VASILIP 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VASILIP 10 mg, comprimate filmate
VASILIP 20 mg, comprimate filmate
VASILIP 40 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Vasilip 10 mg, comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 10 mg simvastatină
Vasilip 20 mg, comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 20 mg simvastatină
Vasilip 40 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 40 mg simvastatină
Excipient cu efect cunoscut : lactoză.
Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Vasilip 10 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini conturate, de culoare albă.
Vasilip 20 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini conturate, de culoare albă.
Vasilip 40 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una din
feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al dietei, în cazul în
care răspunsul la dietă şi la alte măsuri non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere
ponderală) a fost inadecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al dietei şi a altor tratamente
hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt adecvate.
2
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii, la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară
aterosclerotică manifestă sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi a altor tratamente cardioprotective (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnică recomandată variază în intervalul 5-80 mg, administrată pe cale orală, în priză unică, la
masa de seară. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4
săptamâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, administrată în unică la masa de seară. Doza de 80
mg este recomandată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut pentru
complicaţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie
Pacientul va începe o dietă standard hipocolesterolemică şi va continua această dietă pe tot parcursul
tratamentului cu Vasilip. Doza iniţială este în general de 10-20 mg pe zi, administrată ca doză unică, la
masa de seară. În cazul pacienţilor la care este necesară o reducere mai mare a LDL-colesterolului,
doza iniţială este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică la masa de seară. Ajustările dozei,
dacă este necesar, trebuie efectuate cum este specificat anterior.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Pe baza rezultatului studiului clinic cotrolat, doza recomandată este de 40 mg pe zi Vasilip la masa de
seară sau 80 mg pe zi divizat în 3 doze de 20 mg, 20 mg şi 40 mg la masa de seară. Vasilip trebuie
utilizat ca un adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) pentru aceşti
pacienţi sau dacă asemenea tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
Doza uzuală de Vasilip este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică, la masa de seară, la
pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie). Tratamentul
medicamentos poate fi iniţiat simultan cu dieta şi exerciţii fizice. Ajustările dozei, dacă este necesar,
trebuie efectuate cum s-a specificat mai sus.
Tratament concomitent
Vasilip este eficace ca monoterapie sau în asociere cu sechestranţi ai acidului biliar. Doza trebuie
administrată fie cu mai mai mult de 2 ore înainte fie cu mai mult de 4 ore după administrarea unui
sechestrant ai acidului biliar.
La pacienţii care urmează un tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (1 g/zi) concomitent cu administrarea
simvastatinei, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi. La pacienţii trataţi cu
amiodaronă sau verapamil concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească
20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Doza în cazul insuficienţei renale
Nu este necesară nici o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele de mai sus de 10 mg/zi trebuie
considerate cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie începute cu precauţie.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu a fost stabilită. De aceea, Vasilip nu este recomandat
pentru utilizare la copii.
Mod de administrare
3
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Vasilip nu trebuie administrat în:
- hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi;
- boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, cu
etiologie necunoscută;
- sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
- administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 puternici (de ex. itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată
prin durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10
ori mai mari decât limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau
fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale.
Riscul de miopatie este crescut de concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA
reductază.
Riscul de miopatie/rabdomioliză este determinat de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în
care 41050 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost trataţi
timp de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,02%, 0,08% şi 0,53% la pacienţii
trataţi cu doze de 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi
cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
Determinarea creatinkinazemiei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cause alternative
plauzibilă pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea valorii CK. Dacă
concentraţiile CK sunt semnificativ crescute iniţial (peste 5 ori valori normale), concentraţiile trebuie
remăsurate în următoarele 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
Înainte de începerea tratamentului
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină, sau cei a căror doză de simvastatină este
crescută, trebuie informaţi despre riscul de miopatie şi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere
musculară neexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară.
Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul
stabilirii unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea
tratamentului în următoarele situaţii:
- vârstnici (vârsta > 70 ani);
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism netratat;
- antecedente personale sau familiale de boli musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat;
- alcoolism.
În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat
sau statină, tratamentul cu un membru diferit al clasei trebuie început numai cu precauţie. Dacă
concentraţiile de CK au valori iniţiale semnificativ crescute (peste 5 ori valori normale), tratamentul
nu trebuie început.
În timpul tratamentului
4
Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului
cu statina, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste
concentraţii sunt semnificativ crescute (peste 5 ori valori normale), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă
simptomele musculare sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt
sub de 5 ori valori normale, întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere. Dacă miopatia este
suspectată pentru oricare alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele dispar şi concentraţiile de CK revin la normal, reintroducerea apoi a statinei sau
introducerea unei statine alternative se va face cu cea mai mică doză şi cu supravegherea atentă a
pacientului.
Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înaintea unei intervenţii
chirurgicale majore şi în cazul în care survine orice stare medicală majoră sau chirurgicală.
Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei
cu inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV, nefazodonă), cât şi de gemfibrozil şi ciclosporină (vezi pct.
4.2).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă a altor
fibraţi, doze hipolipemiante de niacină (1 g/zi) sau de administrarea concomitentă de amiodaronă sau
verapamil şi doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Există, de asemenea, o uşoară creştere a
riscului atunci când diltiazemul este administrat concomitent cu simvastatină în doze de 80 mg. Riscul
de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi
evitat, în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie luate
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai
puţin puternici: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.
Doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg la pacienţii trataţi concomitent cu
ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau doze hipolipemiante de niacină (1 g/zi). Trebuie evitată
asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut
al acestei asocieri medicamentoase. Beneficiile asocierii simvastatinei în doză zilnică de 10 mg cu alţi
fibraţi (cu excepţia fenofibratului), niacină sau ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu atenţie,
comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a fenofibratului sau niacinei
(1 g/zi) cu simvastatină, deoarece oricare dintre aceste substanţe poate provoca miopatie, când sunt
administrate în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze zilnice mai mari de 20 mg, cu amiodaronă sau
verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Dacă asocierea de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi
strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu simvastatin
Efecte hepatice
În studiile clinice, creşterea persistentă a concentraţiilor serice de transaminază (> 3 ori valori
normale) a apărut la pacienţii trataţi cu simvastatină. Dacă simvastatina a fost întreruptă sau încetată la
aceşti pacienţi, de obicei concentraţiile serice de transaminază au revenit încet la concentraţiile de
dinaintea începerii tratamentului.
5
Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi
oricând este indicat clinic.
La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la doza de 80 mg, trebuie să se
efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea administrării
acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie
acordată atenţie specială pacienţilor la care apar valori serice crescute ale transaminazelor şi, în cazul
acestor pacienţi, determinările trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent.
Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la
valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
Produsul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool.
Ca şi în cazul altor agenţi care scad lipemia, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri
(< 3 ori valori normale) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după
începerea tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un
simptom iar întreruperea tratamentului nu a fost necesară.
Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, inclusiv simvastatină, în special în cadrul tratamentelor pe timp îndelungat,
au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Semnele clinice
pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii
generale şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient prezintă pneumonie interstiţială,
tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi
cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite
tratament formal antidiabetic.
Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin utilizarea statinelor şi, prin
urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc
(glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m
2, trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială),
trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament.
Copii cu vârsta între 10 și 17 ani
Siguranța și eficacitatea simvastatinei la copii cu vârsta de 10-17 ani cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă au fost evaluate în trialuri clinice controlate, efectualte la adolescenți stadiul II Tanner sau
mai mare și la fete, la care menarha s-a instalat de celpuțin 1 an. Profilul de siguranță al pacienților
tratați cu simvastatină a fost similar cu al celor tratați cu placebo. Nu au fost administrate doze mai
mari de 40 mg la acești pacienți. În cadrul acestor studii controlate limitate nu au fost înregistrate
efecte negative detectabile asupra maturării sexuale la ambele sexe și nici asupra duratei menstrelor
(vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1). Adolescentele trebuie consiliate să folosească o metodă contraceptivă pe
durata tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.6). La pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani,
eficacitatea și siguranța nu au fost studiate pe perioade mai mari de 48 săptămâni iar efectele pe
termen lung asupra caracteristicilor fizice și intelectuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost
studiată la copii cu vârsta mai mică de 10 ani sau la copii prepuberali sau la fetițe în premenarhă.
Vasilip conţine lactoză. Acest medicament le este contraindicat pacienţilor cu intoleranţă ereditară la
lactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când
sunt administrate în monoterapie
6
Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu
fibraţi şi niacină (acid nicotinic) (1 g/zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu
gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos,
Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate
concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale
ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate
pentru alţi fibraţi.
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe cu care
interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Fluconazol
Posaconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir)
Nefazodonă
Administrarea concomitentă cu simvastatina este
contraindicată
Gemfibrozil A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi doza
zilnică de 10 mg simvastatină
Ciclosporină
Danazol
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului)
Niacină (≥1 g/zi) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină
Amiodaronă
Verapamil A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină
Acid fusidic Pacienţii trebuie monitorizaţi strict. Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Suc de grepfrut Se va evita sucul de grapefrut în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei . Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei
HIV (de exemplu, nelfinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca
rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-
hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol,
inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi
nefazodonă. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicină,
7
claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul
acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi
alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: ciclosporină, verapamil şi diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut în cazul administrării concomitente cu
ciclosporină, în special la doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, la pacienţii
cărora li se administrează concomitent tratament cu ciclosporină, doza zilnică de simvastatină nu
trebuie să depăşească 10 mg. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic
pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină
Într-un studiu al proprietăţilor farmacocinetice, administrarea concomitentă de amlodipină a
determinat creşterea de 1,4 ori a concentraţiei plasmatice (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de
timp ASC) a metaboliţilor activi ai simvastatinei, fără afectarea efectului său hipocolesterolemiant.
Importanţa clinică a acestei interacţiuni medicamentoase este necunoscută.
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă
sau verapamil şi doze crescute de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic aflat în desfăşurare,
miopatia a fost raportată la 6% din pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi
amiodaronă.
Analiza studiilor clinice disponibile au arătat o incidenţă de aproximativ 1 % a miopatiei la pacienţii în
tratament cu simvastatină în doze de 40 mg sau 80 mg şi verapamil. Într-un studiu al proprietăţilor
farmacocinetice, administrarea concomitentă de verapamil a determinat creşterea de 2,3 ori a
concentraţiei plasmatice a acidului simvastatinic, datorată, probabil în parte, inhibării enzimei
CYP3A4.
De aceea, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii care fac tratament
concomitent cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiul clinic este mai mare decât creşterea
riscului de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Analiza studiilor clinice disponibile a arătat o incidenţă de 1 % a miopatiei la pacienţii în tratament cu
simvastatină în doză de 80 mg şi diltiazem. Riscul de apariţie al miopatiei la pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7
ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii
cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească
40 mg, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, incluzând
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină s-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză . Poate
fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului
cu simvastatină. Dacă se dovedeşte a fi
necesar, pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Suc de grepfrut
8
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P4503A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, consumul
concomitent al unor cantităţi mari de suc de grepfruit (peste 1 litru zilnic) a avut ca rezultat o creştere
de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfruit
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de
suc de grepfruit.
Colchicină
La administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină au existat rapoarte de miopatie, totuşi
datele disponibile sunt insuficiente.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor al CYP3A4, la pacienţii care fac tratament îndelungat cu
rifampicină (de exemplu tratament pentru tuberculoză) concomitent cu administrarea simvastatinei,
este necesară monitorizarea colesterolemiei. Pentru asigurarea unei reduceri satisfăcătoare a
lipidemiei, poate fi necesară ajustarea adecvată a dozei de simvastatină. Într-un studiu de
farmacodinamie la voluntari tineri, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
pentru acid simvastatinic a scăzut cu 93% la administrare concomitentă de rifampicină.
Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu prezintă un efect inhibitor asupra citocrom P450 3A4. De aceea, nu este de aşteptat ca
simvastatina să afecteze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocrom P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului
cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilirii valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual
pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau
tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu
sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Vasilip este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după
expunerea intrauterină la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Oricum, într-o analiză prospectivă a 200
de sarcini expuse în timpul primului trimestru la Vasilip sau la un alt inhibitor înrudit de HMG-CoA
reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală.
Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea din incidenţa de fond a incidenţei de
2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale.
Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu Vasilip
sau cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală,
tratamentul mamei cu Vasilip poate reduce concentraţiile fătului de mevalonat, care este un precursor
în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea în timpul
sarcinii a medicamentelor care scad lipemia trebuie să aibă un mic impact asupra riscului pe termen
9
lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Vasilip nu trebuie utilizat la femeile
gravide, care încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide. Tratamentul cu Vasilip va fi
suspendat pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse severe, femeile
tratate cu simvastatina nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu afectează capacitatea de a conducere vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor trebuie ţinut cont că au fost raportate cazuri
rare de ameţeală în studiile efectuate.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a
utilizării post-autorizare au fost categorisite pe baza evaluării proporţiei incidenţei acestora din studiile
clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, studii clinice care au inclus Studiul pentru
Protecţie Cardiacă (SPC) şi studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire cu Simvastatină) efectuate
cu 20.536 pacienţi şi respectiv cu 4.444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul SPC, au fost înregistrate
numai reacţiile adverse severe, cât şi mialgia, creşterile transaminazelor serice şi CK. Pentru studiul
4S au fost raportate toate reacţiile adverse listate mai jos. Dacă frecvenţa reacţiilor adverse la
simvastatină a fost mai mică sau similară cu cea obţinută aceste studii clinice cu placebo, şi dacă au
fost reacţii adverse spontane similare înrudite cauzal, aceste reacţii adverse categorisite ca “rare”.
În studiul SPC (vezi pct. 5.1) care a înrolat 20.536 de pacienţi trataţi cu Vasilip 40 mg/zi (n = 10.269)
sau cu placebo (n = 10.267), profilele de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu
simvastatinăVasilip 40 mg/zi şi pacienţii trataţi cu placebo mai mult de 5 ani care a fost durata medie a
studiului. Procentajul întreruperilor datorate efectelor secundare au fost comparabile (4,8% la pacienţii
trataţi cu Vasilip 40 mg/zi comparativ cu 5,1% la pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a
fost 3 x LSN confirmată
prin testarea repetată) s-a constatat la 0,21% (n=21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg
comparativ cu 0,09% (n=9) dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare
(≥ 1/10000, < 1/1000), sau foarte rare (< 1/10000), incluzând raportele izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeală, neuropatie periferică
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: urticarie, prurit, alopecie
Tulburări musculoscheletice, ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare, miozită, polimiozită.
10
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele
trăsături: angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, dermatomiozită,
vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate,
febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală alterată.
Investigaţii de laborator
Rare: creşteri ale transaminazelor serice alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-
glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), fosfatază alcalină crescută; creşterea
concentraţiilor serice de CK (vezi pct. 4.4).
Efecte de clasă
- tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri
- pierderi de memorie
- disfuncţie sexuală
- diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de
5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m
2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
- depresie
- cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, în special la tratament îndelungat (vezi
pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Până acum au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Doza maximă luată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii şi-au revenit, fără sechele. Nu există tratament specific în cazul unui supradozaj. În acest caz,
trebuie adoptate măsurile simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante,
hipotrigliceridemiante, inhibitoare ale HMG-CoA reductazei,codul ATC: C10A A01.
După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
corespunzătoare activă beta-hidroxiacid, care are o acţiune puternică de inhibare a HMG-CoA
reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-
CoA în mevalonat, o etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului.
S-a demonstrat că simvastatina a redus concentraţiile plasmatice normale şi crescute de LDL-
colesterol. LDL se formează din lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizată
predominant de marea afinitate pentru receptorul LDL. Mecanismul efectului de scădere a LDL de
către simvastatină pote implica atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C) cât şi
inducţia receptorului LDL, conducând la scăderea formării şi catabolismul crescut al LDL-C.
Apolipoproteina B scade, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină.
Suplimentar, simvastatina creşte moderat HDL-C şi reduce trigliceridele plasmatice. Ca rezultat al
acestor schimbări, raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL/HDL-C sunt reduse.
Riscul crescut de Boală Cardiacă Coronariană (BCC) sau Boală Cardiacă Coronariană existentă
În Studiul pentru Protecţie Cardiacă (SPC), efectele tratamentului cu simvastatină au fost evaluate la
20.536 (vârsta 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronariană, altă boală
arterială ocluzivă sau diabet zaharat. În acest studiu, 10.269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg pe zi
simvastatină şi 10.267 pacienţi au fost trataţi cu placebo, pe o durată medie de 5 ani. Iniţial, 6.793
pacienţi (33%) au avut concentraţii de LDL-C sub 116 mg/dL; 5.063 pacienţi (25%) au avut
concentraţii între 116 mg/dL şi 135 mg/dL;
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi comparativ cu placebo a redus semnificativ riscul tuturor
cauzelor de mortalitate [1.328 (12,9%) pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1.507
(14,7%) pentru pacienţii trataţi cu placebo; p=0,0003], datorită reducerii cu 18% a ratei de deces din
11
cauză coronariană [587 (5,7%) comparativ cu 707 (6,9%); p=0,0005; reducerea riscului absolut cu
1,2%]. Reducerea deceselor din cauză non-vasculară nu a avut semnificaţie statistică. Simvastatina a
scăzut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (punctul final compus a cuprins decesul
datorită IM non-fatal sau BCC) cu 27 % (p 95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii principali ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi patru metaboliţi activi suplimentari. După o doză
orală de simvastatină radioactivă la om, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în
12
fecale în decurs de 96 de ore. Cantitatea regăsită în fecale reprezintă produsul medicamentos absorbit
echivalent excretat în bilă cât şi produsul medicamentos neabsorbit. După injectarea intravenoasă a
metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său de înjumătăţire a fost de 1,9 ore. O medie de numai 0,3%
din doza i.v. a fost excretată în urină ca inhibitori.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale la animale, farmacodinamice, de toxicitate repetată, genotoxicitate şi
carcinogenitate nu există alte riscuri ale pacientului decât cele care pot fi aşteptate ţinând cont de
mecanismul farmacologic. La dozele maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a
produs malformaţii şi nu a avut nici un efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării
neonatale.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
Acid citric anhidru
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu.
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Vasilip 10 mg, comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Vasilip 20 mg, comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Vasilip 40 mg, comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 7 comprimate filmate
13
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Nu sunt necesare.
7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ
KRKA d.d.,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Vasilip 10 mg, comprimate filmate: 7715/2006/01
Vasilip 20 mg, comprimate filmate: 7716/2006/01
Vasilip 40 mg, comprimate filmate: 1600/2009/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Vasilip 10 mg comprimate filmate
Vasilip 20 mg comprimate filmate
Prima autorizare-Decembrie 2006
Vasilip 40 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Aprilie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VASILIP 10 mg, comprimate filmate
VASILIP 20 mg, comprimate filmate
VASILIP 40 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Vasilip 10 mg, comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 10 mg simvastatină
Vasilip 20 mg, comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 20 mg simvastatină
Vasilip 40 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 40 mg simvastatină
Excipient cu efect cunoscut : lactoză.
Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Vasilip 10 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini conturate, de culoare albă.
Vasilip 20 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini conturate, de culoare albă.
Vasilip 40 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una din
feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al dietei, în cazul în
care răspunsul la dietă şi la alte măsuri non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere
ponderală) a fost inadecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al dietei şi a altor tratamente
hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt adecvate.
2
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii, la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară
aterosclerotică manifestă sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi a altor tratamente cardioprotective (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnică recomandată variază în intervalul 5-80 mg, administrată pe cale orală, în priză unică, la
masa de seară. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4
săptamâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, administrată în unică la masa de seară. Doza de 80
mg este recomandată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut pentru
complicaţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie
Pacientul va începe o dietă standard hipocolesterolemică şi va continua această dietă pe tot parcursul
tratamentului cu Vasilip. Doza iniţială este în general de 10-20 mg pe zi, administrată ca doză unică, la
masa de seară. În cazul pacienţilor la care este necesară o reducere mai mare a LDL-colesterolului,
doza iniţială este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică la masa de seară. Ajustările dozei,
dacă este necesar, trebuie efectuate cum este specificat anterior.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Pe baza rezultatului studiului clinic cotrolat, doza recomandată este de 40 mg pe zi Vasilip la masa de
seară sau 80 mg pe zi divizat în 3 doze de 20 mg, 20 mg şi 40 mg la masa de seară. Vasilip trebuie
utilizat ca un adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) pentru aceşti
pacienţi sau dacă asemenea tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
Doza uzuală de Vasilip este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică, la masa de seară, la
pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie). Tratamentul
medicamentos poate fi iniţiat simultan cu dieta şi exerciţii fizice. Ajustările dozei, dacă este necesar,
trebuie efectuate cum s-a specificat mai sus.
Tratament concomitent
Vasilip este eficace ca monoterapie sau în asociere cu sechestranţi ai acidului biliar. Doza trebuie
administrată fie cu mai mai mult de 2 ore înainte fie cu mai mult de 4 ore după administrarea unui
sechestrant ai acidului biliar.
La pacienţii care urmează un tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (1 g/zi) concomitent cu administrarea
simvastatinei, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi. La pacienţii trataţi cu
amiodaronă sau verapamil concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească
20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Doza în cazul insuficienţei renale
Nu este necesară nici o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele de mai sus de 10 mg/zi trebuie
considerate cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie începute cu precauţie.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii nu a fost stabilită. De aceea, Vasilip nu este recomandat
pentru utilizare la copii.
Mod de administrare
3
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Vasilip nu trebuie administrat în:
- hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi;
- boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, cu
etiologie necunoscută;
- sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
- administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 puternici (de ex. itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată
prin durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10
ori mai mari decât limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau
fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale.
Riscul de miopatie este crescut de concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA
reductază.
Riscul de miopatie/rabdomioliză este determinat de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în
care 41050 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost trataţi
timp de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,02%, 0,08% şi 0,53% la pacienţii
trataţi cu doze de 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi
cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
Determinarea creatinkinazemiei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cause alternative
plauzibilă pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea valorii CK. Dacă
concentraţiile CK sunt semnificativ crescute iniţial (peste 5 ori valori normale), concentraţiile trebuie
remăsurate în următoarele 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
Înainte de începerea tratamentului
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină, sau cei a căror doză de simvastatină este
crescută, trebuie informaţi despre riscul de miopatie şi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere
musculară neexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară.
Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul
stabilirii unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea
tratamentului în următoarele situaţii:
- vârstnici (vârsta > 70 ani);
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism netratat;
- antecedente personale sau familiale de boli musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat;
- alcoolism.
În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat
sau statină, tratamentul cu un membru diferit al clasei trebuie început numai cu precauţie. Dacă
concentraţiile de CK au valori iniţiale semnificativ crescute (peste 5 ori valori normale), tratamentul
nu trebuie început.
În timpul tratamentului
4
Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului
cu statina, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste
concentraţii sunt semnificativ crescute (peste 5 ori valori normale), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă
simptomele musculare sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt
sub de 5 ori valori normale, întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere. Dacă miopatia este
suspectată pentru oricare alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele dispar şi concentraţiile de CK revin la normal, reintroducerea apoi a statinei sau
introducerea unei statine alternative se va face cu cea mai mică doză şi cu supravegherea atentă a
pacientului.
Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înaintea unei intervenţii
chirurgicale majore şi în cazul în care survine orice stare medicală majoră sau chirurgicală.
Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei
cu inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV, nefazodonă), cât şi de gemfibrozil şi ciclosporină (vezi pct.
4.2).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă a altor
fibraţi, doze hipolipemiante de niacină (1 g/zi) sau de administrarea concomitentă de amiodaronă sau
verapamil şi doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Există, de asemenea, o uşoară creştere a
riscului atunci când diltiazemul este administrat concomitent cu simvastatină în doze de 80 mg. Riscul
de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi
evitat, în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie luate
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai
puţin puternici: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.
Doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg la pacienţii trataţi concomitent cu
ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau doze hipolipemiante de niacină (1 g/zi). Trebuie evitată
asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut
al acestei asocieri medicamentoase. Beneficiile asocierii simvastatinei în doză zilnică de 10 mg cu alţi
fibraţi (cu excepţia fenofibratului), niacină sau ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu atenţie,
comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a fenofibratului sau niacinei
(1 g/zi) cu simvastatină, deoarece oricare dintre aceste substanţe poate provoca miopatie, când sunt
administrate în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze zilnice mai mari de 20 mg, cu amiodaronă sau
verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Dacă asocierea de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi
strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu simvastatin
Efecte hepatice
În studiile clinice, creşterea persistentă a concentraţiilor serice de transaminază (> 3 ori valori
normale) a apărut la pacienţii trataţi cu simvastatină. Dacă simvastatina a fost întreruptă sau încetată la
aceşti pacienţi, de obicei concentraţiile serice de transaminază au revenit încet la concentraţiile de
dinaintea începerii tratamentului.
5
Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi
oricând este indicat clinic.
La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la doza de 80 mg, trebuie să se
efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea administrării
acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie
acordată atenţie specială pacienţilor la care apar valori serice crescute ale transaminazelor şi, în cazul
acestor pacienţi, determinările trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent.
Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la
valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
Produsul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool.
Ca şi în cazul altor agenţi care scad lipemia, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri
(< 3 ori valori normale) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după
începerea tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un
simptom iar întreruperea tratamentului nu a fost necesară.
Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, inclusiv simvastatină, în special în cadrul tratamentelor pe timp îndelungat,
au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Semnele clinice
pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii
generale şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient prezintă pneumonie interstiţială,
tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi
cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite
tratament formal antidiabetic.
Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin utilizarea statinelor şi, prin
urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc
(glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m
2, trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială),
trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament.
Copii cu vârsta între 10 și 17 ani
Siguranța și eficacitatea simvastatinei la copii cu vârsta de 10-17 ani cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă au fost evaluate în trialuri clinice controlate, efectualte la adolescenți stadiul II Tanner sau
mai mare și la fete, la care menarha s-a instalat de celpuțin 1 an. Profilul de siguranță al pacienților
tratați cu simvastatină a fost similar cu al celor tratați cu placebo. Nu au fost administrate doze mai
mari de 40 mg la acești pacienți. În cadrul acestor studii controlate limitate nu au fost înregistrate
efecte negative detectabile asupra maturării sexuale la ambele sexe și nici asupra duratei menstrelor
(vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1). Adolescentele trebuie consiliate să folosească o metodă contraceptivă pe
durata tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.6). La pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani,
eficacitatea și siguranța nu au fost studiate pe perioade mai mari de 48 săptămâni iar efectele pe
termen lung asupra caracteristicilor fizice și intelectuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost
studiată la copii cu vârsta mai mică de 10 ani sau la copii prepuberali sau la fetițe în premenarhă.
Vasilip conţine lactoză. Acest medicament le este contraindicat pacienţilor cu intoleranţă ereditară la
lactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când
sunt administrate în monoterapie
6
Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu
fibraţi şi niacină (acid nicotinic) (1 g/zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu
gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos,
Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate
concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale
ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate
pentru alţi fibraţi.
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe cu care
interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Fluconazol
Posaconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir)
Nefazodonă
Administrarea concomitentă cu simvastatina este
contraindicată
Gemfibrozil A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi doza
zilnică de 10 mg simvastatină
Ciclosporină
Danazol
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului)
Niacină (≥1 g/zi) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină
Amiodaronă
Verapamil A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină
Acid fusidic Pacienţii trebuie monitorizaţi strict. Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Suc de grepfrut Se va evita sucul de grapefrut în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei . Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei
HIV (de exemplu, nelfinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca
rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-
hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol,
inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi
nefazodonă. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicină,
7
claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul
acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi
alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: ciclosporină, verapamil şi diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut în cazul administrării concomitente cu
ciclosporină, în special la doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, la pacienţii
cărora li se administrează concomitent tratament cu ciclosporină, doza zilnică de simvastatină nu
trebuie să depăşească 10 mg. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic
pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină
Într-un studiu al proprietăţilor farmacocinetice, administrarea concomitentă de amlodipină a
determinat creşterea de 1,4 ori a concentraţiei plasmatice (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de
timp ASC) a metaboliţilor activi ai simvastatinei, fără afectarea efectului său hipocolesterolemiant.
Importanţa clinică a acestei interacţiuni medicamentoase este necunoscută.
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă
sau verapamil şi doze crescute de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic aflat în desfăşurare,
miopatia a fost raportată la 6% din pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi
amiodaronă.
Analiza studiilor clinice disponibile au arătat o incidenţă de aproximativ 1 % a miopatiei la pacienţii în
tratament cu simvastatină în doze de 40 mg sau 80 mg şi verapamil. Într-un studiu al proprietăţilor
farmacocinetice, administrarea concomitentă de verapamil a determinat creşterea de 2,3 ori a
concentraţiei plasmatice a acidului simvastatinic, datorată, probabil în parte, inhibării enzimei
CYP3A4.
De aceea, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii care fac tratament
concomitent cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiul clinic este mai mare decât creşterea
riscului de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Analiza studiilor clinice disponibile a arătat o incidenţă de 1 % a miopatiei la pacienţii în tratament cu
simvastatină în doză de 80 mg şi diltiazem. Riscul de apariţie al miopatiei la pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7
ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii
cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească
40 mg, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, incluzând
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină s-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză . Poate
fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului
cu simvastatină. Dacă se dovedeşte a fi
necesar, pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Suc de grepfrut
8
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P4503A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, consumul
concomitent al unor cantităţi mari de suc de grepfruit (peste 1 litru zilnic) a avut ca rezultat o creştere
de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfruit
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de
suc de grepfruit.
Colchicină
La administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină au existat rapoarte de miopatie, totuşi
datele disponibile sunt insuficiente.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor al CYP3A4, la pacienţii care fac tratament îndelungat cu
rifampicină (de exemplu tratament pentru tuberculoză) concomitent cu administrarea simvastatinei,
este necesară monitorizarea colesterolemiei. Pentru asigurarea unei reduceri satisfăcătoare a
lipidemiei, poate fi necesară ajustarea adecvată a dozei de simvastatină. Într-un studiu de
farmacodinamie la voluntari tineri, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
pentru acid simvastatinic a scăzut cu 93% la administrare concomitentă de rifampicină.
Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu prezintă un efect inhibitor asupra citocrom P450 3A4. De aceea, nu este de aşteptat ca
simvastatina să afecteze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocrom P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului
cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilirii valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual
pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau
tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu
sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Vasilip este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după
expunerea intrauterină la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Oricum, într-o analiză prospectivă a 200
de sarcini expuse în timpul primului trimestru la Vasilip sau la un alt inhibitor înrudit de HMG-CoA
reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală.
Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea din incidenţa de fond a incidenţei de
2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale.
Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu Vasilip
sau cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală,
tratamentul mamei cu Vasilip poate reduce concentraţiile fătului de mevalonat, care este un precursor
în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea în timpul
sarcinii a medicamentelor care scad lipemia trebuie să aibă un mic impact asupra riscului pe termen
9
lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Vasilip nu trebuie utilizat la femeile
gravide, care încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide. Tratamentul cu Vasilip va fi
suspendat pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse severe, femeile
tratate cu simvastatina nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu afectează capacitatea de a conducere vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor trebuie ţinut cont că au fost raportate cazuri
rare de ameţeală în studiile efectuate.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a
utilizării post-autorizare au fost categorisite pe baza evaluării proporţiei incidenţei acestora din studiile
clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, studii clinice care au inclus Studiul pentru
Protecţie Cardiacă (SPC) şi studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire cu Simvastatină) efectuate
cu 20.536 pacienţi şi respectiv cu 4.444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul SPC, au fost înregistrate
numai reacţiile adverse severe, cât şi mialgia, creşterile transaminazelor serice şi CK. Pentru studiul
4S au fost raportate toate reacţiile adverse listate mai jos. Dacă frecvenţa reacţiilor adverse la
simvastatină a fost mai mică sau similară cu cea obţinută aceste studii clinice cu placebo, şi dacă au
fost reacţii adverse spontane similare înrudite cauzal, aceste reacţii adverse categorisite ca “rare”.
În studiul SPC (vezi pct. 5.1) care a înrolat 20.536 de pacienţi trataţi cu Vasilip 40 mg/zi (n = 10.269)
sau cu placebo (n = 10.267), profilele de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu
simvastatinăVasilip 40 mg/zi şi pacienţii trataţi cu placebo mai mult de 5 ani care a fost durata medie a
studiului. Procentajul întreruperilor datorate efectelor secundare au fost comparabile (4,8% la pacienţii
trataţi cu Vasilip 40 mg/zi comparativ cu 5,1% la pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a
fost 3 x LSN confirmată
prin testarea repetată) s-a constatat la 0,21% (n=21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg
comparativ cu 0,09% (n=9) dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare
(≥ 1/10000, < 1/1000), sau foarte rare (< 1/10000), incluzând raportele izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeală, neuropatie periferică
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: urticarie, prurit, alopecie
Tulburări musculoscheletice, ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare, miozită, polimiozită.
10
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele
trăsături: angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, dermatomiozită,
vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate,
febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală alterată.
Investigaţii de laborator
Rare: creşteri ale transaminazelor serice alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-
glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), fosfatază alcalină crescută; creşterea
concentraţiilor serice de CK (vezi pct. 4.4).
Efecte de clasă
- tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri
- pierderi de memorie
- disfuncţie sexuală
- diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de
5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m
2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
- depresie
- cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, în special la tratament îndelungat (vezi
pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Până acum au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Doza maximă luată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii şi-au revenit, fără sechele. Nu există tratament specific în cazul unui supradozaj. În acest caz,
trebuie adoptate măsurile simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante,
hipotrigliceridemiante, inhibitoare ale HMG-CoA reductazei,codul ATC: C10A A01.
După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
corespunzătoare activă beta-hidroxiacid, care are o acţiune puternică de inhibare a HMG-CoA
reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-
CoA în mevalonat, o etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului.
S-a demonstrat că simvastatina a redus concentraţiile plasmatice normale şi crescute de LDL-
colesterol. LDL se formează din lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizată
predominant de marea afinitate pentru receptorul LDL. Mecanismul efectului de scădere a LDL de
către simvastatină pote implica atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C) cât şi
inducţia receptorului LDL, conducând la scăderea formării şi catabolismul crescut al LDL-C.
Apolipoproteina B scade, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină.
Suplimentar, simvastatina creşte moderat HDL-C şi reduce trigliceridele plasmatice. Ca rezultat al
acestor schimbări, raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL/HDL-C sunt reduse.
Riscul crescut de Boală Cardiacă Coronariană (BCC) sau Boală Cardiacă Coronariană existentă
În Studiul pentru Protecţie Cardiacă (SPC), efectele tratamentului cu simvastatină au fost evaluate la
20.536 (vârsta 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronariană, altă boală
arterială ocluzivă sau diabet zaharat. În acest studiu, 10.269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg pe zi
simvastatină şi 10.267 pacienţi au fost trataţi cu placebo, pe o durată medie de 5 ani. Iniţial, 6.793
pacienţi (33%) au avut concentraţii de LDL-C sub 116 mg/dL; 5.063 pacienţi (25%) au avut
concentraţii între 116 mg/dL şi 135 mg/dL;
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi comparativ cu placebo a redus semnificativ riscul tuturor
cauzelor de mortalitate [1.328 (12,9%) pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1.507
(14,7%) pentru pacienţii trataţi cu placebo; p=0,0003], datorită reducerii cu 18% a ratei de deces din
11
cauză coronariană [587 (5,7%) comparativ cu 707 (6,9%); p=0,0005; reducerea riscului absolut cu
1,2%]. Reducerea deceselor din cauză non-vasculară nu a avut semnificaţie statistică. Simvastatina a
scăzut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (punctul final compus a cuprins decesul
datorită IM non-fatal sau BCC) cu 27 % (p 95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii principali ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi patru metaboliţi activi suplimentari. După o doză
orală de simvastatină radioactivă la om, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în
12
fecale în decurs de 96 de ore. Cantitatea regăsită în fecale reprezintă produsul medicamentos absorbit
echivalent excretat în bilă cât şi produsul medicamentos neabsorbit. După injectarea intravenoasă a
metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său de înjumătăţire a fost de 1,9 ore. O medie de numai 0,3%
din doza i.v. a fost excretată în urină ca inhibitori.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale la animale, farmacodinamice, de toxicitate repetată, genotoxicitate şi
carcinogenitate nu există alte riscuri ale pacientului decât cele care pot fi aşteptate ţinând cont de
mecanismul farmacologic. La dozele maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a
produs malformaţii şi nu a avut nici un efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării
neonatale.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
Acid citric anhidru
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu.
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Vasilip 10 mg, comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Vasilip 20 mg, comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Vasilip 40 mg, comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 7 comprimate filmate
13
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Nu sunt necesare.
7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ
KRKA d.d.,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Vasilip 10 mg, comprimate filmate: 7715/2006/01
Vasilip 20 mg, comprimate filmate: 7716/2006/01
Vasilip 40 mg, comprimate filmate: 1600/2009/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Vasilip 10 mg comprimate filmate
Vasilip 20 mg comprimate filmate
Prima autorizare-Decembrie 2006
Vasilip 40 mg comprimate filmate
Reînnoirea autorizaţiei-Aprilie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
