GLUCOPHAGE 850 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE 850 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 850 mg, corespunzător la metf ormină 662,9
mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, convexe de culoare albă, gravate cu “GL850” pe una din fe ţe, având
diametrul de 13,5 mm ş i înălţimea de 6,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special, la pacienţii supraponderali, atunci când regimul
alimentar şi exerciţiile fizice nu au realizat un control adecvat al glicemiei.
• La adulţi , Glucophage po ate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice
orale sau cu insulină.
• La copiii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, Glucophage poate fi utilizat în monoterapie sau
în asociere cu insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet z aharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca
terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s- a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
În m onoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale
Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină de 2-3 ori pe zi, administrate
în timpul meselor sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolerabilitatea gastro -intestinală.
Doza maximă recomandată de metformină este 3 g pe zi, administrată fracţionat în 3 prize.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
începe tratamentul cu metformină în dozele indicate mai sus.
2
Asocierea cu insulina
Asocierea metformin ei cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei.
Clorhidratul de metfo rmină se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 800 mg de 2 sau 3
ori pe zi, în timp ce doza de insulină se ajustează în funcţie de valorile glicemiei.
Persoane în vârstă
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă , doza de metformină
se va ajusta după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4) .
Pacienți cu insuficiență renală
Metformina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală modera tă stadiul 3a ( clearance-ul
creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) cu valori cuprinse între 45 și 59 ml/min) doar în
absența altor factori care pot crește riscul de acidoză lactică, iar dozele vor fi ajustate după cum
urmează :
D oza inițială es te de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină, o dată pe zi. Doza maximă zilnică
este de 1000 mg, fracționată în 2 doze. Funcția renală trebuie atent monitorizată (la fiecare 3- 6 luni).
În cazul în care clearance -ul creatininei sau RFG ajunge la valori sub 45 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie între rupt imediat.
Copii şi adolescenţi
Monoterapie şi în asociere cu insulina
• Glucophage poate fi utilizat la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi.
• Doza iniţială uzuală este 500 sau 850 mg clorhidrat de metformină o dată pe zi, administrată
în timpul sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile măsurate ale glicemiei.
Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro -intestinală.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 2 g pe zi, administrată fracţionat în 2 sau
3 prize.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la metformină sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1.
• Cetoacidoză diabetică, pre- comă diabetică.
• Insufic ienţă renală moderată (stadiul 3b) şi severă sau disfuncţie renală (clearance- ul creatininei
sau RFG < 45ml/min).
• Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc .
• Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice) ,, cum
sunt: insuficienţa cardiacă decompensată , insuficiența respiratorie, infarct miocardic recent, şoc.
• Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii sp eciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă (cu o rată mare de mortalitate în
absenţa unui tratament rapid instituit ), care poate surveni consecutiv acumulării metformin ei. Cazurile
de acid oză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformină au apărut în primul rând la pacienţi
diabetici cu insuficienţă renală agravată sau înrăutățirea acută a funcției renale . O aten ţie specială
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidratare
(diaree severă sau vărsături) sau la iniţierea tratamentului cu antihipertensive, diuretice şi la începutul
3
terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În afecţiunile acute menţionate, tratamentul cu
metformină trebuie temporar întrerupt.
Pentru a evita acidoz a lactică trebuie luaţi în cosiderare alţi factori de risc asociaţi cum sunt: diabet
zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, ingestie excesivă de alcool etilic,
insufi cienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie (cum ar fi insufuciență cardiacă
decompensată, infarct miocardic acut) (vezi pct. 4.3).
Riscul de a cidoză lactică trebuie luat în considerar e în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum
sunt cram pe musculare , tulburări digestive cum sunt dureri abdominale şi astenie severă. Pacienţii
trebuie instruiţi să anunţe imediat medicul dacă apar aceste simptome, în special dacă pacienţii au avut
anterior o bună toleranţă la metformină. Tratamentul cu metfo rmină trebuie întrerupt, cel puţin
temporar, până când situaţia este clarificată. Trebuie evaluată reintroducerea metorminei având în
vedere raportul individual beneficiu/ risc şi funcţia renală.
Diagnostic:
Aci doza lactică este caracterizată de dispnee d e tip acidotic, dureri abdominal e și hipotermie urmate
de comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH -ului sanguin,
creşterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. În caz
de acidoz ă lactică pacientul trebuie internat imediat (vezi pct. 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice.
Funcţia renală
Deoarece metformin a este excretat ă prin rinichi, clearance- ul creatininei (acesta poate fi determinat
din valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft -Gault) sau RFG trebuie determinate
înainte de iniţierea tratamentului, iar apoi în mod periodic astfel:
• cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală no rmală,
• cel puţin de 2 – 4 ori pe an la pacienţii cu clearance- ul creatininei la limita inferioară
a
valorilor normale şi la pacienţii vârstnici ,
În cazul în care clearance- ul creatininei sau RFG este mai mic de 45 ml/min, metformina este
contraindicată ( vezi pct. 4.3).
Reducerea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. O atenţie specială
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidratare
sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensive, diuretice și la începerea unei terapii cu
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Funcția c ardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina
poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a
funcției cardiace și renale.
Este co ntraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă
(vezi pct.4.3).
Administrarea substanţelor iodate de contrast
4
Administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice poate
conduce la insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate
predisupune la creșterea riscului de acidoză lactică. La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG
> 60 ml/min, tratamentul cu metformină trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se
va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -
evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearanc e –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 de ore înaintea administrării
de substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 4 8 ore după
aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Utilizarea metformin ei trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale elective
efectuate sub anestezie general ă, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat
mai devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce
funcţia renală s -a restabilit.
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet zaharat t ip 2 trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu metformină.
Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale
terapiei cu metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe
termen îndelungat în această privinţă. De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului terapiei cu
metformină asupra acestor parametrii la copii, în special la copii în perioada pre -pubertară.
Copii cu vârst e cuprinse înt re 10 şi 12 ani
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină, la aceşti copii
nu este diferită de eficac itatea şi siguranţa la alţi copii şi adolescenţi, se recomandă o atenţie deosebită
prescrierii metformin ei la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii
Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei.
Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, metformin a nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în
cazurile în care se asociază cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree
sau meglitinide).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
A lcool etilic
Intoxicaţia acut ă cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, în special în caz
de: post alimentar sau malnutriţie, insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţ in alcool etilic.
Substanţe iodate de contrast :
5
Administrarea intravasculară a substanţelot iodate de contrast poate determina insuficienţă renală,
ducând la acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu metformină trebuie
întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore
după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct.
4.4).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea administrării de
substanțe de contrast pe baz ă de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea
și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult.
Asocieri care necesită precauţii de utilizare
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrins ecă (de exemplu glucocorticoizii (administraţi
sistemic sau local ) şi simpatomimetice ):
Poate fi necesar ă o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă
este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamen tului cu medicament ul respectiv şi după
întreruperea lui.
Diuretice, în special diuretice de ansă
Pot creşte riscul de acidoză lactică datorită potenţialului lor de diminuare a funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul n econtrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un risc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
D ate limitate referitoare la utilizarea metforminei la femei însărcinate nu indică un risc crescut de
anomalii congenitale. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii,
dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul
zaharat să nu fie tratat cu metformină, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât
mai apropiate de normal şi a reduce riscul de apariţie al malformaţiilor la făt.
Al ăptare a
Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-
născuţi/copii alăptaţi. Deoarece numai date limitate sunt disponibile, alăptarea nu este recomandată în
timpul tratamentului cu metformină. Decizia întrer uperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul
alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate a
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de
metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă
recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Metformin a utilizat ă în mon oterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează
metformină în asociere cu alte a ntidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide ).
4.8 Reacţii adverse
La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere
abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.Pentru prevenirea lor,
se recomandă administrarea de metformină în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină :
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10) ; m ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000) ; f oarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescăt oare a
gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie :
Foarte rare
• Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.)
• Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 însoţită de sc ăderea concentraţiei plasmatice
de vitamina B
12 , în cazul utilizării metformineipe o perioadă îndelungată.
Acest fapt trebuie luat în considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Modificarea gustului .
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente
• Tulburări gastro- intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea
apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi
în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro -intestinale, se
recomandă ca metformina să fie administrată în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după
masă. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro -intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare :
• Cazuri izolate de valori ano rmale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la
întreruperea terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare:
• Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Copii și adolescenți
Din datele publica te, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie
pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an,
evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi.
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivel or Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La administrarea de doze de clorhidrat de metformină de până la 85g nu s -a observat apariţia
hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul de
clorhidrat de met formină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza
lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Hemodializa este cea mai
eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metformin ei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parenterale, exclusiv insuline , biguanide , codul ATC:
A10B - A02.
Mecanism de acțiune
M etformin a este o biguanidă cu efect e antihiperglicemiante, scăzând concentraţia bazală şi
postprandială a glucozei . Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu determină hipoglicemie.
M etformin a acţionează prin 3 mecanisme:
• reducerea producerii de glucoză hepatic ă prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei.
• la niv el muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la nivel periferic .
• întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
M etformin a stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen- sintazei.
M etformin a creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză
(GLUT) cunoscuţi .
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o
s cădere modest ă în greutate.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are şi un efect favorabil asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau
lung după administrarea de doze terapeutice: metformin a reduce valoarea colesterolului total, LDL -
colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Eficacitatea clinică
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţi i adulţi cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină după eşecul controlului doar prin
regim alimentar, a arătat următoarele:
• o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor le gate de diabetul
zaharat în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi -ani), comparativ cu
grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi -ani), p = 0,0023 şi faţă de
tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente /
pacienţi -ani), p = 0,0034 ;
8
• o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat:
metformină 7,5 evenimente / 1000 pacienţi -ani -, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente
/ 1000 paci enţi-ani -, p = 0,017;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5
evenimente / 1000 pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6
evenimente / 1000 pacienţi -ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi
grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021) ;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente /
1000 pacienţi -ani, numai cu regim alimentar 18 ev enimente / 1000 pacienţi -ani (p = 0,01).
Pentru cazurile utilizării metformin ei ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfoniluree, nu s- a
stabilit beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s -a folosit asocierea de metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar
beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Copii și adolescenți
Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16
ani, trataţi timp de 1 an cu metformină au ar ătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, sub form ă de comprimat,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă în aproximati v 2 ore şi 30 minute (tmax).
Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50 – 60% la
subiecţi sănătoşi. După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale
este de 20 - 30%.
După administrare orală, absorbţia metformin ei este incompletă şi saturabilă. Se consideră că
farmacocinetica absorbţiei metformin ei este neliniară.
În condiţiile administrării dozelor recomandate conform schemei terapeutice , concentraţia plasmatică
la starea de echilibru este atinsă între 24 şi 48 ore şi este în general sub 1 microgram/ml. Concentraţia
plasmatică maximă (C
max) în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5 micrograme /ml, chiar şi după
administrarea de doze maxime.
Aportul alimentar scade şi încetine şte uşor absorbţia metforminei. Astfel, după administrarea orală a
unui comprimat de 850 mg, s-a constatat o concentraţie plasmatică mai mică cu 40%, o scădere a
ASC (aria de sub curbă) cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentr aţiei
plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformin a se distribuie în eritrocite .
Concentraţia maximă în s ânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. Volumul mediu de
distribuţie variază între 63 şi 276 l.
Metabolizare:
M etformin a se excretă nemetabolizat ă prin urină. La om, nu s -a identificat nici un metabolit.
Eliminare
9
Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a metformin ei prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de
înjumătăţire plasmatică pr in eliminare, este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance- ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al
creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea
concentraţiei de metformină în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
D atele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi
reali zată o estimare sigura a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea do zei trebuie efectuată pe
consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți
Studiu în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de
metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr -un singur studiu.
După administrarea de doze repet ate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) şi expunerea sistemică (ASC0- t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s -au administrat doz e repetate de 500
mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste
date au o relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
P ovidonă K 30
S tearat de magneziu
F ilm
H ipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţin utul ambalajului
Glucophage 850 mg comprimate filmate este disponibil în:
Cutii d in carton cu blistere din PVC/AL cu 1 (x100), 8, 9, 10, 14, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90,
100, 120, 3 00, 600 sau 1000 de comprimate
Flacoane d in plastic (polietilenă de înaltă densitate) cu capac (polipropilenă) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii cu 30, 60, 200, 300 sau 600 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu prevederilor
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sante s.a.s.
37 rue Saint -Romain
69379 L YON Cedex 08 F ranţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7537/20 15/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoir i a autorizaţie i: aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE 850 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 850 mg, corespunzător la metf ormină 662,9
mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, convexe de culoare albă, gravate cu “GL850” pe una din fe ţe, având
diametrul de 13,5 mm ş i înălţimea de 6,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special, la pacienţii supraponderali, atunci când regimul
alimentar şi exerciţiile fizice nu au realizat un control adecvat al glicemiei.
• La adulţi , Glucophage po ate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice
orale sau cu insulină.
• La copiii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, Glucophage poate fi utilizat în monoterapie sau
în asociere cu insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet z aharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca
terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s- a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
În m onoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale
Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină de 2-3 ori pe zi, administrate
în timpul meselor sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolerabilitatea gastro -intestinală.
Doza maximă recomandată de metformină este 3 g pe zi, administrată fracţionat în 3 prize.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
începe tratamentul cu metformină în dozele indicate mai sus.
2
Asocierea cu insulina
Asocierea metformin ei cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei.
Clorhidratul de metfo rmină se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 800 mg de 2 sau 3
ori pe zi, în timp ce doza de insulină se ajustează în funcţie de valorile glicemiei.
Persoane în vârstă
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă , doza de metformină
se va ajusta după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4) .
Pacienți cu insuficiență renală
Metformina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală modera tă stadiul 3a ( clearance-ul
creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) cu valori cuprinse între 45 și 59 ml/min) doar în
absența altor factori care pot crește riscul de acidoză lactică, iar dozele vor fi ajustate după cum
urmează :
D oza inițială es te de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină, o dată pe zi. Doza maximă zilnică
este de 1000 mg, fracționată în 2 doze. Funcția renală trebuie atent monitorizată (la fiecare 3- 6 luni).
În cazul în care clearance -ul creatininei sau RFG ajunge la valori sub 45 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie între rupt imediat.
Copii şi adolescenţi
Monoterapie şi în asociere cu insulina
• Glucophage poate fi utilizat la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi.
• Doza iniţială uzuală este 500 sau 850 mg clorhidrat de metformină o dată pe zi, administrată
în timpul sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile măsurate ale glicemiei.
Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro -intestinală.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 2 g pe zi, administrată fracţionat în 2 sau
3 prize.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la metformină sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1.
• Cetoacidoză diabetică, pre- comă diabetică.
• Insufic ienţă renală moderată (stadiul 3b) şi severă sau disfuncţie renală (clearance- ul creatininei
sau RFG < 45ml/min).
• Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc .
• Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice) ,, cum
sunt: insuficienţa cardiacă decompensată , insuficiența respiratorie, infarct miocardic recent, şoc.
• Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii sp eciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă (cu o rată mare de mortalitate în
absenţa unui tratament rapid instituit ), care poate surveni consecutiv acumulării metformin ei. Cazurile
de acid oză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformină au apărut în primul rând la pacienţi
diabetici cu insuficienţă renală agravată sau înrăutățirea acută a funcției renale . O aten ţie specială
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidratare
(diaree severă sau vărsături) sau la iniţierea tratamentului cu antihipertensive, diuretice şi la începutul
3
terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În afecţiunile acute menţionate, tratamentul cu
metformină trebuie temporar întrerupt.
Pentru a evita acidoz a lactică trebuie luaţi în cosiderare alţi factori de risc asociaţi cum sunt: diabet
zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, ingestie excesivă de alcool etilic,
insufi cienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie (cum ar fi insufuciență cardiacă
decompensată, infarct miocardic acut) (vezi pct. 4.3).
Riscul de a cidoză lactică trebuie luat în considerar e în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum
sunt cram pe musculare , tulburări digestive cum sunt dureri abdominale şi astenie severă. Pacienţii
trebuie instruiţi să anunţe imediat medicul dacă apar aceste simptome, în special dacă pacienţii au avut
anterior o bună toleranţă la metformină. Tratamentul cu metfo rmină trebuie întrerupt, cel puţin
temporar, până când situaţia este clarificată. Trebuie evaluată reintroducerea metorminei având în
vedere raportul individual beneficiu/ risc şi funcţia renală.
Diagnostic:
Aci doza lactică este caracterizată de dispnee d e tip acidotic, dureri abdominal e și hipotermie urmate
de comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH -ului sanguin,
creşterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. În caz
de acidoz ă lactică pacientul trebuie internat imediat (vezi pct. 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice.
Funcţia renală
Deoarece metformin a este excretat ă prin rinichi, clearance- ul creatininei (acesta poate fi determinat
din valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft -Gault) sau RFG trebuie determinate
înainte de iniţierea tratamentului, iar apoi în mod periodic astfel:
• cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală no rmală,
• cel puţin de 2 – 4 ori pe an la pacienţii cu clearance- ul creatininei la limita inferioară
a
valorilor normale şi la pacienţii vârstnici ,
În cazul în care clearance- ul creatininei sau RFG este mai mic de 45 ml/min, metformina este
contraindicată ( vezi pct. 4.3).
Reducerea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. O atenţie specială
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidratare
sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensive, diuretice și la începerea unei terapii cu
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Funcția c ardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina
poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a
funcției cardiace și renale.
Este co ntraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă
(vezi pct.4.3).
Administrarea substanţelor iodate de contrast
4
Administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice poate
conduce la insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate
predisupune la creșterea riscului de acidoză lactică. La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG
> 60 ml/min, tratamentul cu metformină trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se
va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -
evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearanc e –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 de ore înaintea administrării
de substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 4 8 ore după
aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Utilizarea metformin ei trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale elective
efectuate sub anestezie general ă, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat
mai devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce
funcţia renală s -a restabilit.
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet zaharat t ip 2 trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu metformină.
Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale
terapiei cu metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe
termen îndelungat în această privinţă. De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului terapiei cu
metformină asupra acestor parametrii la copii, în special la copii în perioada pre -pubertară.
Copii cu vârst e cuprinse înt re 10 şi 12 ani
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină, la aceşti copii
nu este diferită de eficac itatea şi siguranţa la alţi copii şi adolescenţi, se recomandă o atenţie deosebită
prescrierii metformin ei la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii
Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei.
Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, metformin a nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în
cazurile în care se asociază cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree
sau meglitinide).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
A lcool etilic
Intoxicaţia acut ă cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, în special în caz
de: post alimentar sau malnutriţie, insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţ in alcool etilic.
Substanţe iodate de contrast :
5
Administrarea intravasculară a substanţelot iodate de contrast poate determina insuficienţă renală,
ducând la acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu metformină trebuie
întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore
după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct.
4.4).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea administrării de
substanțe de contrast pe baz ă de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea
și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult.
Asocieri care necesită precauţii de utilizare
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrins ecă (de exemplu glucocorticoizii (administraţi
sistemic sau local ) şi simpatomimetice ):
Poate fi necesar ă o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă
este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamen tului cu medicament ul respectiv şi după
întreruperea lui.
Diuretice, în special diuretice de ansă
Pot creşte riscul de acidoză lactică datorită potenţialului lor de diminuare a funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul n econtrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un risc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
D ate limitate referitoare la utilizarea metforminei la femei însărcinate nu indică un risc crescut de
anomalii congenitale. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii,
dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul
zaharat să nu fie tratat cu metformină, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât
mai apropiate de normal şi a reduce riscul de apariţie al malformaţiilor la făt.
Al ăptare a
Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-
născuţi/copii alăptaţi. Deoarece numai date limitate sunt disponibile, alăptarea nu este recomandată în
timpul tratamentului cu metformină. Decizia întrer uperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul
alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate a
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de
metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă
recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Metformin a utilizat ă în mon oterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează
metformină în asociere cu alte a ntidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide ).
4.8 Reacţii adverse
La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere
abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.Pentru prevenirea lor,
se recomandă administrarea de metformină în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină :
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10) ; m ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000) ; f oarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescăt oare a
gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie :
Foarte rare
• Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.)
• Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 însoţită de sc ăderea concentraţiei plasmatice
de vitamina B
12 , în cazul utilizării metformineipe o perioadă îndelungată.
Acest fapt trebuie luat în considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Modificarea gustului .
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente
• Tulburări gastro- intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea
apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi
în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro -intestinale, se
recomandă ca metformina să fie administrată în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după
masă. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro -intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare :
• Cazuri izolate de valori ano rmale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la
întreruperea terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare:
• Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Copii și adolescenți
Din datele publica te, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie
pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an,
evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi.
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivel or Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La administrarea de doze de clorhidrat de metformină de până la 85g nu s -a observat apariţia
hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul de
clorhidrat de met formină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza
lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Hemodializa este cea mai
eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metformin ei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parenterale, exclusiv insuline , biguanide , codul ATC:
A10B - A02.
Mecanism de acțiune
M etformin a este o biguanidă cu efect e antihiperglicemiante, scăzând concentraţia bazală şi
postprandială a glucozei . Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu determină hipoglicemie.
M etformin a acţionează prin 3 mecanisme:
• reducerea producerii de glucoză hepatic ă prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei.
• la niv el muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la nivel periferic .
• întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
M etformin a stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen- sintazei.
M etformin a creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză
(GLUT) cunoscuţi .
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o
s cădere modest ă în greutate.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are şi un efect favorabil asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau
lung după administrarea de doze terapeutice: metformin a reduce valoarea colesterolului total, LDL -
colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Eficacitatea clinică
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţi i adulţi cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină după eşecul controlului doar prin
regim alimentar, a arătat următoarele:
• o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor le gate de diabetul
zaharat în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi -ani), comparativ cu
grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi -ani), p = 0,0023 şi faţă de
tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente /
pacienţi -ani), p = 0,0034 ;
8
• o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat:
metformină 7,5 evenimente / 1000 pacienţi -ani -, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente
/ 1000 paci enţi-ani -, p = 0,017;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5
evenimente / 1000 pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6
evenimente / 1000 pacienţi -ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi
grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021) ;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente /
1000 pacienţi -ani, numai cu regim alimentar 18 ev enimente / 1000 pacienţi -ani (p = 0,01).
Pentru cazurile utilizării metformin ei ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfoniluree, nu s- a
stabilit beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s -a folosit asocierea de metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar
beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Copii și adolescenți
Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16
ani, trataţi timp de 1 an cu metformină au ar ătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, sub form ă de comprimat,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă în aproximati v 2 ore şi 30 minute (tmax).
Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50 – 60% la
subiecţi sănătoşi. După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale
este de 20 - 30%.
După administrare orală, absorbţia metformin ei este incompletă şi saturabilă. Se consideră că
farmacocinetica absorbţiei metformin ei este neliniară.
În condiţiile administrării dozelor recomandate conform schemei terapeutice , concentraţia plasmatică
la starea de echilibru este atinsă între 24 şi 48 ore şi este în general sub 1 microgram/ml. Concentraţia
plasmatică maximă (C
max) în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5 micrograme /ml, chiar şi după
administrarea de doze maxime.
Aportul alimentar scade şi încetine şte uşor absorbţia metforminei. Astfel, după administrarea orală a
unui comprimat de 850 mg, s-a constatat o concentraţie plasmatică mai mică cu 40%, o scădere a
ASC (aria de sub curbă) cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentr aţiei
plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformin a se distribuie în eritrocite .
Concentraţia maximă în s ânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. Volumul mediu de
distribuţie variază între 63 şi 276 l.
Metabolizare:
M etformin a se excretă nemetabolizat ă prin urină. La om, nu s -a identificat nici un metabolit.
Eliminare
9
Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a metformin ei prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de
înjumătăţire plasmatică pr in eliminare, este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance- ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al
creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea
concentraţiei de metformină în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
D atele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi
reali zată o estimare sigura a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea do zei trebuie efectuată pe
consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți
Studiu în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de
metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr -un singur studiu.
După administrarea de doze repet ate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) şi expunerea sistemică (ASC0- t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s -au administrat doz e repetate de 500
mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste
date au o relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
P ovidonă K 30
S tearat de magneziu
F ilm
H ipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţin utul ambalajului
Glucophage 850 mg comprimate filmate este disponibil în:
Cutii d in carton cu blistere din PVC/AL cu 1 (x100), 8, 9, 10, 14, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90,
100, 120, 3 00, 600 sau 1000 de comprimate
Flacoane d in plastic (polietilenă de înaltă densitate) cu capac (polipropilenă) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii cu 30, 60, 200, 300 sau 600 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu prevederilor
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sante s.a.s.
37 rue Saint -Romain
69379 L YON Cedex 08 F ranţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7537/20 15/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoir i a autorizaţie i: aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
