GLUCOPHAGE 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 500 mg corespunzător la metformină 390 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, convexe, de culoare albă, avâ nd diametrul de 12 mm ş i înă lţimea de 5
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când regimul
alimentar şi exerciţiile fizice nu au realizat un control adecvat al glicemiei.
• La adulţi , Glucophage po ate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice
orale sau cu insulină.
• La copiii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, Glucophage po ate fi utilizat în monoterapie sau
în asociere cu insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca
terapie de pr imă linie dup ă ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s- a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi modde administrare
Doze
Adulţi
În m onoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale
Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină de 2- 3 ori pe zi, administrat
în timpul meselor sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolerabilitatea gastro -intestinală.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 3 g pe zi, administrat ă fracţionat în 3
prize .
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
începe tr atamentul cu metformină în dozele indicate mai sus.
2
Asocierea cu insulina
Asocierea metformin ei cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei.
Clorhidratul de metformină se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3
ori pe zi, în timp ce doza de insulină se ajustează în funcţie de valorile glicemiei.
Persoane în vârstă
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformină
s e va ajusta după eval uarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4) .
Pacienți cu insuficiență renală
Metformina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală moderată , stadiul 3a (clearance- ul
creatininei sau rata de filtr are glomerulară (RFG) cu valori cuprinse între 45 și 59 ml/min) doar în
absența altor factori care pot crește riscul de acidoză lactică, iar dozele vor fi ajustate după cum
urmează : D oza inițială este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină, o dată pe zi. Doza
maximă zilnică este de 1000 mg, fracționată în 2 doze. Funcția renală trebuie atent monitorizată (la
fiecare 3 -6 luni).
În cazul în care clearance -ul creatininei sau RFG ajunge la valori sub 45 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie întreru pt imediat.
Copii şi adolescenţi
Monoterapie şi în asociere cu insulina
• Glucophage poate fi utilizat la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi.
• Doza iniţială uzuală este 500 sau 850 mg clorhidrat de metformină o dată pe zi, administrată
în tim pul sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile măsurate ale glicemiei. Creşterea lentă a
dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro- intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de
metformină este 2 g pe zi, admi nistrată fracţionat în 2 sau 3 prize.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la metformină sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct.6.1 .
• Cetoacidoză diabetică, pre- comă diabetică.
• Insuficienţă renală moderată (stadiul 3b) şi severă sau disfuncţ ie renală (clearance- ul
creatininei sau RFG < 45 ml/min).
• Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc .
• Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice) ,
cum sunt: insuficienţ a cardiacă decompensată , insuficiența respiratorie, infarct miocardic
recent, şoc.
• Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă (cu o rata mare de mortalitate în
absenţa unui tratament rapid instituit ), care poate surveni consecutiv acumulării metformin ei. Cazurile
de acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformină au apărut în primul rând la pacienţi
diabetici cu insuficienţă renală agravată sau înrăutățirea acută a funcției renale . O aten ţie specială
3
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidrat are
(diaree sev eră sau vărsături) sau la iniţierea tratamentului cu antihipertensive, diuretice şi la începutul
terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În afecţiunile acute menţionate, tratamentul cu
metformină trebuie temporar întrerupt.
Pentru a evita acido za lactică trebuie luaţi în cosiderare alţi factori de risc asociaţi cum sunt diabet
zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, ingestie excesivă de alcool etilic,
insuficienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie (cum ar fi insufuciență cardiacă
decompensată, infarct miocardic acut) (vezi pct. 4.3).
Riscul de a cidoză lactică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum
sunt crampe musculare, tulburări digestive cum sunt dureri abdominale şi astenie severă. Pacienţii
trebuie instruiţi să anunţe imediat medicul dacă apar aceste simptome, în special dacă pacienţii au avut
anterior o bună toleranţă la metformină. Tratamentul cu metformină trebuie întrerupt, cel puţin
temporar, până când situa ţia este clarificată. Trebuie evaluată reintroducerea met forminei av ând în
vedere raportul individual beneficiu /risc şi funcţia renală.
Diagnostic:
Acidoza lactică este caracterizată de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale și hipotermie urmate
de comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH -ului sanguin,
creşterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. În caz
de acidoz ă lactică pacientul trebuie internat imediat ( vezi pct. 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice .
F uncţia renală
Deoarece metformin a este excretat ă prin rinichi, clearance- ul creatininei (acesta poate fi determinat
din valorile creatininei serice p rin utilizarea formulei Cockcroft -Gault) sau RFG trebuie determinat
înainte de iniţierea tratamentului, iar apoi în mod periodic astfel:
• cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
• cel puţin de 2 – 4 ori pe an la pacienţii cu clearance- ul creatininei la limita inferioară a
valorilor normale şi la pacienţii vârstnici .
În cazul în care clearance – ul creatininei sau RFG este mai mic de 45 ml/min metformin a este
contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
Reducerea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. O atenţie specială
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidratare
sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensive, diuretice și la începerea u nei terapii cu
antiinflamato are nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Funcția cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai c rescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina
poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a
funcției cardiace și renale.
Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuf iciență cardiacă acută și instabilă
(vezi pct.4.3).
Administrarea substanţelor iodate de contrast
4
Administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice poate
conduce la insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate crește riscul
de acidoză lactică. La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG > 60 ml/min , tratamentul cu
metformină trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului, şi nu se va administra din nou mai
devreme de 4 8 ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată
mai mult (vezi pct. 4.5).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 de ore înaintea administrării
de substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 4 8 ore după
aceea și numai după ce funcția renală a fost reevaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Utilizarea metformin ei trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale elective
efectuate sub anestezie generală, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat
mai devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce
funcţia renală s -a restabilit.
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet zaharat tip 2 trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu metformină.
Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale
terapiei cu metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe
termen îndelungat în această privinţă. De aceea, se recom andă o urmărire atentă a efectului terapiei cu
metformină asupra acestor parametrii la copii, în special la copii în perioada pre- pubertară.
Copii cu vârst e cuprinse între 10 şi 12 ani
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină în administrare
la aceşti a nu este diferită de eficacitatea şi siguranţa la copii mai mari şi adolescenţi, se recomandă o
atenţi e deosebită prescrierii clorhidratului de metformină la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii
Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei.
Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în con tinuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, metformin a nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în
cazurile în care se asociază cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree
sau meglitinide) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
Alcool etilic
Intoxicaţia acut ă cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, în special în caz de:
post alimentar sau malnutriţie, insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic.
Substanţe iodate de contrast
5
Administrarea intravasculară a substanţelot iodate de contrast poate determina insuficienţă renală,
ducând la acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu metfo rmină trebuie
întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore
după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct.
4.4).
La pacienții cu insuficiență r enală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea administrării de
substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea
și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult .
Asocieri care necesită precauţii de utilizare
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă ( de exemplu glucocorticoizii (administraţi
sistemic sau local ) şi simpatomimetice ):
Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă
este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după
întreruperea lui .
Diuretice, în special diuretice de ansă:
Pot creşte riscul de acidoză lactică prin reducerea funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un ri sc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la femei însărcinate nu indică un risc crescut de
anomalii congenitale. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii,
dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul
zaharat să nu fie tratat cu metformină, ci cu insul ină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât
mai apropiate de normal şi a reduce riscul de apariţie al malformaţiilor la făt.
Alăptare a
Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-
născuţi/copii al ăptaţi. Deorece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în
timpul tratamentului cu metformină. Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină
trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc d e apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate a
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de
metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă
recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Metformin a utilizat ă în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează
metformină în asociere cu alte antidiabetice ( de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide ).
4.8 Reacţii adverse
La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere
abdominală şi pierderea apetitului, ca re dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor,
se recomandă administrarea de metformină în 2 sau 3 pr ize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină .
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10): m ai puţin frecvent e (≥1/1000 şi <1/100): rare (≥1/10000 şi <1/1000): f oarte rare (<1/10000.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare
• Acidoza lactică (v ezi pct. 4.4.)
• Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 însoţită de sc ăderea concentraţiei plasmatice
de vitamina B
12 , în cazul utilizării metforminei pe o perioadă îndelungată.
• Acest fapt trebuie luat în considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Modificarea gustului .
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente
• Tulburări gastro- intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea
apetitului alimentar. Ace ste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi
în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro -intestinale, se
recomandă ca metformina să fie administrată în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sa u după
masă. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro -intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare
• Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la
întreruperea terapiei cu m etformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare
• Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Copii și adolescenți
Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie
pe diatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an,
evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
La administrarea de doze de clorhidrat de m etformină de până la 85 g nu s-a observat apariţia
hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul de
metformină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie
o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului . Hemodializa este cea mai eficace metodă de
eliminare a lactatului şi a metformin ei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parent erale, exclusiv insuline, biguanide , codul ATC:
A10B A02.
Mecanism de acțiune
M etformin a este o biguanidă cu efect e antihiperglicemiante, scăzând concentraţia bazală şi
postprandială a glucozei . Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu determină hipoglicemie.
M etformin a acţionează prin 3 mecanisme:
• reducerea producerii de glucoză hepatic ă prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei.
• la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la ni vel periferic.
• întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
M etformin a stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen- sintazei.
M etformin a creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză
(G LUT) cunoscuţi .
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o
scădere m odestă în greutate.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are şi un efect favorabil asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau
lung după administrarea de doze terapeutice: metformina reduce valoarea colesterolului total, LDL-
colesterolului şi trigliceridelor plas matice.
Eficacitatea clinică
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pac ienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformi nă după eşecul controlului doar prin
regim alimentar, a arătat următoarele:
• o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul
zaharat în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi -ani), comparativ cu
grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi -ani), p = 0,0023 şi faţă de
tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente /
pacienţi -ani), p = 0,0034 ;
8
• o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat:
metformină 7,5 evenimente / 1000 pacienţi -ani -, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente
/ 1000 pacienţi -ani -, p = 0,017;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13, 5
evenimente / 1000 pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6
evenimente / 1000 pacienţi -ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi
grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021) ;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente /
1000 pacienţi -ani, numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani (p = 0,01).
Pentru cazurile utilizării metformin ei ca a doua linie de terap ie în asociere cu o sulfoniluree, nu s- a
stabilit beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s -a folosit asocierea metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar
beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Copii şi adolescenţi
Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16
ani, trataţi timp de 1 an cu metformină au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După a dministrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, sub formă de comprimate,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă în aproxima tiv 2 ore şi 30 minute (tmax).
Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de circa 50 – 60% la subiecţi
sănătoşi. După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 –
30%.
După administrarea orală, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se consideră că
farmacocinetica absorbţiei metforminei este nelineară.
În condiţiile administrării dozelor recomandate conform schemei terapeutice ,concentraţia plasmatică
în platou este atinsă între 24 şi 48 ore şi este în general sub 1 microgram/ml. Concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) de metformină în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5 micrograme/ml, chiar şi după
administrarea de doze maxime.
Aportul alimentar scade şi încetineşte uşor absorbţia metformin ei. Astfel, după administrarea orală a
unui comprimat de 850 mg, s -a constatat o co ncentraţiei plasmatică mai mică cu 40%, o scădere a
ASC (aria de sub curbă) cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Distribuţie
Legarea de pro teinele plasmatice este neglijabilă. Metformin a se distribuie în eritrocite .
Concentraţia maximă în s ânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. V olumul mediu de
distribuţie variază între 63 şi 276 l.
Metabolizare:
M etformin a este excretat ă ca atare în urină. La om nu s-au identificat metaboliţi.
Eliminare
9
Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a metfor minei prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare , este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance- ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al
creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea
concentraţiei de metformină în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
D atele disponibile referitoare la pacienţii cu i nsuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi
reali zată o estimare sigur a a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea do zei trebuie efectuată pe
consi deraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Studiu în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de
metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr -un singur studiu.
După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) şi expunere a sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s -au administrat doze repetate de 500
mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste
date au o relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxici tatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
P ovidonă K 30
S tearat de magnezi u
F ilm
H ipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
u
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Glucophage 500 mg comprimate filmate sunt disponibile î n :
Cutii din carton cu blistere din PVC/ Al cu 1 (x100), 9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120,
200, 500, 600 sau 1000 de comprimate
Flacoane d in plastic (polietilenă de înaltă densitate) cu capac (polipropilenă) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii cu 21, 30, 40, 50, 60, 100, 120, 300, 400, 500, 600 sau 1000
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglement ările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Santé s.a.s
37 rue Saint - Romain
69379 L YON Cedex 08 Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7536/20 15/01-29
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoir i a autoriza ţie i: aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 500 mg corespunzător la metformină 390 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, convexe, de culoare albă, avâ nd diametrul de 12 mm ş i înă lţimea de 5
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când regimul
alimentar şi exerciţiile fizice nu au realizat un control adecvat al glicemiei.
• La adulţi , Glucophage po ate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice
orale sau cu insulină.
• La copiii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, Glucophage po ate fi utilizat în monoterapie sau
în asociere cu insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca
terapie de pr imă linie dup ă ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s- a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi modde administrare
Doze
Adulţi
În m onoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale
Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină de 2- 3 ori pe zi, administrat
în timpul meselor sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolerabilitatea gastro -intestinală.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 3 g pe zi, administrat ă fracţionat în 3
prize .
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
începe tr atamentul cu metformină în dozele indicate mai sus.
2
Asocierea cu insulina
Asocierea metformin ei cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei.
Clorhidratul de metformină se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3
ori pe zi, în timp ce doza de insulină se ajustează în funcţie de valorile glicemiei.
Persoane în vârstă
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformină
s e va ajusta după eval uarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4) .
Pacienți cu insuficiență renală
Metformina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală moderată , stadiul 3a (clearance- ul
creatininei sau rata de filtr are glomerulară (RFG) cu valori cuprinse între 45 și 59 ml/min) doar în
absența altor factori care pot crește riscul de acidoză lactică, iar dozele vor fi ajustate după cum
urmează : D oza inițială este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină, o dată pe zi. Doza
maximă zilnică este de 1000 mg, fracționată în 2 doze. Funcția renală trebuie atent monitorizată (la
fiecare 3 -6 luni).
În cazul în care clearance -ul creatininei sau RFG ajunge la valori sub 45 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie întreru pt imediat.
Copii şi adolescenţi
Monoterapie şi în asociere cu insulina
• Glucophage poate fi utilizat la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi.
• Doza iniţială uzuală este 500 sau 850 mg clorhidrat de metformină o dată pe zi, administrată
în tim pul sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile măsurate ale glicemiei. Creşterea lentă a
dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro- intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de
metformină este 2 g pe zi, admi nistrată fracţionat în 2 sau 3 prize.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la metformină sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct.6.1 .
• Cetoacidoză diabetică, pre- comă diabetică.
• Insuficienţă renală moderată (stadiul 3b) şi severă sau disfuncţ ie renală (clearance- ul
creatininei sau RFG < 45 ml/min).
• Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc .
• Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice) ,
cum sunt: insuficienţ a cardiacă decompensată , insuficiența respiratorie, infarct miocardic
recent, şoc.
• Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă (cu o rata mare de mortalitate în
absenţa unui tratament rapid instituit ), care poate surveni consecutiv acumulării metformin ei. Cazurile
de acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformină au apărut în primul rând la pacienţi
diabetici cu insuficienţă renală agravată sau înrăutățirea acută a funcției renale . O aten ţie specială
3
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidrat are
(diaree sev eră sau vărsături) sau la iniţierea tratamentului cu antihipertensive, diuretice şi la începutul
terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În afecţiunile acute menţionate, tratamentul cu
metformină trebuie temporar întrerupt.
Pentru a evita acido za lactică trebuie luaţi în cosiderare alţi factori de risc asociaţi cum sunt diabet
zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, ingestie excesivă de alcool etilic,
insuficienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie (cum ar fi insufuciență cardiacă
decompensată, infarct miocardic acut) (vezi pct. 4.3).
Riscul de a cidoză lactică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum
sunt crampe musculare, tulburări digestive cum sunt dureri abdominale şi astenie severă. Pacienţii
trebuie instruiţi să anunţe imediat medicul dacă apar aceste simptome, în special dacă pacienţii au avut
anterior o bună toleranţă la metformină. Tratamentul cu metformină trebuie întrerupt, cel puţin
temporar, până când situa ţia este clarificată. Trebuie evaluată reintroducerea met forminei av ând în
vedere raportul individual beneficiu /risc şi funcţia renală.
Diagnostic:
Acidoza lactică este caracterizată de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale și hipotermie urmate
de comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH -ului sanguin,
creşterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. În caz
de acidoz ă lactică pacientul trebuie internat imediat ( vezi pct. 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice .
F uncţia renală
Deoarece metformin a este excretat ă prin rinichi, clearance- ul creatininei (acesta poate fi determinat
din valorile creatininei serice p rin utilizarea formulei Cockcroft -Gault) sau RFG trebuie determinat
înainte de iniţierea tratamentului, iar apoi în mod periodic astfel:
• cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
• cel puţin de 2 – 4 ori pe an la pacienţii cu clearance- ul creatininei la limita inferioară a
valorilor normale şi la pacienţii vârstnici .
În cazul în care clearance – ul creatininei sau RFG este mai mic de 45 ml/min metformin a este
contraindicat ă (vezi pct. 4.3).
Reducerea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. O atenţie specială
trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidratare
sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensive, diuretice și la începerea u nei terapii cu
antiinflamato are nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Funcția cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai c rescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina
poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a
funcției cardiace și renale.
Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuf iciență cardiacă acută și instabilă
(vezi pct.4.3).
Administrarea substanţelor iodate de contrast
4
Administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice poate
conduce la insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate crește riscul
de acidoză lactică. La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG > 60 ml/min , tratamentul cu
metformină trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului, şi nu se va administra din nou mai
devreme de 4 8 ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată
mai mult (vezi pct. 4.5).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 de ore înaintea administrării
de substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 4 8 ore după
aceea și numai după ce funcția renală a fost reevaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Utilizarea metformin ei trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale elective
efectuate sub anestezie generală, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat
mai devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce
funcţia renală s -a restabilit.
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet zaharat tip 2 trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu metformină.
Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale
terapiei cu metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe
termen îndelungat în această privinţă. De aceea, se recom andă o urmărire atentă a efectului terapiei cu
metformină asupra acestor parametrii la copii, în special la copii în perioada pre- pubertară.
Copii cu vârst e cuprinse între 10 şi 12 ani
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină în administrare
la aceşti a nu este diferită de eficacitatea şi siguranţa la copii mai mari şi adolescenţi, se recomandă o
atenţi e deosebită prescrierii clorhidratului de metformină la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii
Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei.
Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în con tinuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, metformin a nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în
cazurile în care se asociază cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree
sau meglitinide) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată
Alcool etilic
Intoxicaţia acut ă cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, în special în caz de:
post alimentar sau malnutriţie, insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic.
Substanţe iodate de contrast
5
Administrarea intravasculară a substanţelot iodate de contrast poate determina insuficienţă renală,
ducând la acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu metfo rmină trebuie
întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore
după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct.
4.4).
La pacienții cu insuficiență r enală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse
între 45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea administrării de
substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea
și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult .
Asocieri care necesită precauţii de utilizare
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă ( de exemplu glucocorticoizii (administraţi
sistemic sau local ) şi simpatomimetice ):
Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă
este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după
întreruperea lui .
Diuretice, în special diuretice de ansă:
Pot creşte riscul de acidoză lactică prin reducerea funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un ri sc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la femei însărcinate nu indică un risc crescut de
anomalii congenitale. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii,
dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul
zaharat să nu fie tratat cu metformină, ci cu insul ină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât
mai apropiate de normal şi a reduce riscul de apariţie al malformaţiilor la făt.
Alăptare a
Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-
născuţi/copii al ăptaţi. Deorece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în
timpul tratamentului cu metformină. Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină
trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc d e apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate a
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de
metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă
recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Metformin a utilizat ă în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează
metformină în asociere cu alte antidiabetice ( de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide ).
4.8 Reacţii adverse
La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere
abdominală şi pierderea apetitului, ca re dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor,
se recomandă administrarea de metformină în 2 sau 3 pr ize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină .
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10): m ai puţin frecvent e (≥1/1000 şi <1/100): rare (≥1/10000 şi <1/1000): f oarte rare (<1/10000.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare
• Acidoza lactică (v ezi pct. 4.4.)
• Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 însoţită de sc ăderea concentraţiei plasmatice
de vitamina B
12 , în cazul utilizării metforminei pe o perioadă îndelungată.
• Acest fapt trebuie luat în considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Modificarea gustului .
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente
• Tulburări gastro- intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea
apetitului alimentar. Ace ste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi
în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro -intestinale, se
recomandă ca metformina să fie administrată în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sa u după
masă. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro -intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare
• Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la
întreruperea terapiei cu m etformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare
• Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Copii și adolescenți
Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie
pe diatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an,
evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
La administrarea de doze de clorhidrat de m etformină de până la 85 g nu s-a observat apariţia
hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul de
metformină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie
o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului . Hemodializa este cea mai eficace metodă de
eliminare a lactatului şi a metformin ei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parent erale, exclusiv insuline, biguanide , codul ATC:
A10B A02.
Mecanism de acțiune
M etformin a este o biguanidă cu efect e antihiperglicemiante, scăzând concentraţia bazală şi
postprandială a glucozei . Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu determină hipoglicemie.
M etformin a acţionează prin 3 mecanisme:
• reducerea producerii de glucoză hepatic ă prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei.
• la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la ni vel periferic.
• întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
M etformin a stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen- sintazei.
M etformin a creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză
(G LUT) cunoscuţi .
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o
scădere m odestă în greutate.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are şi un efect favorabil asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau
lung după administrarea de doze terapeutice: metformina reduce valoarea colesterolului total, LDL-
colesterolului şi trigliceridelor plas matice.
Eficacitatea clinică
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pac ienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformi nă după eşecul controlului doar prin
regim alimentar, a arătat următoarele:
• o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul
zaharat în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi -ani), comparativ cu
grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi -ani), p = 0,0023 şi faţă de
tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente /
pacienţi -ani), p = 0,0034 ;
8
• o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat:
metformină 7,5 evenimente / 1000 pacienţi -ani -, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente
/ 1000 pacienţi -ani -, p = 0,017;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13, 5
evenimente / 1000 pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6
evenimente / 1000 pacienţi -ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi
grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021) ;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente /
1000 pacienţi -ani, numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani (p = 0,01).
Pentru cazurile utilizării metformin ei ca a doua linie de terap ie în asociere cu o sulfoniluree, nu s- a
stabilit beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s -a folosit asocierea metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar
beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Copii şi adolescenţi
Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16
ani, trataţi timp de 1 an cu metformină au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După a dministrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, sub formă de comprimate,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă în aproxima tiv 2 ore şi 30 minute (tmax).
Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de circa 50 – 60% la subiecţi
sănătoşi. După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 –
30%.
După administrarea orală, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se consideră că
farmacocinetica absorbţiei metforminei este nelineară.
În condiţiile administrării dozelor recomandate conform schemei terapeutice ,concentraţia plasmatică
în platou este atinsă între 24 şi 48 ore şi este în general sub 1 microgram/ml. Concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) de metformină în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5 micrograme/ml, chiar şi după
administrarea de doze maxime.
Aportul alimentar scade şi încetineşte uşor absorbţia metformin ei. Astfel, după administrarea orală a
unui comprimat de 850 mg, s -a constatat o co ncentraţiei plasmatică mai mică cu 40%, o scădere a
ASC (aria de sub curbă) cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Distribuţie
Legarea de pro teinele plasmatice este neglijabilă. Metformin a se distribuie în eritrocite .
Concentraţia maximă în s ânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. V olumul mediu de
distribuţie variază între 63 şi 276 l.
Metabolizare:
M etformin a este excretat ă ca atare în urină. La om nu s-au identificat metaboliţi.
Eliminare
9
Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a metfor minei prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare , este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance- ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al
creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea
concentraţiei de metformină în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
D atele disponibile referitoare la pacienţii cu i nsuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi
reali zată o estimare sigur a a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea do zei trebuie efectuată pe
consi deraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Studiu în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de
metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr -un singur studiu.
După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) şi expunere a sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s -au administrat doze repetate de 500
mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste
date au o relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxici tatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
P ovidonă K 30
S tearat de magnezi u
F ilm
H ipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
u
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Glucophage 500 mg comprimate filmate sunt disponibile î n :
Cutii din carton cu blistere din PVC/ Al cu 1 (x100), 9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120,
200, 500, 600 sau 1000 de comprimate
Flacoane d in plastic (polietilenă de înaltă densitate) cu capac (polipropilenă) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii cu 21, 30, 40, 50, 60, 100, 120, 300, 400, 500, 600 sau 1000
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglement ările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Santé s.a.s
37 rue Saint - Romain
69379 L YON Cedex 08 Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7536/20 15/01-29
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoir i a autoriza ţie i: aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
