LIPIVIM 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lipivim 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fenofibrat micronizat 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu corpul de culoare crem opac şi capul de culoare violet opac,
conţinând o pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lipivim este indicat ca supliment al dietei şi al altor tratamente nefarmacologice (de exemplu, activitate
fizică, scădere ponderală) pentru următoarele:
- Tratamentul hipertrigliceridemiei severe, cu sau fără valori mici ale HDL-colesterolului.
- Tratamentul hiperlipidemiei mixte, în cazul în care statinele sunt contraindicate sau nu sunt tolerate.
- Tratamentul hiperlipidemiei mixte la pacienţi cu risc cardiovascular crescut, în asociere cu o statină, în
cazul în care valorile trigliceridelor şi HDL-colesterolului nu sunt controlate în mod adecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Răspunsul terapeutic trebuie monitorizat prin determinări periodice ale concentrațiilor plasmatice ale
lipidelor. În cazul în care nu s-a obținut un răspuns adecvat după câteva luni (de exemplu 3 luni), trebuie
luate în considerare măsuri terapeutice complementare sau diferite.
Doze
Adulți:
Doza recomandată este de 200 mg fenofibrat (o capsulă Lipivim) administrată o dată pe zi.
Populație specială
Pacienți vârstnici:
La pacienții vârstnici se recomandă administrarea dozelor de adult.
2
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală este necesară reducerea dozei în funcție de creatinin clearance, de
exemplu:
Creatinine clearance Doza
< 60 Două capsule de 67 mg
< 20 O capsulă de 67 mg
Insuficiență hepatică
Lipivim 200 mg nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică din cauza lipsei datelor relevante
pentru acești pacienți.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea fenofibratului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există
date disponibile în acest sens.
Prin urmare, utilizarea fenofibratului nu este recomandat la copii și adolescenți sub 18 ani.
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghițite întregi, în timpul mesei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fenofibrat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficiență hepatică (inclusiv ciroză biliară și anomalii persistente ale funcției hepatice);
- Afecțiuni cunoscute ale vezicii biliare;
- Insuficiență renală severă;
- Pancreatită acută sau cronică, cu excepția pancreatitei acute determinate de hipertrigliceridemie severă;
- Antecedente de reacții fotoalergice sau fototoxice în timpul tratamentului cu fibrați sau ketoprofen.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cauze secundare ale hiperlipidemiei:
Înaintea începerii tratamentului cu fenofibrat, trebuie luată în considerare tratarea cauzelor secundare
ale hiperlipidemiei: diabet zaharat tip 2 necontrolat, hipotiroi
dism, sindrom nefrotic, disproteinemie,
boală hepatică obstructivă, tratament farmacologic, alcoolism. În cazul pacientelor cu hiperlipidemie
care utilizează estrogeni sau contraceptive care conţin estrogeni, trebuie stabilit dacă hiperlipidemia
este primară sau secundară (creştere posibilă a valorilor lipidelor determinată de estrogenii
administraţi pe cale orală).
Funcţia hepatică
Similar altor medicamente hipolipemiante, la unii pacienţi au fost raportate creşteri ale valorilor
transaminazelor. În majoritatea cazurilor, aceste creşteri au fost tranzitorii, minore şi asimptomatice.
Se recomandă monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor la fiecare 3 luni în timpul primului an
de
tratament şi apoi periodic. Trebuie acordată atenţie pacienţilor care prezintă creşteri ale valorilor
serice ale transaminazelor şi tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile AST (SGOT) şi ALT (SGPT)
cresc de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale. La apariţia simptomelor specifice hepatitei
(de exemplu, icter, prurit), vor fi efectuate teste de laborator pentru confirmare şi poate fi luată în
considerare întreruperea tratamentului cu fenofibrat.
Pancreas
Pancreatita a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează fenofibrat (vezi pct. 4.3
„Contraindicații” şi 4.8 „Reacții adverse”). Aceasta poate reprezenta un semn de lipsă de eficacitate la
pacienţii cu hipertrigliceridemie severă, un efect direct al medicamentului sau un fenomen secundar
mediat prin formarea de calculi sau noroi biliar, în tractul biliar, ducând la obstrucţia canalului biliar
3
comun.
Sistemul muscular
În timpul administrării fibraţilor sau altor medicamente hipolipidemiante s-au raportat cazuri de
toxicitate musculară, inclusiv cazuri foarte rare de rabdomioliză, cu sau fără afectare renală. Incidenţa
acestor tulburări creşte în caz de hipoalbuminemie şi insuficienţă renală în antecedente.
Pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie şi/sau rabdomioliză, incluzând vârsta
peste 70 de ani, antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare, insuficienţă
renală, hipotiroidism şi consum excesiv de alcool etilic, pot avea un risc crescut de apariţie a
rabdomiolizei. În cazul acestor pacienţi trebuie evaluat atent raportul beneficiu - risc al tratamentului
cu fenofibrat.
Trebuie suspectată apariţia afectării musculare la pacienţii care prezintă mialgie difuză, miozită,
crampe musculare, stare de slăbiciune musculară şi /sau creşteri importante ale concentraţiei CPK
(valori de peste 5 ori mai mari decât valoarea normală). În aceste cazuri, tratamentul cu fenofibrat
trebuie întrerupt.
Riscul de afectare musculară poate fi crescut dacă medicamentul este administrat în asociere cu un alt
fibrat sau un inhibitor de HMG-CoA reductază, mai ales în cazul pre-existenţei unei boli musculare. În
consecinţă, asocierea fenofibratului cu un inhibitor de HMG-CoA reductază sau alt fenofibrat trebuie
rezervată pacienţilor cu dislipidemie mixtă severă şi risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, fără
istoric de boală musculară. Această modalitate de tratament asociat trebuie utilizată cu precauţie,
iar pacienţii
trebuie cu atenţie monitorizaţi pentru observarea promptă a semnelor de afectare
musculară.
Funcţia renală
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul creşterii creatininemiei > 50% limita superioară a valorilor
normale.
Se recomandă determinarea creatininemiei în primele 3 luni după iniţierea tratamentului iar apoi
periodic (pentru recomandări referitoare la doză, a se vedea pct. 4.2. “Doze și mod de administrare”).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Fenofibratul potenţează efectul anticoagulantelor orale şi poate determina creşterea riscului de
sângerare. La pacienţii care efectuează tratament cu anticoagulante orale, trebuie scăzută doza de
anticoagulant cu aproximativ ⅓ la începutul tratamentului şi apoi trebuie ajustată treptat, dacă este
necesar, în funcţie de monitorizarea valorilor INR (International Normalized Ratio).
Prin urmare această asociere nu este recomandată.
Ciclosporină
S-au raportat câteva cazuri severe de insuficienţă renală reversibilă în timpul administrării
concomitente de fenofibrat şi ciclosporină. De aceea, funcţia renală a acestor pacienţi trebuie
monitorizată cu atenţie şi tratamentul cu fenofibrat trebuie întrerupt în caz de alterare severă a
parametrilor de laborator.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau alţi
fibrați
Riscul de apariţie a toxicităţii musculare grave este crescut în cazul în care un fibrat este utilizat
concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau alţi fibraţi. Această modalitate de tratament
asociat trebuie utilizată cu precauţie, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru observarea promptă
a semnelor de afectare musculară (vezi şi pct. 4.4. „Atenționări și precauții speciale pentru utilizare”).
Glitazone:
S-au raportat câteva cazuri de reducere reversibilă paradoxală a HDL-colestrolului, în timpul
administrării concomitente a fenofibratului și glitazonelor. Prin urmare, se recomandă monitorizarea
HDL-colestrolului în cazul în care una din aceste componente se adaugă schemei de tratament, precum
și
întreruperea tratamentului în cazul în care valoarea HDL-colestrolului este prea scăzută.
4
Enzimele citocromului P450
Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani au indicat faptul că fenofibratul şi acidul fenofibric nu
sunt inhibitori ai citocromului (CYP) P450 izoformele CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP1A2.
Aceştia
sunt inhibitori slabi ai CYP2C19 şi CYP2A6 şi inhibitori slabi până la moderaţi ai CYP2C9 la
concentraţii
terapeutice.
Pacienţi cărora li se administrează concomitent fenofibrat şi medicamente cu indice terapeutic îngust
metabolizate prin CYP2C19, CYP2A6 şi în special CYP2C9 trebuie atent monitorizaţi şi dacă este
necesar se recomandă ajustarea dozei acestor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea fenofibratului la femeile gravide. Studiile la animale nu au
demonstrat apariţia vreunui efect teratogen. S-au evidenţiat efecte embriotoxice în cazul administrării
dozelor cuprinse în intervalul celor care determină toxicitate maternă (vezi pct. 5.3.”Date preclinice de
siguranță”). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Lipivim 200 mg trebuie
utilizat în timpul sarcinii numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.
Alăptarea
Nu există date despre excreția fenofibratului în laptele matern. De aceea fenofibratul nu trebuie utilizat la
femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lipivim 200 mg nu are nici o influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu fenofibrat sunt tulburările digestive,
gastrice sau intestinale.
Clasa MedDRA de
sisteme și organe Frecvente
>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000 Foarte rare
<1/10000
incluzând cazuri
izolate
Tulburări
hematologice și
limfatice Scăderea
hemoglobinei
Scăderea
numărului de
leucocite
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări vasculare Tromboembolism
(embolism
pulmonar,
tromboză venoasă
profundă)*
Tulburări gastro-
intestinale Semne și simptome
gastro-intestinale
(durere
abdominală,
gre
țuri, vărsături, Pancreatită*
5
diaree și flatulență)
moderate ca
severitate
Tulburări
hepatobiliare Transaminaze
crescute (vezi pct.
4.4.) Colelitiază
(vezi pct.4.4.) Hepatită
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Hipersensibilitate
cutanată (de ex.
rash, prurit,
urticarie) Alopecie, reacții de
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv Tulburări
musculare(de ex.
mialgie, miozită,
spasme musculare
și slăbiciune
Tulburări ale
aparatului genital și
sânului Disfuncție sexuală
Investigații
diagnostice Creșterea
creatininei serice Creșterea ureei
serice
*
În studiul FIELD, studiu randomizat placebo-controlat efectuat la 9795 pacienţi cu diabet zaharat
de tip II, s-a observat o creştere semnificativă statistic a cazurilor de pancreatită la pacienţii la care
s-a administrat fenofibrat comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,8% versus 0,5%; p =
0,031). În acelaşi studiu, a fost observată o creştere semnificativă statistic a incidenţei embolismului
pulmonar (0,7% în grupul placebo versus 1,1% în grupul cu fenofibrat; p = 0,022) şi o creştere
nesemnificativă statistic a incidenţei trombozei venoase profunde (placebo: 1,0 % [48/4900 pacienţi]
versus fenofibrat 1,4% [67/4895 pacienţi]; p = 0,074).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.Profesioniştii din domeniul
sãnãtãţii sunt rugaţi sã raporteze orice reacţie adversã suspectatã la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Dacă se suspectează un supradozaj, se administrează tratament simptomatic şi se instituie măsurile adecvate
de susţinere a funcţiilor vitale. Fenofibratul nu se poate elimina prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, codul ATC: C10AB05
6
Mecanism de acțiune
Fenofibratul este un derivat de acid fibric ale cărui efecte de modificare a profilului lipidic raportat la
om sunt mediate prin acţiune asupra PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α).
Prin acest mecanism, fenofibratul intensifică lipoliza şi eliminarea din plasmă a particulelor aterogene
bogate în trigliceride prin activarea lipoproteinlipazei şi prin diminuarea sintezei de apoproteină CIII.
De asemenea, activarea PPARα induce o creştere a sintezei apoproteinelor AI, AII.
Efecte farmacodinamice
Efectele menţionate mai sus ale fenofibratului asupra lipoproteinelor determină o scădere a fracţiilor
lipidice cu densitate foarte mică şi mică (VLDL şi LDL) care conţin apoproteina B şi o creştere a
fracţiunii de lipoproteine cu densitate mare (HDL), care conţine apoproteinele AI şi AII.
În plus, prin modularea sintezei şi catabolismului fracţiei lipidice VLDL, fenofibratul determină
creşterea clearance-ului LDL şi determină scăderea particulelor LDL mici şi dense, ale căror
concentraţii sunt crescute la fenotipul lipoproteinic aterogen, tulburare frecvent întâlnită la pacienţii
care prezintă risc de boală coronariană.
Eficacitate și siguranță clinică
În timpul studiilor clinice efectuate cu fenofibrat, valoarea colesterolului total a fost redusă cu 20-25%, a
trigliceridelor cu 40-55%, iar cea a HDL-colesterolului a crescut cu 10-30%.
La pacienţii cu hipercolesterolemie, la care concentraţia de LDL-colesterol este scăzută cu 20-35%,
efectul general asupra colesterolului constă în scăderea raportului dintre colesterolul total şi HDLcolesterol,
al celui dintre LDL-colesterol şi HDL-colesterol şi al celui dintre Apo B şi Apo AI, toate acestea fiind
markeri ai riscului aterogen.
Datorită efectului său asupra LDL colesterolului şi trigliceridelor, tratamentul cu fenofibrat trebuie să
fie benefic la pacienţii cu hipercolesterolemie cu sau fără hipertrigliceridemie, inclusiv
hiperlipoproteinemie secundară cum este de exemplu diabetul zaharat de tip 2.
Pacienţii cu fibrinogenemie crescută şi nivel ridicat al Lp(a) au prezentat scăderi semnificative ale
acestor parametrii în timpul studiilor cu fenofibrat.
Există dovezi privind faptul că tratamentul cu fibraţi poate reduce evenimentele de cardiopatie coronariană,
dar nu s-a demonstrat că fibraţii scad mortalitatea de orice cauză în cadrul prevenţiei primare sau secundare a
bolilor cardiovasculare.
Studiul asupra lipidelor „Acţiune pentru controlul riscului cardiovascular în diabetul zaharat” (Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)) a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu
placebo, care a cuprins 5518 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cărora li s-a administrat fenofibrat în asociere
cu simvastatină. Tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină nu a prezentat nicio diferenţă semnificativă
comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus, infarctul
miocardic fără evoluţie letală, accidentul vascular cerebral fără evoluţie letală şi decesul de cauze
cardiovasculare (risc relativ [RR] 0,92, IÎ 95% 0,79-1,08, p = 0,32 ; reducerea riscului absolut: 0,74%). În
grupul prespecificat de pacienţi cu dislipidemie, definit ca acel grup aflat în terţila cu cele mai mici valori ale
HDL-C (≤34 mg/dl sau 0,88 mmol/l) şi în terţila cu cele mai mari valori ale trigliceridelor (TG) (≥204 mg/dl
sau 2,3 mmol/l) la momentul iniţial, tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină a demonstrat o scădere relativă
de 31% comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus (risc
relativ [RR] 0,69, IÎ 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; scăderea riscului absolut: 4,95%). O altă analiză de subgrup
prespecificat a identificat o interacţiune, semnificativă din punct de vedere statistic, a tratamentului în funcţie
de sex (p = 0,01) indicând un beneficiu terapeutic posibil al terapiei asociate la bărbaţi (p=0,037), dar un risc
potenţial mai mare în ceea ce priveşte rezultatul principal la femeile cărora li s-a administrat terapie asociată,
comparativ cu monoterapia cu simvastatină (p=0,069).
7
Acest lucru nu a fost observat la subgrupul menţionat mai sus, care a inclus pacienţi cu dislipidemie; de
asemenea, nu a existat o dovadă clară a beneficiului terapeutic la femeile cu dislipidemie cărora li s-a
administrat fenofibrat şi simvastatină şi nu poate fi exclus un posibil efect nociv la acest subgrup.
Depozitele extravasculare de colesterol (xantoame tendinoase sau tuberoase) pot fi reduse sau
eliminate după terapia cu fenofibrat.
Pacienţii cu valori crescute ale fibrinogenului, trataţi cu fenofibrat au manifestat reduceri semnificative ale
acestui parametru, precum şi cei cu nivele ridicate de Lp(a).
Alţi markeri ai inflamaţiei precum proteina C reactivă, sunt reduşi în urma tratamentului cu fenofibrat.
Efectul uricozuric al fenofibratului determină scăderea cu aproximativ 25% a concentraţiilor
plasmatice de acid uric, ceea ce poate fi un beneficiu adiţional pentru pacienţii dislipidemici cu
hiperuricemie.
Fenofibratul a demonstrat în studiile la animale şi într-un studiu clinic, un efect antiagregant plachetar,
care a determinat o reducere a agregării plachetare indusă de ADP, acid arahidonic şi epinefrină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse după 4-5 ore de la administrarea orală. Pe durata
tratamentului continuu, nu există variații intraindividuale ale concentrației plasmatice.
Absorbția fenofibratului din tractul gastro-intestinal este crescută în cazul administrării cu alimente.
Distribuție
Acidul fenofibric se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 99%).
Metabolizare
După administrare orală, fenofibratul este hidrolizat rapid de către esteraze rezultând acidul fenofibric,
metabolitul său activ.
Forma nemodificată a fenofibratului nu se regăsește în plasmă.
Fenofibratul nu este substrat pentru CYP3A4, nefiind implicat metabolismul hepatic microzomial.
Eliminare
Fenofibratul se excretă în principal pe cale urinară: majoritatea produşilor de degradare sunt eliminaţi în 6
zile. Fenofibratul este în principal excretat sub formă de acid fenofibric şi de derivat glucuronoconjugat. La
pacienții vârstnici, clearance-ul plasmatic total aparent nu este modificat. Studiile de farmacocinetică, după
administrarea dozei unice și dozelor repetate au evidențiat lipsa acumulării medicamentului. Acidul
fenofibric nu se elimină prin hemodializă.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acidului fenofibric este de aproximativ 20 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică nu au furnizat informaţii relevante despre toxicitatea specifică a
fenofibratului.
Studiile referitoare la mutagenitatea fenofibratului au furnizat rezultate negative.
La şobolani şi şoareci, s-a observat apariţia tumorilor hepatice în cazul administrării de doze mari,
apariţia acestora fiind atribuită proliferării peroxizomale. Aceste modificări sunt specifice rozătoarelor
mici şi nu au fost observate la alte specii de animale. Acest lucru nu are relevanţă pentru utilizarea
terapeutică la om.
Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri nu au evidenţiat vreun efect teratogen. S-au observat
efecte embriotoxice în cazul administrării dozelor cuprinse în intervalul de doze care determină efect
maternotoxic. În cazul administrării dozelor mari s-a observat prelungirea perioadei de gestaţie şi
8
dificultăţi la naştere. Nu s-au observat semne ale vreunui efect asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Prosolv HD 90 (celuloză microcristalină 98% şi dioxid de siliciu coloidal 2%)
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Capul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Eritrozină (E 127)
Indigo carmin (E 132)
Oxid negru de fer (E 172)
Gelatină
Corpul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 ˚C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. VIM SPECTRUM S.R.L.
547367 Corunca nr. 409, jud. Mureş,
România
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9079/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lipivim 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fenofibrat micronizat 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu corpul de culoare crem opac şi capul de culoare violet opac,
conţinând o pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lipivim este indicat ca supliment al dietei şi al altor tratamente nefarmacologice (de exemplu, activitate
fizică, scădere ponderală) pentru următoarele:
- Tratamentul hipertrigliceridemiei severe, cu sau fără valori mici ale HDL-colesterolului.
- Tratamentul hiperlipidemiei mixte, în cazul în care statinele sunt contraindicate sau nu sunt tolerate.
- Tratamentul hiperlipidemiei mixte la pacienţi cu risc cardiovascular crescut, în asociere cu o statină, în
cazul în care valorile trigliceridelor şi HDL-colesterolului nu sunt controlate în mod adecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Răspunsul terapeutic trebuie monitorizat prin determinări periodice ale concentrațiilor plasmatice ale
lipidelor. În cazul în care nu s-a obținut un răspuns adecvat după câteva luni (de exemplu 3 luni), trebuie
luate în considerare măsuri terapeutice complementare sau diferite.
Doze
Adulți:
Doza recomandată este de 200 mg fenofibrat (o capsulă Lipivim) administrată o dată pe zi.
Populație specială
Pacienți vârstnici:
La pacienții vârstnici se recomandă administrarea dozelor de adult.
2
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală este necesară reducerea dozei în funcție de creatinin clearance, de
exemplu:
Creatinine clearance Doza
< 60 Două capsule de 67 mg
< 20 O capsulă de 67 mg
Insuficiență hepatică
Lipivim 200 mg nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică din cauza lipsei datelor relevante
pentru acești pacienți.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea fenofibratului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există
date disponibile în acest sens.
Prin urmare, utilizarea fenofibratului nu este recomandat la copii și adolescenți sub 18 ani.
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghițite întregi, în timpul mesei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fenofibrat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficiență hepatică (inclusiv ciroză biliară și anomalii persistente ale funcției hepatice);
- Afecțiuni cunoscute ale vezicii biliare;
- Insuficiență renală severă;
- Pancreatită acută sau cronică, cu excepția pancreatitei acute determinate de hipertrigliceridemie severă;
- Antecedente de reacții fotoalergice sau fototoxice în timpul tratamentului cu fibrați sau ketoprofen.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cauze secundare ale hiperlipidemiei:
Înaintea începerii tratamentului cu fenofibrat, trebuie luată în considerare tratarea cauzelor secundare
ale hiperlipidemiei: diabet zaharat tip 2 necontrolat, hipotiroi
dism, sindrom nefrotic, disproteinemie,
boală hepatică obstructivă, tratament farmacologic, alcoolism. În cazul pacientelor cu hiperlipidemie
care utilizează estrogeni sau contraceptive care conţin estrogeni, trebuie stabilit dacă hiperlipidemia
este primară sau secundară (creştere posibilă a valorilor lipidelor determinată de estrogenii
administraţi pe cale orală).
Funcţia hepatică
Similar altor medicamente hipolipemiante, la unii pacienţi au fost raportate creşteri ale valorilor
transaminazelor. În majoritatea cazurilor, aceste creşteri au fost tranzitorii, minore şi asimptomatice.
Se recomandă monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor la fiecare 3 luni în timpul primului an
de
tratament şi apoi periodic. Trebuie acordată atenţie pacienţilor care prezintă creşteri ale valorilor
serice ale transaminazelor şi tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile AST (SGOT) şi ALT (SGPT)
cresc de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale. La apariţia simptomelor specifice hepatitei
(de exemplu, icter, prurit), vor fi efectuate teste de laborator pentru confirmare şi poate fi luată în
considerare întreruperea tratamentului cu fenofibrat.
Pancreas
Pancreatita a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează fenofibrat (vezi pct. 4.3
„Contraindicații” şi 4.8 „Reacții adverse”). Aceasta poate reprezenta un semn de lipsă de eficacitate la
pacienţii cu hipertrigliceridemie severă, un efect direct al medicamentului sau un fenomen secundar
mediat prin formarea de calculi sau noroi biliar, în tractul biliar, ducând la obstrucţia canalului biliar
3
comun.
Sistemul muscular
În timpul administrării fibraţilor sau altor medicamente hipolipidemiante s-au raportat cazuri de
toxicitate musculară, inclusiv cazuri foarte rare de rabdomioliză, cu sau fără afectare renală. Incidenţa
acestor tulburări creşte în caz de hipoalbuminemie şi insuficienţă renală în antecedente.
Pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie şi/sau rabdomioliză, incluzând vârsta
peste 70 de ani, antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare, insuficienţă
renală, hipotiroidism şi consum excesiv de alcool etilic, pot avea un risc crescut de apariţie a
rabdomiolizei. În cazul acestor pacienţi trebuie evaluat atent raportul beneficiu - risc al tratamentului
cu fenofibrat.
Trebuie suspectată apariţia afectării musculare la pacienţii care prezintă mialgie difuză, miozită,
crampe musculare, stare de slăbiciune musculară şi /sau creşteri importante ale concentraţiei CPK
(valori de peste 5 ori mai mari decât valoarea normală). În aceste cazuri, tratamentul cu fenofibrat
trebuie întrerupt.
Riscul de afectare musculară poate fi crescut dacă medicamentul este administrat în asociere cu un alt
fibrat sau un inhibitor de HMG-CoA reductază, mai ales în cazul pre-existenţei unei boli musculare. În
consecinţă, asocierea fenofibratului cu un inhibitor de HMG-CoA reductază sau alt fenofibrat trebuie
rezervată pacienţilor cu dislipidemie mixtă severă şi risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, fără
istoric de boală musculară. Această modalitate de tratament asociat trebuie utilizată cu precauţie,
iar pacienţii
trebuie cu atenţie monitorizaţi pentru observarea promptă a semnelor de afectare
musculară.
Funcţia renală
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul creşterii creatininemiei > 50% limita superioară a valorilor
normale.
Se recomandă determinarea creatininemiei în primele 3 luni după iniţierea tratamentului iar apoi
periodic (pentru recomandări referitoare la doză, a se vedea pct. 4.2. “Doze și mod de administrare”).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Fenofibratul potenţează efectul anticoagulantelor orale şi poate determina creşterea riscului de
sângerare. La pacienţii care efectuează tratament cu anticoagulante orale, trebuie scăzută doza de
anticoagulant cu aproximativ ⅓ la începutul tratamentului şi apoi trebuie ajustată treptat, dacă este
necesar, în funcţie de monitorizarea valorilor INR (International Normalized Ratio).
Prin urmare această asociere nu este recomandată.
Ciclosporină
S-au raportat câteva cazuri severe de insuficienţă renală reversibilă în timpul administrării
concomitente de fenofibrat şi ciclosporină. De aceea, funcţia renală a acestor pacienţi trebuie
monitorizată cu atenţie şi tratamentul cu fenofibrat trebuie întrerupt în caz de alterare severă a
parametrilor de laborator.
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau alţi
fibrați
Riscul de apariţie a toxicităţii musculare grave este crescut în cazul în care un fibrat este utilizat
concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau alţi fibraţi. Această modalitate de tratament
asociat trebuie utilizată cu precauţie, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru observarea promptă
a semnelor de afectare musculară (vezi şi pct. 4.4. „Atenționări și precauții speciale pentru utilizare”).
Glitazone:
S-au raportat câteva cazuri de reducere reversibilă paradoxală a HDL-colestrolului, în timpul
administrării concomitente a fenofibratului și glitazonelor. Prin urmare, se recomandă monitorizarea
HDL-colestrolului în cazul în care una din aceste componente se adaugă schemei de tratament, precum
și
întreruperea tratamentului în cazul în care valoarea HDL-colestrolului este prea scăzută.
4
Enzimele citocromului P450
Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani au indicat faptul că fenofibratul şi acidul fenofibric nu
sunt inhibitori ai citocromului (CYP) P450 izoformele CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP1A2.
Aceştia
sunt inhibitori slabi ai CYP2C19 şi CYP2A6 şi inhibitori slabi până la moderaţi ai CYP2C9 la
concentraţii
terapeutice.
Pacienţi cărora li se administrează concomitent fenofibrat şi medicamente cu indice terapeutic îngust
metabolizate prin CYP2C19, CYP2A6 şi în special CYP2C9 trebuie atent monitorizaţi şi dacă este
necesar se recomandă ajustarea dozei acestor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea fenofibratului la femeile gravide. Studiile la animale nu au
demonstrat apariţia vreunui efect teratogen. S-au evidenţiat efecte embriotoxice în cazul administrării
dozelor cuprinse în intervalul celor care determină toxicitate maternă (vezi pct. 5.3.”Date preclinice de
siguranță”). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Lipivim 200 mg trebuie
utilizat în timpul sarcinii numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.
Alăptarea
Nu există date despre excreția fenofibratului în laptele matern. De aceea fenofibratul nu trebuie utilizat la
femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lipivim 200 mg nu are nici o influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu fenofibrat sunt tulburările digestive,
gastrice sau intestinale.
Clasa MedDRA de
sisteme și organe Frecvente
>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000 Foarte rare
<1/10000
incluzând cazuri
izolate
Tulburări
hematologice și
limfatice Scăderea
hemoglobinei
Scăderea
numărului de
leucocite
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări vasculare Tromboembolism
(embolism
pulmonar,
tromboză venoasă
profundă)*
Tulburări gastro-
intestinale Semne și simptome
gastro-intestinale
(durere
abdominală,
gre
țuri, vărsături, Pancreatită*
5
diaree și flatulență)
moderate ca
severitate
Tulburări
hepatobiliare Transaminaze
crescute (vezi pct.
4.4.) Colelitiază
(vezi pct.4.4.) Hepatită
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Hipersensibilitate
cutanată (de ex.
rash, prurit,
urticarie) Alopecie, reacții de
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv Tulburări
musculare(de ex.
mialgie, miozită,
spasme musculare
și slăbiciune
Tulburări ale
aparatului genital și
sânului Disfuncție sexuală
Investigații
diagnostice Creșterea
creatininei serice Creșterea ureei
serice
*
În studiul FIELD, studiu randomizat placebo-controlat efectuat la 9795 pacienţi cu diabet zaharat
de tip II, s-a observat o creştere semnificativă statistic a cazurilor de pancreatită la pacienţii la care
s-a administrat fenofibrat comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,8% versus 0,5%; p =
0,031). În acelaşi studiu, a fost observată o creştere semnificativă statistic a incidenţei embolismului
pulmonar (0,7% în grupul placebo versus 1,1% în grupul cu fenofibrat; p = 0,022) şi o creştere
nesemnificativă statistic a incidenţei trombozei venoase profunde (placebo: 1,0 % [48/4900 pacienţi]
versus fenofibrat 1,4% [67/4895 pacienţi]; p = 0,074).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.Profesioniştii din domeniul
sãnãtãţii sunt rugaţi sã raporteze orice reacţie adversã suspectatã la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Dacă se suspectează un supradozaj, se administrează tratament simptomatic şi se instituie măsurile adecvate
de susţinere a funcţiilor vitale. Fenofibratul nu se poate elimina prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, codul ATC: C10AB05
6
Mecanism de acțiune
Fenofibratul este un derivat de acid fibric ale cărui efecte de modificare a profilului lipidic raportat la
om sunt mediate prin acţiune asupra PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α).
Prin acest mecanism, fenofibratul intensifică lipoliza şi eliminarea din plasmă a particulelor aterogene
bogate în trigliceride prin activarea lipoproteinlipazei şi prin diminuarea sintezei de apoproteină CIII.
De asemenea, activarea PPARα induce o creştere a sintezei apoproteinelor AI, AII.
Efecte farmacodinamice
Efectele menţionate mai sus ale fenofibratului asupra lipoproteinelor determină o scădere a fracţiilor
lipidice cu densitate foarte mică şi mică (VLDL şi LDL) care conţin apoproteina B şi o creştere a
fracţiunii de lipoproteine cu densitate mare (HDL), care conţine apoproteinele AI şi AII.
În plus, prin modularea sintezei şi catabolismului fracţiei lipidice VLDL, fenofibratul determină
creşterea clearance-ului LDL şi determină scăderea particulelor LDL mici şi dense, ale căror
concentraţii sunt crescute la fenotipul lipoproteinic aterogen, tulburare frecvent întâlnită la pacienţii
care prezintă risc de boală coronariană.
Eficacitate și siguranță clinică
În timpul studiilor clinice efectuate cu fenofibrat, valoarea colesterolului total a fost redusă cu 20-25%, a
trigliceridelor cu 40-55%, iar cea a HDL-colesterolului a crescut cu 10-30%.
La pacienţii cu hipercolesterolemie, la care concentraţia de LDL-colesterol este scăzută cu 20-35%,
efectul general asupra colesterolului constă în scăderea raportului dintre colesterolul total şi HDLcolesterol,
al celui dintre LDL-colesterol şi HDL-colesterol şi al celui dintre Apo B şi Apo AI, toate acestea fiind
markeri ai riscului aterogen.
Datorită efectului său asupra LDL colesterolului şi trigliceridelor, tratamentul cu fenofibrat trebuie să
fie benefic la pacienţii cu hipercolesterolemie cu sau fără hipertrigliceridemie, inclusiv
hiperlipoproteinemie secundară cum este de exemplu diabetul zaharat de tip 2.
Pacienţii cu fibrinogenemie crescută şi nivel ridicat al Lp(a) au prezentat scăderi semnificative ale
acestor parametrii în timpul studiilor cu fenofibrat.
Există dovezi privind faptul că tratamentul cu fibraţi poate reduce evenimentele de cardiopatie coronariană,
dar nu s-a demonstrat că fibraţii scad mortalitatea de orice cauză în cadrul prevenţiei primare sau secundare a
bolilor cardiovasculare.
Studiul asupra lipidelor „Acţiune pentru controlul riscului cardiovascular în diabetul zaharat” (Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)) a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu
placebo, care a cuprins 5518 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cărora li s-a administrat fenofibrat în asociere
cu simvastatină. Tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină nu a prezentat nicio diferenţă semnificativă
comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus, infarctul
miocardic fără evoluţie letală, accidentul vascular cerebral fără evoluţie letală şi decesul de cauze
cardiovasculare (risc relativ [RR] 0,92, IÎ 95% 0,79-1,08, p = 0,32 ; reducerea riscului absolut: 0,74%). În
grupul prespecificat de pacienţi cu dislipidemie, definit ca acel grup aflat în terţila cu cele mai mici valori ale
HDL-C (≤34 mg/dl sau 0,88 mmol/l) şi în terţila cu cele mai mari valori ale trigliceridelor (TG) (≥204 mg/dl
sau 2,3 mmol/l) la momentul iniţial, tratamentul cu fenofibrat şi simvastatină a demonstrat o scădere relativă
de 31% comparativ cu monoterapia cu simvastatină, în ceea ce priveşte rezultatul principal compus (risc
relativ [RR] 0,69, IÎ 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; scăderea riscului absolut: 4,95%). O altă analiză de subgrup
prespecificat a identificat o interacţiune, semnificativă din punct de vedere statistic, a tratamentului în funcţie
de sex (p = 0,01) indicând un beneficiu terapeutic posibil al terapiei asociate la bărbaţi (p=0,037), dar un risc
potenţial mai mare în ceea ce priveşte rezultatul principal la femeile cărora li s-a administrat terapie asociată,
comparativ cu monoterapia cu simvastatină (p=0,069).
7
Acest lucru nu a fost observat la subgrupul menţionat mai sus, care a inclus pacienţi cu dislipidemie; de
asemenea, nu a existat o dovadă clară a beneficiului terapeutic la femeile cu dislipidemie cărora li s-a
administrat fenofibrat şi simvastatină şi nu poate fi exclus un posibil efect nociv la acest subgrup.
Depozitele extravasculare de colesterol (xantoame tendinoase sau tuberoase) pot fi reduse sau
eliminate după terapia cu fenofibrat.
Pacienţii cu valori crescute ale fibrinogenului, trataţi cu fenofibrat au manifestat reduceri semnificative ale
acestui parametru, precum şi cei cu nivele ridicate de Lp(a).
Alţi markeri ai inflamaţiei precum proteina C reactivă, sunt reduşi în urma tratamentului cu fenofibrat.
Efectul uricozuric al fenofibratului determină scăderea cu aproximativ 25% a concentraţiilor
plasmatice de acid uric, ceea ce poate fi un beneficiu adiţional pentru pacienţii dislipidemici cu
hiperuricemie.
Fenofibratul a demonstrat în studiile la animale şi într-un studiu clinic, un efect antiagregant plachetar,
care a determinat o reducere a agregării plachetare indusă de ADP, acid arahidonic şi epinefrină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse după 4-5 ore de la administrarea orală. Pe durata
tratamentului continuu, nu există variații intraindividuale ale concentrației plasmatice.
Absorbția fenofibratului din tractul gastro-intestinal este crescută în cazul administrării cu alimente.
Distribuție
Acidul fenofibric se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 99%).
Metabolizare
După administrare orală, fenofibratul este hidrolizat rapid de către esteraze rezultând acidul fenofibric,
metabolitul său activ.
Forma nemodificată a fenofibratului nu se regăsește în plasmă.
Fenofibratul nu este substrat pentru CYP3A4, nefiind implicat metabolismul hepatic microzomial.
Eliminare
Fenofibratul se excretă în principal pe cale urinară: majoritatea produşilor de degradare sunt eliminaţi în 6
zile. Fenofibratul este în principal excretat sub formă de acid fenofibric şi de derivat glucuronoconjugat. La
pacienții vârstnici, clearance-ul plasmatic total aparent nu este modificat. Studiile de farmacocinetică, după
administrarea dozei unice și dozelor repetate au evidențiat lipsa acumulării medicamentului. Acidul
fenofibric nu se elimină prin hemodializă.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acidului fenofibric este de aproximativ 20 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică nu au furnizat informaţii relevante despre toxicitatea specifică a
fenofibratului.
Studiile referitoare la mutagenitatea fenofibratului au furnizat rezultate negative.
La şobolani şi şoareci, s-a observat apariţia tumorilor hepatice în cazul administrării de doze mari,
apariţia acestora fiind atribuită proliferării peroxizomale. Aceste modificări sunt specifice rozătoarelor
mici şi nu au fost observate la alte specii de animale. Acest lucru nu are relevanţă pentru utilizarea
terapeutică la om.
Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri nu au evidenţiat vreun efect teratogen. S-au observat
efecte embriotoxice în cazul administrării dozelor cuprinse în intervalul de doze care determină efect
maternotoxic. În cazul administrării dozelor mari s-a observat prelungirea perioadei de gestaţie şi
8
dificultăţi la naştere. Nu s-au observat semne ale vreunui efect asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Prosolv HD 90 (celuloză microcristalină 98% şi dioxid de siliciu coloidal 2%)
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Capul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Eritrozină (E 127)
Indigo carmin (E 132)
Oxid negru de fer (E 172)
Gelatină
Corpul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 ˚C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. VIM SPECTRUM S.R.L.
547367 Corunca nr. 409, jud. Mureş,
România
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9079/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
