RUBIFEN 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rubifen 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ketoprofen 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
lactoză monohidrat 176 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artritei reumatoide, artrozei, spondilitei anchilozante, afecţiuni acute
articulare şi peri -articulare (bursită, capsulită, sinovită, tendinită), spondilită cervicală, lombosciatică,
dureri musculo- scheletice, dureri din metastazele osoase, gută, pseudogută, dismenoree, precum şi
controlul durerii şi inflamaţiei post -operatorii.
Rubifen este indicat la adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Adulţi:
100- 200 mg Rubifen o dată pe zi, în funcţie de greutatea pacientului şi de severitatea simptomelor.
Doza maximă zilnică este 200 mg ketoprofen.
Vârstnici:
La aceşti pacienţi creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse. Dacă administrarea Rubifen este
necesară, trebuie utilizat ă cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi zilnic în timpul tratamentului în ceea ce priveşte sângerările gastro -
intestinale.
Copii:
2
Acest medicament nu se administrează la copii cu vârsta sub 15 ani.
Rubifen se administrează oral, de preferat după masă.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament este contraindicat în următoarele situaţii:
- hipersensibilitate la ketoprofen, la AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), la acidul acetilsalicilic sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 ;
- antecedente de astm bronşic determinat de administrarea ketoprofenului sau a altor substanţe cu
acţiune similară, cum sunt antiinflamatoare nesteroidiene sau acid acetilsalicilic;
- hemoragie gastro -intestinală, cerebro -vasculară sau orice altă hemoragie activă;
- ulcer peptic activ, sau antecedente de sângerare gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie;
- insuficienţă hepatică severă;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă, necontrolată;
- după 24 săptămâni de amenoree (5 luni complet e de sarcină; vezi pct. 4.6);
- copii cu vârsta sub 15 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlă rii simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile cardiovasculare şi gastro-
intestinale, prezentate mai jos).
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până l a moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că
tratamentul cu AINS (antiinflamatorii nesteroidiene) se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că ut ilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Nu sunt suficiente
dat e pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketoprofen.
Trebuie evitată utilizarea ketoprofenului concomitent cu AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai
ciclooxigenazei 2.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congesti vă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
ketoprofen numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţi i cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli
cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Tulburări respiratorii
Pacienţii care prezintă astm asociat unei rinite cronice, unei sinuzite cronice şi/sau unei polipoze
nazale au risc crescut de manifestări alergice în urma administrării acidului acetil salicilic sau
antiinflamatoarelor nesteroidiene, comparativ cu restul populaţiei. Administrarea acestui medicament
poate determina acutizări ale astm ului bronşic sau bronhospasm, în special la pacienţii cu
hipersensibilitate la acid acetilsalicilic.
Tulburări digestive
Ketoprofenul se va administra cu prudenţă pacienţilor cu antecedente gastro -intestinale (ulcer gastro -
intestinal, colită ulcerativă, boală Crohn).
Săngerarea gastrointestinală, ulceraţia şi perforaţia: Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia şi
perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi poate surveni în orice moment al
3
tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe fondul unor antecedente personale de
evenimente gastrointestinale.
Există un risc relativ crescut la pacienţii vârstnici, debilitaţi, cu tulburări ale funcţiei plachetare sau în
cazul asocierii unui tratament anticoagulant sau antiagregan t. În cazul apariţiei hemoragiei gastro-
intestinale sau a ulcerului, întrerupeţi imediat tratamentul cu ketoprofen. Administrarea ketoprofenului
se va face cu precauţie şi în cazul hemoragiilor cerebrale.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate
gastro -intestinală severă, în raport cu alte AINS, în special la doze mari (vezi, de asemenea, pct. 4.2 şi
4.3).
La pacienţii cu istoric de boală ulceroasă, mai ales dacă a fost complicată cu hemoragie sau perforaţie
(vezi pct. 4.3) şi la vârstnici, riscul de sângerări gastro -intestinale, ulceraţii sau perforaţii gastro -
intestinale este mai mare la creşterea dozelor de AINS. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul
cu cea mai mică doză disponibilă.
L a aceşti pacienţi şi, de asemenea, la pacienţii care necesită tratament concomitent cu doze mici de
acid acetilsalicilic sau cu alte medicamente, care au o probabilitate mai mare de a creşte riscul gastro -
intestinal (vezi mai jos şi pct. 4.5), trebuie luat în considerare tratamentul asociat cu medicamente
protectoare (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni).
Reacţii cutanate:
Foarte rar, au fost raportate reacţii cutanate grave, unele dintre ele cu potential letal, inclusiv dermatită
ex foliativă, sindroame, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică, în timpul
tratamentului cu AINS (vezi pct. 4.8). Incidenţa acestor reacţii adverse pare a fi mai importantă la
începutul tratamentului, în majoritatea cazurilor apar în prima lună de tratament. Tratamentul cu
ketoprofen trebuie întrerupt la apariţia erupţiilor cutanate, leziunilor la nivelul mucoaselor sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Infecţii
Similar altor AINS, ketoprofenul poate masca simptomele unei infecţii.
Fotose nsibilitate
Pacienţii cu reacţii de fotosensibilitate sau reacţii fototoxice în antecedente trebuie monitorizaţi cu
atenţie în timpul tratamentului cu ketoprofen, evitându- se expunerea la radiaţii ultraviolete.
Monitorizarea diurezei
La începutul tratamen tului cu ketoprofen este necesară monitorizarea volumului diurezei şi a funcţiei
renale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală, după intervenţii chirurgicale majore ce
implică hipovolemie şi la vârstnici. La aceşti pacienţi, administra rea ketoprofenului poate provoca
scăderea fluxului sanguin renal, conducând la insuficienţă renală acută.
Lupus
Dacă se administrează ketoprofen pacienţilor cu LES, poate creşte riscul de apariţie a meningitei
aseptice.
Tratament de lungă durată
În curs ul tratamentului de lungă durată cu ketoprofen se recomandă monitorizarea hemogramei, a
funcţiei renale şi hepatice.
Afecţiuni hepatice
La pacienţii care prezintă un bilanţ hepatic perturbat sau au avut în antecedente afecţiuni la nivel
hepatic, se recomandă urmărirea valorilor serice ale transaminazelor.
Alte precauţii
Ketoprofenul poate determina creşterea kaliemiei.
Ketoprofenul poate reduce eficacitatea dispozitivelor contraceptive intrauterine. (Vezi şi pct.4.5.).
Dacă apar tulburări vizuale, adminis trarea ketoprofenului trebuie întreruptă.
4
Rubifen conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anumite substanţe sau clase terapeutice au potenţialul de a contribui la apariţia hiperkaliemiei: săruri
de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitorii enzimei de conversie, AINS , heparină,
ciclosporină, tacrolimus şi trimetoprim.
Riscul apariţiei hiperpotasemiei este crescut de administrarea concomitentă a substanţelor mai sus
menţionate. Administrarea ketoprofenului cu aceste produse necesită monitorizarea strictă a stării
clin ice şi paraclinice a pacientului.
Asocieri nerecomandate :
- alte AINS (inclusiv salicilaţi la doze mari): risc crescut de ulcer gastro -intestinal şi hemoragie
(datorită efectului sinergic);
- anticoagulante orale: risc crescut de hemoragie (datorită inhibării funcţiilor plachetare şi lezării
mucoasei gastro -duodenale de către AINS). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune
monitorizare clinică şi paraclinică atentă;
- heparine: risc crescut de hemoragie (datorită inhibării funcţiilor plachetare şi lezării mucoasei
gastroduodenale de către AINS). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune monitorizare
clinică şi paraclinică atentă;
- litiu (interacţiune descrisă pentru diclofenac, ketoprofen, indometacin, fenilbutazonă, piroxicam):
creştere a concentraţiei plasmatice a litiului, cu posibilitatea atingerii unor valori toxice (prin
diminuarea excreţiei renale a litiului). Concentraţia plasmatică a litiului trebuie strict monitorizată,
iar doza acestuia ajustată atât în timpul tratamentului asociat, cât şi după întreruperea administrării
de AINS;
- metotrexat (la doze ≥ 15 mg/săptămână): creşte hematotoxicitatea metotrexatului (datorită
reducerii clearance- lui renal al metotrexatului de către AINS în general şi prin deplasarea
metotrexatului de pe proteinele plasmatice de către AINS). Metotrexatul trebuie administrat la
interval de cel puţin 12 ore înaintea sau după încetarea tratamentului cu ketoprofen;
- ticlopidină: risc crescut de hemoragie (datorită efectului sinergic de inhibare a funcţiilor
pl achetare). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune monitorizare clinică şi paraclinică
atentă (inclusiv a timpului de sângerare).
- pemetrexed (la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, clearance -ul creatininei
între 45 ml/min şi 80 ml/min): risc major de toxicitate cu pemetrexed (scăderea clearance- ului
renal al pemetrexed de către AINS).
Asocieri care necesită precau ţie :
- diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie, antagonşti ai receptorilor pentru angiotensina II:
poate să apară insuficienţă renală acută la pacienţi deshidrataţi (filtrare glomerulară redusă datorită
scăderii sintezei renale de prostaglandine); efectul antihipertensiv este redus. La începutul
tratamentului, pacienţii vor fi hidrataţi şi va fi monitorizată funcţia renală;
- metotrexat (doze < 15 mg/săptămână): creşterea hematotoxicităţii metotrexatului (datorită scăderii
clearance- ului renal al metotrexatului de către AINS în general şi a deplasării metotrexatului de pe
proteinele plasmatice). Monitorizarea săptămânală a hemogramei este recomandată în timpul
primelor săptămâni de tratament asociat.
O supraveghere mai atentă este necesară în cazul apariţiei oricărei disfuncţii renale (chiar moderate) şi
în cazul pacienţiilor în vârstă;
- pentoxifilină : creşte riscul de hemoragie. Este necesară supravegherea clinică şi a timpului de
sângerare;
- zidovudină: creşterea efectului toxic asupra liniei eritrocitare (efect asupra reticulocitelor), cu
apariţia unei anemii severe după 8 zile de la începerea tratamentului cu AI NS. Se recomandă
hemograma completă şi determinarea numărului de reticulocite după 8 – 15 zile de la începerea
tratamentului cu AINS.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
5
- beta -blocante adrenergice (prin extrapolarea datelor pentru indometacin): reducerea efectului
antihipertensiv (prin inhibarea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare de către AINS);
- ciclosporină, tacrolimus: risc nefrotoxic, îndeosebi la pacienţii în vârstă;
- dispozitiv intrauterin contraceptiv: există o posibilitate controversa tă privind scăderea eficacităţii
dispozitivului intrauterin;
- trombolitice: risc hemoragic crescut.
- acid acetilsalicilic la doze antiagregante (de 50 mg -375 mg pe zi, luat în una sau mai multe doze):
creşterea riscului de hemoragie digestivă şi de apar iţie a ulcerului.
- corticosteroizi : risc crescut de ulceraţii gastrointestinale sau sângerări (vezi pct. 4.4) .
- Antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină (ISRS): risc crescut de
sângerări gastro-intestinale (vezi pct. 4.4.)
- Deferasirox:creşterea riscului ulcerogen şi hemoragii digestive.
- Probenecid: administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance -ul
plasmatic al ketoprofenului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea de ketoprofen în primul trimestru de sarcină poate determina apariţia de malformaţii
fetale.
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat nici un fel de efecte teratogene. În absenţa efectelor
teratogene la animal, nu sunt de aşteptat efecte malformative la om. Pe baza datelor actuale,
substanţele responsabile de malformaţii la om s -au dovedit a fi teratogene la animale, în studii bine
conduse, la două specii.
La om nu au fost raportate malformaţii specifice legate de administrarea în primul trimestru de sa rcină.
Totuşi, sunt necesare studii epidemiologice suplimentare pentru a confirma absenţa oricărui risc.
Toxicitate fetală şi neonatală: administrarea în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină.
Această toxicitate implică toate medicamentele din clasa inhibitorilor sintezei de prostaglandine.
Administrarea acestora în cursul trimestrului 2 şi 3 de sarcină expune la:
- afectarea funcţiei renale in utero, care poate fi observată după 12 săptămâni de amenoree (apariţia
diurezei fetale): oligohidramnios (în general reversibil după întreruperea tratamentului) sau chiar
anamnios , mai ales după expunere prelungită
- la naştere, insuficienţă renală (reversibilă sau nu) poate persista, mai ales după expunere tardivă şi
prelungită (cu risc de hiperkaliem ie severă, tardiv instalată)
- risc de afectare cardiopulmonară: închidere parţială sau totală a canalului arterial in utero. Aceasta
poate să apară din luna a 5 -a şi poate determina insuficienţă cardiacă dreaptă fetală sau neonatală sau
chiar moarte feta lă in utero.
Administrarea medicamentului în timpul travaliului creşte riscul închiderii canalului (puţin
reversibilă). Acest efect este prezent chiar şi după o administrare ocazională.
- risc de prelungire a timpului de sângerare la mamă şi copil
În consecinţă:
- până la 12 săptămâni de amenoree, ketoprofenul se va administra numai dacă este strict necesar.
- între 12 şi 14 săptămâni de amenoree (între debutul diurezei fetale şi 5 luni complete): tratamentul pe
termen scurt va fi prescris numai d acă este strict necesar. Tratamentul pe termen lung este
nerecomandat.
- după 24 săptămâni de amenoree (5 luni complete): orice administrare ocazională este contraindicată
(vezi pct. 4.3). Orice administrare accidentală după 24 de luni de amenoree (5 luni complete) impune
monitorizare renală şi cardiacă fetală şi/sau neonatală, în funcţie de durata expunerii. Durata
monitorizării va depinde de timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare.
Alăptarea
6
AINS se excretă în laptele matern; ca măsură de precauţie, trebuie evitată administrarea acestora
femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a ameţelilor, vertijului, somnolenţei, convulsiilor
sau a tulburărilor vizuale. Dacă apar astfel de simptome pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
şi să nu folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în urma tratamentului cu ketoprofen, cu următoarea
fre cvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 -1/1000- 1/10000- <1/1000), foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi li mfatice
- trombocitopenie, anemie prin hemoragie cronică, rare cazuri de leucopenie şi posibil, agranulocitoză.
Tulburări ale sistemului imunitar
- foarte rar: edem Quinke şi şoc anafilactic,
- erupţii, erup ţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, posibila apariţie a unei crize de astm bronşic sau a
bronhospasmului, în special la pacienţii alergici la acidul acetilsalicilic şi alte AINS.
Tulburări ale sistemului nervos
- frecvent: cefalee, agitaţie, (insomnie, anxietate, coşmaruri), ameţeli, somnol enţă, sincopă, semne şi
simptome de inhibare a sistemului nervos central (somnolenţă, fatigabilitate, indispoziţie, depresie,
tulburări de concentrare).
- foarte frecvent: amnezie, confuzie, migrenă, parestezii, astenie, slăbiciune, vertij.
- foarte rar: convulsii.
Tulburări oculare
- mai puţin frecvent: conjunctivită, durere, sângerări la nivelul retinei, modificări de pigmentaţie pot
de asemeni să apară (la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
Tulburări acustice şi vestibulare
- frecvent: tinitus (la 1 până la 3% dintre pacienţi)
- mai puţin frecvent: tulburări de auz.
Tulburări cardiace
- mai puţin frecvent: tahicardia, palpitaţii, insuficienţă cardiacă congestivă, durerile toracice (pot
apărea la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
Tulburări vasculare
- mai puţin frecvent: hipertensiunea arterială sau hipotensiunea arterială posturală (pot apărea la mai
puţin de 1% dintre pacienţi), vasodilataţie. Mai pot apărea edeme.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- astm bronşic, acutizarea astm ului bronşic, bronhospasm sau dispnee, (in special la pacienţii sensibili
la acid acetilsalicilic sau alte antireumatice nesteroidiene.
Tulburări hepatobiliare
- creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor;
Rar: hepatită.
7
Tulburări gastro-intestinale
- antiinflamatoarele nesteroidiene, incluzând ketoprofenul au un efect agresiv asupra mucoasei
gastrice, ca urmare a inhibării neselective a ciclooxigenazei, în special COX -1 care protejează
mucoasa gastrică. Acest grup de medicamente inhibă sinteza p rostaglandinelor, de aceea pot determina
iritaţie la nivelul mucoasei gastrice şi ulcer gastric. Au fost raportate tulburări gastro -intestinale ca
greaţă, diaree, constipaţie, disconfort gastro -intestinal şi durere abdominală, flatulenţă, vărsături,
anorexie, creşterea apetitului alimentar, gastrite, stomatite, xerostomie, sialoree, pancreatit ă şi, mai rar,
colite. La doze de 200 mg pe zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte la nivelul
tractului gastro -intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele mai
grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro -duodenal, hemoragia gastro -intestinală şi perforaţia
intestinală.
- mai puţin frecvent: ulcerul peptic, sângerările gastrointestinale sau perforaţia (apar la m ai puţin de
1% dintre pacienţi). În timpul tratamentului prelungit, ulcerul peptic apare la mai mult de 1% dintre
pacienţi.
- foarte frecvent: dispepsie; este cea mai frecventă reacţie adversă (apare la 12% dintre pacienţi).
La pacienţii cu tratament cro nic cu AINS, pot apărea oricând efecte adverse severe (ulcer peptic,
sângerări gastro -intestinale cu perforaţie), fără semne sau simptome de atenţionare.
Tulburări hepatobiliare
- mai puţin frecvent: au fost raportate disfuncţii hepatice, hepatite, icter (la mai puţin de 1% dintre
pacienţi). Dacă apar simptome de disfuncţie hepatică severă, tratamentul cu ketoprofen trebuie
întrerupt.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- frecvent: exantem (la 1 până la 3% dintre pacienţi), prurit, urticarie, eritem, angioedem, eczeme şi
alopecie.
- mai puţin frecvent: eritem polimorf, dermatită exfoliativă, fotosensibilitate sau fotodermatite, erupţii
cutanate buloase (sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare renală
şi/sau hipovolemie, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic şi disfuncţii renale în timpul tratamentului cu
acest produs. Reacţiile adverse sunt mai frecvente la pacienţii ce primesc concomitent diuretice (8%
din cazuri). În cazul monoterapiei cu ketoprofen, reacţiile adverse apar la 3% dintre pacienţi.
Semnele şi simptomele în cadrul acestor reacţii adverse apar la 1 -3% din cazuri.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- mai puţin frecvent: menometroragia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La adulţi, principalele semne de supradozaj sunt cefalee, ameţe ală , somnolenţă, greaţă,
vărsături, hematemeză, melenă, diaree, dureri abdominale, pierderea conştienţei, deprimare
respiratorie, convulsii, insuficienţă renală.
În caz de intoxicaţie gravă s -au raportat hipotensiune arterială, deprimare respiratorie.
Pacientul trebuie transferat imediat într -o unitate specializată unde se va institui tratament
simptomatic.
8
Lavajul gastric şi administrarea de cărbune activ pot limita absorbţia ketoprofenului. Tratamentul cu
antagonişti ai receptorilor H
2, inhibitori ai pompei de protoni şi prostaglandine poate ameliora
tulburările gastrointestinale.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic,
codul ATC: M01AE03.
Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian. Este un derivat de acid arilcarboxilic,
aparţinând grupului acidului propionic.
Are următoarele proprietăţi:
- acţiune analgez ică periferică şi centrală
- acţiune antipiretică
- acţiune antiinflamatorie
- acţiune inhibitorie de scurtă durată a agregării plachetare.
Toate aceste proprietăţi sunt legate de inhibarea sintezei de prostaglandine.
S -a dovedit faptul că ketoprofenul are un efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi
leucotrienelor prin inhibarea enzimelor din grupu l ciclooxigenazelor (cel puţin două izo-enzime:
ciclooxigenaza -1 (COX -1) şi ciclooxigenaza 2 (COX -2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din
ciclul acidului arahidonic.
Ketoprofenul stabilizează membrana lizozomală atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari are
efect inhibitor asupra sintezei leukotrienelor in vitro şi prezintă acţiune antibradikininică.
Mecanismul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este complet elucidat, probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul sistemu lui nervos central (cel mai probabil la nivelul hipotalamusului).
În mai multe modele experimentale ketoprofenul, ca şi alte AINS, a dovedit că are acţiune analgezică
centrală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ketoprofenul este absorbit rapi d din tractul gastro-intestinal. În urma administrării orale a 100 mg
ketoprofen, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice (10,4 μg/ml) sunt atinse în decurs de 1,22
ore. Biodisponibilitatea, în cazul administrării pe cale orală a 50 mg ketoprofen, est e de 90% şi creşte
linear odată cu creşterea dozei. Ketoprofenul este prezent sub formă de amestec racemic; profilurile
farmacocinetice ale celor 2 enentiomeri sunt similare.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 90% , mai ales de albumine. Volumul
aparent de distribuţie este de 0,1 -0,2 l/kg. Ketoprofenul este distribuit în lichidul sinovial. Valorile
concentraţiilor plasmatice determinate după 3 ore de la administrarea a 100 mg ketoprofen sunt de
aproximativ 3 μ g/ml, iar cele din lichidul sinovial de 1,5 mg/ml. După 9 ore de la administrare,
valorile concentraţiilor plasmatice sunt de aproximativ 0,3 μg/ml, iar cele din lichidul sinovial de 0,8
μ g/ml, ceea ce demonstrează că ketoprofenul difuzează lent în lichidul sino vial şi este eliminat lent, în
timp ce scad concentraţiile plasmatice. Atunci când ketoprofenul este administrat în timpul mesei,
biodisponibilitatea sa nu este influenţată, totuşi sunt reduse viteza absorbţiei şi valorile concentraţiilor
plasmatice. Valoarea concentraţiei plasmatice maxime determinate după 1,5 ore după administrarea pe
9
cale orală a 50 mg ketoprofen, în timpul mesei, de 4 ori pe zi este de 2,0 μg/ml şi de 3,9 μg/ml după 2
ore, dacă administrarea s- a făcut pe stomacul gol.
Concentraţiile pl asmatice la starea de echilibru ale keto profenului sunt atinse în decurs de 24 ore de la
începerea tratamentului. La vârstnici valoarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a fost
atinsă după 8,7 ore şi a fost de 6,3 μ g/ml.
Traversează bariera feto-placentară şi hematoencefalică.
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens, mai ales la nivelul enzimelor microzomale. Este conjugat cu
acidul glucuronic şi sub această formă este eliminat din organism. După administrarea ketopro fenului
pe cale orală, valoarea clearance- ului plasmatic este de 1,16 ml/min şi kg. Datorită metabolizării sale
intense timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 2 ore. Ketoprofenul este excretat în urină în
proporţie de 70- 80%, mai ales sub forma meta bolitului glucuronidat (peste 90%). Aproximativ 10%
din doza administrată este excretată în scaun. La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea
ketoprofenului este întârziată iar timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit cu 1 oră. La
pacienţi i cu insuficienţă hepatică, ketoprofenul se acumulează în ţesuturi. Metabolizarea şi eliminarea
medicamentului par să fie mai reduse la vârstnici. Acest aspect este semnificativ din punct de vedere
clinic doar la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
La şoareci, DL50 a ketoprofenului, după administrare orală, este de 360 mg/kg, la şobolani de 160
mg/kg iar la cobai de 1300 mg/kg. DL50 a ketoprofenului este mai mare de câteva ori decât cea a
indome tacinei.
Toxicitate după doze repetate
La şobolani, au fost administrate timp de 4 săptămâni doze de 2 mg, 6 mg sau18 mg ketoprofen/kg.
10% dintre animalele cărora li s- a administrat 18 mg ketoprofen/kg au murit în intervalul de timp
dintre ziua 6 şi zi ua 30; la unii şobolani a fost observată prezenţa ulcerului gastric. În urma
administrării la câini a fost observată, în urma administrării acestei doze, doar prezenţa ulcerului
gastric, iar toate animalele au supravieţuit. Spre deosebire de cele prezentat e anterior, în cazul
administrării dozei de 6 mg indometacină/kg procentul de animale care au murit a fost de 50%, iar în
cazul administrării dozei de 18 mg indometacină/kg, acesta a fost de 100%.
În urma efectuării la şobolani a unui studiu cu durată de 6 luni, în care au fost administrate pe cale
orală doze de 3 mg, 6 mg şi 9 mg ketoprofen/kg. După 8 săptămâni, au murit 53% dintre masculii
cărora li s- au administrat 6 mg ketoprofen/kg, precum şi 67% dintre masculii şi 20% dintre femelele
cărora li s- a administrat 9 mg ketoprofen/kg. La animalele cărora li s- au administrat doza de 9 mg
ketoprofen/mg au fost observate scăderea proteinemiei şi hepato -splenomegalie. La animalele care au
supravieţuit nu au fost observate modificări patologice semnificative.
C arcinogeneză, mutageneză şi afectarea funcţiei de reproducere
Studiile de toxicitate a administrării cronice la şoareci (doze de până la 32 mg ketoprofen/kg şi zi) au
evidenţiat absenţa potenţialului carcinogen al ketoprofenului. Efectuarea testului Ames a evidenţiat
lipsa potenţialului mutagen al ketoprofenului. Ketoprofenul administrat la masculii de şobolan (doze
de până la 9 mg ketoprofen/kg şi zi) nu a avut vreun efect semnificativ asupra fertilităţii. La femelele
de şobolan cărora li s -au administrat doze de 6 mg sau 9 mg ketoprofen/kg şi zi a fost observată o
scădere a numărului locurilor de nidare.
La masculii de şobolan şi câine a fost observată inhibarea spermatogenezei. La câini şi babuini a fost
observată scăderea greutăţii testiculelor.
Tera togenitate
Studiile de teratogenitate a ketoprofenului administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg
ketoprofen/kg şi zi şi la şobolani, în doze de până la 9 mg ketoprofen/kg şi zi nu au evidenţiat efecte
teratogene sau embriotoxice.
În studii separat e efectuate la iepuri, dozele cu efect maternotoxic au fost asociate cu embriotoxicitate
dar nu cu teratogenitate.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K
30
Stearat de magneziu
Film: O padry II 85F 28751:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUT ORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7719/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rubifen 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ketoprofen 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
lactoză monohidrat 176 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artritei reumatoide, artrozei, spondilitei anchilozante, afecţiuni acute
articulare şi peri -articulare (bursită, capsulită, sinovită, tendinită), spondilită cervicală, lombosciatică,
dureri musculo- scheletice, dureri din metastazele osoase, gută, pseudogută, dismenoree, precum şi
controlul durerii şi inflamaţiei post -operatorii.
Rubifen este indicat la adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Adulţi:
100- 200 mg Rubifen o dată pe zi, în funcţie de greutatea pacientului şi de severitatea simptomelor.
Doza maximă zilnică este 200 mg ketoprofen.
Vârstnici:
La aceşti pacienţi creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse. Dacă administrarea Rubifen este
necesară, trebuie utilizat ă cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi zilnic în timpul tratamentului în ceea ce priveşte sângerările gastro -
intestinale.
Copii:
2
Acest medicament nu se administrează la copii cu vârsta sub 15 ani.
Rubifen se administrează oral, de preferat după masă.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament este contraindicat în următoarele situaţii:
- hipersensibilitate la ketoprofen, la AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), la acidul acetilsalicilic sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 ;
- antecedente de astm bronşic determinat de administrarea ketoprofenului sau a altor substanţe cu
acţiune similară, cum sunt antiinflamatoare nesteroidiene sau acid acetilsalicilic;
- hemoragie gastro -intestinală, cerebro -vasculară sau orice altă hemoragie activă;
- ulcer peptic activ, sau antecedente de sângerare gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie;
- insuficienţă hepatică severă;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă, necontrolată;
- după 24 săptămâni de amenoree (5 luni complet e de sarcină; vezi pct. 4.6);
- copii cu vârsta sub 15 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlă rii simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile cardiovasculare şi gastro-
intestinale, prezentate mai jos).
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până l a moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că
tratamentul cu AINS (antiinflamatorii nesteroidiene) se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că ut ilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Nu sunt suficiente
dat e pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketoprofen.
Trebuie evitată utilizarea ketoprofenului concomitent cu AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai
ciclooxigenazei 2.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congesti vă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
ketoprofen numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţi i cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli
cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Tulburări respiratorii
Pacienţii care prezintă astm asociat unei rinite cronice, unei sinuzite cronice şi/sau unei polipoze
nazale au risc crescut de manifestări alergice în urma administrării acidului acetil salicilic sau
antiinflamatoarelor nesteroidiene, comparativ cu restul populaţiei. Administrarea acestui medicament
poate determina acutizări ale astm ului bronşic sau bronhospasm, în special la pacienţii cu
hipersensibilitate la acid acetilsalicilic.
Tulburări digestive
Ketoprofenul se va administra cu prudenţă pacienţilor cu antecedente gastro -intestinale (ulcer gastro -
intestinal, colită ulcerativă, boală Crohn).
Săngerarea gastrointestinală, ulceraţia şi perforaţia: Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia şi
perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi poate surveni în orice moment al
3
tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe fondul unor antecedente personale de
evenimente gastrointestinale.
Există un risc relativ crescut la pacienţii vârstnici, debilitaţi, cu tulburări ale funcţiei plachetare sau în
cazul asocierii unui tratament anticoagulant sau antiagregan t. În cazul apariţiei hemoragiei gastro-
intestinale sau a ulcerului, întrerupeţi imediat tratamentul cu ketoprofen. Administrarea ketoprofenului
se va face cu precauţie şi în cazul hemoragiilor cerebrale.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate
gastro -intestinală severă, în raport cu alte AINS, în special la doze mari (vezi, de asemenea, pct. 4.2 şi
4.3).
La pacienţii cu istoric de boală ulceroasă, mai ales dacă a fost complicată cu hemoragie sau perforaţie
(vezi pct. 4.3) şi la vârstnici, riscul de sângerări gastro -intestinale, ulceraţii sau perforaţii gastro -
intestinale este mai mare la creşterea dozelor de AINS. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul
cu cea mai mică doză disponibilă.
L a aceşti pacienţi şi, de asemenea, la pacienţii care necesită tratament concomitent cu doze mici de
acid acetilsalicilic sau cu alte medicamente, care au o probabilitate mai mare de a creşte riscul gastro -
intestinal (vezi mai jos şi pct. 4.5), trebuie luat în considerare tratamentul asociat cu medicamente
protectoare (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni).
Reacţii cutanate:
Foarte rar, au fost raportate reacţii cutanate grave, unele dintre ele cu potential letal, inclusiv dermatită
ex foliativă, sindroame, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică, în timpul
tratamentului cu AINS (vezi pct. 4.8). Incidenţa acestor reacţii adverse pare a fi mai importantă la
începutul tratamentului, în majoritatea cazurilor apar în prima lună de tratament. Tratamentul cu
ketoprofen trebuie întrerupt la apariţia erupţiilor cutanate, leziunilor la nivelul mucoaselor sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Infecţii
Similar altor AINS, ketoprofenul poate masca simptomele unei infecţii.
Fotose nsibilitate
Pacienţii cu reacţii de fotosensibilitate sau reacţii fototoxice în antecedente trebuie monitorizaţi cu
atenţie în timpul tratamentului cu ketoprofen, evitându- se expunerea la radiaţii ultraviolete.
Monitorizarea diurezei
La începutul tratamen tului cu ketoprofen este necesară monitorizarea volumului diurezei şi a funcţiei
renale la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală, după intervenţii chirurgicale majore ce
implică hipovolemie şi la vârstnici. La aceşti pacienţi, administra rea ketoprofenului poate provoca
scăderea fluxului sanguin renal, conducând la insuficienţă renală acută.
Lupus
Dacă se administrează ketoprofen pacienţilor cu LES, poate creşte riscul de apariţie a meningitei
aseptice.
Tratament de lungă durată
În curs ul tratamentului de lungă durată cu ketoprofen se recomandă monitorizarea hemogramei, a
funcţiei renale şi hepatice.
Afecţiuni hepatice
La pacienţii care prezintă un bilanţ hepatic perturbat sau au avut în antecedente afecţiuni la nivel
hepatic, se recomandă urmărirea valorilor serice ale transaminazelor.
Alte precauţii
Ketoprofenul poate determina creşterea kaliemiei.
Ketoprofenul poate reduce eficacitatea dispozitivelor contraceptive intrauterine. (Vezi şi pct.4.5.).
Dacă apar tulburări vizuale, adminis trarea ketoprofenului trebuie întreruptă.
4
Rubifen conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anumite substanţe sau clase terapeutice au potenţialul de a contribui la apariţia hiperkaliemiei: săruri
de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitorii enzimei de conversie, AINS , heparină,
ciclosporină, tacrolimus şi trimetoprim.
Riscul apariţiei hiperpotasemiei este crescut de administrarea concomitentă a substanţelor mai sus
menţionate. Administrarea ketoprofenului cu aceste produse necesită monitorizarea strictă a stării
clin ice şi paraclinice a pacientului.
Asocieri nerecomandate :
- alte AINS (inclusiv salicilaţi la doze mari): risc crescut de ulcer gastro -intestinal şi hemoragie
(datorită efectului sinergic);
- anticoagulante orale: risc crescut de hemoragie (datorită inhibării funcţiilor plachetare şi lezării
mucoasei gastro -duodenale de către AINS). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune
monitorizare clinică şi paraclinică atentă;
- heparine: risc crescut de hemoragie (datorită inhibării funcţiilor plachetare şi lezării mucoasei
gastroduodenale de către AINS). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune monitorizare
clinică şi paraclinică atentă;
- litiu (interacţiune descrisă pentru diclofenac, ketoprofen, indometacin, fenilbutazonă, piroxicam):
creştere a concentraţiei plasmatice a litiului, cu posibilitatea atingerii unor valori toxice (prin
diminuarea excreţiei renale a litiului). Concentraţia plasmatică a litiului trebuie strict monitorizată,
iar doza acestuia ajustată atât în timpul tratamentului asociat, cât şi după întreruperea administrării
de AINS;
- metotrexat (la doze ≥ 15 mg/săptămână): creşte hematotoxicitatea metotrexatului (datorită
reducerii clearance- lui renal al metotrexatului de către AINS în general şi prin deplasarea
metotrexatului de pe proteinele plasmatice de către AINS). Metotrexatul trebuie administrat la
interval de cel puţin 12 ore înaintea sau după încetarea tratamentului cu ketoprofen;
- ticlopidină: risc crescut de hemoragie (datorită efectului sinergic de inhibare a funcţiilor
pl achetare). Dacă această asociere nu poate fi evitată, se impune monitorizare clinică şi paraclinică
atentă (inclusiv a timpului de sângerare).
- pemetrexed (la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, clearance -ul creatininei
între 45 ml/min şi 80 ml/min): risc major de toxicitate cu pemetrexed (scăderea clearance- ului
renal al pemetrexed de către AINS).
Asocieri care necesită precau ţie :
- diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie, antagonşti ai receptorilor pentru angiotensina II:
poate să apară insuficienţă renală acută la pacienţi deshidrataţi (filtrare glomerulară redusă datorită
scăderii sintezei renale de prostaglandine); efectul antihipertensiv este redus. La începutul
tratamentului, pacienţii vor fi hidrataţi şi va fi monitorizată funcţia renală;
- metotrexat (doze < 15 mg/săptămână): creşterea hematotoxicităţii metotrexatului (datorită scăderii
clearance- ului renal al metotrexatului de către AINS în general şi a deplasării metotrexatului de pe
proteinele plasmatice). Monitorizarea săptămânală a hemogramei este recomandată în timpul
primelor săptămâni de tratament asociat.
O supraveghere mai atentă este necesară în cazul apariţiei oricărei disfuncţii renale (chiar moderate) şi
în cazul pacienţiilor în vârstă;
- pentoxifilină : creşte riscul de hemoragie. Este necesară supravegherea clinică şi a timpului de
sângerare;
- zidovudină: creşterea efectului toxic asupra liniei eritrocitare (efect asupra reticulocitelor), cu
apariţia unei anemii severe după 8 zile de la începerea tratamentului cu AI NS. Se recomandă
hemograma completă şi determinarea numărului de reticulocite după 8 – 15 zile de la începerea
tratamentului cu AINS.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
5
- beta -blocante adrenergice (prin extrapolarea datelor pentru indometacin): reducerea efectului
antihipertensiv (prin inhibarea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare de către AINS);
- ciclosporină, tacrolimus: risc nefrotoxic, îndeosebi la pacienţii în vârstă;
- dispozitiv intrauterin contraceptiv: există o posibilitate controversa tă privind scăderea eficacităţii
dispozitivului intrauterin;
- trombolitice: risc hemoragic crescut.
- acid acetilsalicilic la doze antiagregante (de 50 mg -375 mg pe zi, luat în una sau mai multe doze):
creşterea riscului de hemoragie digestivă şi de apar iţie a ulcerului.
- corticosteroizi : risc crescut de ulceraţii gastrointestinale sau sângerări (vezi pct. 4.4) .
- Antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină (ISRS): risc crescut de
sângerări gastro-intestinale (vezi pct. 4.4.)
- Deferasirox:creşterea riscului ulcerogen şi hemoragii digestive.
- Probenecid: administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance -ul
plasmatic al ketoprofenului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea de ketoprofen în primul trimestru de sarcină poate determina apariţia de malformaţii
fetale.
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat nici un fel de efecte teratogene. În absenţa efectelor
teratogene la animal, nu sunt de aşteptat efecte malformative la om. Pe baza datelor actuale,
substanţele responsabile de malformaţii la om s -au dovedit a fi teratogene la animale, în studii bine
conduse, la două specii.
La om nu au fost raportate malformaţii specifice legate de administrarea în primul trimestru de sa rcină.
Totuşi, sunt necesare studii epidemiologice suplimentare pentru a confirma absenţa oricărui risc.
Toxicitate fetală şi neonatală: administrarea în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină.
Această toxicitate implică toate medicamentele din clasa inhibitorilor sintezei de prostaglandine.
Administrarea acestora în cursul trimestrului 2 şi 3 de sarcină expune la:
- afectarea funcţiei renale in utero, care poate fi observată după 12 săptămâni de amenoree (apariţia
diurezei fetale): oligohidramnios (în general reversibil după întreruperea tratamentului) sau chiar
anamnios , mai ales după expunere prelungită
- la naştere, insuficienţă renală (reversibilă sau nu) poate persista, mai ales după expunere tardivă şi
prelungită (cu risc de hiperkaliem ie severă, tardiv instalată)
- risc de afectare cardiopulmonară: închidere parţială sau totală a canalului arterial in utero. Aceasta
poate să apară din luna a 5 -a şi poate determina insuficienţă cardiacă dreaptă fetală sau neonatală sau
chiar moarte feta lă in utero.
Administrarea medicamentului în timpul travaliului creşte riscul închiderii canalului (puţin
reversibilă). Acest efect este prezent chiar şi după o administrare ocazională.
- risc de prelungire a timpului de sângerare la mamă şi copil
În consecinţă:
- până la 12 săptămâni de amenoree, ketoprofenul se va administra numai dacă este strict necesar.
- între 12 şi 14 săptămâni de amenoree (între debutul diurezei fetale şi 5 luni complete): tratamentul pe
termen scurt va fi prescris numai d acă este strict necesar. Tratamentul pe termen lung este
nerecomandat.
- după 24 săptămâni de amenoree (5 luni complete): orice administrare ocazională este contraindicată
(vezi pct. 4.3). Orice administrare accidentală după 24 de luni de amenoree (5 luni complete) impune
monitorizare renală şi cardiacă fetală şi/sau neonatală, în funcţie de durata expunerii. Durata
monitorizării va depinde de timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare.
Alăptarea
6
AINS se excretă în laptele matern; ca măsură de precauţie, trebuie evitată administrarea acestora
femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a ameţelilor, vertijului, somnolenţei, convulsiilor
sau a tulburărilor vizuale. Dacă apar astfel de simptome pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
şi să nu folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în urma tratamentului cu ketoprofen, cu următoarea
fre cvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 -1/1000- 1/10000- <1/1000), foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi li mfatice
- trombocitopenie, anemie prin hemoragie cronică, rare cazuri de leucopenie şi posibil, agranulocitoză.
Tulburări ale sistemului imunitar
- foarte rar: edem Quinke şi şoc anafilactic,
- erupţii, erup ţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, posibila apariţie a unei crize de astm bronşic sau a
bronhospasmului, în special la pacienţii alergici la acidul acetilsalicilic şi alte AINS.
Tulburări ale sistemului nervos
- frecvent: cefalee, agitaţie, (insomnie, anxietate, coşmaruri), ameţeli, somnol enţă, sincopă, semne şi
simptome de inhibare a sistemului nervos central (somnolenţă, fatigabilitate, indispoziţie, depresie,
tulburări de concentrare).
- foarte frecvent: amnezie, confuzie, migrenă, parestezii, astenie, slăbiciune, vertij.
- foarte rar: convulsii.
Tulburări oculare
- mai puţin frecvent: conjunctivită, durere, sângerări la nivelul retinei, modificări de pigmentaţie pot
de asemeni să apară (la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
Tulburări acustice şi vestibulare
- frecvent: tinitus (la 1 până la 3% dintre pacienţi)
- mai puţin frecvent: tulburări de auz.
Tulburări cardiace
- mai puţin frecvent: tahicardia, palpitaţii, insuficienţă cardiacă congestivă, durerile toracice (pot
apărea la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
Tulburări vasculare
- mai puţin frecvent: hipertensiunea arterială sau hipotensiunea arterială posturală (pot apărea la mai
puţin de 1% dintre pacienţi), vasodilataţie. Mai pot apărea edeme.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- astm bronşic, acutizarea astm ului bronşic, bronhospasm sau dispnee, (in special la pacienţii sensibili
la acid acetilsalicilic sau alte antireumatice nesteroidiene.
Tulburări hepatobiliare
- creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor;
Rar: hepatită.
7
Tulburări gastro-intestinale
- antiinflamatoarele nesteroidiene, incluzând ketoprofenul au un efect agresiv asupra mucoasei
gastrice, ca urmare a inhibării neselective a ciclooxigenazei, în special COX -1 care protejează
mucoasa gastrică. Acest grup de medicamente inhibă sinteza p rostaglandinelor, de aceea pot determina
iritaţie la nivelul mucoasei gastrice şi ulcer gastric. Au fost raportate tulburări gastro -intestinale ca
greaţă, diaree, constipaţie, disconfort gastro -intestinal şi durere abdominală, flatulenţă, vărsături,
anorexie, creşterea apetitului alimentar, gastrite, stomatite, xerostomie, sialoree, pancreatit ă şi, mai rar,
colite. La doze de 200 mg pe zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte la nivelul
tractului gastro -intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele mai
grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro -duodenal, hemoragia gastro -intestinală şi perforaţia
intestinală.
- mai puţin frecvent: ulcerul peptic, sângerările gastrointestinale sau perforaţia (apar la m ai puţin de
1% dintre pacienţi). În timpul tratamentului prelungit, ulcerul peptic apare la mai mult de 1% dintre
pacienţi.
- foarte frecvent: dispepsie; este cea mai frecventă reacţie adversă (apare la 12% dintre pacienţi).
La pacienţii cu tratament cro nic cu AINS, pot apărea oricând efecte adverse severe (ulcer peptic,
sângerări gastro -intestinale cu perforaţie), fără semne sau simptome de atenţionare.
Tulburări hepatobiliare
- mai puţin frecvent: au fost raportate disfuncţii hepatice, hepatite, icter (la mai puţin de 1% dintre
pacienţi). Dacă apar simptome de disfuncţie hepatică severă, tratamentul cu ketoprofen trebuie
întrerupt.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- frecvent: exantem (la 1 până la 3% dintre pacienţi), prurit, urticarie, eritem, angioedem, eczeme şi
alopecie.
- mai puţin frecvent: eritem polimorf, dermatită exfoliativă, fotosensibilitate sau fotodermatite, erupţii
cutanate buloase (sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare renală
şi/sau hipovolemie, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic şi disfuncţii renale în timpul tratamentului cu
acest produs. Reacţiile adverse sunt mai frecvente la pacienţii ce primesc concomitent diuretice (8%
din cazuri). În cazul monoterapiei cu ketoprofen, reacţiile adverse apar la 3% dintre pacienţi.
Semnele şi simptomele în cadrul acestor reacţii adverse apar la 1 -3% din cazuri.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- mai puţin frecvent: menometroragia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La adulţi, principalele semne de supradozaj sunt cefalee, ameţe ală , somnolenţă, greaţă,
vărsături, hematemeză, melenă, diaree, dureri abdominale, pierderea conştienţei, deprimare
respiratorie, convulsii, insuficienţă renală.
În caz de intoxicaţie gravă s -au raportat hipotensiune arterială, deprimare respiratorie.
Pacientul trebuie transferat imediat într -o unitate specializată unde se va institui tratament
simptomatic.
8
Lavajul gastric şi administrarea de cărbune activ pot limita absorbţia ketoprofenului. Tratamentul cu
antagonişti ai receptorilor H
2, inhibitori ai pompei de protoni şi prostaglandine poate ameliora
tulburările gastrointestinale.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic,
codul ATC: M01AE03.
Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian. Este un derivat de acid arilcarboxilic,
aparţinând grupului acidului propionic.
Are următoarele proprietăţi:
- acţiune analgez ică periferică şi centrală
- acţiune antipiretică
- acţiune antiinflamatorie
- acţiune inhibitorie de scurtă durată a agregării plachetare.
Toate aceste proprietăţi sunt legate de inhibarea sintezei de prostaglandine.
S -a dovedit faptul că ketoprofenul are un efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi
leucotrienelor prin inhibarea enzimelor din grupu l ciclooxigenazelor (cel puţin două izo-enzime:
ciclooxigenaza -1 (COX -1) şi ciclooxigenaza 2 (COX -2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din
ciclul acidului arahidonic.
Ketoprofenul stabilizează membrana lizozomală atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari are
efect inhibitor asupra sintezei leukotrienelor in vitro şi prezintă acţiune antibradikininică.
Mecanismul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este complet elucidat, probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul sistemu lui nervos central (cel mai probabil la nivelul hipotalamusului).
În mai multe modele experimentale ketoprofenul, ca şi alte AINS, a dovedit că are acţiune analgezică
centrală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ketoprofenul este absorbit rapi d din tractul gastro-intestinal. În urma administrării orale a 100 mg
ketoprofen, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice (10,4 μg/ml) sunt atinse în decurs de 1,22
ore. Biodisponibilitatea, în cazul administrării pe cale orală a 50 mg ketoprofen, est e de 90% şi creşte
linear odată cu creşterea dozei. Ketoprofenul este prezent sub formă de amestec racemic; profilurile
farmacocinetice ale celor 2 enentiomeri sunt similare.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 90% , mai ales de albumine. Volumul
aparent de distribuţie este de 0,1 -0,2 l/kg. Ketoprofenul este distribuit în lichidul sinovial. Valorile
concentraţiilor plasmatice determinate după 3 ore de la administrarea a 100 mg ketoprofen sunt de
aproximativ 3 μ g/ml, iar cele din lichidul sinovial de 1,5 mg/ml. După 9 ore de la administrare,
valorile concentraţiilor plasmatice sunt de aproximativ 0,3 μg/ml, iar cele din lichidul sinovial de 0,8
μ g/ml, ceea ce demonstrează că ketoprofenul difuzează lent în lichidul sino vial şi este eliminat lent, în
timp ce scad concentraţiile plasmatice. Atunci când ketoprofenul este administrat în timpul mesei,
biodisponibilitatea sa nu este influenţată, totuşi sunt reduse viteza absorbţiei şi valorile concentraţiilor
plasmatice. Valoarea concentraţiei plasmatice maxime determinate după 1,5 ore după administrarea pe
9
cale orală a 50 mg ketoprofen, în timpul mesei, de 4 ori pe zi este de 2,0 μg/ml şi de 3,9 μg/ml după 2
ore, dacă administrarea s- a făcut pe stomacul gol.
Concentraţiile pl asmatice la starea de echilibru ale keto profenului sunt atinse în decurs de 24 ore de la
începerea tratamentului. La vârstnici valoarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a fost
atinsă după 8,7 ore şi a fost de 6,3 μ g/ml.
Traversează bariera feto-placentară şi hematoencefalică.
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens, mai ales la nivelul enzimelor microzomale. Este conjugat cu
acidul glucuronic şi sub această formă este eliminat din organism. După administrarea ketopro fenului
pe cale orală, valoarea clearance- ului plasmatic este de 1,16 ml/min şi kg. Datorită metabolizării sale
intense timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 2 ore. Ketoprofenul este excretat în urină în
proporţie de 70- 80%, mai ales sub forma meta bolitului glucuronidat (peste 90%). Aproximativ 10%
din doza administrată este excretată în scaun. La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea
ketoprofenului este întârziată iar timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit cu 1 oră. La
pacienţi i cu insuficienţă hepatică, ketoprofenul se acumulează în ţesuturi. Metabolizarea şi eliminarea
medicamentului par să fie mai reduse la vârstnici. Acest aspect este semnificativ din punct de vedere
clinic doar la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
La şoareci, DL50 a ketoprofenului, după administrare orală, este de 360 mg/kg, la şobolani de 160
mg/kg iar la cobai de 1300 mg/kg. DL50 a ketoprofenului este mai mare de câteva ori decât cea a
indome tacinei.
Toxicitate după doze repetate
La şobolani, au fost administrate timp de 4 săptămâni doze de 2 mg, 6 mg sau18 mg ketoprofen/kg.
10% dintre animalele cărora li s- a administrat 18 mg ketoprofen/kg au murit în intervalul de timp
dintre ziua 6 şi zi ua 30; la unii şobolani a fost observată prezenţa ulcerului gastric. În urma
administrării la câini a fost observată, în urma administrării acestei doze, doar prezenţa ulcerului
gastric, iar toate animalele au supravieţuit. Spre deosebire de cele prezentat e anterior, în cazul
administrării dozei de 6 mg indometacină/kg procentul de animale care au murit a fost de 50%, iar în
cazul administrării dozei de 18 mg indometacină/kg, acesta a fost de 100%.
În urma efectuării la şobolani a unui studiu cu durată de 6 luni, în care au fost administrate pe cale
orală doze de 3 mg, 6 mg şi 9 mg ketoprofen/kg. După 8 săptămâni, au murit 53% dintre masculii
cărora li s- au administrat 6 mg ketoprofen/kg, precum şi 67% dintre masculii şi 20% dintre femelele
cărora li s- a administrat 9 mg ketoprofen/kg. La animalele cărora li s- au administrat doza de 9 mg
ketoprofen/mg au fost observate scăderea proteinemiei şi hepato -splenomegalie. La animalele care au
supravieţuit nu au fost observate modificări patologice semnificative.
C arcinogeneză, mutageneză şi afectarea funcţiei de reproducere
Studiile de toxicitate a administrării cronice la şoareci (doze de până la 32 mg ketoprofen/kg şi zi) au
evidenţiat absenţa potenţialului carcinogen al ketoprofenului. Efectuarea testului Ames a evidenţiat
lipsa potenţialului mutagen al ketoprofenului. Ketoprofenul administrat la masculii de şobolan (doze
de până la 9 mg ketoprofen/kg şi zi) nu a avut vreun efect semnificativ asupra fertilităţii. La femelele
de şobolan cărora li s -au administrat doze de 6 mg sau 9 mg ketoprofen/kg şi zi a fost observată o
scădere a numărului locurilor de nidare.
La masculii de şobolan şi câine a fost observată inhibarea spermatogenezei. La câini şi babuini a fost
observată scăderea greutăţii testiculelor.
Tera togenitate
Studiile de teratogenitate a ketoprofenului administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg
ketoprofen/kg şi zi şi la şobolani, în doze de până la 9 mg ketoprofen/kg şi zi nu au evidenţiat efecte
teratogene sau embriotoxice.
În studii separat e efectuate la iepuri, dozele cu efect maternotoxic au fost asociate cu embriotoxicitate
dar nu cu teratogenitate.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K
30
Stearat de magneziu
Film: O padry II 85F 28751:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUT ORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7719/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
