XYZAL 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xyzal 5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Diclorhidrat de levocetirizină
1 comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 63,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu logo “Y” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diclorhidratul de levocetirizină este indicat în tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv
rinita alergică persistentă) şi al urticariei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi: doza zilnic
ă recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Vârstnici: datele nu sugerează că este necesară reducerea dozei la subiecţii vârstnici, cu condiţia ca
funcţia renală să fie normală.
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea clearance-
ului creatininei pacientului (CL CR ) în ml/min. Clearance-ul creatininei se poate calcula pornind de la
creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
2
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
Grup
Clearence-ul creatininei Doze și frecvențe
Funcţie renală normală ≥ 80 5 mg (1 comprimat) o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 5 mg (1 comprimat) o dată pe zi
Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg (1 comprimat) o dată la 2
zile
Insuficienţă renală severă < 30 5 mg (1 comprimat) o dată la 3
zile
Boală renală în stadiul terminal-
pacienţi care necesită dializă
< 10 Tratament contraindicat
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi
Forma de comprimat nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu permite ajustările
necesare ale dozei.Pentru această grupă de vârstă există forme farmeceutice adecvate.
Levocetirizina nu trebuie să fie administrată la copii cu vârsta sub 2 ani.
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Adolescenţi în vârstă de 12 ani şi peste: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat).
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi greutatea corporală.
Mod de administrare
Levocetirizina trebuie administrată pe cale orală și poate fi administrată cu sau fără alimente.
Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome persistente mai puţin de 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă mai
scurtă de 4 săptămâni pe an) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale;
tratamentul
poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În cazul rinitei alergice
persistente (simptome persistente mai mult de 4 zile pe săptămână și pe o perioadă mai lungă de 4
săptămâni pe an), pacientului i se poate propune tratamentul continuu în cursul perioadei de expunere la
alergeni. Există experienţă clinică în utilizarea levocetirizinei pentru perioade de tratament de cel puțin 6
luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică în utilizarea cetirizinei (racemat)
se extinde până la un an.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la hidroxizină, la orice derivaţi de piperazină sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă, cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool etilic (vezi pct. 4.5).
Trebuie manifestată precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru retenție urinară (de ex. leziuni
ale măduvei spinării, hiperplazia prostatei), deoarece levocetirizina poate crește riscul de retenție urinară.
Datorită prezenței lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze forma de
comprimat.
Copii și adolescenți
Utilizarea formei de comprimat filmat nu se recomandă la copiii cu vârsta sub 6 ani, deoarece această
formă nu permite ajustarea adecvată a dozei. Se recomandă să se utilizeze forme farmaceutice adecvate
vârstei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante clinic (la administrarea concomitentă cu antipirină, azitromicină, cimetidină,
diazepam, eritromicină, glipizidă, ketoconazol şi pseudoefedrină). Într-un studiu cu doze multiple efectuat
cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului cetirizinei (16%) în
timp ce metabolizarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cetirizină. Într-un
studiu cu doze multiple efectuat cu ritonavir (600 mg de două ori pe zi) și cetirizină (10 mg zilnic), gradul
expunerii la cetirizină a crescut cu aproape 40%, în timp ce metabolizarea ritonavirului a fost ușor
modificată (-11%) în urma administrării concomitente de cetirizină.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
Administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic, sau a
altor medicamente ce deprimă sistemul nervos central (SNC) poate cauza reduceri suplimentare ale stării
de alertă şi afectarea performanţei, deşi s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul
alcoolului etilic (niveluri sanguine de 0,5 g/l).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sunt disponibile date limitate (date colectate prospectiv în mai puţin de 300 de cazuri de rezultate ale
sarcinii) şi acestea nu indică nicio toxicitate malformativă, nici toxicitate feto/neonatală a levocetirizinei
cu o relaţie cauzală. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Se recomandă prescrierea cu
precauţie a medicamentului la gravide.
Alăptarea
4
Deşi nu există date referitoare la excreţia levocetirizinei în laptele uman, este de aşteptat să fie excretată
în acesta, întrucât cetirizina este excretată în laptele uman.Se recomandă prescrierea cu precauţie a
medicamentului femeilor care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea, nici nu există date la animale privind efectul
levocetirizinei asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează vigilenţa,
reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule. Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă,
oboseală şi astenie în urma tratamentului cu levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează
să conducă vehicule, să desfăşoare activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în
considerare răspunsul lor la tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
Adulţi şi copii peste 12 ani:
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii trataţi cu placebo. 91,6 % din aceste reacţii adverse la medicament au
fost uşoare până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită evenimentelor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg şi 1,8 % (14/771) în grupul tratat cu placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi în tratament cu doza zilnică
de 5 mg. Pe baza datelor colectate din aceste studii, a fost raportată următoarea incidenţă a
reacţiilor adverse cu frecvenţa de 1% sau mai mare (frecvente: ≥1/100, <1/10) la tratament cu
levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat/Simptom
(WHOART) Placebo
(n=771) Levocetirizină 5 mg
(n=935)
Cefalee 25 (3.2%) 24 (2.6%)
Somnolenţă 11 (1.4%) 49 (5.2%)
Xerostomie 12 (1.6%) 24 (2.6%)
Fatigabilitate 9 (1.2%) 23 (2.5%)
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥1/1000, <1/100) cum
sunt astenia şi dureri abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mult mai
mare ( 8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,1%).
Copii și adolescenți
5
În două studii placebo-controlate la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 luni și între 1 an și mai puțin
de 6 ani, 159 de subiecți au fost expuși la cetirizină în doză de 1,25 mg/zi timp de 2 săptămâni și,
respectiv, de 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarea incidență a reacțiilor adverse medicamentoase a fost
raportată la rate de 1% sau mai mari, în cursul tratamentului cu levocetirizină sau placebo.
Clasa de organe și sisteme și
termenul preferat Placebo (n=83) Levocetirizină (n=159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vomă 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipație 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolență 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihiatrice
Tulburări ale somnului 0 2 (1,3%)
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani au fost efectuate studii dublu-orb, placebo-controlate, în
care 243 de copii au fost expuși zilnic la 5 mg levocetirizină perioade variabile, de la mai puțin de 1
săptămână și până la 13 săptămâni. Următoarea incidență a reacțiilor adverse a fost raportată în
proporție de 1% sau mai mare pentru levocetirizină sau placebo:
Termen preferat
Placebo
(n =240) Levocetirizină 5 mg
(n = 243)
Cefalee 5 (2.1 %) 2 (0.8 %)
Somnolență 1 (0.4 %) 7 (2.9 %)
Experienţă post-autorizare
În plus faţă de reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi enumerate anterior, din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii adverse. Sunt insuficiente date
pentru a susţine o estimare a incidenţei lor în populaţia de tratat.
• Tulburări ale sistemului imunitar: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.
• Tulburări metabolice și de nutriție: creșterea apetitului.
• Tulburări psihice: agresivitate, agitaţie, halucinații, depresie, insomnie, ideație suicidară.
• Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, parestezii, amețeli, sincopă, tremor, disgeuzie.
• Tulburări acustice și vestibulare: vertij.
• Tulburări oculare: tulburări vizuale, vedere încețoșată.
• Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie.
• Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: dispnee.
• Tulburări gastro-intestinale: greaţă, vomă.
• Tulburări hepatobiliare: hepatită.
• Tulburări renale și urinare: disurie, retenție urinară.
• Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: edem angioneurotic, erupţie cutanată
provocată de medicament, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie.
• Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie.
• Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: edem.
6
• nvestigaţii diagnostice: creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare
ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte, urmate
de somnolenţă.
Abordare terapeutică
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia medicamentului, poate fi luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC: R06AE09.
Mecanism de acțiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H 1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H 1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H 1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min.
După administrarea unei doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi
de 57% după 24 de ore.
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat o
7
reducere semnificativă a a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 de
ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor de
provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă migrarea
transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi dermice.
Modele animale in vivo și ex vivo nu au demonstrat vreun efect semnificativ asupra activității colinergice
ost mai frecventă la levocetirizină decât la
placebo. Studiile de legare la receptori efectuate in vitro nu au arătat nici o afinitate măsurabilă pentru alți
receptori în afară de cei H1. Studiile autoradiografice cu levocetirizină radiomarcată la șobolan au
demonstrat o penetrare neglijabilă în creier. Experimente ex vivo realizate la șoarece au arătat că
levocetirizina administrată sistemic nu ocupă semnificativ receptorii H1 cerebrali.
Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo ( tehnica camerei cutanate) a arătat prezenţa a 3
efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse de polen,
comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulți: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea permeabilităţii
vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate la pacienți adulți prin câteva studii clinice
dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită
alergică perenă sau rinită alergică persistentă. S-a demonstrat că levocetirizina îmbunătățește semnificativ
simptomele de rinită alergică, inclusiv obstrucția nazală în unele studii.
Într-un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi (incluzând 278 pacienţi trataţi cu levocetirizină) cu
rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4 săptămâni
consecutiv) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg levocetirizină a
fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea simptomelor rinitei
alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata întregului studiu,
levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.La copii eficacitatea şi siguranţa
levocetirizinei au fost demonstrate prin câteva studii clinice dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la
pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică sezonieră. În ambele studii, levocetirizina a ameliorat
în mod semnificativ simptomele şi a îmbunătăţit calitatea vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
ă prin mai multe studii terapeutice de scurtă
durată sau pe termen lung:
- un studiu clinic în care 29 de copii cu vârste între 2 şi 6 ani, cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni
- un studiu clinic în care 114 copii cu vârste între 1 şi 5 ani, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni
i, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic pe termen lung (18 luni) la 255 subiecţi atopici cu vârste între 12 – 24 luni la includere,
trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt efectuate la copii cu vârste
între 1 şi 5 ani.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
8
levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de şase
săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a dus la o reducere semnificativă a severității pruritului în prima
săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs o
îmbunătăţire mai semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria idiopatică cronică a fost studiată ca model pentru afecțiunile cu urticarie. Întrucât eliberarea
histaminei este un factor cauzal în afecțiunile cu urticarie, este de așteptat ca levocetirizina să fie eficace
în tratamentul simptomatic al altor afecțiuni cu urticarie, pe lângă urticaria idiopatică cronică.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu a fost corelată cu concentraţia plasmatică.
Examenele ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei administrate la doze de 6 ori mai mari
decât cea recomandată asupra intervalului QT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt liniari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
individuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer sau
ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală.
Absorbţie
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. La adulți, concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două zile.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze unice,
respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză şi nu este
modificat de ingestia de alimente, dar concentraţia plasmatică maximă este redusă şi obţinerea ei
întârziată.
Distribuţie
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat şi
rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici se
aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi conjugarea
cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP3A4, în timp ce oxidarea
aromaticăimplică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect asupra
activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste concentraţiile
plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potențialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare
9
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9±1,9 ore. Timpul de înjumătăţire este mai scurt la
copiii mai mici. Clearance-ul total aparent mediu la adulți este de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de
excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară, reprezentând 85,4% din doza administrată.
Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este excretată atât prin filtrare glomerulară
cât şi prin secreţie tubulară activă.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele de
levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu formă finală anurică de boală renală,
clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecții normali. Cantitatea de
levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost sub
10 %.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica levocetirizinei la subiecții cu insuficiență hepatică nu a fost testată. Pacienții cu boli
hepatice cronice (ciroză hepatocelulară, colestatică și biliară) cărora li s-au administrat 10 sau 20 mg
cetirizină racemică în doză unică au avut o creștere de 50% a timpului de înjumătățire, împreună cu o
diminuare cu 40% a clearence-ului în comparație cu subiecții sănătoși.
Copii și adolescenți
Date provenite dintr/un studiu farmacocinetic pediatric cu administrarea orală a unei doze unice de 5 mg
de levocetirizină la 14 copii cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, cu greutatea corporală variind între 20 și
40 de kg a demonstrat că valorile Cmax și ASC sunt cam de 2 ori mai mari decât cele raportate la
subiecții adulți sănătoși într-o comparație realizată printr-un studiu încrucișat. Valoarea medie Cmax a
fost de 450 ng/ml, atinsă după un timp mediu de 1,2 ore, clearence-ul total din organism, normalizat după
greutatea corporală a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătățire al eliminării cu 24% mai scurt la
această populație pediatrică decât la adulți. Nu au fost efectuate studii farmacocinetice dedicate la
pacienții pediatrici cu vârste mai mici de 6 ani. O analiză farmacocinetică populațională retrospectivă a
fost efectuată pe 324 de subiecți (181 copii cu vârste cuprinse între 1 și 5 ani, 18 copii cu vârste cuprinse
între 6 și 11 ani și 124 de adulți cu vârste cuprinse între 18 și 55 de ani) la care s-au administrat doze
unice sau multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg și 30 mg. Datele generate în această analiză au
indicat că este de așteptat ca administrarea a 1,25 mg o dată pe zi la copii cu vârste cuprinse între 6 luni și
5 ani să aibă ca rezultat concentrații plasmatice similare celor de la adulții la care s-au administrat 5 mg o
dată pe zi.
Pacienți geriatrici
La subiecții vârstnici sunt disponibile date farmacocinetice limitate. În urma administrării orale repetate a
30 mg levocetirizină o dată pe zi, timp de 6 zile la 9 subiecți vârstnici (65-74 de ani), clearance
-ul total
din organism a fost cu aproximativ 33% mai redus în comparație cu cel de la adulții mai tineri. Eliminarea
cetirizinei racemice s-a demonstrat a fi dependentă mai degrabă de funcție renală decât de vârstă. Această
constatare ar trebui să fie aplicabilă și levocetirizinei, întrucât levocetirizina și cetirizina sunt ambele
excretate predominant în urină. De aceea, la pacienții vârstnici doza de levocetirizină ar trebui să fie
ajustată în concordanță cu funcția renală.
Sex
Rezultatele farmacocinetice pentru 77 de pacienți (40 bărbați, 37 femei) au fost evaluate din perspectiva
efectului potențial al sexului. Timpul de înjumătățire a fost ceva mai scurt la femei (7,08±1,72 ore) decât
la bărbați (8,62±1,84 ore); totuși, clearence-ul oral ajustat în funcție de greutatea corporală la femei
(0,67±0,16 ml/min/kg) pare să fie comparabil cu cel de la bărbați (0,59±0,12 ml/min/kg). Aceleași doze
zilnice și intervale de administrare sunt aplicabile la bărbații și la femeile cu funcție renală normală.
10
Rasă
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Cum levocetirizina este eliminată în principal
pe cale renală și nu există diferențe rasiale importante în clearence-ul creatininei, nu este de așteptat
să existe diferențe între rase în ce privește caracteristicile farmacocinetice ale levocetirizinei. Nu au
fost observate diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere, genotoxicitatea sau carcinogenicitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/PVC-Al-OPA
Blistere conţinând 4, 7, 10, 2x10, 10x10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 60, 70, , 90, 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
11
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UCB GmbH
Alfred-Nobel, Str. 10,
40789 Monheim,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2074/2009/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 4 June 2003
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei –Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xyzal 5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Diclorhidrat de levocetirizină
1 comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 63,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu logo “Y” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diclorhidratul de levocetirizină este indicat în tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv
rinita alergică persistentă) şi al urticariei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi: doza zilnic
ă recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Vârstnici: datele nu sugerează că este necesară reducerea dozei la subiecţii vârstnici, cu condiţia ca
funcţia renală să fie normală.
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea clearance-
ului creatininei pacientului (CL CR ) în ml/min. Clearance-ul creatininei se poate calcula pornind de la
creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
2
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
Grup
Clearence-ul creatininei Doze și frecvențe
Funcţie renală normală ≥ 80 5 mg (1 comprimat) o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 5 mg (1 comprimat) o dată pe zi
Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg (1 comprimat) o dată la 2
zile
Insuficienţă renală severă < 30 5 mg (1 comprimat) o dată la 3
zile
Boală renală în stadiul terminal-
pacienţi care necesită dializă
< 10 Tratament contraindicat
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi
Forma de comprimat nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu permite ajustările
necesare ale dozei.Pentru această grupă de vârstă există forme farmeceutice adecvate.
Levocetirizina nu trebuie să fie administrată la copii cu vârsta sub 2 ani.
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Adolescenţi în vârstă de 12 ani şi peste: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat).
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi greutatea corporală.
Mod de administrare
Levocetirizina trebuie administrată pe cale orală și poate fi administrată cu sau fără alimente.
Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome persistente mai puţin de 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă mai
scurtă de 4 săptămâni pe an) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale;
tratamentul
poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În cazul rinitei alergice
persistente (simptome persistente mai mult de 4 zile pe săptămână și pe o perioadă mai lungă de 4
săptămâni pe an), pacientului i se poate propune tratamentul continuu în cursul perioadei de expunere la
alergeni. Există experienţă clinică în utilizarea levocetirizinei pentru perioade de tratament de cel puțin 6
luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică în utilizarea cetirizinei (racemat)
se extinde până la un an.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la hidroxizină, la orice derivaţi de piperazină sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă, cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool etilic (vezi pct. 4.5).
Trebuie manifestată precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru retenție urinară (de ex. leziuni
ale măduvei spinării, hiperplazia prostatei), deoarece levocetirizina poate crește riscul de retenție urinară.
Datorită prezenței lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze forma de
comprimat.
Copii și adolescenți
Utilizarea formei de comprimat filmat nu se recomandă la copiii cu vârsta sub 6 ani, deoarece această
formă nu permite ajustarea adecvată a dozei. Se recomandă să se utilizeze forme farmaceutice adecvate
vârstei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante clinic (la administrarea concomitentă cu antipirină, azitromicină, cimetidină,
diazepam, eritromicină, glipizidă, ketoconazol şi pseudoefedrină). Într-un studiu cu doze multiple efectuat
cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului cetirizinei (16%) în
timp ce metabolizarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cetirizină. Într-un
studiu cu doze multiple efectuat cu ritonavir (600 mg de două ori pe zi) și cetirizină (10 mg zilnic), gradul
expunerii la cetirizină a crescut cu aproape 40%, în timp ce metabolizarea ritonavirului a fost ușor
modificată (-11%) în urma administrării concomitente de cetirizină.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
Administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic, sau a
altor medicamente ce deprimă sistemul nervos central (SNC) poate cauza reduceri suplimentare ale stării
de alertă şi afectarea performanţei, deşi s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul
alcoolului etilic (niveluri sanguine de 0,5 g/l).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sunt disponibile date limitate (date colectate prospectiv în mai puţin de 300 de cazuri de rezultate ale
sarcinii) şi acestea nu indică nicio toxicitate malformativă, nici toxicitate feto/neonatală a levocetirizinei
cu o relaţie cauzală. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Se recomandă prescrierea cu
precauţie a medicamentului la gravide.
Alăptarea
4
Deşi nu există date referitoare la excreţia levocetirizinei în laptele uman, este de aşteptat să fie excretată
în acesta, întrucât cetirizina este excretată în laptele uman.Se recomandă prescrierea cu precauţie a
medicamentului femeilor care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea, nici nu există date la animale privind efectul
levocetirizinei asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează vigilenţa,
reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule. Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă,
oboseală şi astenie în urma tratamentului cu levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează
să conducă vehicule, să desfăşoare activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în
considerare răspunsul lor la tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
Adulţi şi copii peste 12 ani:
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii trataţi cu placebo. 91,6 % din aceste reacţii adverse la medicament au
fost uşoare până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită evenimentelor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg şi 1,8 % (14/771) în grupul tratat cu placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi în tratament cu doza zilnică
de 5 mg. Pe baza datelor colectate din aceste studii, a fost raportată următoarea incidenţă a
reacţiilor adverse cu frecvenţa de 1% sau mai mare (frecvente: ≥1/100, <1/10) la tratament cu
levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat/Simptom
(WHOART) Placebo
(n=771) Levocetirizină 5 mg
(n=935)
Cefalee 25 (3.2%) 24 (2.6%)
Somnolenţă 11 (1.4%) 49 (5.2%)
Xerostomie 12 (1.6%) 24 (2.6%)
Fatigabilitate 9 (1.2%) 23 (2.5%)
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥1/1000, <1/100) cum
sunt astenia şi dureri abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mult mai
mare ( 8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,1%).
Copii și adolescenți
5
În două studii placebo-controlate la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 luni și între 1 an și mai puțin
de 6 ani, 159 de subiecți au fost expuși la cetirizină în doză de 1,25 mg/zi timp de 2 săptămâni și,
respectiv, de 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarea incidență a reacțiilor adverse medicamentoase a fost
raportată la rate de 1% sau mai mari, în cursul tratamentului cu levocetirizină sau placebo.
Clasa de organe și sisteme și
termenul preferat Placebo (n=83) Levocetirizină (n=159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vomă 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipație 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolență 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihiatrice
Tulburări ale somnului 0 2 (1,3%)
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani au fost efectuate studii dublu-orb, placebo-controlate, în
care 243 de copii au fost expuși zilnic la 5 mg levocetirizină perioade variabile, de la mai puțin de 1
săptămână și până la 13 săptămâni. Următoarea incidență a reacțiilor adverse a fost raportată în
proporție de 1% sau mai mare pentru levocetirizină sau placebo:
Termen preferat
Placebo
(n =240) Levocetirizină 5 mg
(n = 243)
Cefalee 5 (2.1 %) 2 (0.8 %)
Somnolență 1 (0.4 %) 7 (2.9 %)
Experienţă post-autorizare
În plus faţă de reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi enumerate anterior, din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii adverse. Sunt insuficiente date
pentru a susţine o estimare a incidenţei lor în populaţia de tratat.
• Tulburări ale sistemului imunitar: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.
• Tulburări metabolice și de nutriție: creșterea apetitului.
• Tulburări psihice: agresivitate, agitaţie, halucinații, depresie, insomnie, ideație suicidară.
• Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, parestezii, amețeli, sincopă, tremor, disgeuzie.
• Tulburări acustice și vestibulare: vertij.
• Tulburări oculare: tulburări vizuale, vedere încețoșată.
• Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie.
• Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: dispnee.
• Tulburări gastro-intestinale: greaţă, vomă.
• Tulburări hepatobiliare: hepatită.
• Tulburări renale și urinare: disurie, retenție urinară.
• Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: edem angioneurotic, erupţie cutanată
provocată de medicament, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie.
• Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie.
• Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: edem.
6
• nvestigaţii diagnostice: creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare
ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte, urmate
de somnolenţă.
Abordare terapeutică
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia medicamentului, poate fi luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC: R06AE09.
Mecanism de acțiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H 1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H 1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H 1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min.
După administrarea unei doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi
de 57% după 24 de ore.
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat o
7
reducere semnificativă a a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 de
ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor de
provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă migrarea
transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi dermice.
Modele animale in vivo și ex vivo nu au demonstrat vreun efect semnificativ asupra activității colinergice
ost mai frecventă la levocetirizină decât la
placebo. Studiile de legare la receptori efectuate in vitro nu au arătat nici o afinitate măsurabilă pentru alți
receptori în afară de cei H1. Studiile autoradiografice cu levocetirizină radiomarcată la șobolan au
demonstrat o penetrare neglijabilă în creier. Experimente ex vivo realizate la șoarece au arătat că
levocetirizina administrată sistemic nu ocupă semnificativ receptorii H1 cerebrali.
Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo ( tehnica camerei cutanate) a arătat prezenţa a 3
efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse de polen,
comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulți: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea permeabilităţii
vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate la pacienți adulți prin câteva studii clinice
dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită
alergică perenă sau rinită alergică persistentă. S-a demonstrat că levocetirizina îmbunătățește semnificativ
simptomele de rinită alergică, inclusiv obstrucția nazală în unele studii.
Într-un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi (incluzând 278 pacienţi trataţi cu levocetirizină) cu
rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4 săptămâni
consecutiv) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg levocetirizină a
fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea simptomelor rinitei
alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata întregului studiu,
levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.La copii eficacitatea şi siguranţa
levocetirizinei au fost demonstrate prin câteva studii clinice dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la
pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică sezonieră. În ambele studii, levocetirizina a ameliorat
în mod semnificativ simptomele şi a îmbunătăţit calitatea vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
ă prin mai multe studii terapeutice de scurtă
durată sau pe termen lung:
- un studiu clinic în care 29 de copii cu vârste între 2 şi 6 ani, cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni
- un studiu clinic în care 114 copii cu vârste între 1 şi 5 ani, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni
i, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic pe termen lung (18 luni) la 255 subiecţi atopici cu vârste între 12 – 24 luni la includere,
trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt efectuate la copii cu vârste
între 1 şi 5 ani.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
8
levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de şase
săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a dus la o reducere semnificativă a severității pruritului în prima
săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs o
îmbunătăţire mai semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria idiopatică cronică a fost studiată ca model pentru afecțiunile cu urticarie. Întrucât eliberarea
histaminei este un factor cauzal în afecțiunile cu urticarie, este de așteptat ca levocetirizina să fie eficace
în tratamentul simptomatic al altor afecțiuni cu urticarie, pe lângă urticaria idiopatică cronică.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu a fost corelată cu concentraţia plasmatică.
Examenele ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei administrate la doze de 6 ori mai mari
decât cea recomandată asupra intervalului QT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt liniari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
individuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer sau
ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală.
Absorbţie
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. La adulți, concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două zile.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze unice,
respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză şi nu este
modificat de ingestia de alimente, dar concentraţia plasmatică maximă este redusă şi obţinerea ei
întârziată.
Distribuţie
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat şi
rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici se
aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi conjugarea
cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP3A4, în timp ce oxidarea
aromaticăimplică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect asupra
activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste concentraţiile
plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potențialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare
9
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9±1,9 ore. Timpul de înjumătăţire este mai scurt la
copiii mai mici. Clearance-ul total aparent mediu la adulți este de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de
excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară, reprezentând 85,4% din doza administrată.
Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este excretată atât prin filtrare glomerulară
cât şi prin secreţie tubulară activă.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele de
levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu formă finală anurică de boală renală,
clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecții normali. Cantitatea de
levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost sub
10 %.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica levocetirizinei la subiecții cu insuficiență hepatică nu a fost testată. Pacienții cu boli
hepatice cronice (ciroză hepatocelulară, colestatică și biliară) cărora li s-au administrat 10 sau 20 mg
cetirizină racemică în doză unică au avut o creștere de 50% a timpului de înjumătățire, împreună cu o
diminuare cu 40% a clearence-ului în comparație cu subiecții sănătoși.
Copii și adolescenți
Date provenite dintr/un studiu farmacocinetic pediatric cu administrarea orală a unei doze unice de 5 mg
de levocetirizină la 14 copii cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, cu greutatea corporală variind între 20 și
40 de kg a demonstrat că valorile Cmax și ASC sunt cam de 2 ori mai mari decât cele raportate la
subiecții adulți sănătoși într-o comparație realizată printr-un studiu încrucișat. Valoarea medie Cmax a
fost de 450 ng/ml, atinsă după un timp mediu de 1,2 ore, clearence-ul total din organism, normalizat după
greutatea corporală a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătățire al eliminării cu 24% mai scurt la
această populație pediatrică decât la adulți. Nu au fost efectuate studii farmacocinetice dedicate la
pacienții pediatrici cu vârste mai mici de 6 ani. O analiză farmacocinetică populațională retrospectivă a
fost efectuată pe 324 de subiecți (181 copii cu vârste cuprinse între 1 și 5 ani, 18 copii cu vârste cuprinse
între 6 și 11 ani și 124 de adulți cu vârste cuprinse între 18 și 55 de ani) la care s-au administrat doze
unice sau multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg și 30 mg. Datele generate în această analiză au
indicat că este de așteptat ca administrarea a 1,25 mg o dată pe zi la copii cu vârste cuprinse între 6 luni și
5 ani să aibă ca rezultat concentrații plasmatice similare celor de la adulții la care s-au administrat 5 mg o
dată pe zi.
Pacienți geriatrici
La subiecții vârstnici sunt disponibile date farmacocinetice limitate. În urma administrării orale repetate a
30 mg levocetirizină o dată pe zi, timp de 6 zile la 9 subiecți vârstnici (65-74 de ani), clearance
-ul total
din organism a fost cu aproximativ 33% mai redus în comparație cu cel de la adulții mai tineri. Eliminarea
cetirizinei racemice s-a demonstrat a fi dependentă mai degrabă de funcție renală decât de vârstă. Această
constatare ar trebui să fie aplicabilă și levocetirizinei, întrucât levocetirizina și cetirizina sunt ambele
excretate predominant în urină. De aceea, la pacienții vârstnici doza de levocetirizină ar trebui să fie
ajustată în concordanță cu funcția renală.
Sex
Rezultatele farmacocinetice pentru 77 de pacienți (40 bărbați, 37 femei) au fost evaluate din perspectiva
efectului potențial al sexului. Timpul de înjumătățire a fost ceva mai scurt la femei (7,08±1,72 ore) decât
la bărbați (8,62±1,84 ore); totuși, clearence-ul oral ajustat în funcție de greutatea corporală la femei
(0,67±0,16 ml/min/kg) pare să fie comparabil cu cel de la bărbați (0,59±0,12 ml/min/kg). Aceleași doze
zilnice și intervale de administrare sunt aplicabile la bărbații și la femeile cu funcție renală normală.
10
Rasă
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Cum levocetirizina este eliminată în principal
pe cale renală și nu există diferențe rasiale importante în clearence-ul creatininei, nu este de așteptat
să existe diferențe între rase în ce privește caracteristicile farmacocinetice ale levocetirizinei. Nu au
fost observate diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere, genotoxicitatea sau carcinogenicitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/PVC-Al-OPA
Blistere conţinând 4, 7, 10, 2x10, 10x10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 60, 70, , 90, 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
11
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UCB GmbH
Alfred-Nobel, Str. 10,
40789 Monheim,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2074/2009/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 4 June 2003
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei –Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
