ZYBAN 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zyban 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de bupropionă 150 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu cerneală neagră „GX CH7” pe una
din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bupropiona este indicată în tratamentul dependenţei de nicotină ca suport al renunţării la fumat.
Eficacitatea bupropionei în tratamentul dependenţei de nicotină a fost demonstrată şi la populaţiile de
fumători având boli cardiovasculare stabile şi/sau boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi la
fumătorii care au încercat anterior să renunţe la fumat (vezi pct. 5.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Se recomandă ca tratamentul cu Zyban să înceapă în perioada în care pacientul încă fumează şi să se
stabilească o “dată ţintă de încetare a fumatului” în primele 2 săptămâni de tratament cu Zyban, de
preferinţă în a 2-a săptămână.
Doza iniţială este de 150 mg zilnic, timp de 6 zile, apoi se creşte în ziua a şaptea la 150 mg de 2 ori pe
zi. Între două administrări succesive trebuie să existe un interval de minimum 8 ore.
Doza pentru o dată nu trebuie să depăşească 150 mg, iar doza zilnică nu trebuie să depăşească 300 mg.
În cazul în care pacientul tratat cu Zyban prezintă insomnie, se va evita administrarea Zyban seara la
culcare, cu condiţia respectării a cel puţin 8 ore între doze sau, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, se va reduce doza.
2
Copii şi adolescenţi
Nu este indicată utilizarea comprimatelor de bupropionă cu eliberare prelungită la copii sau
adolescenţi sub 18 ani, deoarece la această categorie de pacienţi nu a fost evaluată siguranţa şi
eficacitatea comprimatelor de Zyban (vezi pct. 4.4).
Vârstnici
Zyban trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici. Nu se poate exclude o sensibilitate mai mare la
bupropionă a unor persoane în vârstă. Doza recomandată la vârstnici este de 150 mg o dată pe zi (vezi
pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Zyban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, doza
recomandată este de 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Bupropiona va trebui utilizată cu grijă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Din cauza variabilităţii
crescute a farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la uşoară la moderată, la aceşti
pacienţi doza recomandată este de 150 mg o dată pe zi (vezi pct 4.4).
Mod de administrare
Zyban trebuie utilizat în conformitate cu recomandările privind oprirea fumatului.
Cei care prescriu medicamentul trebuie să evalueze motivaţia pacientului de a renunţa la fumat.
Terapiile pentru oprirea fumatului au mai mari şanse să dea rezultate la pacienţii care sunt motivaţi să
renunţe la fumat şi care au susţinere motivaţională.
Pacienţii trebuie să urmeze tratamentul timp de 7-9 săptămâni.
Dacă după săptămâna a şaptea nu se înregistrează niciun efect, tratamentul trebuie întrerupt.
Deşi nu sunt de aşteptat reacţii la întreruperea tratamentului cu Zyban, poate fi luată în considerare o
perioadă de scădere treptată a dozelor.
Comprimatele de bupropionă cu eliberare prelungită trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie
tăiate, zdrobite sau mestecate, deoarece acest lucru poate determina creşterea riscului de apariţie a
reacţiilor adverse, inclusiv convulsiile.
Zyban poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Comprimatele de bupropionă cu acţiune prelungită sunt contraindicate la pacienţii cu hipersensibilitate
la bupropionă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii cu o afecţiune convulsivă prezentă sau cu antecedente de
convulsii.
Bupropiona este contraindicat la pacienţii cu tumoare cunoscută a sistemului nervos central (SNC).
Bupropiona este contraindicată la pacienţii care, în orice moment în timpul tratamentului, întrerup
brusc consumul de alcool sau orice medicament cunoscut ca fiind asociat cu risc de convulsii la
întreruperea administrării (mai ales benzodiazepine şi alte substanţe înrudite cu benzodiazepinele).
3
Comprimatele de bupropionă cu acţiune prelungită nu trebuie administrate pacienţilor
care sunt trataţi în prezent cu orice alt produs care conţine bupropionă întrucât incidenţa crizelor
epileptice este dependentă de doză şi pentru a evita supradozajul.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii care sunt sau au fost diagnosticaţi anterior cu bulimie sau
anorexie nervoasă întrucât a fost observată o incidenţă crescută a crizelor epileptice la această
categorie de pacienţi atunci când a fost administrată bupropiona.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii cu ciroză hepatică severă.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii cu antecedente de tulburare bipolară, deoarece poate
precipita un episod maniacal în timpul fazei depresive a afecţiunii lor.
Utilizarea simultană a bupropionei şi inhibitorilor de monoaminoxidază (IMAO) este contraindicată.
Este necesar să treacă cel puţin 14 zile între întreruperea IMAO ireversibili şi iniţierea tratamentului
cu bupropionă. Pentru IMAO reversibili, o perioadă de 24 de ore este suficientă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Convulsii
Nu trebuie depăşită doza recomandată de comprimate de bupropionă cu eliberare prelungită deoarece
bupropiona este asociată cu risc de convulsii dependent de doză. Incidenţa crizelor epileptice la doze
de până la doza zilnică maximă recomandată de 300 mg pe zi comprimate de bupropionă cu eliberare
prelungită este de aproximativ 0,1% (1/1000).
Există un risc crescut de convulsii în cazul utilizării de Zyban în prezenţa factorilor de risc
predispozanţi care scad pragul convulsivant. Zyban nu trebuie utilizat la pacienţii cu factori de risc
predispozanţi, decât dacă există un motiv clinic bine întemeiat, în care beneficiul medical potenţial al
opririi fumatului depăşeşte riscul potenţial crescut de convulsii. La aceşti pacienţi, trebuie luată în
considerare o doză zilnică maximă de 150 mg pe toată durata tratamentului.
Toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru factorii de risc predispozanţi, care includ:
administrarea concomitentă de alte medicamente cunoscute că scad pragul convulsivant (de
exemplu antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, corticoterapie
sistemică, quinolone şi antihistaminice sedative).
La pacienţii la care se prescriu aceste medicamente în timp ce iau Zyban, trebuie luată în
considerare o doză maximă de 150 mg pe zi pentru restul perioadei lor de tratament.
abuzul de alcool (vezi de asemenea pct. 4.3).
antecedente de traumatism cranian.
diabet tratat cu insulină sau cu antidiabetice orale.
utilizarea de medicamente stimulante sau anorexice.
Administrarea bupropionei trebuie întreruptă şi nu se recomandă pacienţilor care au prezentat
convulsii pe durata tratamentului.
Interacţiuni (vezi pct. 4.5)
Din cauza interacţiunilor farmacocinetice, concentraţiile plasmatice de bupropionă sau ale
metaboliţilor săi pot fi modificate, fapt ce poate duce la creşterea potenţialului pentru reacţii adverse
(de ex. xerostomie, insomnie, convulsii). De aceea, este necesară precauţie când se administrează
bupropionă concomitent cu medicamente care pot induce sau inhiba metabolizarea bupropionei.
Bupropiona inhibă căile metabolice ale citocromului P450 2D6. S
e recomandă precauţie când se
administrează simultan medicamente metabolizate de către această enzimă.
4
În literatură s-a demonstrat faptul că medicamentele care inhibă CYP2D6 pot determina concentraţii
reduse de endoxifen, un metabolit activ al tamoxifenului. De aceea, se recomandă ca utilizarea
bupropionei, un inhibitor al CYP2D6, să fie evitată ori de câte ori este posibil pe durata tratamentului
cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
Simptome neuropsihice
Zyban este un inhibitor al recaptării noradrenalinei/dopaminei cu acţiune la nivel central.
Au fost raportate reacţii neuropsihice (vezi pct. 4.8). A fost observată simptomatologie psihotică şi
maniacală în principal la pacienţii cu istoric cunoscut de boli psihice. În plus, bupropiona poate
precipita un episod maniacal la pacienţii cu boală bipolară.
Starea depresivă poate fi un simptom al întreruperii nicotinei. Au fost raportate cazuri de depresii,
incluzând rar ideaţie şi comportament suicidar (inclusiv tentativă de suicid), la pacientii care încercau
să renunţe la fumat. Aceste simptome au fost raportate pe durata tratamentului cu bupropionă şi, în
general, au apărut la începutul tratamentului.
În unele ţări, bupropiona este indicată în tratamentul depresiei. O meta-analiză a unor studii clinice
controlate cu placebo, cu antidepresive, la adulţi cu afecţiuni depresive majore sau alte tulburări
psihiatrice, a demonstrat un risc crescut de ideaţie şi comportament suicidar asociat utilizării de
antidepresive comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 ani.
Personalul de specialitate trebuie să fie avizat în legătură cu posibilitatea apariţiei simptomelor
depresiei sau ideaţiei suicidare la pacienţii care încearcă să se lase de fumat şi trebuie să îi atenţioneze
corespunzător pe aceştia.
Datele obţinute din studiile pe animale sugerează un potenţial de abuz medicamentos. Cu toate
acestea, studiile referitoare la potenţialul de abuz la om şi experienţa clinică extensivă evidenţiază
faptul că bupropiona are un potenţial scăzut pentru abuz.
Reacţii de hipersensibilitate
Administrarea bupropionei trebuie întreruptă dacă pacienţii prezintă reacţii de hipersensibilitate pe
durata tratamentului. Medicii trebuie să manifeste prudenţă deoarece aceste simptome pot evolua sau
reapare după întreruperea administrării bupropionei şi trebuie să se asigure că tratamentul simptomatic
este administrat pe o perioadă corespunzătoare de timp (cel puţin o săptămână). Simptomele includ în
mod obişnuit erupţie cutanată, prurit, urticarie sau durere toracică, dar pot exista şi reacţii mai severe
cum ar fi angioedem, dispnee/bronhospasm, şoc anafilactic, eritem multiform sau sindrom Stevens-
Johnson. S-au raportat de asemenea artralgii, mialgii şi febră în asociere cu erupţia şi alte simptome
sugestive de hipersensibilitate întârziată. Aceste simptome pot să semene cu boala serului (vezi pct.
4.8). La majoritatea pacienţilor, simptomele s-au ameliorat după oprirea administrării bupropionei şi
iniţierea tratamentului cu antihistaminice sau corticosteroizi şi au dispărut în timp.
Tulburări cardiovasculare
În studii privind renunţarea la fumat efectuat la pacienţi cu tulburări cardiovasculare ischemice
bupropiona a fost în general bine tolerată (vezi „Farmacologie clinică” şi „Studii clinice”).
Hipertensiune
În practica clinică, cazuri de hipertensiune, uneori severă (vezi pct. 4.8) şi care să necesite tratament
acut, au fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat bupropionă în monoterapie sau în
combinaţie cu terapia de substituţie cu nicotină. Acest lucru a fost observat la pacienţii cu sau fără
hipertensiune preexistentă. La începutul tratamentului trebuie măsurată tensiunea arterială iniţială şi
aceasta trebuie monitorizată ulterior, mai ales la pacienţii cu hipertensiune preexistentă. Trebuie luată
în considerare întreruperea administrării de Zyban dacă se observă o creştere semnificativă clinic a
tensiunii arteriale.
5
Date limitate din studiile clinice sugerează faptul că se pot obţine rate mai mari ale opririi fumatului
prin utilizarea simultană a Zyban şi a unui plasture transdermic cu nicotină. Cu toate acestea, în cadrul
acestui braţ de tratament s-a observat o incidenţă mai mare a cazurilor de hipertensiune provocată de
tratament. Dacă se utilizează simultan bupropiona şi un plasture transdermic cu nicotină, se recomandă
precauţie şi monitorizarea săptămânală a tensiunii arteriale. Înainte de iniţierea terapiei asociate, cei
care prescriu medicamentul trebuie să consulte informaţiile pentru prescriere ale respectivului plasture
transdermic cu nicotină.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Experienţa clinică cu bupropionă nu a identificat niciun fel de diferenţe de tolerabilitate între pacienţii
vârstnici şi alţi pacienţi adulţi. Cu toate acestea, nu se poate exclude o sensibilitate mai mare la unele
persoane vârstnice. De aceea doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg o dată pe zi (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Bupropiona este metabolizată în proporţie mare în ficat în metaboliţi activi, care sunt metabolizaţi în
continuare. Statistic, nu s-au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica bupropionei la
pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată în comparaţie cu voluntarii sănătoşi, însă
concentraţia plasmatică a bupropionei a prezentat o variabilitate mai mare între pacienţii. Prin urmare,
bupropiona va trebui folosită cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
iar în acest caz doza recomandată este de 150 mg o dată pe zi.
Toţi pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie strict monitorizaţi pentru posibile reacţii adverse (de ex.
insomnii, xerostomie, convulsii) care ar putea indica concentraţii plasmatice mari ale medicamentului
sau ale metaboliţilor săi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Bupropiona este metabolizată în proporţie mare în ficat în metaboliţi activi, care sunt metabolizaţi în
continuare şi excretaţi în principal în urină sub formă de metaboliţi. Prin urmare, doza recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală este de 150 mg o dată pe zi, deoarece bupropiona şi metaboliţii săi
activi se pot acumula la pacienţii respectivi într-o măsură mai mare decât în mod normal (vezi pct. 4.2
şi 5.2). Pacientul trebuie monitorizat atent pentru posibile reacţii adverse (de ex. insomnii, xerostomie,
convulsii) care ar putea indica concentraţii plasmatice mari ale medicamentului sau ale metaboliţilor
săi.
Interferenţặ cu teste de urină
Având o structură chimică similară cu amfetamina, bupropiona interferă cu analizele utilizate în unele
screening-uri rapide ale urinei pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive, în
special pentru amfetamine. De regulă, un rezultat pozitiv trebuie confirmat cu o metodă mai specifică.
Căi de administrare necorespunzătoare
Zyban se administrează numai pe cale orală. A fost raportată inhalarea intranazală a comprimatelor
zdrobite sau injectarea bupropionei dizolvate, acestea putând duce la o eliberare rapidă, absorbţie mai
rapidă şi la un posibil supradozaj. Au fost raportate cazuri de convulsii şi/sau deces la administrarea
intranazală sau prin injectare parenterală a bupropionei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii care iau medicamente despre care se ştie că scad pragul convulsivant, Zyban trebuie
utilizat doar dacă există un motiv clinic întemeiat în care beneficiul medical potenţial al opririi
fumatului depăşeşte riscul crescut de convulsii (vezi pct. 4.4).
Efectul bupropionei asupra altor medicamente:
6
Deşi bupropiona şi principalul său metabolit nu sunt metabolizaţi de către izoenzima CYP2D6,
studiile în vitro efectuate pe citocromul P450 uman au arătat că bupropiona şi hidroxibupropiona sunt
inhibitori ai căilor metabolice ale CYP2D6. Administrarea concomitentă de clorhidrat de bupropionă
şi desipramină la voluntarii sănătoşi cunoscuţi ca fiind metabolizatori extensivi ai izoenzimei CYP2D6
a dus la creşteri mari, de 2 – 5 ori, a C
max şi ASC de desipramină. Inhibarea CYP2D6 a fost prezentă
timp de cel puţin 7 zile după ultima doză de clorhidrat de bupropionă.
Terapia concomitentă cu medicamente cu indici terapeutici înguşti, metabolizate predominant de
CYP2D6, trebuie iniţiată la doza minimă a medicaţiei concomitente. Astfel de medicamente includ
anumite antidepresive (de ex. desipramină, imipramină, paroxetină), antipsihotice (de ex. risperidonă,
tioridazină), beta-blocante (de ex. metoprolol) şi antiaritmice din clasa 1C (de ex. propafenonă,
flecainidă). Dacă bupropiona este adăugată la tratamentul unui pacient care primeşte deja un astfel de
medicament, se va lua în considerare necesitatea scăderii dozei medicamentului iniţial. În astfel de
cazuri, trebuie evaluat cu atenţie beneficiul aşteptat al tratamentului cu Zyban, comparativ cu riscurile
potenţiale.
Eficacitatea medicamentelor care necesită activare metabolică la nivel de CYP2D6 pentru a-şi exercita
activitatea (de exemplu tamoxifen), poate fi redusă dacă acestea sunt administrate concomitent cu
inhibitori de CYP2D6, aşa cum este bupropiona (vezi pct. 4.4).
Deşi citalopramul nu este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2D6, într-un studiu, bupropiona
a crescut C
max şi ASC de citalopram cu 30%, respectiv 40%.
Administrarea concomitentă a digoxinei cu bupropiona poate reduce valorile plasmatice ale digoxinei.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ASC 0-24 ore a digoxinei a scăzut, iar clearance-ul renal a
crescut, pe baza unui studiu comparativ încrucişat. Medicii trebuie să cunoască faptul că valorile
plasmatice ale digoxinei pot creşte după întreruperea administrării bupropionei şi pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru o posibilă toxicitate a digoxinei.
Efectul altor medicamente asupra bupropionei:
Bupropiona este metabolizată în metabolitul său activ principal, hidroxibupropionă în primul rând de
către enzima CYP2B6 a citocromului P450 (vezi pct.5.2). Administrarea concomitentă a
medicamentelor care pot influenţa metabolizarea bupropionei la nivelul izoenzimei CYP2B6 (de ex.
substraturi de CYP2B6: ciclofosfamidă, ifosfamidă şi inhibitori ai CYP2B6: orfenadrină, ticlopidină,
clopidogrel), poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de bupropionă şi la concentraţii mai
scăzute de metabolit activ hidroxibupropionă. Consecinţele clinice ale inhibării metabolizării
bupropionei la nivelul enzimei CYP2B6 şi modificărilor consecutive ale raportului bupropionă-
hidroxibupropionă nu sunt cunoscute în prezent.
Deoarece bupropiona este metabolizată intens, se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a medicamentelor cunoscute că au efect inductor (de ex. carbamazepină, fenitoină,
fenobarbital, ritonavir, efavirenz) sau inhibitor enzimatic (de ex. valproat), deoarece acestea pot să îi
afecteze eficacitatea şi siguranţa clinică.
Într-o serie de studii efectuate la voluntari sănătoşi, ritonavirul (100 mg, de două ori pe zi sau 600 mg,
de două ori pe zi) sau ritonavirul 100 mg şi lopinavir 400 mg (Kaletra
®), de două ori pe zi, au redus
expunerea la bupropionă şi principalii săi metaboliţi, dependent de doză, cu aproximativ 20 până la
80% (vezi pct. 5.2). ). În mod asemănător, efavirenz 600 mg o dată pe zi timp de două săptămâni, a
redus expunerea la bupropionă cu aproximativ 55% la voluntarii sănătoşi. Pacienţii trataţi cu
bupropionă concomitent cu oricare dintre aceste medicamente ar putea avea nevoie de doze mai mari
de bupropionă, dar doza maximă de bupropionă recomandată nu trebuie depăşită.
Nicotina, administrată transdermic prin plasturi, nu a afectat farmacocinetica bupropionei şi a
metaboliţilor săi.
7
Alte interacţiuni:
Fumatul se asociază cu o creştere a activităţii CYP1A2. După oprirea fumatului, poate surveni
scăderea clearance-ului medicamentelor metabolizate de această enzimă, cu creşteri consecutive ale
concentraţiilor plasmatice. Acest lucru poate fi important mai ales pentru acele medicamente cu indici
terapeutici înguşti care sunt metabolizate în principal de CYP1A2 (de ex. teofilină, tacrină şi
clozapină). Consecinţele clinice ale opririi fumatului asupra altor medicamente care sunt metabolizate
parţial de către CYP1A2 (de ex. imipramină, olanzapină, clomipramină şi fluvoxamină) nu sunt
cunoscute. În plus, date limitate indică faptul că metabolizarea flecainidei sau pentazocinei poate fi de
asemenea indusă de fumat.
Administrarea de Zyban la pacienţii care primesc fie levodopa fie amantadină concomitent trebuie să
se facă cu precauţie. Date clinice limitate sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse (de ex.
greaţă, vărsături şi evenimente neuropsihice – vezi pct. 4.8) la pacienţii care primesc bupropionă
concomitent fie cu levodopa fie cu amantadină.
Deşi datele clinice nu au identificat o interacţiune farmacocinetică între bupropionă şi alcool, au
existat raportări rare de evenimente adverse neuropsihice sau de toleranţă redusă la alcool la pacienţii
care au consumat alcool pe durata tratamentului cu bupropionă. Consumul de alcool pe durata
tratamentului cu bupropionă trebuie să fie minim sau să fie evitat.
Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii
dozei unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi au determinat doar o creştere uşoară a ASC a lamotrigin-
glucoronconjugatului.
Inhibitorii de monoaminoxidază A şi B stimulează de asemenea căile catecolaminergice, însă printr-un
mecanism diferit de cel al bupropionei şi din această cauză utilizarea concomitentă de Zyban şi de
inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) este contraindicată (vezi pct. 4.3) întrucât există o posibilitate
crescută de reacţii adverse ca urmare a administrării lor concomitente. Trebuie să treacă cel puţin 14
zile între întreruperea administrării de IMAO ireversibili şi iniţierea tratamentului cu Zyban. Pentru
IMAO reversibili, o perioadă de 24 de ore este suficientă.
S-a observat că bupropiona interferează cu analizele utilizate în unele screening-uri rapide ale urinei
pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive, în special pentru amfetamine. Pentru a
confirma rezultatul pozitiv, trebuie luată în considerare o metodă chimică alternativă mai specifică.
Studiile sugerează faptul că expunerea la bupropionă poate fi crescută atunci când comprimatele de
bupropionă cu eliberare prelungită sunt administrate în timpul unei mese cu un conţinut bogat în lipide
(vezi pct. 5.2).
Utilizarea simultană a bupropionei şi a unui plasture transdermic cu nicotină (PTN) poate avea ca
rezultat creşterea tensiunii arteriale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Unele studii epidemiologice privind rezultatele expunerii materne la bupropionă în primul trimestru de
sarcină au raportat o asociere cu un risc crescut de apariţie a anumitor malformaţii congenitale
cardiovasculare, în special defecte septale ventriculare şi defecte cardiace la nivelul tractului de ejecţie
al ventriculului stâng. Aceste constatări nu sunt uniforme în toate studiile.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Femeile gravide trebuie încurajate să renunţe la fumat fără utilizare de tratament farmacologic. Zyban
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
8
Alăptarea
Bupropiona şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Decizia cu privire la întreruperea
alăptării sau întreruperea tratamentului cu Zyban trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării
pentru nou-născut/copil şi de beneficiul tratamentului cu Zyban pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date cu privire la efectul bupropionei asupra fertilităţii la om. Un studiu de reproducere la
şobolani nu a identificat dovezi de afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului nervos central (SNC) bupropiona poate
afecta capacitatea de a efectua acţiuni care necesită capacitate de judecată sau abilităţi motorii şi
cognitive. S-a raportat de asemenea că Zyban provoacă ameţeli. De aceea, pacienţii trebuie să fie
prudenţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje până când nu sunt siguri că bupropiona
nu va afecta negativ acţiunile lor.
4.8 Reacţii adverse
Lista de mai jos furnizează informaţii privind reacţiile adverse identificate din experienţa clinică,
clasificate pe sisteme, aparate si organe.
Este important de remarcat faptul că renunţarea la fumat este adesea asociată cu simptomele renunţării
la nicotină (de ex. agitaţie, insomnie, tremor, transpiraţii) dintre care unele sunt, de asemenea,
recunoscute ca evenimente adverse asociate cu bupropiona.
Reacţiile adverse sunt împărţite în funcţie de frecvenţă utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (>1/10), frecvente (> 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100), rare (>
1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută: Anemie, leucopenie şi trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
*
Frecvente: Reacţii de hipersensibilitate ca urticaria
Rare: Reacţii de hipersensibilitate mult mai severe inclusiv edem angioneurotic,
dispnee/bronhospasm şi şoc anafilactic
Au fost, de asemenea, raportate artralgie, mialgie şi febră asociate cu erupţii cutanate şi alte simptome
sugerând hipersensibilitate întârziată. Aceste simptome pot fi asemănătoare cu cele ce apar în boala
serului.
* Hipersensibilitatea se poate manifesta sub formă de reacţii cutanate. A se vedea şi “Afecţiuni
cutanate şi ale ţesutului subcutanat”
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Anorexie
Rare: Modificări ale glicemiei
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Insomnie (vezi pct. 4.2)
Frecvente: Agitaţie, anxietate, depresie (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: Confuzie
Rare: Iritabilitate, ostilitate, halucinaţii, depersonalizare, coşmaruri
9
Foarte rare: Iluzii, ideaţie paranoidă, nelinişte, agresivitate
Necunoscută: Ideaţie şi comportament suicidar**, psihoză
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în timpul tratamentului cu
bupropionă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Tremor, tulburări de concentrare, cefalee, ameţeală, tulburări de gust.
Rare: Convulsii (vezi mai jos)***, distonie, ataxie, sindrom parkinsonian, necoordonare,
afectarea memoriei, parestezie, sincopă
*** Incidenţa convulsiilor este de aproximativ 0,1% (1/1000). Convulsiile cele mai frecvente sunt
convulsiile tonico-clonice generalizate, un tip de convulsii care în unele cazuri poate duce la confuzie
post-ictală sau la afectarea memoriei (vezi pct. 4.4).
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: Tulburări vizuale.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Tinitus.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie.
Rare: Palpitaţii.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Creşterea tensiunii arteriale (uneori severă), eritem facial.
Rare: Vasodilataţie, hipotensiune ortostatică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Xerostomie, tulburări gastro-intestinale inclusiv greaţă şi vărsături, dureri abdominale,
constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Rare: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, icter, hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
*
Frecvente: Eritem cutanat tranzitoriu, prurit, transpiraţii.
Rare: Eritem polimorf, sindrom Stevens Johnson.
Exacerbarea psoriazisului.
* Vezi şi “Tulburări ale sistemului imunitar”
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Convulsii clonice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: Urinare frecventă şi/sau retenţie urinară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră.
Mai puţin frecvente: Dureri în piept, astenie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
10
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Au fost raportate ingestii într-o singură priză ale unor doze de bupropionă care au depăşit de 10 ori
doza terapeutică maximă.
În plus faţă de acele evenimente prezentate la pct.4.8. supradozajul a determinat simptome incluzând
somnolenţă, pierderea cunoştinţei şi/sau modificări ale ECG cum ar fi tulburări de conducere (inclusiv
prelungirea QRS), aritmii şi tahicardie. A fost raportată de asemenea alungirea QTc, dar aceasta s-a
întâlnit în general asociată cu alungirea QRS şi creşterea frecvenţei cardiace. Deşi majoritatea
pacienţilor şi-au revenit fără sechele, rareori au fost raportate decese asociate bupropionei la pacienţii
care au ingerat doze mari de medicament.
Tratament
În eventualitatea unui supradozaj se recomandă spitalizarea. Trebuie monitorizate ECG şi semnele
vitale.
Trebuie asigurate permeabilitatea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvate. Se recomandă,
de asemenea, utilizarea cărbunelui activat. Nu se cunoaşte vreun antidot specific pentru bupropionă.
Conduita ulterioară va fi în concordanţă cu indicaţiile clinice sau cu recomandările Centrului Naţional
de Toxicologie, acolo unde există.
Farmacologie clinică
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, nu s-au observat efecte semnificative clinic ale
comprimatelor de bupropion cu eliberare prelungită comparativ cu placebo pe un interval QTcF după
14 zile la starea de echilibru.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în tratamentul dependenţei la nicotină, codul ATC:
N07BAN1.
Mecanism de acţiune
Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a catecolaminelor (noradrenalina şi
dopamina) cu efect minim asupra recaptării indolaminelor (serotonina) şi nu inhibă
monoaminooxidaza. Nu se cunoaşte mecanismul prin care bupropiona creşte capacitatea pacienţilor de
a renunţa la fumat. Cu toate acestea, se presupune că această acţiune este mediată prin mecanism
noradrenergic şi/sau dopaminergic.
Siguranţă clinică
Procentul de malformaţii congenitale cardiace apărute la sarcinile cu expunere prenatală la bupropionă
în primul trimestru de sarcină, observat prospectiv din Registrul Internaţional de Naşteri a fost de
9/675 (1,3%).
11
Într-un studiu retrospectiv nu a existat un procent mai mare de malformaţii congenitale sau
malformaţii cardiovasculare în rândul a peste o mie de sarcini cu expunere la bupropionă în primul
trimestru, comparativ cu utilizarea altor antidepresive.
Într-o analiză retrospectivă în care s-au utilizat date care provin din Studiul Naţional de Prevenire a
Malformaţiilor Congenitale, a fost observată o asociere semnificativă statistic între apariţia unui defect
cardiac la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng la nou-născut şi utilizarea maternă auto-
raportată de bupropionă la începutul sarcinii. Nu s-a observat nicio asociere între utilizarea maternă de
bupropionă şi orice alt tip de defect cardiac sau cu toate categoriile de defecte cardiace combinate.
O analiză suplimentară a datelor obţinute în Studiul desfăşurat la Centrul de Epidemiologie Slone
privind malformaţiile congenitale, nu a identificat nicio creştere semnificativă statistic a defectelor
cardiace la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng în contextul utilizării materne de
bupropionă. Cu toate acestea, o asociere semnificativă statistic a fost observată pentru defecte septale
ventriculare ca urmare a monoterapiei cu bupropionă în timpul primului trimestru de sarcină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a 150 mg de clorhidrat de bupropionă sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită la voluntarii sănătoşi, s-au observat concentraţii plasmatice maxime (C
max) de
aproximativ 100 nanograme/ml după aproximativ 2,5 – 3 ore. Valorile ASC şi C
max pentru bupropionă
şi metaboliţii săi activi, hidroxibupropionă şi treohidrobupropionă, cresc proporţional cu doza în
intervalul de doze 50-200 mg după administrare unică şi între 300 şi 450 mg/zi după administrare
cronică. Valorile C
max şi ASC ale hidroxibupropionei sunt de aproximativ 3 şi respectiv 14 ori mai
mari decât valorile C
max şi ASC pentru bupropionă. Cmax de treohidrobupropionă este comparabilă cu
C
max de bupropionă, în timp ce ASC de treohidrobupropionă este de aproximativ 5 ori mai mare decât
cea de bupropionă. Concentraţiile plasmatice maxime de hidroxibupropionă şi treohidrobupropionă
sunt atinse după aproximativ 6 ore de la administrarea unei doze unice de bupropionă. Concentraţiile
plasmatice de eritrohidrobupropionă (un izomer al treohidrobupropionei, care este de asemenea activ)
nu sunt cuantificabile după administrarea unei doze unice de bupropionă.
După administrarea cronică de bupropionă 150 mg de două ori pe zi, C
max de bupropionă este similară
cu valorile raportate după administrarea unică. Pentru hidroxibupropionă şi treohidrobupropionă,
valorile C
max sunt mai mari (de aproximativ 4 şi, respectiv, 7 ori) la starea de echilibru decât după o
administrare unică. Concentraţiile plasmatice de eritrohidrobupropionă sunt comparabile cu
concentraţiile plasmatice de bupropionă la echilibru. Starea de echilibru a bupropionei şi metaboliţilor
săi este atinsă în 5-8 zile. Biodisponibilitatea absolută a bupropionei nu este cunoscută; însă datele
privind excreţia urinară evidenţiază că cel puţin 87% din doza de bupropionă este absorbită.
Două studii cu bupropionă 150 mg sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la voluntarii
sănătoşi sugerează faptul că expunerea la bupropionă poate fi crescută atunci când comprimatele de
Zyban sunt luate împreună cu alimente. Când au fost luate după o masă bogată în lipide, concentraţiile
plasmatice maxime de bupropionă (C
max) au crescut cu 11% şi 35% în cele două studii, în timp ce
expunerea totală la bupropionă (ASC) a crescut cu 16% şi 19%.
Distribuţie
Bupropiona este larg distribuită, cu un volum aparent de distribuţie de aproximativ 2000 litri.
Bupropiona, hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona se leagă moderat de proteinele plasmatice
(84%, 77% şi, respectiv, 42%).
Bupropiona şi metaboliţii săi activi sunt excretaţi în laptele uman. Studiile la animale evidenţiază
faptul că bupropiona şi metaboliţii săi activi străbat bariera hemato-encefalică şi placenta.
Metabolizare
12
Bupropiona este intens metabolizată în organismul uman. În plasmă au fost identificaţi 3 metaboliţi
farmacologic activi: hidroxibupropiona şi izomerii amino-alcool (treohidrobupropiona şi
eritrohidrobupropiona). Aceştia pot avea importanţă clinică, deoarece concentraţiile lor plasmatice
sunt asemănătoare sau mai mari decât ale bupropionei. Metaboliţii activi sunt metabolizaţi în
continuare până la metaboliţi inactivi (dintre care unii nu au fost descrişi complet, dar pot include
conjugaţi) şi excretaţi prin urină.
Studiile in vitro au indicat că bupropiona este metabolizată până la principalul metabolit activ
hidroxibupropiona mai ales de către CYP2B6, în timp ce izoformele CYP1 A2, 2A6, 2C9, 3A4 şi 2E1
sunt mai puţin implicate. În schimb, formarea treohidrobupropionei deşi implică reducerea grupării
carbonil, nu implică izoenzimele citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Potenţialul inhibitor al treohidrobupropionului şi eritrohidrobupropionului la nivelul citocromului
P450 nu a fost studiat.
Bupropiona şi hidroxibupropiona sunt inhibitori ai izoenzimei CYP2D6, având valori K
i de 21 M,
respectiv 13,3 M (vezi pct. 4.5) . La voluntari care prezintă metabolizare intensă izoenzimei
CYP2D6, administrarea concomitentă a bupropionei şi desipraminei a determinat creşteri de 2 şi 5 ori
ale C
max , respectiv ale ASC ale desipraminei. Acest efect a persistat cel puţin 7 zile după
administrarea ultimei doze de bupropionă. Având în vedere că bupropiona nu este metabolizată pe
calea CYP2D6, nu se poate anticipa dacă desipramina influenţează farmacocinetica bupropionei. Este
necesară atenţie în cazul administrării bupropionei concomitent cu substraturi pentru CYP2D6 (vezi
pct. 4.5).
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 150 mg de bupropionă, nu a existat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte C
max, timpul de înjumătăţire, Tmax, ASC sau clearance-ul bupropionei sau
al principalilor săi metaboliţi între fumători şi nefumători.
La animale, s-a observat că bupropiona are efect autoinductor enzimatic în cazul administrării
subcronice. La om, nu există dovezi privind acest efect la bupropionă şi hidroxibupropionă la voluntari
sau la pacienţi care au primit dozele recomandate de bupropionă, timp de 10-45 zile.
Într-un studiu la voluntari sănătoşi, ritonavirul în doză de 100 mg, de două ori pe zi, scade valorile
ASC şi C
max ale bupropionei cu 22%, respectiv 21%. Valorile ASC şi Cmax ale metaboliţilor
bupropionei, au fost scăzute cu 0% până la 44%. Într-un al doilea studiu la voluntari sănătoşi,
ritonavirul în doză de 600 mg, de două ori pe zi, a scăzut valorile ASC şi C
max ale bupropionei, cu 66%
şi respectiv 62%. ASC-ul şi C
max pentru metaboliţii bupropionei au scăzut cu 42 până la 78%.
În alt studiu cu voluntari sănătoşi, Kaletra
® (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi) a
scăzut valorile ASC şi C
max cu 57%. Valorile ASC şi Cmax ale hidroxibupropionei au scăzut cu 50% şi,
respectiv, 31%.
Eliminare
La om, după administrarea orală a 200 mg de
14C-bupropionă,87%, şi 10% din doza radioactivă a fost
regăsită în urină, respectiv materii fecale. Numai 0,5% din doza de bupropionă a fost eliminată
nemodificată, o descoperire în concordanţă cu metabolizarea intensă a bupropionei. Mai puţin de 10%
din doza
14C a fost regăsită în urină sub formă de metaboliţi activi. După administrarea orală a
bupropionei, clearance-ul aparent mediu este de aproximativ 200 l/oră şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al bupropionei este de aproximativ 20 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroxibupropioni este de aproximativ 20 ore şi ASC la starea de
echilibru este de aproximativ 17 ori mai mare decât a bupropionei. Timpii de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare ai treohidrobupropionei şi eritrohidrobupropionei sunt mai mari (37, respectiv 33 ore) şi
valorile ASC la starea de echilibru sunt de 8, respectiv 1,6 ori mai mari decât ale bupropionei.
Concetraţia plasmatică constantă a bupropionei şi a metaboliţilor săi este atinsă în 8 zile.
13
Grupuri speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
Studiile farmacocinetice la pacienţii în vârstă au arătat rezultate variabile. Un studiu clinic cu doză
unică a arătat că farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi la pacienţi în vârstă nu diferă de
cea de la adulţii tineri. Un alt studiu farmacocinetic, cu doze unice sau multiple, a sugerat că
acumularea bupropionei şi a metaboliţilor săi poate fi mai mare la pacienţii în vârstă. Experienţa
clinică nu a identificat diferenţe de tolerabilitate între pacienţii în vârstă şi cei tineri, dar nu poate fi
ignorată o sensibilitate mai mare la pacienţii în vîrstă (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există informaţii adecvate privind farmacocinetica bupropionei la pacientii cu afecţiuni renale.
Eliminarea bupropionei şi a principalilor săi metaboliţi activi poate fi redusă la pacienţii cu
insuficienţă renală. Date limitate obţinute de la pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu
insuficienţă renală moderată şi severă indică faptul că expunerea la bupropionă şi/sau metaboliţii săi a
fost crescută (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale parametrilor farmacocinetici, atunci când
bupropiona a fost administrată la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară-moderată, comparativ cu
voluntari sănătoşi, deşi s-a observat o variabilitate interindividuală mai mare (vezi pct. 4.4). La
pacienţii cu ciroză hepatică severă, C
max şi ASC ale bupropionei au crescut semnificativ (diferenţa a
fost în medie de aproximativ 70%, şi respectiv de 3 ori mai mare) şi au prezentat variaţii mai mari
comparativ cu voluntarii sănătoşi; timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost, de asemenea, mai
lung (cu aproximativ 40%). Pentru hidroxibupropionă, C
max medie a fost mai mică (cu aproximativ
70%), ASC medie a fost mai mare (cu aproximativ 30%), timpul mediu de atingere a C
max (Tmax) a fost
mai mare (cu aproximativ 20 ore) şi timpii medii de înjumătăţire plasmatică au fost mai lungi (de
aproximativ 4 ori) decât la voluntarii sănătoşi. Pentru treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă,
C
max medie a prezentat tendinţa de a fi mai mică (cu aproximativ 30%), ASC medie a prezentat
tendinţa de a fi mai mare (cu aproximativ 50%), timpul mediu de atingere a C
max (Tmax) a fost mai
mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpul mediu de înjumătăţire a fost mai lung (de aproximativ 2
ori) decât la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Studii clinice
În studii clinice controlate, tratamentul cu bupropionă a redus simptomele renuntării la fumat
comparativ cu placebo şi s-a demonstrat reducerea dorinţei necesităţii urgente de a fuma comparativ
cu placebo.
Trei studii (studiile 403, 405 şi ZYB40017) au demonstrat eficacitatea într-o populaţie de fumători
motivată să renunţe la fumat. Studiul 403 a fost un studiu pe un domeniu de doze care a indicat faptul
că bupropiona SR a fost eficace şi că doza de 300 mg a fost cea mai eficace. Studiul 405 a demonstrat
că bupropiona SR a fost mai eficientă decât un plasture transdermic cu nicotină (PTN) şi că o asociere
de bupropionă SR şi PTN a dus la o eficacitate mai mare în ceea ce priveşte numărul celor care au
renunţat la fumat, decât oricare dintre tratamente în parte. Studiul ZYB40017 a confirmat eficacitatea
bupropionei SR într-o populaţie mai mare de fumători. Principalul parametru de eficacitate în fiecare
dintre aceste studii a fost abstinenţa continuă de la fumat pe o perioadă de patru săptămâni (începând
cu săptămâna 4 până la sfârşitul săptămânii 7 a fazei de tratament). Acest parametru de eficacitate este
criteriul internaţional de înregistrare general acceptat pentru aprobarea unui mijloc de ajutor pentru
renunţarea la fumat. Tratamentul pe termen lung cu bupropionă SR a dovedit că previne reluarea
fumatului. Studiul 406 a demonstrat că pacienţii randomizaţi la ZYBAN pentru o perioadă de până la
52 de săptămâni au un timp mediu mai lung de recădere comparativ cu pacienţii cu placebo.
14
Studiile AK1A4013 şi ZYB40014 au demonstrat beneficiul bupropionei SR ca un ajutor pentru
renunţarea la fumat a populaţiile de fumători cu BPOC şi boli cardiovasculare ischemice. În studiul
ZYB40014 subiecţii au avut cel puţin una dintre afecţiunile următoare, cu sau fără hipertensiune
arterială controlată: istoric de infarct miocardic, istoric de procedură de intervenţie cardiacă, angină
stabilă, boală vasculară periferică sau insuficienţă cardiacă congestivă clasa I sau II. NYHA. Cu toate
că aceşti pacienţi au fost vârstnici, mai puţin sănătoşi şi au fumat mai multe ţigări o perioadă
îndelungată, eficacitatea bupropionei SR la aceşti pacienţi medical compromişi a fost mult
comparabilă cu cea observată în studiile anterioare cu bupropionă SR în populatia generală de
fumători. Semnificativ mai mulţi pacienţi cu boli cardiovasculare trataţi cu bupropionă SR au rămas
abstinenţi continuu în săptămânile 4-7 de tratament şi pînă la 12 luni, în timp ce aproape de două ori
mai mulţi cu BPOC cărora li s-a administrat bupropionă SR au realizat abstinenţa continuă în
săptămânile 4-7 de tratament pe parcursul celor 6 luni de urmărire comparativ cu placebo.
Într-un studiu placebo controlat, randomizat, dublu-orb,cu bupropionă SR la fumători adulţi spitalizaţi
cu boli cardiovasculare în fază acută, bupropiona SR a îmbunătăţit rata renunţării la fumat pe termen
scurt, dar nu şi pe termen lung, mai mult decât durata obţinută numai prin programul de consiliere.
Bupropiona SR a părut a fi bine tolerată în timpul administrării la fumătorii spitalizaţi cu boli acute
cardiovasculare.
Bupropiona SR este la fel de eficace la utilizatorii anteriori de PTN faţă de cei care nu au folosit PTN,
iar eficacitatea a fost demonstrată la fumătorii care au utilizat bupropionă SR pentru o tentativa
anterioară de renunţare. O analiză retrospectivă a studiului controlat cu placebo, sugerează că
bupropiona prezintă rate de eficacitate care sunt echivalente la fumătorii care au folosit anterior PTN
si cei care nu au folosit. Două studii (ZYB40003 si ZYB40001) au demonstrat eficacitatea pe termen
lung a bupropionei la fumătorii care au folosit anterior bupropionă într-o tentativă de a renunţa la
fumat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani la expuneri similare cu cele
obţinute la doza maximă recomandată la om (pe baza datelor sistemice privind expunerea) nu au
relevat efecte adverse asupra fertilităţii, sarcinii şi dezvoltării fetale. Studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere efectuate la iepuri trataţi cu doze de până la 7 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, pe o baza mg/m
2 (nu sunt disponibile date privind expunerile sistemice) au arătat
doar o uşoară creştere a malformaţiilor scheletice (incidenţă crescută a modificărilor anatomice
comune cu coaste supranumerare la nivelul toracelui şi întârzierea osificarii falangelor). În plus, la
doze toxice materne, a fost raportată o scădere a greutăţii fetale la iepuri.
În experimentele pe animale, doze de bupropionă de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la
om au provocat, printre altele, următoarele simptome legate de doză: ataxie şi convulsii la şobolani,
slăbiciune generală, tremor şi vărsături la câini şi creşterea letalităţii la ambele specii. Din cauza
inducţiei enzimatice observate la animale, nu însă şi la om, expunerile sistemice la animale au fost
similare cu expunerile sistemice întâlnite la om, la doza maximă recomandată.
În studiile pe animale au fost observate modificări hepatice, dar acestea reflectă acţiunea inductoare
enzimatică. La dozele recomandate la om, bupropiona nu îşi induce propria metabolizare. Acest lucru
sugerează faptul că rezultatele hepatice de la animalele de laborator au doar importanţă limitată în
evaluarea riscului bupropionei.
Datele referitoare la genotoxicitate indică faptul că bupropiona este un mutagen bacterian slab, dar nu
şi un mutagen la mamifere şi de aceea, nu constituie un agent genotoxic uman. Studiile pe şoareci şi
şobolani confirmă absenţa carcinogenicităţii la aceste specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
15
Nucleu:
Celuloză microcristalină,
Hipromeloză 2910,
Clorhidrat de cisteină monohidrat,
Stearat de magneziu.
Film:
Opadry YS-1-18202 A White sau Opadry OY-7300 White,
Ceară carnauba,
Cerneală neagră de inscripţionare Opacode WS NS-78-17821.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
La temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 blistere din hârtie-Al/PA-Al-PVC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 3 blistere din hârtie-Al/PA-Al-PVC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa
şi eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLAXO WELLCOME UK LIMITED
980 Great West Road, Brentford,
Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8027/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zyban 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de bupropionă 150 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu cerneală neagră „GX CH7” pe una
din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bupropiona este indicată în tratamentul dependenţei de nicotină ca suport al renunţării la fumat.
Eficacitatea bupropionei în tratamentul dependenţei de nicotină a fost demonstrată şi la populaţiile de
fumători având boli cardiovasculare stabile şi/sau boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi la
fumătorii care au încercat anterior să renunţe la fumat (vezi pct. 5.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Se recomandă ca tratamentul cu Zyban să înceapă în perioada în care pacientul încă fumează şi să se
stabilească o “dată ţintă de încetare a fumatului” în primele 2 săptămâni de tratament cu Zyban, de
preferinţă în a 2-a săptămână.
Doza iniţială este de 150 mg zilnic, timp de 6 zile, apoi se creşte în ziua a şaptea la 150 mg de 2 ori pe
zi. Între două administrări succesive trebuie să existe un interval de minimum 8 ore.
Doza pentru o dată nu trebuie să depăşească 150 mg, iar doza zilnică nu trebuie să depăşească 300 mg.
În cazul în care pacientul tratat cu Zyban prezintă insomnie, se va evita administrarea Zyban seara la
culcare, cu condiţia respectării a cel puţin 8 ore între doze sau, dacă este indicat din punct de vedere
clinic, se va reduce doza.
2
Copii şi adolescenţi
Nu este indicată utilizarea comprimatelor de bupropionă cu eliberare prelungită la copii sau
adolescenţi sub 18 ani, deoarece la această categorie de pacienţi nu a fost evaluată siguranţa şi
eficacitatea comprimatelor de Zyban (vezi pct. 4.4).
Vârstnici
Zyban trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici. Nu se poate exclude o sensibilitate mai mare la
bupropionă a unor persoane în vârstă. Doza recomandată la vârstnici este de 150 mg o dată pe zi (vezi
pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Zyban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, doza
recomandată este de 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Bupropiona va trebui utilizată cu grijă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Din cauza variabilităţii
crescute a farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la uşoară la moderată, la aceşti
pacienţi doza recomandată este de 150 mg o dată pe zi (vezi pct 4.4).
Mod de administrare
Zyban trebuie utilizat în conformitate cu recomandările privind oprirea fumatului.
Cei care prescriu medicamentul trebuie să evalueze motivaţia pacientului de a renunţa la fumat.
Terapiile pentru oprirea fumatului au mai mari şanse să dea rezultate la pacienţii care sunt motivaţi să
renunţe la fumat şi care au susţinere motivaţională.
Pacienţii trebuie să urmeze tratamentul timp de 7-9 săptămâni.
Dacă după săptămâna a şaptea nu se înregistrează niciun efect, tratamentul trebuie întrerupt.
Deşi nu sunt de aşteptat reacţii la întreruperea tratamentului cu Zyban, poate fi luată în considerare o
perioadă de scădere treptată a dozelor.
Comprimatele de bupropionă cu eliberare prelungită trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie
tăiate, zdrobite sau mestecate, deoarece acest lucru poate determina creşterea riscului de apariţie a
reacţiilor adverse, inclusiv convulsiile.
Zyban poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Comprimatele de bupropionă cu acţiune prelungită sunt contraindicate la pacienţii cu hipersensibilitate
la bupropionă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii cu o afecţiune convulsivă prezentă sau cu antecedente de
convulsii.
Bupropiona este contraindicat la pacienţii cu tumoare cunoscută a sistemului nervos central (SNC).
Bupropiona este contraindicată la pacienţii care, în orice moment în timpul tratamentului, întrerup
brusc consumul de alcool sau orice medicament cunoscut ca fiind asociat cu risc de convulsii la
întreruperea administrării (mai ales benzodiazepine şi alte substanţe înrudite cu benzodiazepinele).
3
Comprimatele de bupropionă cu acţiune prelungită nu trebuie administrate pacienţilor
care sunt trataţi în prezent cu orice alt produs care conţine bupropionă întrucât incidenţa crizelor
epileptice este dependentă de doză şi pentru a evita supradozajul.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii care sunt sau au fost diagnosticaţi anterior cu bulimie sau
anorexie nervoasă întrucât a fost observată o incidenţă crescută a crizelor epileptice la această
categorie de pacienţi atunci când a fost administrată bupropiona.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii cu ciroză hepatică severă.
Bupropiona este contraindicată la pacienţii cu antecedente de tulburare bipolară, deoarece poate
precipita un episod maniacal în timpul fazei depresive a afecţiunii lor.
Utilizarea simultană a bupropionei şi inhibitorilor de monoaminoxidază (IMAO) este contraindicată.
Este necesar să treacă cel puţin 14 zile între întreruperea IMAO ireversibili şi iniţierea tratamentului
cu bupropionă. Pentru IMAO reversibili, o perioadă de 24 de ore este suficientă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Convulsii
Nu trebuie depăşită doza recomandată de comprimate de bupropionă cu eliberare prelungită deoarece
bupropiona este asociată cu risc de convulsii dependent de doză. Incidenţa crizelor epileptice la doze
de până la doza zilnică maximă recomandată de 300 mg pe zi comprimate de bupropionă cu eliberare
prelungită este de aproximativ 0,1% (1/1000).
Există un risc crescut de convulsii în cazul utilizării de Zyban în prezenţa factorilor de risc
predispozanţi care scad pragul convulsivant. Zyban nu trebuie utilizat la pacienţii cu factori de risc
predispozanţi, decât dacă există un motiv clinic bine întemeiat, în care beneficiul medical potenţial al
opririi fumatului depăşeşte riscul potenţial crescut de convulsii. La aceşti pacienţi, trebuie luată în
considerare o doză zilnică maximă de 150 mg pe toată durata tratamentului.
Toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru factorii de risc predispozanţi, care includ:
administrarea concomitentă de alte medicamente cunoscute că scad pragul convulsivant (de
exemplu antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, corticoterapie
sistemică, quinolone şi antihistaminice sedative).
La pacienţii la care se prescriu aceste medicamente în timp ce iau Zyban, trebuie luată în
considerare o doză maximă de 150 mg pe zi pentru restul perioadei lor de tratament.
abuzul de alcool (vezi de asemenea pct. 4.3).
antecedente de traumatism cranian.
diabet tratat cu insulină sau cu antidiabetice orale.
utilizarea de medicamente stimulante sau anorexice.
Administrarea bupropionei trebuie întreruptă şi nu se recomandă pacienţilor care au prezentat
convulsii pe durata tratamentului.
Interacţiuni (vezi pct. 4.5)
Din cauza interacţiunilor farmacocinetice, concentraţiile plasmatice de bupropionă sau ale
metaboliţilor săi pot fi modificate, fapt ce poate duce la creşterea potenţialului pentru reacţii adverse
(de ex. xerostomie, insomnie, convulsii). De aceea, este necesară precauţie când se administrează
bupropionă concomitent cu medicamente care pot induce sau inhiba metabolizarea bupropionei.
Bupropiona inhibă căile metabolice ale citocromului P450 2D6. S
e recomandă precauţie când se
administrează simultan medicamente metabolizate de către această enzimă.
4
În literatură s-a demonstrat faptul că medicamentele care inhibă CYP2D6 pot determina concentraţii
reduse de endoxifen, un metabolit activ al tamoxifenului. De aceea, se recomandă ca utilizarea
bupropionei, un inhibitor al CYP2D6, să fie evitată ori de câte ori este posibil pe durata tratamentului
cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
Simptome neuropsihice
Zyban este un inhibitor al recaptării noradrenalinei/dopaminei cu acţiune la nivel central.
Au fost raportate reacţii neuropsihice (vezi pct. 4.8). A fost observată simptomatologie psihotică şi
maniacală în principal la pacienţii cu istoric cunoscut de boli psihice. În plus, bupropiona poate
precipita un episod maniacal la pacienţii cu boală bipolară.
Starea depresivă poate fi un simptom al întreruperii nicotinei. Au fost raportate cazuri de depresii,
incluzând rar ideaţie şi comportament suicidar (inclusiv tentativă de suicid), la pacientii care încercau
să renunţe la fumat. Aceste simptome au fost raportate pe durata tratamentului cu bupropionă şi, în
general, au apărut la începutul tratamentului.
În unele ţări, bupropiona este indicată în tratamentul depresiei. O meta-analiză a unor studii clinice
controlate cu placebo, cu antidepresive, la adulţi cu afecţiuni depresive majore sau alte tulburări
psihiatrice, a demonstrat un risc crescut de ideaţie şi comportament suicidar asociat utilizării de
antidepresive comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 ani.
Personalul de specialitate trebuie să fie avizat în legătură cu posibilitatea apariţiei simptomelor
depresiei sau ideaţiei suicidare la pacienţii care încearcă să se lase de fumat şi trebuie să îi atenţioneze
corespunzător pe aceştia.
Datele obţinute din studiile pe animale sugerează un potenţial de abuz medicamentos. Cu toate
acestea, studiile referitoare la potenţialul de abuz la om şi experienţa clinică extensivă evidenţiază
faptul că bupropiona are un potenţial scăzut pentru abuz.
Reacţii de hipersensibilitate
Administrarea bupropionei trebuie întreruptă dacă pacienţii prezintă reacţii de hipersensibilitate pe
durata tratamentului. Medicii trebuie să manifeste prudenţă deoarece aceste simptome pot evolua sau
reapare după întreruperea administrării bupropionei şi trebuie să se asigure că tratamentul simptomatic
este administrat pe o perioadă corespunzătoare de timp (cel puţin o săptămână). Simptomele includ în
mod obişnuit erupţie cutanată, prurit, urticarie sau durere toracică, dar pot exista şi reacţii mai severe
cum ar fi angioedem, dispnee/bronhospasm, şoc anafilactic, eritem multiform sau sindrom Stevens-
Johnson. S-au raportat de asemenea artralgii, mialgii şi febră în asociere cu erupţia şi alte simptome
sugestive de hipersensibilitate întârziată. Aceste simptome pot să semene cu boala serului (vezi pct.
4.8). La majoritatea pacienţilor, simptomele s-au ameliorat după oprirea administrării bupropionei şi
iniţierea tratamentului cu antihistaminice sau corticosteroizi şi au dispărut în timp.
Tulburări cardiovasculare
În studii privind renunţarea la fumat efectuat la pacienţi cu tulburări cardiovasculare ischemice
bupropiona a fost în general bine tolerată (vezi „Farmacologie clinică” şi „Studii clinice”).
Hipertensiune
În practica clinică, cazuri de hipertensiune, uneori severă (vezi pct. 4.8) şi care să necesite tratament
acut, au fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat bupropionă în monoterapie sau în
combinaţie cu terapia de substituţie cu nicotină. Acest lucru a fost observat la pacienţii cu sau fără
hipertensiune preexistentă. La începutul tratamentului trebuie măsurată tensiunea arterială iniţială şi
aceasta trebuie monitorizată ulterior, mai ales la pacienţii cu hipertensiune preexistentă. Trebuie luată
în considerare întreruperea administrării de Zyban dacă se observă o creştere semnificativă clinic a
tensiunii arteriale.
5
Date limitate din studiile clinice sugerează faptul că se pot obţine rate mai mari ale opririi fumatului
prin utilizarea simultană a Zyban şi a unui plasture transdermic cu nicotină. Cu toate acestea, în cadrul
acestui braţ de tratament s-a observat o incidenţă mai mare a cazurilor de hipertensiune provocată de
tratament. Dacă se utilizează simultan bupropiona şi un plasture transdermic cu nicotină, se recomandă
precauţie şi monitorizarea săptămânală a tensiunii arteriale. Înainte de iniţierea terapiei asociate, cei
care prescriu medicamentul trebuie să consulte informaţiile pentru prescriere ale respectivului plasture
transdermic cu nicotină.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Experienţa clinică cu bupropionă nu a identificat niciun fel de diferenţe de tolerabilitate între pacienţii
vârstnici şi alţi pacienţi adulţi. Cu toate acestea, nu se poate exclude o sensibilitate mai mare la unele
persoane vârstnice. De aceea doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg o dată pe zi (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Bupropiona este metabolizată în proporţie mare în ficat în metaboliţi activi, care sunt metabolizaţi în
continuare. Statistic, nu s-au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica bupropionei la
pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată în comparaţie cu voluntarii sănătoşi, însă
concentraţia plasmatică a bupropionei a prezentat o variabilitate mai mare între pacienţii. Prin urmare,
bupropiona va trebui folosită cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
iar în acest caz doza recomandată este de 150 mg o dată pe zi.
Toţi pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie strict monitorizaţi pentru posibile reacţii adverse (de ex.
insomnii, xerostomie, convulsii) care ar putea indica concentraţii plasmatice mari ale medicamentului
sau ale metaboliţilor săi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Bupropiona este metabolizată în proporţie mare în ficat în metaboliţi activi, care sunt metabolizaţi în
continuare şi excretaţi în principal în urină sub formă de metaboliţi. Prin urmare, doza recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală este de 150 mg o dată pe zi, deoarece bupropiona şi metaboliţii săi
activi se pot acumula la pacienţii respectivi într-o măsură mai mare decât în mod normal (vezi pct. 4.2
şi 5.2). Pacientul trebuie monitorizat atent pentru posibile reacţii adverse (de ex. insomnii, xerostomie,
convulsii) care ar putea indica concentraţii plasmatice mari ale medicamentului sau ale metaboliţilor
săi.
Interferenţặ cu teste de urină
Având o structură chimică similară cu amfetamina, bupropiona interferă cu analizele utilizate în unele
screening-uri rapide ale urinei pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive, în
special pentru amfetamine. De regulă, un rezultat pozitiv trebuie confirmat cu o metodă mai specifică.
Căi de administrare necorespunzătoare
Zyban se administrează numai pe cale orală. A fost raportată inhalarea intranazală a comprimatelor
zdrobite sau injectarea bupropionei dizolvate, acestea putând duce la o eliberare rapidă, absorbţie mai
rapidă şi la un posibil supradozaj. Au fost raportate cazuri de convulsii şi/sau deces la administrarea
intranazală sau prin injectare parenterală a bupropionei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii care iau medicamente despre care se ştie că scad pragul convulsivant, Zyban trebuie
utilizat doar dacă există un motiv clinic întemeiat în care beneficiul medical potenţial al opririi
fumatului depăşeşte riscul crescut de convulsii (vezi pct. 4.4).
Efectul bupropionei asupra altor medicamente:
6
Deşi bupropiona şi principalul său metabolit nu sunt metabolizaţi de către izoenzima CYP2D6,
studiile în vitro efectuate pe citocromul P450 uman au arătat că bupropiona şi hidroxibupropiona sunt
inhibitori ai căilor metabolice ale CYP2D6. Administrarea concomitentă de clorhidrat de bupropionă
şi desipramină la voluntarii sănătoşi cunoscuţi ca fiind metabolizatori extensivi ai izoenzimei CYP2D6
a dus la creşteri mari, de 2 – 5 ori, a C
max şi ASC de desipramină. Inhibarea CYP2D6 a fost prezentă
timp de cel puţin 7 zile după ultima doză de clorhidrat de bupropionă.
Terapia concomitentă cu medicamente cu indici terapeutici înguşti, metabolizate predominant de
CYP2D6, trebuie iniţiată la doza minimă a medicaţiei concomitente. Astfel de medicamente includ
anumite antidepresive (de ex. desipramină, imipramină, paroxetină), antipsihotice (de ex. risperidonă,
tioridazină), beta-blocante (de ex. metoprolol) şi antiaritmice din clasa 1C (de ex. propafenonă,
flecainidă). Dacă bupropiona este adăugată la tratamentul unui pacient care primeşte deja un astfel de
medicament, se va lua în considerare necesitatea scăderii dozei medicamentului iniţial. În astfel de
cazuri, trebuie evaluat cu atenţie beneficiul aşteptat al tratamentului cu Zyban, comparativ cu riscurile
potenţiale.
Eficacitatea medicamentelor care necesită activare metabolică la nivel de CYP2D6 pentru a-şi exercita
activitatea (de exemplu tamoxifen), poate fi redusă dacă acestea sunt administrate concomitent cu
inhibitori de CYP2D6, aşa cum este bupropiona (vezi pct. 4.4).
Deşi citalopramul nu este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2D6, într-un studiu, bupropiona
a crescut C
max şi ASC de citalopram cu 30%, respectiv 40%.
Administrarea concomitentă a digoxinei cu bupropiona poate reduce valorile plasmatice ale digoxinei.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ASC 0-24 ore a digoxinei a scăzut, iar clearance-ul renal a
crescut, pe baza unui studiu comparativ încrucişat. Medicii trebuie să cunoască faptul că valorile
plasmatice ale digoxinei pot creşte după întreruperea administrării bupropionei şi pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru o posibilă toxicitate a digoxinei.
Efectul altor medicamente asupra bupropionei:
Bupropiona este metabolizată în metabolitul său activ principal, hidroxibupropionă în primul rând de
către enzima CYP2B6 a citocromului P450 (vezi pct.5.2). Administrarea concomitentă a
medicamentelor care pot influenţa metabolizarea bupropionei la nivelul izoenzimei CYP2B6 (de ex.
substraturi de CYP2B6: ciclofosfamidă, ifosfamidă şi inhibitori ai CYP2B6: orfenadrină, ticlopidină,
clopidogrel), poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de bupropionă şi la concentraţii mai
scăzute de metabolit activ hidroxibupropionă. Consecinţele clinice ale inhibării metabolizării
bupropionei la nivelul enzimei CYP2B6 şi modificărilor consecutive ale raportului bupropionă-
hidroxibupropionă nu sunt cunoscute în prezent.
Deoarece bupropiona este metabolizată intens, se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a medicamentelor cunoscute că au efect inductor (de ex. carbamazepină, fenitoină,
fenobarbital, ritonavir, efavirenz) sau inhibitor enzimatic (de ex. valproat), deoarece acestea pot să îi
afecteze eficacitatea şi siguranţa clinică.
Într-o serie de studii efectuate la voluntari sănătoşi, ritonavirul (100 mg, de două ori pe zi sau 600 mg,
de două ori pe zi) sau ritonavirul 100 mg şi lopinavir 400 mg (Kaletra
®), de două ori pe zi, au redus
expunerea la bupropionă şi principalii săi metaboliţi, dependent de doză, cu aproximativ 20 până la
80% (vezi pct. 5.2). ). În mod asemănător, efavirenz 600 mg o dată pe zi timp de două săptămâni, a
redus expunerea la bupropionă cu aproximativ 55% la voluntarii sănătoşi. Pacienţii trataţi cu
bupropionă concomitent cu oricare dintre aceste medicamente ar putea avea nevoie de doze mai mari
de bupropionă, dar doza maximă de bupropionă recomandată nu trebuie depăşită.
Nicotina, administrată transdermic prin plasturi, nu a afectat farmacocinetica bupropionei şi a
metaboliţilor săi.
7
Alte interacţiuni:
Fumatul se asociază cu o creştere a activităţii CYP1A2. După oprirea fumatului, poate surveni
scăderea clearance-ului medicamentelor metabolizate de această enzimă, cu creşteri consecutive ale
concentraţiilor plasmatice. Acest lucru poate fi important mai ales pentru acele medicamente cu indici
terapeutici înguşti care sunt metabolizate în principal de CYP1A2 (de ex. teofilină, tacrină şi
clozapină). Consecinţele clinice ale opririi fumatului asupra altor medicamente care sunt metabolizate
parţial de către CYP1A2 (de ex. imipramină, olanzapină, clomipramină şi fluvoxamină) nu sunt
cunoscute. În plus, date limitate indică faptul că metabolizarea flecainidei sau pentazocinei poate fi de
asemenea indusă de fumat.
Administrarea de Zyban la pacienţii care primesc fie levodopa fie amantadină concomitent trebuie să
se facă cu precauţie. Date clinice limitate sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse (de ex.
greaţă, vărsături şi evenimente neuropsihice – vezi pct. 4.8) la pacienţii care primesc bupropionă
concomitent fie cu levodopa fie cu amantadină.
Deşi datele clinice nu au identificat o interacţiune farmacocinetică între bupropionă şi alcool, au
existat raportări rare de evenimente adverse neuropsihice sau de toleranţă redusă la alcool la pacienţii
care au consumat alcool pe durata tratamentului cu bupropionă. Consumul de alcool pe durata
tratamentului cu bupropionă trebuie să fie minim sau să fie evitat.
Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii
dozei unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi au determinat doar o creştere uşoară a ASC a lamotrigin-
glucoronconjugatului.
Inhibitorii de monoaminoxidază A şi B stimulează de asemenea căile catecolaminergice, însă printr-un
mecanism diferit de cel al bupropionei şi din această cauză utilizarea concomitentă de Zyban şi de
inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) este contraindicată (vezi pct. 4.3) întrucât există o posibilitate
crescută de reacţii adverse ca urmare a administrării lor concomitente. Trebuie să treacă cel puţin 14
zile între întreruperea administrării de IMAO ireversibili şi iniţierea tratamentului cu Zyban. Pentru
IMAO reversibili, o perioadă de 24 de ore este suficientă.
S-a observat că bupropiona interferează cu analizele utilizate în unele screening-uri rapide ale urinei
pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive, în special pentru amfetamine. Pentru a
confirma rezultatul pozitiv, trebuie luată în considerare o metodă chimică alternativă mai specifică.
Studiile sugerează faptul că expunerea la bupropionă poate fi crescută atunci când comprimatele de
bupropionă cu eliberare prelungită sunt administrate în timpul unei mese cu un conţinut bogat în lipide
(vezi pct. 5.2).
Utilizarea simultană a bupropionei şi a unui plasture transdermic cu nicotină (PTN) poate avea ca
rezultat creşterea tensiunii arteriale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Unele studii epidemiologice privind rezultatele expunerii materne la bupropionă în primul trimestru de
sarcină au raportat o asociere cu un risc crescut de apariţie a anumitor malformaţii congenitale
cardiovasculare, în special defecte septale ventriculare şi defecte cardiace la nivelul tractului de ejecţie
al ventriculului stâng. Aceste constatări nu sunt uniforme în toate studiile.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Femeile gravide trebuie încurajate să renunţe la fumat fără utilizare de tratament farmacologic. Zyban
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
8
Alăptarea
Bupropiona şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Decizia cu privire la întreruperea
alăptării sau întreruperea tratamentului cu Zyban trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării
pentru nou-născut/copil şi de beneficiul tratamentului cu Zyban pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date cu privire la efectul bupropionei asupra fertilităţii la om. Un studiu de reproducere la
şobolani nu a identificat dovezi de afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului nervos central (SNC) bupropiona poate
afecta capacitatea de a efectua acţiuni care necesită capacitate de judecată sau abilităţi motorii şi
cognitive. S-a raportat de asemenea că Zyban provoacă ameţeli. De aceea, pacienţii trebuie să fie
prudenţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje până când nu sunt siguri că bupropiona
nu va afecta negativ acţiunile lor.
4.8 Reacţii adverse
Lista de mai jos furnizează informaţii privind reacţiile adverse identificate din experienţa clinică,
clasificate pe sisteme, aparate si organe.
Este important de remarcat faptul că renunţarea la fumat este adesea asociată cu simptomele renunţării
la nicotină (de ex. agitaţie, insomnie, tremor, transpiraţii) dintre care unele sunt, de asemenea,
recunoscute ca evenimente adverse asociate cu bupropiona.
Reacţiile adverse sunt împărţite în funcţie de frecvenţă utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (>1/10), frecvente (> 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100), rare (>
1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută: Anemie, leucopenie şi trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
*
Frecvente: Reacţii de hipersensibilitate ca urticaria
Rare: Reacţii de hipersensibilitate mult mai severe inclusiv edem angioneurotic,
dispnee/bronhospasm şi şoc anafilactic
Au fost, de asemenea, raportate artralgie, mialgie şi febră asociate cu erupţii cutanate şi alte simptome
sugerând hipersensibilitate întârziată. Aceste simptome pot fi asemănătoare cu cele ce apar în boala
serului.
* Hipersensibilitatea se poate manifesta sub formă de reacţii cutanate. A se vedea şi “Afecţiuni
cutanate şi ale ţesutului subcutanat”
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Anorexie
Rare: Modificări ale glicemiei
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Insomnie (vezi pct. 4.2)
Frecvente: Agitaţie, anxietate, depresie (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: Confuzie
Rare: Iritabilitate, ostilitate, halucinaţii, depersonalizare, coşmaruri
9
Foarte rare: Iluzii, ideaţie paranoidă, nelinişte, agresivitate
Necunoscută: Ideaţie şi comportament suicidar**, psihoză
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în timpul tratamentului cu
bupropionă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Tremor, tulburări de concentrare, cefalee, ameţeală, tulburări de gust.
Rare: Convulsii (vezi mai jos)***, distonie, ataxie, sindrom parkinsonian, necoordonare,
afectarea memoriei, parestezie, sincopă
*** Incidenţa convulsiilor este de aproximativ 0,1% (1/1000). Convulsiile cele mai frecvente sunt
convulsiile tonico-clonice generalizate, un tip de convulsii care în unele cazuri poate duce la confuzie
post-ictală sau la afectarea memoriei (vezi pct. 4.4).
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: Tulburări vizuale.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Tinitus.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie.
Rare: Palpitaţii.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Creşterea tensiunii arteriale (uneori severă), eritem facial.
Rare: Vasodilataţie, hipotensiune ortostatică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Xerostomie, tulburări gastro-intestinale inclusiv greaţă şi vărsături, dureri abdominale,
constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Rare: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, icter, hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
*
Frecvente: Eritem cutanat tranzitoriu, prurit, transpiraţii.
Rare: Eritem polimorf, sindrom Stevens Johnson.
Exacerbarea psoriazisului.
* Vezi şi “Tulburări ale sistemului imunitar”
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Convulsii clonice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: Urinare frecventă şi/sau retenţie urinară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră.
Mai puţin frecvente: Dureri în piept, astenie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
10
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Au fost raportate ingestii într-o singură priză ale unor doze de bupropionă care au depăşit de 10 ori
doza terapeutică maximă.
În plus faţă de acele evenimente prezentate la pct.4.8. supradozajul a determinat simptome incluzând
somnolenţă, pierderea cunoştinţei şi/sau modificări ale ECG cum ar fi tulburări de conducere (inclusiv
prelungirea QRS), aritmii şi tahicardie. A fost raportată de asemenea alungirea QTc, dar aceasta s-a
întâlnit în general asociată cu alungirea QRS şi creşterea frecvenţei cardiace. Deşi majoritatea
pacienţilor şi-au revenit fără sechele, rareori au fost raportate decese asociate bupropionei la pacienţii
care au ingerat doze mari de medicament.
Tratament
În eventualitatea unui supradozaj se recomandă spitalizarea. Trebuie monitorizate ECG şi semnele
vitale.
Trebuie asigurate permeabilitatea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvate. Se recomandă,
de asemenea, utilizarea cărbunelui activat. Nu se cunoaşte vreun antidot specific pentru bupropionă.
Conduita ulterioară va fi în concordanţă cu indicaţiile clinice sau cu recomandările Centrului Naţional
de Toxicologie, acolo unde există.
Farmacologie clinică
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, nu s-au observat efecte semnificative clinic ale
comprimatelor de bupropion cu eliberare prelungită comparativ cu placebo pe un interval QTcF după
14 zile la starea de echilibru.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în tratamentul dependenţei la nicotină, codul ATC:
N07BAN1.
Mecanism de acţiune
Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a catecolaminelor (noradrenalina şi
dopamina) cu efect minim asupra recaptării indolaminelor (serotonina) şi nu inhibă
monoaminooxidaza. Nu se cunoaşte mecanismul prin care bupropiona creşte capacitatea pacienţilor de
a renunţa la fumat. Cu toate acestea, se presupune că această acţiune este mediată prin mecanism
noradrenergic şi/sau dopaminergic.
Siguranţă clinică
Procentul de malformaţii congenitale cardiace apărute la sarcinile cu expunere prenatală la bupropionă
în primul trimestru de sarcină, observat prospectiv din Registrul Internaţional de Naşteri a fost de
9/675 (1,3%).
11
Într-un studiu retrospectiv nu a existat un procent mai mare de malformaţii congenitale sau
malformaţii cardiovasculare în rândul a peste o mie de sarcini cu expunere la bupropionă în primul
trimestru, comparativ cu utilizarea altor antidepresive.
Într-o analiză retrospectivă în care s-au utilizat date care provin din Studiul Naţional de Prevenire a
Malformaţiilor Congenitale, a fost observată o asociere semnificativă statistic între apariţia unui defect
cardiac la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng la nou-născut şi utilizarea maternă auto-
raportată de bupropionă la începutul sarcinii. Nu s-a observat nicio asociere între utilizarea maternă de
bupropionă şi orice alt tip de defect cardiac sau cu toate categoriile de defecte cardiace combinate.
O analiză suplimentară a datelor obţinute în Studiul desfăşurat la Centrul de Epidemiologie Slone
privind malformaţiile congenitale, nu a identificat nicio creştere semnificativă statistic a defectelor
cardiace la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng în contextul utilizării materne de
bupropionă. Cu toate acestea, o asociere semnificativă statistic a fost observată pentru defecte septale
ventriculare ca urmare a monoterapiei cu bupropionă în timpul primului trimestru de sarcină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a 150 mg de clorhidrat de bupropionă sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită la voluntarii sănătoşi, s-au observat concentraţii plasmatice maxime (C
max) de
aproximativ 100 nanograme/ml după aproximativ 2,5 – 3 ore. Valorile ASC şi C
max pentru bupropionă
şi metaboliţii săi activi, hidroxibupropionă şi treohidrobupropionă, cresc proporţional cu doza în
intervalul de doze 50-200 mg după administrare unică şi între 300 şi 450 mg/zi după administrare
cronică. Valorile C
max şi ASC ale hidroxibupropionei sunt de aproximativ 3 şi respectiv 14 ori mai
mari decât valorile C
max şi ASC pentru bupropionă. Cmax de treohidrobupropionă este comparabilă cu
C
max de bupropionă, în timp ce ASC de treohidrobupropionă este de aproximativ 5 ori mai mare decât
cea de bupropionă. Concentraţiile plasmatice maxime de hidroxibupropionă şi treohidrobupropionă
sunt atinse după aproximativ 6 ore de la administrarea unei doze unice de bupropionă. Concentraţiile
plasmatice de eritrohidrobupropionă (un izomer al treohidrobupropionei, care este de asemenea activ)
nu sunt cuantificabile după administrarea unei doze unice de bupropionă.
După administrarea cronică de bupropionă 150 mg de două ori pe zi, C
max de bupropionă este similară
cu valorile raportate după administrarea unică. Pentru hidroxibupropionă şi treohidrobupropionă,
valorile C
max sunt mai mari (de aproximativ 4 şi, respectiv, 7 ori) la starea de echilibru decât după o
administrare unică. Concentraţiile plasmatice de eritrohidrobupropionă sunt comparabile cu
concentraţiile plasmatice de bupropionă la echilibru. Starea de echilibru a bupropionei şi metaboliţilor
săi este atinsă în 5-8 zile. Biodisponibilitatea absolută a bupropionei nu este cunoscută; însă datele
privind excreţia urinară evidenţiază că cel puţin 87% din doza de bupropionă este absorbită.
Două studii cu bupropionă 150 mg sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la voluntarii
sănătoşi sugerează faptul că expunerea la bupropionă poate fi crescută atunci când comprimatele de
Zyban sunt luate împreună cu alimente. Când au fost luate după o masă bogată în lipide, concentraţiile
plasmatice maxime de bupropionă (C
max) au crescut cu 11% şi 35% în cele două studii, în timp ce
expunerea totală la bupropionă (ASC) a crescut cu 16% şi 19%.
Distribuţie
Bupropiona este larg distribuită, cu un volum aparent de distribuţie de aproximativ 2000 litri.
Bupropiona, hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona se leagă moderat de proteinele plasmatice
(84%, 77% şi, respectiv, 42%).
Bupropiona şi metaboliţii săi activi sunt excretaţi în laptele uman. Studiile la animale evidenţiază
faptul că bupropiona şi metaboliţii săi activi străbat bariera hemato-encefalică şi placenta.
Metabolizare
12
Bupropiona este intens metabolizată în organismul uman. În plasmă au fost identificaţi 3 metaboliţi
farmacologic activi: hidroxibupropiona şi izomerii amino-alcool (treohidrobupropiona şi
eritrohidrobupropiona). Aceştia pot avea importanţă clinică, deoarece concentraţiile lor plasmatice
sunt asemănătoare sau mai mari decât ale bupropionei. Metaboliţii activi sunt metabolizaţi în
continuare până la metaboliţi inactivi (dintre care unii nu au fost descrişi complet, dar pot include
conjugaţi) şi excretaţi prin urină.
Studiile in vitro au indicat că bupropiona este metabolizată până la principalul metabolit activ
hidroxibupropiona mai ales de către CYP2B6, în timp ce izoformele CYP1 A2, 2A6, 2C9, 3A4 şi 2E1
sunt mai puţin implicate. În schimb, formarea treohidrobupropionei deşi implică reducerea grupării
carbonil, nu implică izoenzimele citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Potenţialul inhibitor al treohidrobupropionului şi eritrohidrobupropionului la nivelul citocromului
P450 nu a fost studiat.
Bupropiona şi hidroxibupropiona sunt inhibitori ai izoenzimei CYP2D6, având valori K
i de 21 M,
respectiv 13,3 M (vezi pct. 4.5) . La voluntari care prezintă metabolizare intensă izoenzimei
CYP2D6, administrarea concomitentă a bupropionei şi desipraminei a determinat creşteri de 2 şi 5 ori
ale C
max , respectiv ale ASC ale desipraminei. Acest efect a persistat cel puţin 7 zile după
administrarea ultimei doze de bupropionă. Având în vedere că bupropiona nu este metabolizată pe
calea CYP2D6, nu se poate anticipa dacă desipramina influenţează farmacocinetica bupropionei. Este
necesară atenţie în cazul administrării bupropionei concomitent cu substraturi pentru CYP2D6 (vezi
pct. 4.5).
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 150 mg de bupropionă, nu a existat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte C
max, timpul de înjumătăţire, Tmax, ASC sau clearance-ul bupropionei sau
al principalilor săi metaboliţi între fumători şi nefumători.
La animale, s-a observat că bupropiona are efect autoinductor enzimatic în cazul administrării
subcronice. La om, nu există dovezi privind acest efect la bupropionă şi hidroxibupropionă la voluntari
sau la pacienţi care au primit dozele recomandate de bupropionă, timp de 10-45 zile.
Într-un studiu la voluntari sănătoşi, ritonavirul în doză de 100 mg, de două ori pe zi, scade valorile
ASC şi C
max ale bupropionei cu 22%, respectiv 21%. Valorile ASC şi Cmax ale metaboliţilor
bupropionei, au fost scăzute cu 0% până la 44%. Într-un al doilea studiu la voluntari sănătoşi,
ritonavirul în doză de 600 mg, de două ori pe zi, a scăzut valorile ASC şi C
max ale bupropionei, cu 66%
şi respectiv 62%. ASC-ul şi C
max pentru metaboliţii bupropionei au scăzut cu 42 până la 78%.
În alt studiu cu voluntari sănătoşi, Kaletra
® (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi) a
scăzut valorile ASC şi C
max cu 57%. Valorile ASC şi Cmax ale hidroxibupropionei au scăzut cu 50% şi,
respectiv, 31%.
Eliminare
La om, după administrarea orală a 200 mg de
14C-bupropionă,87%, şi 10% din doza radioactivă a fost
regăsită în urină, respectiv materii fecale. Numai 0,5% din doza de bupropionă a fost eliminată
nemodificată, o descoperire în concordanţă cu metabolizarea intensă a bupropionei. Mai puţin de 10%
din doza
14C a fost regăsită în urină sub formă de metaboliţi activi. După administrarea orală a
bupropionei, clearance-ul aparent mediu este de aproximativ 200 l/oră şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al bupropionei este de aproximativ 20 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroxibupropioni este de aproximativ 20 ore şi ASC la starea de
echilibru este de aproximativ 17 ori mai mare decât a bupropionei. Timpii de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare ai treohidrobupropionei şi eritrohidrobupropionei sunt mai mari (37, respectiv 33 ore) şi
valorile ASC la starea de echilibru sunt de 8, respectiv 1,6 ori mai mari decât ale bupropionei.
Concetraţia plasmatică constantă a bupropionei şi a metaboliţilor săi este atinsă în 8 zile.
13
Grupuri speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
Studiile farmacocinetice la pacienţii în vârstă au arătat rezultate variabile. Un studiu clinic cu doză
unică a arătat că farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi la pacienţi în vârstă nu diferă de
cea de la adulţii tineri. Un alt studiu farmacocinetic, cu doze unice sau multiple, a sugerat că
acumularea bupropionei şi a metaboliţilor săi poate fi mai mare la pacienţii în vârstă. Experienţa
clinică nu a identificat diferenţe de tolerabilitate între pacienţii în vârstă şi cei tineri, dar nu poate fi
ignorată o sensibilitate mai mare la pacienţii în vîrstă (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există informaţii adecvate privind farmacocinetica bupropionei la pacientii cu afecţiuni renale.
Eliminarea bupropionei şi a principalilor săi metaboliţi activi poate fi redusă la pacienţii cu
insuficienţă renală. Date limitate obţinute de la pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu
insuficienţă renală moderată şi severă indică faptul că expunerea la bupropionă şi/sau metaboliţii săi a
fost crescută (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale parametrilor farmacocinetici, atunci când
bupropiona a fost administrată la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară-moderată, comparativ cu
voluntari sănătoşi, deşi s-a observat o variabilitate interindividuală mai mare (vezi pct. 4.4). La
pacienţii cu ciroză hepatică severă, C
max şi ASC ale bupropionei au crescut semnificativ (diferenţa a
fost în medie de aproximativ 70%, şi respectiv de 3 ori mai mare) şi au prezentat variaţii mai mari
comparativ cu voluntarii sănătoşi; timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost, de asemenea, mai
lung (cu aproximativ 40%). Pentru hidroxibupropionă, C
max medie a fost mai mică (cu aproximativ
70%), ASC medie a fost mai mare (cu aproximativ 30%), timpul mediu de atingere a C
max (Tmax) a fost
mai mare (cu aproximativ 20 ore) şi timpii medii de înjumătăţire plasmatică au fost mai lungi (de
aproximativ 4 ori) decât la voluntarii sănătoşi. Pentru treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă,
C
max medie a prezentat tendinţa de a fi mai mică (cu aproximativ 30%), ASC medie a prezentat
tendinţa de a fi mai mare (cu aproximativ 50%), timpul mediu de atingere a C
max (Tmax) a fost mai
mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpul mediu de înjumătăţire a fost mai lung (de aproximativ 2
ori) decât la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Studii clinice
În studii clinice controlate, tratamentul cu bupropionă a redus simptomele renuntării la fumat
comparativ cu placebo şi s-a demonstrat reducerea dorinţei necesităţii urgente de a fuma comparativ
cu placebo.
Trei studii (studiile 403, 405 şi ZYB40017) au demonstrat eficacitatea într-o populaţie de fumători
motivată să renunţe la fumat. Studiul 403 a fost un studiu pe un domeniu de doze care a indicat faptul
că bupropiona SR a fost eficace şi că doza de 300 mg a fost cea mai eficace. Studiul 405 a demonstrat
că bupropiona SR a fost mai eficientă decât un plasture transdermic cu nicotină (PTN) şi că o asociere
de bupropionă SR şi PTN a dus la o eficacitate mai mare în ceea ce priveşte numărul celor care au
renunţat la fumat, decât oricare dintre tratamente în parte. Studiul ZYB40017 a confirmat eficacitatea
bupropionei SR într-o populaţie mai mare de fumători. Principalul parametru de eficacitate în fiecare
dintre aceste studii a fost abstinenţa continuă de la fumat pe o perioadă de patru săptămâni (începând
cu săptămâna 4 până la sfârşitul săptămânii 7 a fazei de tratament). Acest parametru de eficacitate este
criteriul internaţional de înregistrare general acceptat pentru aprobarea unui mijloc de ajutor pentru
renunţarea la fumat. Tratamentul pe termen lung cu bupropionă SR a dovedit că previne reluarea
fumatului. Studiul 406 a demonstrat că pacienţii randomizaţi la ZYBAN pentru o perioadă de până la
52 de săptămâni au un timp mediu mai lung de recădere comparativ cu pacienţii cu placebo.
14
Studiile AK1A4013 şi ZYB40014 au demonstrat beneficiul bupropionei SR ca un ajutor pentru
renunţarea la fumat a populaţiile de fumători cu BPOC şi boli cardiovasculare ischemice. În studiul
ZYB40014 subiecţii au avut cel puţin una dintre afecţiunile următoare, cu sau fără hipertensiune
arterială controlată: istoric de infarct miocardic, istoric de procedură de intervenţie cardiacă, angină
stabilă, boală vasculară periferică sau insuficienţă cardiacă congestivă clasa I sau II. NYHA. Cu toate
că aceşti pacienţi au fost vârstnici, mai puţin sănătoşi şi au fumat mai multe ţigări o perioadă
îndelungată, eficacitatea bupropionei SR la aceşti pacienţi medical compromişi a fost mult
comparabilă cu cea observată în studiile anterioare cu bupropionă SR în populatia generală de
fumători. Semnificativ mai mulţi pacienţi cu boli cardiovasculare trataţi cu bupropionă SR au rămas
abstinenţi continuu în săptămânile 4-7 de tratament şi pînă la 12 luni, în timp ce aproape de două ori
mai mulţi cu BPOC cărora li s-a administrat bupropionă SR au realizat abstinenţa continuă în
săptămânile 4-7 de tratament pe parcursul celor 6 luni de urmărire comparativ cu placebo.
Într-un studiu placebo controlat, randomizat, dublu-orb,cu bupropionă SR la fumători adulţi spitalizaţi
cu boli cardiovasculare în fază acută, bupropiona SR a îmbunătăţit rata renunţării la fumat pe termen
scurt, dar nu şi pe termen lung, mai mult decât durata obţinută numai prin programul de consiliere.
Bupropiona SR a părut a fi bine tolerată în timpul administrării la fumătorii spitalizaţi cu boli acute
cardiovasculare.
Bupropiona SR este la fel de eficace la utilizatorii anteriori de PTN faţă de cei care nu au folosit PTN,
iar eficacitatea a fost demonstrată la fumătorii care au utilizat bupropionă SR pentru o tentativa
anterioară de renunţare. O analiză retrospectivă a studiului controlat cu placebo, sugerează că
bupropiona prezintă rate de eficacitate care sunt echivalente la fumătorii care au folosit anterior PTN
si cei care nu au folosit. Două studii (ZYB40003 si ZYB40001) au demonstrat eficacitatea pe termen
lung a bupropionei la fumătorii care au folosit anterior bupropionă într-o tentativă de a renunţa la
fumat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani la expuneri similare cu cele
obţinute la doza maximă recomandată la om (pe baza datelor sistemice privind expunerea) nu au
relevat efecte adverse asupra fertilităţii, sarcinii şi dezvoltării fetale. Studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere efectuate la iepuri trataţi cu doze de până la 7 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, pe o baza mg/m
2 (nu sunt disponibile date privind expunerile sistemice) au arătat
doar o uşoară creştere a malformaţiilor scheletice (incidenţă crescută a modificărilor anatomice
comune cu coaste supranumerare la nivelul toracelui şi întârzierea osificarii falangelor). În plus, la
doze toxice materne, a fost raportată o scădere a greutăţii fetale la iepuri.
În experimentele pe animale, doze de bupropionă de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la
om au provocat, printre altele, următoarele simptome legate de doză: ataxie şi convulsii la şobolani,
slăbiciune generală, tremor şi vărsături la câini şi creşterea letalităţii la ambele specii. Din cauza
inducţiei enzimatice observate la animale, nu însă şi la om, expunerile sistemice la animale au fost
similare cu expunerile sistemice întâlnite la om, la doza maximă recomandată.
În studiile pe animale au fost observate modificări hepatice, dar acestea reflectă acţiunea inductoare
enzimatică. La dozele recomandate la om, bupropiona nu îşi induce propria metabolizare. Acest lucru
sugerează faptul că rezultatele hepatice de la animalele de laborator au doar importanţă limitată în
evaluarea riscului bupropionei.
Datele referitoare la genotoxicitate indică faptul că bupropiona este un mutagen bacterian slab, dar nu
şi un mutagen la mamifere şi de aceea, nu constituie un agent genotoxic uman. Studiile pe şoareci şi
şobolani confirmă absenţa carcinogenicităţii la aceste specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
15
Nucleu:
Celuloză microcristalină,
Hipromeloză 2910,
Clorhidrat de cisteină monohidrat,
Stearat de magneziu.
Film:
Opadry YS-1-18202 A White sau Opadry OY-7300 White,
Ceară carnauba,
Cerneală neagră de inscripţionare Opacode WS NS-78-17821.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
La temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 blistere din hârtie-Al/PA-Al-PVC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 3 blistere din hârtie-Al/PA-Al-PVC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa
şi eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GLAXO WELLCOME UK LIMITED
980 Great West Road, Brentford,
Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8027/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
