel.
Efecte imunosupr esive/Sensibilitate crescută la infecții
Administrarea de vaccinuri vii sau atenuate la pacienții imunodeprimați prin administrarea de agenți
chimioterapici, incluzând citarabina, poate determina infecții severe sau letale. Vaccinarea cu
5
vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții cărora li se administrează citarabină. Vaccinurile moarte sau
inactive pot fi administrate; totuși, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
În pregătirea pentru transplant medular în cazul folosirii experimentale de doz e mari de citarabină
asociate cu ciclofosfamidă au fost raportate cazuri de cardiomiopatie cu deces consecutiv.
Copii și adolescenți
Siguranța citarabină la copii nu a fost evaluată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5- Fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina deoarece s -a demonstrat inhibiția
eficacității fluorocitozinei în timpul unui astfel de tratament.
După administrarea de beta -acetildigoxină și terapie cu ciclofosfamidă, vincristină și pre dnison, cu sau
fără citarabină sau procarbazină apare o scădere reversibilă a concentrației plasmatice de echilibru a
digoxinei și a eliminării renale a glicozidului. Concentrațiile plasmatice de echilibru ale digitoxinei nu
s -au modificat. De aceea, se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de digoxină la pacienții
tratați cu asocieri de chimioterapice. Utilizarea de digitoxină la acești pacienți poate fi considerată o
alternativă terapeutică.
Un studiu de interacțiune in vitro între gentamicină și citarabină a arătat antagonismul citarabinei față
de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. În cazul pacienților aflați în tratament cu citarabină,
concomitent cu gentamicină pentru infecții K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic prompt poat e
indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Se cunoaște că citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Utilizarea citarabinei la
femei care sunt sau pot deveni gravide trebuie efectu ată numai după determinarea raportului beneficiu
și risc.
Bărbații și femeile trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul și șase luni după
tratament.
În mod normal, acest produs nu trebuie administrat femeilor însărcinate sau mamelor c are alăptează.
Fertilitatea:
Nu au fost efectuate studii de fertilitate de evaluare a toxicității asupra reproducerii. La pacienții care
au urmat tratament cu citarabină, în special în asociere cu agenți alchilanți, poate să apară suprimarea
gonadelor, re zultând în amenoree sau azoospermie. În general, aceste efecte pot fi asociate cu doza și
cu durata tratamentului și pot fi ireversibile (vezi pct. 4.8). Având în vedere că citarabina are potențial
mutagenic și poate induce anomalii cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, bărbații care urmează
tratament cu citarabină și partenerul acestora trebuie sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive
eficiente.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Citarabina nu influențează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
pacienții care beneficiază de chimioterapie pot avea o capacitate scăzută de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje și trebuie avertizați în legătură cu această posibilitate și s fătuiți să evite astfel de acțiuni.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece citarabina este un supresor al măduvei hematogene, administrarea ei se poate asocia cu
anemie, leucopenie, trombocitopenie, megaloblastoză și cu scăderea numărului de reticulo cite.
Severitatea acestor reacții sunt dependente de doza administrată și schema terapeutică folosită.
6
Modificarea morfologiei celulelor măduvei hematogene și a celor hemtice periferice poate fi, de
asemenea, observată.
Frecvențele sunt definite utilizând următoarea convenție:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1/1,000 până la <1/100)
Rare (≥1/10000 până la <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Frecvență necunoscută (nu poate fi estimate din datele disponibile)
Cele mai frecvente reacții adverse sunt: greață, vărsătură, diaree, febră, erupții cutanate tranzitorii,
anorexie, inflamația și ulcerația mucoaselor anală și orală și disfuncția hepatică.
Infecții și infestări:
Mai puțin frecvente : Sepsis (imunosupresie), cel ulită la nivelul locului de injectare
Administrarea citarabinei ca monoterapie sau în asociere cu alți agenți imunosupresori poate fi urmată
de infecții virale, bacteriene, fungice, parazitare sau saprofite, cu diverse localizări în organism, după
doze im unosupresive care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecții pot fi ușoare sau,
uneori, severe și chiar letale.
Tulburări hematologice și limfatice
Frecvente: Anemie, megaloblastoză, leucopenie, trombocitopenie
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: Anorexie, hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: În cazul administării de doze mari, pot să apară efecte toxice la nivelul cerebelului sau
cerebral cu reducerea conştienţei, disartrie
Mai puțin frecvente : cefalee, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită hemoragică reversibilă (fotofobie, senzaţie de arsură, tulburări de vedere,
hiperlăcrimare), keratită
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente : Pericardită
Foarte rare : Aritmie
Tulburări gas tro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, inflamaţii sau ulceraţii la nivel oral/anal
Mai puțin frecvente: Esofagită, ulceraţii esofagiene, pneumatoză, chisturi intestinale, colită
necrozantă, peritonită
Tulburări respirato ri, toracice şi mediastinale
Mai puțin frecvente: Pneumonie, dispnee, dureri faringiene
Tulburări hepato- biliare
Frecvente: Efecte reversibile la nivel hepatic cu creşterea valorii enzimelor.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
7
Frecvente: Reacţii reversibile la nivelul tegumentelor, cum ar fi eritem, dermatită buloasă, urticarie,
vasculită, alopecie.
Mai puțin frecvente: Ulceraţii tegumentare, prurit, senzaţie de arsură la nivelul palmelor şi tălpilor.
Foarte rare: Hidrosadenită neutrofilică.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente : Mialgii, artralgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Tulburări ale funcţiei renale, retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelului locului de administrare
Frecvente: Febră, tromboflebită la locul de injectare
Sindromul citarabinei : (efecte imunoalergice):
Pot să apară febră, mialgie, dureri osoase, uneori durere toracică, exantem, conjunctivită și greață după
6- 12 ore de la inițierea tratamentului. C orticosteroizii trebuie avuți în vedere pentru profilaxie și
tratament. În cazul eficienței acestora, tratamentul cu citarabină poate fi continuat.
Reacții adverse ca urmare a tratamentului cu citarabină în doze mari, altele decât cele întâlnite
în dozele convenționale:
Toxicitate hematologică:
S -a observat pacitopenia severă, care poate dura 15- 25 zile, precum și aplazia severă a măduvei
osoase, în comparație cu cele remarcate la dozele convenționale.
Tulburări ale sistemului nervos:
După tratamentul cu doze mari de citarabină au apărut simptome cerebrale sau cerebeloase, precum
modificări de personalitate, afectare a gradului de vigilență, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus,
cefalee, confuzie, somnolență, amețeli, comă, convulsii, etc. la 3- 37% din pacienții tratați. Incidența
asupra vârstnicilor (>55 ani) poate fi mai crescută. Alți factori predispozanți sunt afecțiunile funcției
hepatice și renale, anterior tratamentului SNC (de exemplu, radioterapia) și consumul excesiv de
alcool. Afecțiunile SNC sunt, în cele mai multe cazuri, reversibile.
Riscul toxicității SNC crește dacă tratamentul cu citarabină – administrat în doze mari pe cale
intravenoasă – se asociază cu tratamentul pentru toxicitatea SNC, precum radioterapia sau dozele
mari.
Toxicitatea c orneană și conjunctivală
Au fost descrise leziuni reversibile ale corneei și conjunctivită hemoragică. Aceste reacții pot fi evitate
sau diminuate în intensitate prin profilaxie locală cu corticosteroizi.
Tulburări gastro- intestinale
În special, pe parcur sul tratamentului cu doze mari de citarabină pot să apară reacții severe, în plus față
de simptomele frecvente. Au fost raportate perforația intestinală sau necroza cu ileus și peritonita.
După tratamentul cu doze mari s -au observat abcesele hepatice, sin dromul Budd-Chiari (tromboză
venoasă hepatică) și pancreatită.
Tulburări respiratori, toracice şi mediastinale
Pot să apară simptome clinice, precum edem pulmonar/SDRA, în special în cadrul tratamentului cu
doze mari. Probabil, reacția este cauzată de o l eziune capilară alveolară. Este dificilă estimarea
8
frecvențelor (după cum s-a precizat în 10- 26% de publicații diferite) deoarece, de obicei, pacienții au
fost în recidivă în cazul în care alți factori au contribuit la această reacție.
Alte tulburări:
Pe parcursul tratamentului cu citarabină s- au raportat cardiomiopatie și rabdomioliză. A fost raportat
un caz de anafilaxie care a determinat stop cardio -respirator, necesitând resuscitare. Această reacție a
apărut imediat după administrarea intravenoasă de c itarabină.
Reacțiile adverse gastro -intestinale sunt reduse în cazul în care citarabina este administrată în perfuzie.
Este recomandată administrarea locală de glucocorticoizi ca profilaxie a conjunctivitei hemoragice.
Amenoree și azoospermie (vezi pct. 4.6)
Sindromul citarabinei
Se caracterizează prin febră, mialgie, durere osoasă, ocazional durere în piept, erupții cutanate maculo -
papular e, conjunctivită și stare generală de rău. Apare de obicei la 6-12 ore de la administrare.
Folosirea corticoizilor p revine și tratează acest sindrom. Dacă simptomele sunt suficient de severe
folosirea corticoizilor va însoți administrările ulterioare de citarabină.
Pancreatita a fost observată în asociere cu tratamentul de inducție cu citarabină.
Citarabina nu trebuie administrată intratecal. Totuși în cazurile în care s -a administrat intratcal au fost
raportate următoarele reacții adverse: supresie medulară, greață, vărsătură. Ocazional a fost raportată
toxicitate spinală severă, soldată cu paralizii, tetraplegie, enc efalopatie necrotică, cecitate și
neurotoxicitate.
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj include: întreruperea tratamentului, urmată de evaluarea
supresiei măsuvei osoase, incluzând transfuzie sanguină cu sânge integral sau cu trombocit și, după
cum este necesar, antibiotice. 12 doze de 4,5 g/m
2 administrate în perfuzie intravenoasă timp de 1 oră,
la intervale de 12 ore au determinat toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului nervos central și deces.
Î n caz de supradozaj sever în timpul administrării intratecale, LCR trebuie înlocuit cu soluție izotonică
de clorură de sodiu.
Citarabina poate fi eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoter apeutică: Antimetaboliţi. Analogi ai bazelor pirimidinice codul ATC: L01BC01
Alexan conţine ca substanţă activă citarabina, un antimetabolit din grupul antagoniştilor pirimidinici.
Citarabina este un antineoplazic specific pe faza ciclului celular, care poate afecta numai celulele în
cursul fazei S a diviziunii celulare. Este convertită intracelular în ciotarabină -5’ trifosfat (ara -CTP),
care este metabolitul activ. Mecanismul de acţiune nu este complet cunoscut, dar se pare că ara- CTP
acţionează atât pri n inhibarea ADN polimerazei cât şi prin încorporarea în structura lanţurilor de
ADN, acesta reprezentând probabil mecanismul principal al citotoxicităţii citarabinei. Citarabina este
citotoxică pentru o largă varietate de culturi celulare proliferante de mamifere.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Absorbţie
Citarabina este rapid metabolizată şi este ineficace în cazul administrării pe cale orală. Mai puţin de
20% din doza administrată pe cale orală se absoarbe în tractul gastro- intestinal.
În cazul admini strării continue pe cale intravenoasă, se realizează o concentraţie plasmatică virtual
constantă.
După administrarea de citarabină pe cale subcutanată sau intramusculară, concentraţia maximă
plasmatică se realizează după aproximativ 20 până la 60 minute de la injectare şi este semnificativ
mai redusă decât după administrarea pe cale intravenoasă.
Concentraţia plasmatică de citarabină poate varia considerabil de la pacient la pacient în cazul
administrării de doze identice. Unele studii au evidenţiat fap tul că aceste variaţii pot fi în legătură cu
răspunsul clinic: concentraţiile plasmatice mari garantează şansa cea mai bună de remisiune
hematologică.
Distribuţie
Citarabina are un volum de distribuţie de 0,7 l/kg. Citarabina trebuie administrată intratec al ca
profilaxie şi în trata mentul leucemiei la nivelul SNC, deoarece administrată pe cale intravenoasă
traversează bariera hemato -encefalică numai în cantităţi limitate. Administrarea citarabinei pe cale
intratecală duce la concentraţii plasmatice extrem de mici.
Metabolism
Citarabina este transformată rapid de câtre deoxicitidin -kininază şi alte nucleotidaze în forma sa activă
(citarabin -5’ trifosfat) prin fosforilare în celulele leucemice blastice şi în măduva osoasă sănătoasă.
Metabolizarea în compusul inactiv uracilarabinozidă (1 -beta -D -arabinofuranosyluracil) prin activitatea
citidin - deaminazei se desfăşoară în principal la nivel hepatic şi în măsură mai mică în alte ţesuturi şi
sânge.
Se presupune că echilibrul între concentraţia de kinază şi deami nază poate reprezenta un factor
important în stabilirea sensibilităţii sau rezistenţei celulei la citarabină.
Legarea de proteine
Legarea de proteinele plasmatice este redusă (13,3%) cu o concentraţie de 0,005- 1 mg/l.
Procentul de medicament legat este i ndependent de concentraţie în cadrul limitelor indicate.
Excreţie
După perfuzarea rapidă intravenoasă de citarabină, are loc o eliminare bifazică din sânge. Există o fază
iniţială de distribuţie cu un timp de înjumătăţire de aprox. 10 minute, urmată de o fază secundară de
eliminare cu un timp de înjumătăţire de 1- 3 ore.
După 24 ore, aprox imativ 80% din citarabina administrată se găseşte în urină, 90% din aceasta fiind
excretată ca metabolit inactiv şi 10% ca citarabină nemodificată.
Deoarece activitatea deaminazei citarabinei la nivelul lichidului cefalorahidian este redusă, citarabina
are la nivelul SNC un timp de înjumătăţire prin eliminare de 3- 3,5 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile non- clinice au evidenţiat faptul că citarabina este geno toxică (in vivo şi in vitro ), şi
embriotoxică şi teratogenă, dacă mamiferele gestante sunt expuse în cursul perioadei de organogeneză
la doze relevante clinic.
10
S-a raportat de asemenea că citarabina afectează dezvoltarea cerebrală dacă este administrată l a
mamifere nou -născute (perioada echivalentă trimestrului trei la om) şi creştere frecvenţa prezenţei
spermatozoizilor anormali la şoarece in vivo .
S -a demonstrat că citarabina este carcinogenă la animale. Trebuie luată în considerare posibilitatea
unui efect comparabil când se decide strategia pe termen lung pentru un pacient.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alexan 20 mg/ml
Lactat de sodiu, a cid lactic, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
Alexan 50 mg/ml
Lactat de sodiu , acid lactic , apă pentru preparate injectabile .
6.2 Incompatibilităţi
Citarabina este incompatibilă fizic cu: heparină, insulină, metotrexat, 5 -fluorouracil, nafcilină,
oxacilină, benzilpenicilină şi succinat de sodiu metilprednisolon.
6.3 Perioa da de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra l a temperaturi sub 25ºC, în ambalajul origina l pentru a fi protejat de lumină.
Soluţia diluată pentru administrarea în perfuzie, se va utiliza imediat după preparare. Dacă nu e ste
utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului
şi nu trebuie să depaşească 24 de ore la 2
0- 80 C, cu excepţia cazului când diluţia
s -a realizat în condiţii aseptice validate şi controlate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Alexan 20 mg/ml
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabi lă
Cutie cu 30 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă
Alexan 50 mg/ml
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comerci alizate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
11
Instrucţiuni pentru preparare şi administrare
Pentru administrare în perfuzie, Alexan trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie
de glucoză 5%.
Compatibilitatea cu soluţi a de clorură de sodiu 9,9% şi soluţia de glucoză 5% a fost studiată la
concentr aţii de 0,2- 0,3 mg/ml în saci de perfuzie din PVC, f lacoane de perfuzie din PE şi seringi
pentru perfuzie.
Pentru administrare intratecală, trebuie utilizată ca diluant soluţia de clorură de sodiu 0,9% fără
conservant .
Dacă ci tarabina ajunge în contact cu tegument ele, zona atinsă trebuie clătită cu cantităţi mari de apă şi
apoi spălată cu apă şi săpun. Dacă soluţia ajunge în contact cu ochii, aceştia trebuie spălaţi cu multă
at enţie utilizându- se o cantitate mare de apă fiind necesar apoi consult oftamologic de specialitate.
Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament.
După utilizare, flacoanele şi materialele u tilizate pentru administrarea citarabinei inclusiv mănuşile
trebuie distruse în concordanţă cu legislaţia privind produsele citotoxice.
Soluţia care se varsă sau se scurge trebuie tratată cu soluţie de hipoclorit de sodiu 5%. Toate
materialele utilizate pentru curăţare trebuie îndepărtate aşa c um s-a indicat anterior.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A - 4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6483/2006/01- 02-03 -04 -05 -06 -07
6484/2006/01- 02-03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Iunie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
