CLOPIXOL ACUPHASE 50 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopixol Acuphase 50 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine acetat de zuclopentixol 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Solutie uleioasă gălbuie (galben deschis), limpede, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul iniţial al psihozelor acute, incluzând episoadele maniacale şi exacerbarea psihozelor
cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Dozajul trebuie individualizat în funcţie de starea clinică a pacientului.
În general, intervalul dintre doze este cuprins, obişnuit, între 50 - 150 mg (1 – 3 ml) intramuscular;
dacă este necesar, administrarea se repetă, de preferinţă, la intervale de 2 – 3 zile. La unii pacienţi
poate fi necesară o injecţie suplimentară la 24 – 48 ore de la prima administrare.
Acetatul de zuclopentixol nu este destinat utilizării de lungă durată, durata tratamentului nu trebuie să
depăşească două săptămâni. Doza maximă acumulată pe o cură de tratament nu trebuie să depăşească
400 mg, iar numărul injecţiilor nu va depăşi 4.
În cursul terapiei de întreţinere, tratamentul trebuie continuat cu zuclopentixol administrat oral sau
decanoat de zuclopentixol intramuscular, conform următoarelor recomandări:
1) Trecerea la zuclopentixol pe cale orală
După 2 - 3 zile de la ultima injecţie cu acetat de zuclopentixol, la un pacient care a fost tratat cu 100 mg
acetat de zuclopentixol, tratamentul oral trebuie început cu o doză de aproximativ 40 mg pe zi, eventual
fracţionat. Dacă este necesar, doza poate fi crescută ulterior cu 10 - 20 mg la intervale de 2 - 3 zile
până la 75 mg pe zi sau mai mult.
2) Trecerea la decanoat de zuclopentixol
2
Concomitent cu ultima injecţie de acetat de zuclopentixol (100 mg), trebuie injectat intramuscular 200 -
400 mg (1-2 ml) decanoat de zuclopentixol 200 mg/ml; administrarea decanoatului de zuclopentixol se
repetă la intervale de 2 săptămâni. Pot fi necesare doze mai mari sau intervale de timp mai scurte.
Acetatul de zuclopentixol şi decanoatul de zuclopentixol pot fi amestecate în aceeaşi seringă şi
administrate în injecţie unică (co-injectate).
Dozele ulterioare de decanoat de zuclopentixol şi intervalul dintre injecţii trebuie ajustate
corespunzător răspunsului pacientului.
Pacienţi în vârstă
La pacienţii în vârstă poate fi necesară reducerea dozei. Doza maximă pentru o injecţie este de 100
mg.
Copii
Clopixol Acuphase nu este recomandat pentru utilizare la copii, datorită datelor clinice insuficiente.
Insuficienţă renală
Clopixol Acuphase poate fi administrat în doze uzuale pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se administreze jumătate din dozele recomandate şi,
dacă este posibil, să li se determine concentraţia plasmatică.
Mod de administrare
Clopixol Acuphase se administrează prin injectare intramusculară în cadranul supero-extern din
regiunea gluteală. Volumele care depăşesc 2 ml trebuie administrate separat, în două locuri diferite.
Tolerabilitatea locală este bună.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Stare de şoc-colaps, afectarea stării de conştienţă de diferite etiologii (de exemplu, intoxicaţie acută
cu alcool etilic, barbiturice sau opiacee), comă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar oricărui neuroleptic în timpul tratamentului, există posibilitatea apariţiei sindromului
neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară, tulburări ale stării de conştienţă, instabilitatea
sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agenţii cu potenţă mai mare. Pacienţii cu
sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic şi substanţe opioide
prezintă risc letal crescut.
Tratament: se întrerupe administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale. Poate fi utilă administrarea de dantrolen şi bromocriptină.
Simptomele pot persista mai mult de o săptămână după întreruperea neurolepticelor orale şi uneori,
perioade mai mari când sunt asociate cu formele depot ale medicamentului.
Similar altor medicamente neuroleptice, acetatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu sindrom cerebral organic, convulsii şi boli hepati
ce în stadii avansate.
Aşa cum se cunoaşte în cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol poate modifica răspunsul
organismului la insulină şi glucoză, necesitând ajustarea dozelor de medicamente în cadrul terapiei
antidiabetice.
3
Similar altor medicamente aparţinând grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixolul poate
determina prelungirea intervalului QT. Persistenţa intervalului QT prelungit poate creşte riscul
aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixolul acetat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor
susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie sau predispoziţie genetică) şi pacienţilor cu
antecedente de tulburări cardiovasculare, de exemplu, QT prelungit, bradicardie semnificativă (< 50
bătăi pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienţă cardiacă decompensată sau aritmie cardiacă.
Administrarea concomitentă cu alte antipsihotice trebuie evitată (vezi pct. 4.5)
Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezinţă un risc dobândit pentru tromboemblolism
venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în
timpul tratamentului cu zuclopenthixol acetat şi trebuie luate măsuri preventive.
Pacienţi în vârstă
Accident vascular cerebral
În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţi cu demenţă, cărora li s-au administrat
antipsihotice atipice a fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului reacţiilor adverse
cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate
fi exclus şi în cazul administrării altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienţi. Zuclopentixolul
trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.
Creşterea mortalităţii la pacienţii în vârstă cu demenţă
Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu demenţă care sunt trataţi cu
antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt trataţi cu
antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisă a gradului de risc şi cauzele
creşterii riscului sunt necunoscute.
Zuclopentixol acetat nu are indicaţie aprobată pentru a trata tulburări de comportament din demenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care necesită precauţie
Zuclopentixol acetat poate creşte efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor şi al altor
substanţe deprimante ale SNC.
Neurolepticele pot creşte sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv
al guanetidinei şi al altor medicamente cu acţiune similară este redus.
Administrarea concomitentă a neuroleptice cu litiu creşte riscul neurotoxic.
Antidepresive triciclice şi neurolepticele îşi inhibă reciproc metabolizarea.
Acetatul de zuclopentixol poate scădea efectul levodopa şi al medicamentelor adrenergice.
Utilizarea concomitentă de metoclopramidă şi piperazină creşte riscul tulburărilor extrapiramidale.
Deoarece zuclopentixol este metabolizat parţial prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă
cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate determina reducerea clearance-ului
zuclopentixolului.
Prelungirea intervalului QT în legătură cu tratamentul cu antipsihotice poate fi exacerbată prin
administrarea concomitentă a altor medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului
QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată.
Clasele relevante includ:
- clasa Ia şi III antiaritmice (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă);
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazină);
4
- unele macrolide (de exemplu eritromicină);
- unele antihistaminice (de exemplu: terfenadină, astemizol);
- unele chinolone (de exemplu: gatifloxacină, moxifloxacină).
Lista de mai sus nu este completă şi trebuie evitate alte medicamente care determină creşterea
semnificativă a intervalului QT (de exemplu: cisapridă, litiu).
Medicamentele care determină tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele
tiazidice (hipokaliemie) şi medicamentele care determină creşterea concentraţiei plasmatice a
zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precauţie, deoarece pot creşte riscul prelungirii
intervalului QT şi apariţiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare
Sarcina
Zuclopentixol acetat nu trebuie administrat în timpul sarcinii exceptând cazurile în care beneficiul
terapeutic matern aşteptat depăşeşte riscul teoretic fetal.
La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv zuclopentixol acetat) în trimestrul al III-lea
de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere,
care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Deoarece zuclopentixolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici, este puţin probabil să afecteze
sugarul în cazul administrării dozelor terapeutice. Doza ingerată de sugar reprezintă sub 1% din doza
administrată mamei (exprimată în mg/kg). Alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu
zuclopentixol acetat dacă se consideră că este importantă pentru starea clinică a pacientei, dar se
recomandă supravegherea sugarului, în special în primele 4 săptămâni de la naştere.
Fertilitatea
La om, s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus,
disfuncţii erectile şi tulburări de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra
funcţiei sexuale şi fertilităţii la femei şi/sau bărbaţi.
Dacă apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfuncţii
sexuale, trebuie laută în coniderare reducere dozei (dacă se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste
efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului.
Administrarea de zuclopentixol la şobolani masculi şi femele a fost asociată cu o uşoară întârziere la
împerechere. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat
tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopixol Acuphase este un medicament cu efect sedativ.
Pacienţii care urmează un tratament cu medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburări de atenţie
sau de concentrare trebuie avertizaţi despre posibilitatea afec
tării capacităţii lor de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
5
Majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse
sunt mai pronunţate în faza iniţială a tratamentului şi scad în intensitate în timpul continuării acestuia.
Pot să apară reacţii de tip extrapiramidal, în special în timpul primelor zile după injectarea
medicamentului sau la începutul tratamentului. În majoritatea cazurilor aceste reacţii adverse pot fi
controlate prin scăderea dozei şi/sau prin administrarea medicamentelor antiparkinsoniene.
Administrarea de rutină, în scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandată.
Medicamentele antiparkinsoniene nu ameliorează diskinezia tardivă, ci o pot agrava aceste simptome.
Se recomandă reducerea dozei sau, dacă este posibil, întreruperea terapiei. În cazul akatisiei
persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul.
Frecvenţa reacţiilor adverse este prezentată conform datelor din literatura de specialitate şi din
raportările spontane:
Frecvenţa este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Afecţiuni hematologice şi
limfatice Rare Trombocitopenie, neutropenie,
leucopenie, a
granulocitoză.
Tulburări ale sistemului imunitar Rare
Reacţii de hipersensibilitate, reacţii
anafilactice.
Tulburări endocrine Rare Hiperprolactinemie.
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Apetit alimentar crescut, greutate
corporală crescută.
Mai puţin
frecvente Apetit alimentar scăzut, greutate
corporală scăzută.
Rare Hiperglicemie, afectarea toleranţei la
glucoză, hiperlipidemie.
Tulburări psihice Frecvente Insomnie, depresie, anxietate,
nervozitate, vise anormale, agitaţie,
libidou scăzut.
Mai puţin
frecvente Apatie, coşmaruri, libidou crescut, stare
de confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos Foarte
frecventeSomnolenţă, akatisie, hiperkinezie,
hipokinezie.
Frecvente Tremor, distonie, hipertonie, ameţeli,
cefalee, parestezie, tulburări de atenţie,
amnezie, mers anormal.
Mai puţin
frecvente
către rare Diskinezie tardivă, hiperreflexie,
diskinezie, parkinsonism, sincopă,
ataxie, tulburări de vorbire, hipotonie,
convulsii, migrenă.
Foarte rare Sindrom neuroleptic malign.
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de acomodare, vedere
anormală.
Mai puţin
frecvente Crize oculogire, midriază.
Tulburări la nivelul aparatului
auditiv şi cel labirintic. Frecvente Vertij.
Mai puţin
frecvente Hiperacuzie, tinitus.
6
Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie, palpitaţii.
Rare Electrocardiogramă: interval QT
prelungit.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială, bufeuri.
Foarte rare Tromoembolism venos
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Congestie nazală, dispnee.
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente Xerostomie
Frecvente Hipersecreţie salivară, constipaţie,
vărsături, dispepsie, diaree.
Mai puţin
frecvente Durere abdominală, greaţă, flatulenţă.
Tulburări hepato-biliare Mai puţin
frecventeTeste funcţionale hepatice anormale.
Foarte rare Hepatită colestatică, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Hiperhidroză, prurit.
Mai puţin
frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de
fotosensibilizare, tulburări de
pigmentare, seboree, dermatită,
purpură.
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mialgie.
Mai puţin
frecvente Rigiditate musculară, trismus,
torticolis.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Tulburări de micţiune, retenţie urinară,
poliurie.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală de
rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la
locul de administrare.
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerpe
rală şi perinatală Necunoscută Sindrom de întrerupere la nou-născut
(vezi pct 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Tulburări de ejaculare, disfuncţie
erectilă, tulburări ale orgasmului la
femei, uscăciune la nivelul mucoasei
vulvo-vaginale.
Rare Ginecomastie, galactoree, amenoree,
priapism.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală de
rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la
locul de administrare.
Similar altor medicamente din clasa terapeutică a antipsihoticelor, au fost raportate în legătură cu
administrarea zuclopentixolului acetat: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii
ventriculare-fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor şi moarte subită
inexplicabilă (vezi pct. 4.4).
Întreruperea bruscă a administrării zuclopentixolului acetat poate determina simptome ale sindromului
de întrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greaţă, vărsături, anorexie, diaree, rinoree,
7
transpiraţii, mialgii, parestezie, insomnie, nelinişte, anxietate şi agitaţie. Pacienţii pot, de asemenea, să
prezinte vertij, senzaţii alternative de cald-rece şi tremor. În general, simptomele apar după 1-4 zile de
la întrerupere şi dispar în decurs de 7-14 zile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Având în vedere modul de administrare, este puţin probabil să se producă simptome de supradozaj.
Simptomatologie
Somnolenţă‚ comă, simptome extrapiramidale, convulsii, şoc, hipertermie sau hipotermie.
În cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat:
modificări de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac şi aritmii ventriculare.
Tratament
Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie instituite măsuri pentru
susţinerea aparatului respirator şi cardiovascular. Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizată, deoarece
în această situaţie poate accentua hipotensiunea arterială. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam şi
tulburările de mişcare cu biperiden.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: neuroleptice (antipsihotice)
codul ATC: N05AF05.
Mecanism de acţiune
Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor.
Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor
dopaminergici, dar este posibil să contribuie şi blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamină). In
vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atât pentru receptorii dopaminergici D
1 cât şi pentru D2,
precum şi pentru receptorii alfa
1-adrenergici şi 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici
muscarinici. De asemenea, are afinitate slabă pentru receptorii histaminergici (H
1) şi nu are activitate
de blocare pentru receptorii alfa
2-adrenergici.
In vivo, afinitatea de legare de receptorii D
2 este mai puternică decât cea pentru receptorii D1.
Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent în toate studiile de comportament privind activitatea
neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelaţie între
modelele testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D
2 in vitro şi media dozelor antipsihotice orale
zilnice.
Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creşte prolactinemia.
Studii farmacologice au arătat un efect pronunţat la 4 ore după administrarea parenterală de acetat de
zuclopentixol în soluţie uleioasă. Un efect mai accentuat a fost înregistrat în primele 1 - 3 zile după
injectare. După aceste zile efectul scade rapid.
Eficacitate şi siguranţă clinică
8
În clinică, acetatul de zuclopentixol este indicat pentru tratamentul iniţial a1 psihozelor acute, maniei
şi exacerbarea psihozelor cronice.
O singură injectare cu acetat de zuclopentixol asigură o reducere rapidă şi pronunţată a simptomelor
psihotice. Durata acţiunii este de 2 - 3 zile şi, de regulă, una sau două injecţii sunt suficiente înainte ca
pacientul să treacă la tratamentul cu forme orale sau depot.
În afară de reducerea semnificativă sau completă a simptomelor schizofreniei cum sunt halucinaţiile,
iluziile şi tulburările de gândire, zuclopentixolul are şi un efect marcat asupra simptomelor asociate
cum sunt ostilitatea, suspiciunea, agitaţia şi agresivitatea.
Zuclopentixolul induce o sedare tranzitorie dependentă de doză. Totuşi, o astfel de sedare iniţială este
de obicei avantajoasă în faza acută a bolii, deoarece calmează pacientul în perioada dinaintea instalării
efectului antipsihotic. Sedarea nespecifică se instalează rapid după injectare, este semnificativă după 2
ore şi atinge maximum în aproximativ 8 ore, după care se reduce semnificativ şi rămâne la un nivel
minim chiar şi după injecţii repetate.
Acetatul de zuclopentixol este eficace în special în tratamentul pacienţilor psihotici care sunt agitaţi,
neliniştiţi, ostili sau agresivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Prin esterificarea zuclopentixolului cu acid acetic, se produce transformarea în acetat de zuclopentixol,
care are un caracter lipofil mai pronunţat. După dizolvarea în soluţie uleioasă şi injectarea
intramusculară sub formă de soluţie uleioasă, esterul difuzează lent din faza uleioasă în faza apoasă a
corpului, unde este rapid hidrolizat eliberând substanţa activă (zuclopentixolul).
După injectare intramusculară, concentraţia plasmatică maximă se realizează în decurs de 24 – 48 ore
(în medie 36 ore) după care concentraţiile plasmatice scad lent. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin distribuţie (care reflectă eliberarea de la nivelul locului de injectare) este de
aproximativ 32 ore.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie (V
d)β este de aproximativ 20 l/kg.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 – 99%.
Biotransformare
Metabolizarea zuclopentixolului are trei căi principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul
catenei laterale şi glucurono-conjugarea. Metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic.
Zuclopentixolul are o concentraţie mai mare decât metaboliţii săi în creier şi alte ţesuturi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T
½ β) este de aproximativ 20 ore şi clearance-ul
sistemic mediu (Cl
s) este de aproximativ 0,86 1/min.
Zuclopentixolul este excretat în principal prin fecale, dar este prezent în mică măsură (aproximativ
10%) şi în urină. Numai aproximativ 0,1% din doză este excretată nemodificată în urină, ceea ce arată
că încărcarea renală este neglijabilă.
La mamele care alăptează, zuclopentixolul este excretat în cantităţi mici în lapte. La femeile tratate cu
preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, înaintea administrării următoare, media
raportului concentraţiei în laptele matern/concentraţie plasmatică a fost de aproximativ 0,29.
Linearitate
Cinetica este liniară. După administrarea a 100 mg acetat de zuclopentixol, media concentraţiei
plasmatice maxime este de aproximativ 102 nmol/1 (41 ng/ml). După 3 zile de la injectare,
9
concentraţia plasmatică este aproximativ o treime din concentraţia plasmatică maximă, 35 nmol/1 (14
ng/ml).
Pacienţi în vârstă
Parametrii farmacocinetici sunt practic independenţi de vârsta pacienţilor.
Insuficienţă renală
Pe baza parametrilor eliminării menţionaţi mai sus se poate aprecia că reducerea funcţiei renale nu va
avea mare influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienţi.
Polimorfism
Un studiu in vivo a arătat că o parte din căile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al
oxidării sparteinei/debrisochinei (CYP2D6).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Zuclopentixolul are toxicitate acută mică.
Toxicitate cronică
În studiile de toxicitate cronică nu au fost demonstrate efecte toxice la dozele terapeutice de
zuclopentixol.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu pe trei generaţii la şobolani, a fost observată o întârziere în împerechere. După
împerechere, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost
administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte embriotoxice
sau teratogene. Într-un studiu efectuat în perioada peri- sau postnatală la şobolani, administrarea
dozelor de 5 şi 15 mg/kg şi zi au determinat creşterea mortalităţii natale, reducerea supravieţuirii
puilor şi întârzierea dezvoltării acestora. Semnificaţia clinică a acestor date nu este clară şi este posibil
ca efectul asupra puilor să fie datorat neglijenţei mamelor expuse la doze toxice de zuclopentixol.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Zuclopentixolul nu are potenţial mutagen sau carcinogen. Într-un studiu la şobolan privind
oncogenitatea administrarea unei doze de 30 mg/kg şi zi timp de 2 ani, a determinat creşteri uşoare ale
frecvenţei adenocarcinomului mamar, adenomului şi carcinomului insular pancreatic la femele şi
carcinomului parafolicular tiroidian. Creşterea uşoară a frecvenţei acestor tumori este frecventă pentru
antagoniştii D
2 care cresc secreţia de prolactină când sunt administraţi la şobolani. Datorită
diferenţelor fiziologice între şobolani şi om privitor la prolactina semnificaţia clinică a acestor
rezultate nu este clară, dar se acceptă că nu este previzibil un risc carcinogen pentru pacienţi.
Toxicitate locală
Se observă afectare locală musculară după injectarea soluţiei apoase de neuroleptice, inclusiv de
zuclopentixol. Afectarea muşchiului după injectarea soluţiei apoase este mai mare decât după
injectarea unei soluţii uleioase de acetat de zuclopentixol şi de decanoat de zuclopentixol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trigliceride cu lanţ mediu.
10
6.2 Incompatibilităţi
Acetatul de zuclopentixol poate fi amestecat numai cu decanoatul de zuclopentixol care se dizolvă, de
asemenea, în trigliceride cu lanţ mediu.
Acetatul de zuclopentixol nu trebuie amestecat cu alte forme depot pe bază de ulei de susan care
produc modificări nete ale proprietăţilor farmacocinetice ale produselor respective.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A se păstra fiolele în ambalajul original pentru a fi protejate de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte un ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau materialrezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
H.Lundbeck A/S
Ottiliavej 9, DK-2500
Valby-Copenhaga
Danemarca
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1845/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopixol Acuphase 50 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine acetat de zuclopentixol 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Solutie uleioasă gălbuie (galben deschis), limpede, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul iniţial al psihozelor acute, incluzând episoadele maniacale şi exacerbarea psihozelor
cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Dozajul trebuie individualizat în funcţie de starea clinică a pacientului.
În general, intervalul dintre doze este cuprins, obişnuit, între 50 - 150 mg (1 – 3 ml) intramuscular;
dacă este necesar, administrarea se repetă, de preferinţă, la intervale de 2 – 3 zile. La unii pacienţi
poate fi necesară o injecţie suplimentară la 24 – 48 ore de la prima administrare.
Acetatul de zuclopentixol nu este destinat utilizării de lungă durată, durata tratamentului nu trebuie să
depăşească două săptămâni. Doza maximă acumulată pe o cură de tratament nu trebuie să depăşească
400 mg, iar numărul injecţiilor nu va depăşi 4.
În cursul terapiei de întreţinere, tratamentul trebuie continuat cu zuclopentixol administrat oral sau
decanoat de zuclopentixol intramuscular, conform următoarelor recomandări:
1) Trecerea la zuclopentixol pe cale orală
După 2 - 3 zile de la ultima injecţie cu acetat de zuclopentixol, la un pacient care a fost tratat cu 100 mg
acetat de zuclopentixol, tratamentul oral trebuie început cu o doză de aproximativ 40 mg pe zi, eventual
fracţionat. Dacă este necesar, doza poate fi crescută ulterior cu 10 - 20 mg la intervale de 2 - 3 zile
până la 75 mg pe zi sau mai mult.
2) Trecerea la decanoat de zuclopentixol
2
Concomitent cu ultima injecţie de acetat de zuclopentixol (100 mg), trebuie injectat intramuscular 200 -
400 mg (1-2 ml) decanoat de zuclopentixol 200 mg/ml; administrarea decanoatului de zuclopentixol se
repetă la intervale de 2 săptămâni. Pot fi necesare doze mai mari sau intervale de timp mai scurte.
Acetatul de zuclopentixol şi decanoatul de zuclopentixol pot fi amestecate în aceeaşi seringă şi
administrate în injecţie unică (co-injectate).
Dozele ulterioare de decanoat de zuclopentixol şi intervalul dintre injecţii trebuie ajustate
corespunzător răspunsului pacientului.
Pacienţi în vârstă
La pacienţii în vârstă poate fi necesară reducerea dozei. Doza maximă pentru o injecţie este de 100
mg.
Copii
Clopixol Acuphase nu este recomandat pentru utilizare la copii, datorită datelor clinice insuficiente.
Insuficienţă renală
Clopixol Acuphase poate fi administrat în doze uzuale pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se administreze jumătate din dozele recomandate şi,
dacă este posibil, să li se determine concentraţia plasmatică.
Mod de administrare
Clopixol Acuphase se administrează prin injectare intramusculară în cadranul supero-extern din
regiunea gluteală. Volumele care depăşesc 2 ml trebuie administrate separat, în două locuri diferite.
Tolerabilitatea locală este bună.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Stare de şoc-colaps, afectarea stării de conştienţă de diferite etiologii (de exemplu, intoxicaţie acută
cu alcool etilic, barbiturice sau opiacee), comă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar oricărui neuroleptic în timpul tratamentului, există posibilitatea apariţiei sindromului
neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară, tulburări ale stării de conştienţă, instabilitatea
sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agenţii cu potenţă mai mare. Pacienţii cu
sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic şi substanţe opioide
prezintă risc letal crescut.
Tratament: se întrerupe administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale. Poate fi utilă administrarea de dantrolen şi bromocriptină.
Simptomele pot persista mai mult de o săptămână după întreruperea neurolepticelor orale şi uneori,
perioade mai mari când sunt asociate cu formele depot ale medicamentului.
Similar altor medicamente neuroleptice, acetatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu sindrom cerebral organic, convulsii şi boli hepati
ce în stadii avansate.
Aşa cum se cunoaşte în cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol poate modifica răspunsul
organismului la insulină şi glucoză, necesitând ajustarea dozelor de medicamente în cadrul terapiei
antidiabetice.
3
Similar altor medicamente aparţinând grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixolul poate
determina prelungirea intervalului QT. Persistenţa intervalului QT prelungit poate creşte riscul
aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixolul acetat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor
susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie sau predispoziţie genetică) şi pacienţilor cu
antecedente de tulburări cardiovasculare, de exemplu, QT prelungit, bradicardie semnificativă (< 50
bătăi pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienţă cardiacă decompensată sau aritmie cardiacă.
Administrarea concomitentă cu alte antipsihotice trebuie evitată (vezi pct. 4.5)
Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezinţă un risc dobândit pentru tromboemblolism
venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în
timpul tratamentului cu zuclopenthixol acetat şi trebuie luate măsuri preventive.
Pacienţi în vârstă
Accident vascular cerebral
În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţi cu demenţă, cărora li s-au administrat
antipsihotice atipice a fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului reacţiilor adverse
cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate
fi exclus şi în cazul administrării altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienţi. Zuclopentixolul
trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.
Creşterea mortalităţii la pacienţii în vârstă cu demenţă
Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu demenţă care sunt trataţi cu
antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt trataţi cu
antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisă a gradului de risc şi cauzele
creşterii riscului sunt necunoscute.
Zuclopentixol acetat nu are indicaţie aprobată pentru a trata tulburări de comportament din demenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care necesită precauţie
Zuclopentixol acetat poate creşte efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor şi al altor
substanţe deprimante ale SNC.
Neurolepticele pot creşte sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv
al guanetidinei şi al altor medicamente cu acţiune similară este redus.
Administrarea concomitentă a neuroleptice cu litiu creşte riscul neurotoxic.
Antidepresive triciclice şi neurolepticele îşi inhibă reciproc metabolizarea.
Acetatul de zuclopentixol poate scădea efectul levodopa şi al medicamentelor adrenergice.
Utilizarea concomitentă de metoclopramidă şi piperazină creşte riscul tulburărilor extrapiramidale.
Deoarece zuclopentixol este metabolizat parţial prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă
cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate determina reducerea clearance-ului
zuclopentixolului.
Prelungirea intervalului QT în legătură cu tratamentul cu antipsihotice poate fi exacerbată prin
administrarea concomitentă a altor medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului
QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată.
Clasele relevante includ:
- clasa Ia şi III antiaritmice (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă);
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazină);
4
- unele macrolide (de exemplu eritromicină);
- unele antihistaminice (de exemplu: terfenadină, astemizol);
- unele chinolone (de exemplu: gatifloxacină, moxifloxacină).
Lista de mai sus nu este completă şi trebuie evitate alte medicamente care determină creşterea
semnificativă a intervalului QT (de exemplu: cisapridă, litiu).
Medicamentele care determină tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele
tiazidice (hipokaliemie) şi medicamentele care determină creşterea concentraţiei plasmatice a
zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precauţie, deoarece pot creşte riscul prelungirii
intervalului QT şi apariţiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare
Sarcina
Zuclopentixol acetat nu trebuie administrat în timpul sarcinii exceptând cazurile în care beneficiul
terapeutic matern aşteptat depăşeşte riscul teoretic fetal.
La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv zuclopentixol acetat) în trimestrul al III-lea
de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere,
care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Deoarece zuclopentixolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici, este puţin probabil să afecteze
sugarul în cazul administrării dozelor terapeutice. Doza ingerată de sugar reprezintă sub 1% din doza
administrată mamei (exprimată în mg/kg). Alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu
zuclopentixol acetat dacă se consideră că este importantă pentru starea clinică a pacientei, dar se
recomandă supravegherea sugarului, în special în primele 4 săptămâni de la naştere.
Fertilitatea
La om, s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus,
disfuncţii erectile şi tulburări de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra
funcţiei sexuale şi fertilităţii la femei şi/sau bărbaţi.
Dacă apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfuncţii
sexuale, trebuie laută în coniderare reducere dozei (dacă se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste
efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului.
Administrarea de zuclopentixol la şobolani masculi şi femele a fost asociată cu o uşoară întârziere la
împerechere. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat
tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopixol Acuphase este un medicament cu efect sedativ.
Pacienţii care urmează un tratament cu medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburări de atenţie
sau de concentrare trebuie avertizaţi despre posibilitatea afec
tării capacităţii lor de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
5
Majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse
sunt mai pronunţate în faza iniţială a tratamentului şi scad în intensitate în timpul continuării acestuia.
Pot să apară reacţii de tip extrapiramidal, în special în timpul primelor zile după injectarea
medicamentului sau la începutul tratamentului. În majoritatea cazurilor aceste reacţii adverse pot fi
controlate prin scăderea dozei şi/sau prin administrarea medicamentelor antiparkinsoniene.
Administrarea de rutină, în scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandată.
Medicamentele antiparkinsoniene nu ameliorează diskinezia tardivă, ci o pot agrava aceste simptome.
Se recomandă reducerea dozei sau, dacă este posibil, întreruperea terapiei. În cazul akatisiei
persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul.
Frecvenţa reacţiilor adverse este prezentată conform datelor din literatura de specialitate şi din
raportările spontane:
Frecvenţa este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Afecţiuni hematologice şi
limfatice Rare Trombocitopenie, neutropenie,
leucopenie, a
granulocitoză.
Tulburări ale sistemului imunitar Rare
Reacţii de hipersensibilitate, reacţii
anafilactice.
Tulburări endocrine Rare Hiperprolactinemie.
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Apetit alimentar crescut, greutate
corporală crescută.
Mai puţin
frecvente Apetit alimentar scăzut, greutate
corporală scăzută.
Rare Hiperglicemie, afectarea toleranţei la
glucoză, hiperlipidemie.
Tulburări psihice Frecvente Insomnie, depresie, anxietate,
nervozitate, vise anormale, agitaţie,
libidou scăzut.
Mai puţin
frecvente Apatie, coşmaruri, libidou crescut, stare
de confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos Foarte
frecventeSomnolenţă, akatisie, hiperkinezie,
hipokinezie.
Frecvente Tremor, distonie, hipertonie, ameţeli,
cefalee, parestezie, tulburări de atenţie,
amnezie, mers anormal.
Mai puţin
frecvente
către rare Diskinezie tardivă, hiperreflexie,
diskinezie, parkinsonism, sincopă,
ataxie, tulburări de vorbire, hipotonie,
convulsii, migrenă.
Foarte rare Sindrom neuroleptic malign.
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de acomodare, vedere
anormală.
Mai puţin
frecvente Crize oculogire, midriază.
Tulburări la nivelul aparatului
auditiv şi cel labirintic. Frecvente Vertij.
Mai puţin
frecvente Hiperacuzie, tinitus.
6
Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie, palpitaţii.
Rare Electrocardiogramă: interval QT
prelungit.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială, bufeuri.
Foarte rare Tromoembolism venos
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Congestie nazală, dispnee.
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente Xerostomie
Frecvente Hipersecreţie salivară, constipaţie,
vărsături, dispepsie, diaree.
Mai puţin
frecvente Durere abdominală, greaţă, flatulenţă.
Tulburări hepato-biliare Mai puţin
frecventeTeste funcţionale hepatice anormale.
Foarte rare Hepatită colestatică, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Hiperhidroză, prurit.
Mai puţin
frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de
fotosensibilizare, tulburări de
pigmentare, seboree, dermatită,
purpură.
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mialgie.
Mai puţin
frecvente Rigiditate musculară, trismus,
torticolis.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Tulburări de micţiune, retenţie urinară,
poliurie.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală de
rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la
locul de administrare.
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerpe
rală şi perinatală Necunoscută Sindrom de întrerupere la nou-născut
(vezi pct 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Tulburări de ejaculare, disfuncţie
erectilă, tulburări ale orgasmului la
femei, uscăciune la nivelul mucoasei
vulvo-vaginale.
Rare Ginecomastie, galactoree, amenoree,
priapism.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală de
rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie, reacţie la
locul de administrare.
Similar altor medicamente din clasa terapeutică a antipsihoticelor, au fost raportate în legătură cu
administrarea zuclopentixolului acetat: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii
ventriculare-fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor şi moarte subită
inexplicabilă (vezi pct. 4.4).
Întreruperea bruscă a administrării zuclopentixolului acetat poate determina simptome ale sindromului
de întrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greaţă, vărsături, anorexie, diaree, rinoree,
7
transpiraţii, mialgii, parestezie, insomnie, nelinişte, anxietate şi agitaţie. Pacienţii pot, de asemenea, să
prezinte vertij, senzaţii alternative de cald-rece şi tremor. În general, simptomele apar după 1-4 zile de
la întrerupere şi dispar în decurs de 7-14 zile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Având în vedere modul de administrare, este puţin probabil să se producă simptome de supradozaj.
Simptomatologie
Somnolenţă‚ comă, simptome extrapiramidale, convulsii, şoc, hipertermie sau hipotermie.
În cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat:
modificări de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac şi aritmii ventriculare.
Tratament
Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie instituite măsuri pentru
susţinerea aparatului respirator şi cardiovascular. Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizată, deoarece
în această situaţie poate accentua hipotensiunea arterială. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam şi
tulburările de mişcare cu biperiden.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: neuroleptice (antipsihotice)
codul ATC: N05AF05.
Mecanism de acţiune
Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor.
Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor
dopaminergici, dar este posibil să contribuie şi blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamină). In
vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atât pentru receptorii dopaminergici D
1 cât şi pentru D2,
precum şi pentru receptorii alfa
1-adrenergici şi 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici
muscarinici. De asemenea, are afinitate slabă pentru receptorii histaminergici (H
1) şi nu are activitate
de blocare pentru receptorii alfa
2-adrenergici.
In vivo, afinitatea de legare de receptorii D
2 este mai puternică decât cea pentru receptorii D1.
Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent în toate studiile de comportament privind activitatea
neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelaţie între
modelele testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D
2 in vitro şi media dozelor antipsihotice orale
zilnice.
Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creşte prolactinemia.
Studii farmacologice au arătat un efect pronunţat la 4 ore după administrarea parenterală de acetat de
zuclopentixol în soluţie uleioasă. Un efect mai accentuat a fost înregistrat în primele 1 - 3 zile după
injectare. După aceste zile efectul scade rapid.
Eficacitate şi siguranţă clinică
8
În clinică, acetatul de zuclopentixol este indicat pentru tratamentul iniţial a1 psihozelor acute, maniei
şi exacerbarea psihozelor cronice.
O singură injectare cu acetat de zuclopentixol asigură o reducere rapidă şi pronunţată a simptomelor
psihotice. Durata acţiunii este de 2 - 3 zile şi, de regulă, una sau două injecţii sunt suficiente înainte ca
pacientul să treacă la tratamentul cu forme orale sau depot.
În afară de reducerea semnificativă sau completă a simptomelor schizofreniei cum sunt halucinaţiile,
iluziile şi tulburările de gândire, zuclopentixolul are şi un efect marcat asupra simptomelor asociate
cum sunt ostilitatea, suspiciunea, agitaţia şi agresivitatea.
Zuclopentixolul induce o sedare tranzitorie dependentă de doză. Totuşi, o astfel de sedare iniţială este
de obicei avantajoasă în faza acută a bolii, deoarece calmează pacientul în perioada dinaintea instalării
efectului antipsihotic. Sedarea nespecifică se instalează rapid după injectare, este semnificativă după 2
ore şi atinge maximum în aproximativ 8 ore, după care se reduce semnificativ şi rămâne la un nivel
minim chiar şi după injecţii repetate.
Acetatul de zuclopentixol este eficace în special în tratamentul pacienţilor psihotici care sunt agitaţi,
neliniştiţi, ostili sau agresivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Prin esterificarea zuclopentixolului cu acid acetic, se produce transformarea în acetat de zuclopentixol,
care are un caracter lipofil mai pronunţat. După dizolvarea în soluţie uleioasă şi injectarea
intramusculară sub formă de soluţie uleioasă, esterul difuzează lent din faza uleioasă în faza apoasă a
corpului, unde este rapid hidrolizat eliberând substanţa activă (zuclopentixolul).
După injectare intramusculară, concentraţia plasmatică maximă se realizează în decurs de 24 – 48 ore
(în medie 36 ore) după care concentraţiile plasmatice scad lent. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin distribuţie (care reflectă eliberarea de la nivelul locului de injectare) este de
aproximativ 32 ore.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie (V
d)β este de aproximativ 20 l/kg.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 – 99%.
Biotransformare
Metabolizarea zuclopentixolului are trei căi principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul
catenei laterale şi glucurono-conjugarea. Metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic.
Zuclopentixolul are o concentraţie mai mare decât metaboliţii săi în creier şi alte ţesuturi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T
½ β) este de aproximativ 20 ore şi clearance-ul
sistemic mediu (Cl
s) este de aproximativ 0,86 1/min.
Zuclopentixolul este excretat în principal prin fecale, dar este prezent în mică măsură (aproximativ
10%) şi în urină. Numai aproximativ 0,1% din doză este excretată nemodificată în urină, ceea ce arată
că încărcarea renală este neglijabilă.
La mamele care alăptează, zuclopentixolul este excretat în cantităţi mici în lapte. La femeile tratate cu
preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, înaintea administrării următoare, media
raportului concentraţiei în laptele matern/concentraţie plasmatică a fost de aproximativ 0,29.
Linearitate
Cinetica este liniară. După administrarea a 100 mg acetat de zuclopentixol, media concentraţiei
plasmatice maxime este de aproximativ 102 nmol/1 (41 ng/ml). După 3 zile de la injectare,
9
concentraţia plasmatică este aproximativ o treime din concentraţia plasmatică maximă, 35 nmol/1 (14
ng/ml).
Pacienţi în vârstă
Parametrii farmacocinetici sunt practic independenţi de vârsta pacienţilor.
Insuficienţă renală
Pe baza parametrilor eliminării menţionaţi mai sus se poate aprecia că reducerea funcţiei renale nu va
avea mare influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienţi.
Polimorfism
Un studiu in vivo a arătat că o parte din căile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al
oxidării sparteinei/debrisochinei (CYP2D6).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Zuclopentixolul are toxicitate acută mică.
Toxicitate cronică
În studiile de toxicitate cronică nu au fost demonstrate efecte toxice la dozele terapeutice de
zuclopentixol.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu pe trei generaţii la şobolani, a fost observată o întârziere în împerechere. După
împerechere, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost
administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte embriotoxice
sau teratogene. Într-un studiu efectuat în perioada peri- sau postnatală la şobolani, administrarea
dozelor de 5 şi 15 mg/kg şi zi au determinat creşterea mortalităţii natale, reducerea supravieţuirii
puilor şi întârzierea dezvoltării acestora. Semnificaţia clinică a acestor date nu este clară şi este posibil
ca efectul asupra puilor să fie datorat neglijenţei mamelor expuse la doze toxice de zuclopentixol.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Zuclopentixolul nu are potenţial mutagen sau carcinogen. Într-un studiu la şobolan privind
oncogenitatea administrarea unei doze de 30 mg/kg şi zi timp de 2 ani, a determinat creşteri uşoare ale
frecvenţei adenocarcinomului mamar, adenomului şi carcinomului insular pancreatic la femele şi
carcinomului parafolicular tiroidian. Creşterea uşoară a frecvenţei acestor tumori este frecventă pentru
antagoniştii D
2 care cresc secreţia de prolactină când sunt administraţi la şobolani. Datorită
diferenţelor fiziologice între şobolani şi om privitor la prolactina semnificaţia clinică a acestor
rezultate nu este clară, dar se acceptă că nu este previzibil un risc carcinogen pentru pacienţi.
Toxicitate locală
Se observă afectare locală musculară după injectarea soluţiei apoase de neuroleptice, inclusiv de
zuclopentixol. Afectarea muşchiului după injectarea soluţiei apoase este mai mare decât după
injectarea unei soluţii uleioase de acetat de zuclopentixol şi de decanoat de zuclopentixol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trigliceride cu lanţ mediu.
10
6.2 Incompatibilităţi
Acetatul de zuclopentixol poate fi amestecat numai cu decanoatul de zuclopentixol care se dizolvă, de
asemenea, în trigliceride cu lanţ mediu.
Acetatul de zuclopentixol nu trebuie amestecat cu alte forme depot pe bază de ulei de susan care
produc modificări nete ale proprietăţilor farmacocinetice ale produselor respective.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A se păstra fiolele în ambalajul original pentru a fi protejate de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte un ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau materialrezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
H.Lundbeck A/S
Ottiliavej 9, DK-2500
Valby-Copenhaga
Danemarca
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1845/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
