GLUCOPHAGE 1000 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE 1000 mg comprimat e filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformin ă 1000 mg , corespunzător la metformină 780 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate ovale, biconvexe, albe, cu o linie mediană pe ambele feţe, gravate cu “1000” pe una
din fe ţe av ând dimensiunile de 19 mm x 10,5 mm sşi î nălţimea de 6,4 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeu tice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în special la pacienţii supraponderali, atunci când doar regimul
alimentar si exerciţiile fizice nu realizează un control adecvat al glicemiei.
• La adulţi, Glucophage poate fi folosit ca monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau
cu insulină.
• La copii cu vârste de peste 10 ani şi adolescenţi, Glucophage poa te fi administrat în monoterapie
sau în asociere cu insulina.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se adm inistrează metformin ă ca
terapie de primă linie, după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului, (vezi pct. 5.1.).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
În m onoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale
Doza in iţială uzuală este 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină , de 2-3 ori pe zi, administrată în
timpul meselor sau după masă.
2
După 10-
15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. C reşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolera bilitatea gastro-intestinală.
La pacienţii la care se administrează doze mari de clorhidrat de metformină (2 -3 g pe zi), se pot înlocui
două comprimate de Glucophage 500 mg cu un comprimat de Glucophage 1000 mg.
Doza maximă recomandată este de 3 g clorhidrat de metformină pe zi, fracţionat în 3 prize pe zi.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
institui tratamentul cu metformin ă în dozele in dicate mai sus.
Asocierea cu insulina
Asocierea metformin ei cu insulin a se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei.
M etformin a se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 – 3 ori pe zi, în timp ce
doza de insulină va fi ajustată în funcţie de valorile glicemiei.
Persoane în vârstă
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformină
trebuie ajusta tă după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4.).
Pacienți cu insuficiență renală
Metformina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală moderată stadiul 3a (clearance-ul
creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) cu valori cuprinse între 45 și 59 ml/min) doar în absența
altor factori care pot crește riscul de acidoză lactică, iar dozele vor fi ajustate după cum urmează :
D oza inițială este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină, o dată pe zi. Doza maximă zilnică este
de 1000 mg, fra cționată în 2 doze. Funcția renală trebuie atent monitorizată (la fiecare 3- 6 luni).
În cazul în care clearance -ul creatininei sau RFG ajunge la valori sub 45 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie întrerupt imediat.
Copii şi adolescenţi
Monoterapie şi asociere cu insulin ă
• Glucophage poa te fi utilizat la cop ii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi.
• Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg metformină o dată pe zi, administrată în timpul sau
după mese.
După 10- 15 zile doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolera bilitatea gastro -intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformin ă este
de 2 g pe zi, administrată fracţionat în 2- 3 prize.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la metformin ă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1.
• Cetoacidoză diabetică, pre- comă diabetică.
• Insuficienţă renală moderată (stadiul 3b) şi severă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatinin ei sau
RFG < 45 ml /min).
• Afecţiuni acute ce po t afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc .
3
•
Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice) , cum
sunt: insuficienţa cardiacă decompensată, insuficiența respiratorie, infarct miocardic recent, şoc.
• Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă (cu o rată mare de mortalitat e în
absenţa unui tratament rapid instituit), ce poate surveni consecutiv acumulării de metformin ă. Cazurile de
acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformin ă au apărut în primul rând la pacienţii diabetici cu
insuficienţă renală agravată sau înrăutățirea acută a funcției renale. O atenţie specială trebuie acordată în
situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidrat are (diaree severă sau
vărsături) sau la iniţierea tratamentului cu antihipertensive, diuretice şi la începutul terapiei cu
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În afecţiunile acute menţionate, tratamentul cu metformină trebuie
temporar întrerupt.
Pentru a evita acidoz a lactică trebuie luaţi în cosiderare alţi factori de risc asociaţi cum sunt: diabet
zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, ingestie excesivă de alcool etilic,
insuficienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie (cum ar fi insufuciență cardiacă decompensată,
infarct miocardic acut) (vezi pct. 4 .3).
Riscul acidozei lactic e trebuie considerat în eventualitatea unor semne nespecifice cum sunt crampe
musculare, tulburări digestive precum durer i abdominal e şi astenie severă. Pacienţii trebuie instruiţi să
anunţe imediat medicul dacă apar aceste simp tome, în special dacă pacienţii au avut anterior o bună
toleranţă la metformină. Tratamentul cu metformină trebuie întrerupt, cel puţin temporar, până când
situaţia este clarificată. Trebuie evaluată reintroducerea metorminei având în vedere raportul indiv idual
beneficiu/ risc şi funcţia renală.
Diagnostic:
Acidoza lactică este caracterizată de dispnee de tip acidotic, dureri abdominal e și hipotermie urmate de
comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH -ului sanguin, cre şterea
lactatului plasmatic peste 5 mmol/L, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. pacientul trebuie
internat imediat (vezi pct. 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice.
Funcţia renală
D eoarece metformin a este excretat ă prin rinichi, clearance- ul creatininei (acesta poate fi determinat din
valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft -Gault) sau RFG trebuie determinat înainte de
iniţierea tratamentului, iar apoi în mod re gulat astfel:
• cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
• cel puţin de 2 – 4 ori pe an la bolnavii cu clearance-ul creatininei la limita inferioară a valorilor
normale şi la persoanele în vârstă.
În cazul în care clearance- ul creatininei sau RFG este mai mic de 45 ml/min, metformina este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
4
Reducer
ea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. O atenţie specială t rebuie
acordată în situaţiile în care funcţia normală a rinichilor poate fi afectată, de exemplu în caz de
deshidratare sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensiv e, diuretice şi la începerea unei
terapii cu antiinflamato are nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Funcția cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina
poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardia că cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a
funcției cardiace și renale.
Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă
(vezi pct.4.3).
Administrarea de substanţe iodate de contrast
Administ rarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice poate conduce
la insuficienţă renală . Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate predispune la creșterea
riscului de acidoză lactică. La pacienții cu clearan ce –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou, mai
devreme de 48 ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorat ă mai
mult (vezi pct. 4.5).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse între
45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 de ore înaintea administrării de
substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 4 8 ore după aceea și
numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Utilizarea metforminei trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale electiveefectuate
sub anestezie generală , rahianestezie sau anestezie peridurală şi tratamentul poate fi reluat nu mai
devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce funcţia renal ă
s -a restabilit .
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet zaharat de tip 2 trebuie confirmat înaintea începerii terapiei cu metformin ă.
Pe parcursul studiilor clinice cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale terap iei cu
metformin ă asupra creşterii şi a dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe termen
înde lung at în această privinţă. De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului terapiei cu
metformină asupra acestor parametri la copii, în special la copii în perioada pre- puberta ră.
Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani
5
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi efi
cacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină la copii cu vârste
cuprinse între 10 şi 12 ani, nu este diferită de efi cacitatea şi siguranţa la adolescenţi, se recomandă o
atenţie deosebită prescrierii metformin ei la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii
Toţi pa cienţii trebuie să continue regimul alimentar, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe
parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaha rat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, metformina nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în
cazurile în care se asociază cu insulină sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree sau
meglitinide) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă, nerecomandată
Alcoolul etilic :
Intoxicaţia acută cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică , în special în caz de:
post alimentar sau malnutriţi e ori insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic.
Substanţele iodate de contrast
Administrarea intravasculară a substanţelot iodate de contrast poate determina insuficienţă renală, ducând
la acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu metformină trebuie
întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după
aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.4).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse între
45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea administrării de substanțe
de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea și numai după
ce funcția renală a fost re- evaluată și nu este deteriorată mai mult.
Asocieri ce necesită precauţii de utilizare
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizii (administraţi sistemic
sau local), şi simpatomimetice ):
Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este
cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după
întreruperea lui.
6
Diuretice, în special diuretice de ansă
Acestea pot creşte riscul de acidoză lactică prin reducerea funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un risc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
Date limitate referitoare l a utilizarea metforminei la femei însărcinate nu indică un risc crescut de
anomalii congenitale. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcin ii, dezvolt ării
embrio nare sau fetal e, naşter ii sau dezvolt ării post -natal e (vezi pct. 5.3) .
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul să nu
trebuie tratat cu metformin ă, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât mai apropiate
de normal, în vederea reducerii riscului de apariţie al malformaţiilor la făt.
Alăptare a
Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou- născuţi/copii
alăptaţi. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul
tr atamentului cu metformină.
Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină trebuie să aibă în vedere beneficiul
alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate a
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină
în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om
pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
4.7 Efecte asupra capacităţii d e a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
M etformin a utilizată în m onoterapi e nu determină hipoglicemie şi , de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi
asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează metformină în asociere cu alte antidiabetice ( de exemplu
sulfoniluree, insulină sau meglitinide).
4.8 Reacţii adverse
La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durer e
abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se
recomandă administrarea de metformin în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.
Următoarele reacţii adverse pot apărea sub tratamentul cu metformină .
Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥1/100 şi <1/10;
mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100; rare ≥ 1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000.
7
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, r
eacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare
• Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.)
• Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 însoţită de sc ăderea concentraţiei plasmatice de
vit amina B
12 , în cazul utilizării metforminei pe o perioadă îndelungată.
Acest fapt trebuie luat în considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Modificarea gustului.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente
• T ulburări gastro-intestinale c um sunt: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale ş i pierderea
apetitului alimentar. Ele apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea
cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni ac este tulburări gastro-intestinale, se recomandă să se
administreze metformină în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după acestea. De asemenea,
creştere a lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală .
Tulburări hepatobiliare
Foart e rare
• C azuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea
terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare
• R eacţii cutanate c um sunt eritem, prurit, urticarie.
Copii şi adolescenţi
Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie
pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an,
evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raport ului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a M edicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
8
4.9
Supradozaj
La administrarea de doze de metformin ă de până la 85 g nu s -a observat apariţia hipoglicemiei, deşi în
asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul sa u prezenţa unor factori de risc
pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea
pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei o constituie hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FA RMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, biguanide , codul ATC: A10BA02
Mecanism de acțiune
M etformin a este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei , scăzând concentraţia bazală şi
postprandială a gl ucozei. Nu stimulează secreţia insulinică şi de aceea nu determină hipoglicemie.
M etformin a acţionează prin 3 mecanisme:
• reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei,
• la nivel muscular, prin creşterea sensibil ităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la nivel periferic,
• întârzie rea absorbţi ei intestinal e a glucozei.
M etformin a stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen- sintetazei.
M etformin a creşte capacit atea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei
(GLUT) cunoscuţi.
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o
scădere m odestă în greutate .
La om , independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformin a are efecte favorabile asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung
după administrarea de doze terapeutice: metfor mina reduce valoarea colesterolului total, LDL -
colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Eficacitate clinică:
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină , ca medicament de primă linie, după
eşecul controlului doar prin regim alimentar, a arătat următoarele:
• o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în
grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi -ani), comparativ cu grupul numai cu
9
regim
alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi -ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul asociat cu
sulfoniluree şi grupurile d e monoterapie cu insulină (40,1 evenimente / pacienţi-ani), p = 0,0034;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: metformin a 7,5
evenimente / 1000 pacienţi -ani, respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri / 1000 pacienţi -ani, p =
0,017 ;
• reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin a 13,5 evenimente /
1000 pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente / 1000
pacienţi -ani, (p = 0,011) şi faţă de tratamentul trata mentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de
monoterapie cu insulină 18,9 evenimente / pacienţi- ani, (p = 0,021) ;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin a 11 evenimente / 1000
pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani, (p
= 0,01).
Pentru cazurile utilizării metformin ei ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfonilu ree nu s -a stabilit
beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s -a folosit asocierea me tformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar
beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Copii și adolescenți
Studii clinice controlate pe o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16 ani,
trataţi timp de 1 an cu metformină , au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de metformină, sub formă de comprimat, concentraţia plasmatică
maximă (C
max) este atinsă în aproximativ 2 ore şi 30 minute (tmax). Biodisponibilitatea absolută a
comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de circa 50 – 60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea
orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 – 30%.
Du pă administrarea orală, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se consideră că
farmacocinetica absorbţiei metforminei este nelineară.
În condiţiile administrării metforminei conform dozelor recomandate în conform schemei terapeutic e,
concent raţia plasmatică în platou este atinsă între 24 şi 48 ore şi este în general sub 1 microgram /ml.
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de metformină în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5
micrograme /ml, chiar şi după administrarea de doze maxime.
Apor tul alimentar scade şi încetineşte uşor absorbţia metforminei. Astfel, după administrarea unei doze de
850 mg, s -a constatat o concentraţiei plasmatică mai mică de 40%, o scădere a ASC (aria de sub curbă)
cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatic e maxime . Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută .
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. O parte din metformină se distribuie în eritrocite.
Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi timp.
10
Globulele roşii reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie. Volumul mediu de
distribuţie
(Vd) este cuprins între 63 – 276 L.
Metabolizare
M etformin a este excreta tă ca atare în urină. La om nu s -au identificat metaboliţi.
Eliminare
Clearance- ul renal al metforminei este peste 400 ml/min, ceea ce arată că metformina este eliminată prin
filtrare glomerul ară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance- ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei
şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este pre lungit, determinând creşterea concentraţiei
clorhidratului de metformin ă în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
D atele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi
reali zată o estim are sigura a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea do zei trebuie efectuată pe
consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Studii în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg metformină, a arătat
că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studii în doze repetate : rezultatele provin doar dintr -un singur studiu.
După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (A SC
0- t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s-au administrat doze repetate de 500 mg
pe zi timp de 14 zile , deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o
relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclini ce nu au evidenţi at nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice priv ind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitate,
carcinogen itate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere .
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
11
P
ovidona K 30
Stearat de magneziu
Film
H ipromeloză
Macrogol 400
Macrogol 8000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicam ent nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Glucophage 1000 mg comprimate filmate este disponibil în:
Cutii d in carton cu blistere din PVC/AL cu 1(x30), 20,30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 sau 600 de
comprimate
Flaco ane din plastic (polietilenă de înaltă densitate) cu capac (polipropilenă) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii cu 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 sau 600 de comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializat e.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Santé s.a.s
37 rue Saint - Romain
69379 L YON Cedex 08 Franţa
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7538/20 15/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
12
Data ultimei r
eînnoiri a autorizaţie i: aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE 1000 mg comprimat e filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformin ă 1000 mg , corespunzător la metformină 780 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate ovale, biconvexe, albe, cu o linie mediană pe ambele feţe, gravate cu “1000” pe una
din fe ţe av ând dimensiunile de 19 mm x 10,5 mm sşi î nălţimea de 6,4 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeu tice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în special la pacienţii supraponderali, atunci când doar regimul
alimentar si exerciţiile fizice nu realizează un control adecvat al glicemiei.
• La adulţi, Glucophage poate fi folosit ca monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau
cu insulină.
• La copii cu vârste de peste 10 ani şi adolescenţi, Glucophage poa te fi administrat în monoterapie
sau în asociere cu insulina.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se adm inistrează metformin ă ca
terapie de primă linie, după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului, (vezi pct. 5.1.).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
În m onoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale
Doza in iţială uzuală este 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină , de 2-3 ori pe zi, administrată în
timpul meselor sau după masă.
2
După 10-
15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. C reşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolera bilitatea gastro-intestinală.
La pacienţii la care se administrează doze mari de clorhidrat de metformină (2 -3 g pe zi), se pot înlocui
două comprimate de Glucophage 500 mg cu un comprimat de Glucophage 1000 mg.
Doza maximă recomandată este de 3 g clorhidrat de metformină pe zi, fracţionat în 3 prize pe zi.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
institui tratamentul cu metformin ă în dozele in dicate mai sus.
Asocierea cu insulina
Asocierea metformin ei cu insulin a se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei.
M etformin a se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 – 3 ori pe zi, în timp ce
doza de insulină va fi ajustată în funcţie de valorile glicemiei.
Persoane în vârstă
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformină
trebuie ajusta tă după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4.).
Pacienți cu insuficiență renală
Metformina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală moderată stadiul 3a (clearance-ul
creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) cu valori cuprinse între 45 și 59 ml/min) doar în absența
altor factori care pot crește riscul de acidoză lactică, iar dozele vor fi ajustate după cum urmează :
D oza inițială este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină, o dată pe zi. Doza maximă zilnică este
de 1000 mg, fra cționată în 2 doze. Funcția renală trebuie atent monitorizată (la fiecare 3- 6 luni).
În cazul în care clearance -ul creatininei sau RFG ajunge la valori sub 45 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie întrerupt imediat.
Copii şi adolescenţi
Monoterapie şi asociere cu insulin ă
• Glucophage poa te fi utilizat la cop ii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi.
• Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg metformină o dată pe zi, administrată în timpul sau
după mese.
După 10- 15 zile doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolera bilitatea gastro -intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformin ă este
de 2 g pe zi, administrată fracţionat în 2- 3 prize.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la metformin ă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1.
• Cetoacidoză diabetică, pre- comă diabetică.
• Insuficienţă renală moderată (stadiul 3b) şi severă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatinin ei sau
RFG < 45 ml /min).
• Afecţiuni acute ce po t afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc .
3
•
Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice) , cum
sunt: insuficienţa cardiacă decompensată, insuficiența respiratorie, infarct miocardic recent, şoc.
• Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă (cu o rată mare de mortalitat e în
absenţa unui tratament rapid instituit), ce poate surveni consecutiv acumulării de metformin ă. Cazurile de
acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu metformin ă au apărut în primul rând la pacienţii diabetici cu
insuficienţă renală agravată sau înrăutățirea acută a funcției renale. O atenţie specială trebuie acordată în
situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de deshidrat are (diaree severă sau
vărsături) sau la iniţierea tratamentului cu antihipertensive, diuretice şi la începutul terapiei cu
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În afecţiunile acute menţionate, tratamentul cu metformină trebuie
temporar întrerupt.
Pentru a evita acidoz a lactică trebuie luaţi în cosiderare alţi factori de risc asociaţi cum sunt: diabet
zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, ingestie excesivă de alcool etilic,
insuficienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie (cum ar fi insufuciență cardiacă decompensată,
infarct miocardic acut) (vezi pct. 4 .3).
Riscul acidozei lactic e trebuie considerat în eventualitatea unor semne nespecifice cum sunt crampe
musculare, tulburări digestive precum durer i abdominal e şi astenie severă. Pacienţii trebuie instruiţi să
anunţe imediat medicul dacă apar aceste simp tome, în special dacă pacienţii au avut anterior o bună
toleranţă la metformină. Tratamentul cu metformină trebuie întrerupt, cel puţin temporar, până când
situaţia este clarificată. Trebuie evaluată reintroducerea metorminei având în vedere raportul indiv idual
beneficiu/ risc şi funcţia renală.
Diagnostic:
Acidoza lactică este caracterizată de dispnee de tip acidotic, dureri abdominal e și hipotermie urmate de
comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH -ului sanguin, cre şterea
lactatului plasmatic peste 5 mmol/L, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. pacientul trebuie
internat imediat (vezi pct. 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice.
Funcţia renală
D eoarece metformin a este excretat ă prin rinichi, clearance- ul creatininei (acesta poate fi determinat din
valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft -Gault) sau RFG trebuie determinat înainte de
iniţierea tratamentului, iar apoi în mod re gulat astfel:
• cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
• cel puţin de 2 – 4 ori pe an la bolnavii cu clearance-ul creatininei la limita inferioară a valorilor
normale şi la persoanele în vârstă.
În cazul în care clearance- ul creatininei sau RFG este mai mic de 45 ml/min, metformina este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
4
Reducer
ea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. O atenţie specială t rebuie
acordată în situaţiile în care funcţia normală a rinichilor poate fi afectată, de exemplu în caz de
deshidratare sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensiv e, diuretice şi la începerea unei
terapii cu antiinflamato are nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Funcția cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina
poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardia că cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a
funcției cardiace și renale.
Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă
(vezi pct.4.3).
Administrarea de substanţe iodate de contrast
Administ rarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice poate conduce
la insuficienţă renală . Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate predispune la creșterea
riscului de acidoză lactică. La pacienții cu clearan ce –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu
metformină trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou, mai
devreme de 48 ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorat ă mai
mult (vezi pct. 4.5).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse între
45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 de ore înaintea administrării de
substanțe de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 4 8 ore după aceea și
numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Utilizarea metforminei trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale electiveefectuate
sub anestezie generală , rahianestezie sau anestezie peridurală şi tratamentul poate fi reluat nu mai
devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce funcţia renal ă
s -a restabilit .
Copii şi adolescenţi
Diagnosticul de diabet zaharat de tip 2 trebuie confirmat înaintea începerii terapiei cu metformin ă.
Pe parcursul studiilor clinice cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale terap iei cu
metformin ă asupra creşterii şi a dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe termen
înde lung at în această privinţă. De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului terapiei cu
metformină asupra acestor parametri la copii, în special la copii în perioada pre- puberta ră.
Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani
5
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi efi
cacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină la copii cu vârste
cuprinse între 10 şi 12 ani, nu este diferită de efi cacitatea şi siguranţa la adolescenţi, se recomandă o
atenţie deosebită prescrierii metformin ei la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii
Toţi pa cienţii trebuie să continue regimul alimentar, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe
parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaha rat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, metformina nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în
cazurile în care se asociază cu insulină sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree sau
meglitinide) .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă, nerecomandată
Alcoolul etilic :
Intoxicaţia acută cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică , în special în caz de:
post alimentar sau malnutriţi e ori insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic.
Substanţele iodate de contrast
Administrarea intravasculară a substanţelot iodate de contrast poate determina insuficienţă renală, ducând
la acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
La pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG >60 ml/min, tratamentul cu metformină trebuie
întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după
aceea și numai după ce funcția renală a fost re -evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.4).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance –ul creatininei sau RFG are valori cuprinse între
45 şi 60 ml/min) tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea administrării de substanțe
de contrast pe bază de iod şi nu se va administra din nou mai devreme de 48 ore după aceea și numai după
ce funcția renală a fost re- evaluată și nu este deteriorată mai mult.
Asocieri ce necesită precauţii de utilizare
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizii (administraţi sistemic
sau local), şi simpatomimetice ):
Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este
cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după
întreruperea lui.
6
Diuretice, în special diuretice de ansă
Acestea pot creşte riscul de acidoză lactică prin reducerea funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un risc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
Date limitate referitoare l a utilizarea metforminei la femei însărcinate nu indică un risc crescut de
anomalii congenitale. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcin ii, dezvolt ării
embrio nare sau fetal e, naşter ii sau dezvolt ării post -natal e (vezi pct. 5.3) .
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul să nu
trebuie tratat cu metformin ă, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât mai apropiate
de normal, în vederea reducerii riscului de apariţie al malformaţiilor la făt.
Alăptare a
Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou- născuţi/copii
alăptaţi. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul
tr atamentului cu metformină.
Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină trebuie să aibă în vedere beneficiul
alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate a
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină
în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om
pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
4.7 Efecte asupra capacităţii d e a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
M etformin a utilizată în m onoterapi e nu determină hipoglicemie şi , de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi
asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează metformină în asociere cu alte antidiabetice ( de exemplu
sulfoniluree, insulină sau meglitinide).
4.8 Reacţii adverse
La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durer e
abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se
recomandă administrarea de metformin în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.
Următoarele reacţii adverse pot apărea sub tratamentul cu metformină .
Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥1/100 şi <1/10;
mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100; rare ≥ 1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000.
7
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, r
eacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare
• Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.)
• Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 însoţită de sc ăderea concentraţiei plasmatice de
vit amina B
12 , în cazul utilizării metforminei pe o perioadă îndelungată.
Acest fapt trebuie luat în considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Modificarea gustului.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente
• T ulburări gastro-intestinale c um sunt: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale ş i pierderea
apetitului alimentar. Ele apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea
cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni ac este tulburări gastro-intestinale, se recomandă să se
administreze metformină în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după acestea. De asemenea,
creştere a lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală .
Tulburări hepatobiliare
Foart e rare
• C azuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea
terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare
• R eacţii cutanate c um sunt eritem, prurit, urticarie.
Copii şi adolescenţi
Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie
pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an,
evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raport ului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a M edicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
8
4.9
Supradozaj
La administrarea de doze de metformin ă de până la 85 g nu s -a observat apariţia hipoglicemiei, deşi în
asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul sa u prezenţa unor factori de risc
pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea
pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei o constituie hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FA RMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, biguanide , codul ATC: A10BA02
Mecanism de acțiune
M etformin a este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei , scăzând concentraţia bazală şi
postprandială a gl ucozei. Nu stimulează secreţia insulinică şi de aceea nu determină hipoglicemie.
M etformin a acţionează prin 3 mecanisme:
• reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei,
• la nivel muscular, prin creşterea sensibil ităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la nivel periferic,
• întârzie rea absorbţi ei intestinal e a glucozei.
M etformin a stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen- sintetazei.
M etformin a creşte capacit atea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei
(GLUT) cunoscuţi.
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o
scădere m odestă în greutate .
La om , independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformin a are efecte favorabile asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung
după administrarea de doze terapeutice: metfor mina reduce valoarea colesterolului total, LDL -
colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Eficacitate clinică:
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină , ca medicament de primă linie, după
eşecul controlului doar prin regim alimentar, a arătat următoarele:
• o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în
grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi -ani), comparativ cu grupul numai cu
9
regim
alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi -ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul asociat cu
sulfoniluree şi grupurile d e monoterapie cu insulină (40,1 evenimente / pacienţi-ani), p = 0,0034;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: metformin a 7,5
evenimente / 1000 pacienţi -ani, respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri / 1000 pacienţi -ani, p =
0,017 ;
• reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin a 13,5 evenimente /
1000 pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente / 1000
pacienţi -ani, (p = 0,011) şi faţă de tratamentul trata mentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de
monoterapie cu insulină 18,9 evenimente / pacienţi- ani, (p = 0,021) ;
• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin a 11 evenimente / 1000
pacienţi -ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani, (p
= 0,01).
Pentru cazurile utilizării metformin ei ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfonilu ree nu s -a stabilit
beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s -a folosit asocierea me tformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar
beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Copii și adolescenți
Studii clinice controlate pe o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16 ani,
trataţi timp de 1 an cu metformină , au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de metformină, sub formă de comprimat, concentraţia plasmatică
maximă (C
max) este atinsă în aproximativ 2 ore şi 30 minute (tmax). Biodisponibilitatea absolută a
comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de circa 50 – 60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea
orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 – 30%.
Du pă administrarea orală, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se consideră că
farmacocinetica absorbţiei metforminei este nelineară.
În condiţiile administrării metforminei conform dozelor recomandate în conform schemei terapeutic e,
concent raţia plasmatică în platou este atinsă între 24 şi 48 ore şi este în general sub 1 microgram /ml.
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de metformină în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5
micrograme /ml, chiar şi după administrarea de doze maxime.
Apor tul alimentar scade şi încetineşte uşor absorbţia metforminei. Astfel, după administrarea unei doze de
850 mg, s -a constatat o concentraţiei plasmatică mai mică de 40%, o scădere a ASC (aria de sub curbă)
cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatic e maxime . Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută .
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. O parte din metformină se distribuie în eritrocite.
Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi timp.
10
Globulele roşii reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie. Volumul mediu de
distribuţie
(Vd) este cuprins între 63 – 276 L.
Metabolizare
M etformin a este excreta tă ca atare în urină. La om nu s -au identificat metaboliţi.
Eliminare
Clearance- ul renal al metforminei este peste 400 ml/min, ceea ce arată că metformina este eliminată prin
filtrare glomerul ară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance- ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei
şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este pre lungit, determinând creşterea concentraţiei
clorhidratului de metformin ă în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
D atele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi
reali zată o estim are sigura a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea do zei trebuie efectuată pe
consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Studii în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg metformină, a arătat
că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studii în doze repetate : rezultatele provin doar dintr -un singur studiu.
După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (A SC
0- t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s-au administrat doze repetate de 500 mg
pe zi timp de 14 zile , deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o
relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclini ce nu au evidenţi at nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice priv ind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitate,
carcinogen itate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere .
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
11
P
ovidona K 30
Stearat de magneziu
Film
H ipromeloză
Macrogol 400
Macrogol 8000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicam ent nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Glucophage 1000 mg comprimate filmate este disponibil în:
Cutii d in carton cu blistere din PVC/AL cu 1(x30), 20,30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 sau 600 de
comprimate
Flaco ane din plastic (polietilenă de înaltă densitate) cu capac (polipropilenă) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii cu 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 sau 600 de comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializat e.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Santé s.a.s
37 rue Saint - Romain
69379 L YON Cedex 08 Franţa
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7538/20 15/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
12
Data ultimei r
eînnoiri a autorizaţie i: aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
