LERIDIP
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LERIDIP 10 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg c lorhidrat de lercanidipină echivalent la 9,4 mg lercanidipină .
Excipien t: lactoză monohidrat .
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate, circulare, biconvexe, de culoare galbenă, cu şanţ median pe una dintre feţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terap eutice
Leridip este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, forme uşoare şi moderate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de un comprimat filmat Leridip (10 mg clorhidrat de lercanidipină) administrat
oral o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă; doza poate fi crescută la 2 comprimate
filmate Leridip (20 mg), în funcţie de răspunsul pacientului.
Stabilirea dozei trebuie făcută cu prudenţă, prin creştere treptată, deoarece pot fi necesare 2 săptămâni
până la instalarea efectului antihipertensiv maxim.
La unii pacienţi, la care tensiunea arterială nu era controlată adecvat prin administrarea unui singur
medicament antihipertensiv, se poate asocia Leridip la un tratament anterior cu: un blocant beta-
adren ergic, un diuretic sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei.
Deoarece curba doză -răspuns este ascendentă cu un platou la doze între 20- 30 mg, este improbabil ca
eficacitatea să crească la doze mai mari, în timp ce reacţiile adverse pot fi i ntensificate.
Utilizarea la vârstnici: cu toate că datele de farmacocinetică şi experienţa clinică sugerează că nu este
necesară ajustarea dozei zilnice, se recomandă atenţie deosebită la iniţierea tratamentului la vârstnici.
Utilizarea la copii: deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii sub 18 ani, în prezent nu se
recomandă utilizarea medicamentului la copii.
Utilizarea la pacienţi cu disfuncţii renale sau hepatice: trebuie acordată o atenţie deosebită în perioada
de iniţiere a tratamentului l a pacienţii cu disfuncţie renală sau hepatică uşoară sau moderată. Deşi
schema zilnică de tratament recomandată conţine doze care pot fi tolerate de către aceste subgrupe de
pacienţi, o creştere a dozei zilnice la 20 mg lercanidipină trebuie realizată cu a tenţie.
Efectul antihipertensiv poate fi crescut la pacienţii cu disfuncţii hepatice şi în consecinţă trebuie luată
în calcul ajustarea dozelor.
2
Leridip nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la lercanidipină, la alte dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii
medicament ului.
- Lercanidipina este de asemenea contraindicată în timpul sarcinii şi alăpt ării, la femeile aflate la
vârsta fertilă, cu excepţia cazul în care este utilizată o metodă contraceptivă eficace.
- Pacienţi cu obstacol în ejecţia sângelui din ventriculul stâng, insuficienţă cardiacă congestivă
netratată, angină pectorală instabilă, insuficienţă renală sau hepatică severe sau în decurs de 1
lună de la un infarct miocardic.
- Administrarea concomitentă a Leridip cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ciclosporine trebuie
evitat ă (vezi 4.5).
- În timpul tratamentului cu Leridip se va evita sucul de grapefruit.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie acordată atenţie deosebită în utilizarea Leridip la pacienţi cu sindromul de nod sinusal (dacă
pacientul nu are un pacemaker).
Deşi studiile controlate privind hemodinamica nu au relevat perturbări ale funcţiei ventriculare, totuşi,
este necesară prudenţă la pacienţi cu insuficienţă ventriculară stângă. S -a sugerat că administrarea unor
dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată poate fi asociată cu risc cardiov ascular crescut la pacienţi
cu ischemie miocardică. Deşi Leridip este un produs cu acţiune de lungă durată, se recomandă
prudenţă la astfel de pacienţi.
La administrarea unor dihidropirine au fost raportate rar dureri precordiale sau angină pectorală.
La pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală au fost raportate creşterea frecvenţei, duratei sau
severităţii atacurilor anginoase. Au fost observate cazuri izolate de infarct miocardic.
L a pacienţii cu disfuncţie renală sau hepatică uşoară sau moderată , tre buie acordată o atenţie deosebită
în perioada de iniţiere a tratamentului . Deşi schema zilnică de tratament recomandată conţine doze
care pot fi tolerate de către aceste subgrupe de pacienţi, o creştere a dozei zilnice la 20 mg
lercanidipină trebuie realiz ată cu atenţie. Efectul antihipertensiv poate fi crescut la pacienţii cu
disfuncţii hepatice şi în consecinţă trebuie luată în calcul ajustarea dozelor.
Leridip nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min).
Consumul de alcool etilic în cursul tratamentului trebuie evitat deoarece poate potenţa efectul
vasodilatator indus de către medicamentele antihipertensive.
Inductori ai enzimei CYP3A4 cum sunt anticonv ulsivantele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi
rifampicina pot reduce concentraţiile plasmatice de lercanidipină, iar efectul antihipertensiv al Leridip
poate fi redus. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai enzimei CYP3A4 trebuie evitată (vezi 4.5).
Deoarece conţine lactoză, p acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Lercanidipina este metabolizată de enzima CYP3A4 şi de aceea inductorii şi inhibitorii CYP3A4
administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei.
Un studiu asupra interacţiunii cu un inhibitor puternic de CYP3A4, a arătat o creştere considerabil ă a
concentraţiei plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a AUC şi de 8 ori a C
max pentru
enantiomerul S -lercanidipină). De aceea, se va evita prescrierea de Leridip împreună cu inhibitori
puternici de CYP3A4 ( de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină).
Creşterea concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi ciclosporină a fost observată în cazul
administrării lor concomitente. Un studiu pe voluntari sănătoşi tineri a arătat că dacă ciclosporina este
administrată la 3 ore după lercanidipină, concentraţia plasmatică de lercanidipină nu s -a modificat, dar
AUC la ciclosporină a crescut cu 27%. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de Leridip cu
3
ciclosporina a dus la creşterea de 3 ori a nivelului plasmatic de lercanidipină şi o creştere cu 21% a
AUC a ciclosporinei. De aceea, lercanidipina şi ciclosporina nu se vor administra împreună (vezi 4.3).
Ca şi alte dihidropiridine, lercanidipina este sensibil ă la acţiunea sucului de grapefruit de inhibare a
metabolizării, cu o creştere consecutivă a biodisponibilităţii lor sistemice şi o accentuare a efectului
hipotensor. De aceea, lercanidipina nu se va administra împreună cu sucul de grapefruit (vezi 4.3).
În cazul administrării orale concomitente de lercanidipină în doză de 20 mg cu midazolam la voluntari
vârstnici, absorbţia lercanidipinei a crescut (cu aproximativ 40%) şi viteza de absorbţie a scăzut (t
max
s -a modificat de la 1,75 ore la 3 ore). Concentra ţiile plasmatice de midazolam nu au fost modificate.
Se recomandă prudenţă şi în cazul administrării concomitente de Leridip
cu alte medicamente
metabolizate de enzimele citocromului CYP3A4, cum sunt terfenadină, astemizol, antiaritmice de
clasa III (de exemplu amiodaronă), chinidină.
Administrarea concomitentă de lercanidipină şi cimetidină în doze de 800 mg zilnic nu determină
modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, dar pentru doze mai mari se
recomandă prudenţă, deoare ce timpul de înjumătăţire şi efectul hipotensor al lercanidipinei pot fi
crescute.
Atunci când Leridip s-a administrat concomitent cu metoprolol, un blocant beta -adrenergic care se
elimină predominant hepatic, biodisponibilitatea metoprololului nu a fost modificată, în timp ce a
lercanidipinei a fost redusă cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului sanguin hepatic de
către blocantul beta -adrenergic şi poate să apară şi în prezenţa altor medicamente din aceeaşi clasă. În
consecinţă, lercanidipi na se poate administra în condiţii de siguranţă împreună cu blocante beta -
adrenergice, dar pot fi necesare ajustări ale dozei.
Administrarea concomitentă de Leridip şi inductori ai CYP3A4 cum sunt anticonvulsivele (de
exemplu fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina trebuie făcută cu prudenţă, deoarece efectul
antihipertensiv al Leridip poate fi redus; se recomandă măsurarea mai frecventă a tensiunii arteriale.
A dministrarea concomitentă de 20 mg lercanidipină la pacienţi trataţi cronic cu beta -m etildigox ină nu
a evidenţiat nici o interacţiune. La voluntari sănătoşi trataţi cu digoxină consecutiv dozei de 20 mg
lercanidipină a arătat o creştere cu 33% în C
max la dogoxină în timp ce AUC şi clearance -ul renal nu au
fost modificate.
Pacienţii trataţi simultan cu digoxină trebuie monitorizaţi clinic atent privind semnele de toxicitate
digitalică.
Administrarea concomitentă de 20 mg Leridip cu 40 mg simvastatin, AUC pentru lercanidipină nu a
fost semnificativ modificată în timp ce AUC pentru simvastatin a cresc ut cu 56% şi a metabolitului
său activ beta -hidroxiacid cu 28%. Aceste modificări nu au relevanţă clinică. Nu sunt de aşteptat
interacţiuni când se administrează lercanidipina dimineaţa şi simvastatina seara, după cum este indicat
pentru un astfel de medic ament.
Un studiu pentru interacţiunea cu fluoxetina (inhibitor CYP2D6 şi CYP3A4), pe voluntari cu vârsta
medie de 65 ± 7 ani (media ± d.s.), nu a arătat modificări relevante clinic ale farmacocineticii
lercanidipinei.
Administrarea concomitentă de 20 mg lercanidipină cu warfarină, la voluntari sănătoşi nu a arătat
modificări ale farmacocineticii la warfarină.
Leridip a fost administrat în condiţii de siguranţă împreună cu diuretice şi cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei.
Consumul de a lcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului, deoarece poate potenţa efectul
vasodilatator al medicamentelor antihipertensive.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Datele existente pentru lercanidipină nu au evidenţiat efecte teratogene la şobolan şi iepure, iar
performanţele reproductive la şobolan nu au fost afectate.
Cu toate acestea, deoarece nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea lercanidipinei în
timpul sarcinii şi alăptării, iar la alţi compuşi dihidropiridinici au fost evidenţiate efecte teratogene la
animale, Leridip nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă – cu
excepţia cazului în care se utilizează o metodă contraceptivă eficace.
Datorită liposolubilităţii mari a lercanidipinei, este de aşteptat ca medicament ul să se excrete în laptele
matern. De aceea, produsul nu trebuie administrat la mamele care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi util aje
Pe baza experienţei clinice, lercanidipina nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, trebuie ţinut cont că uneori pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi rareori
somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu Leridip este, în general, bine tolerat.
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse cele mai obişnuite au fost corelate cu proprietăţile
vasodilatatoare ale Leridip: înroşirea feţei, edeme periferice, extrasistole, tahicardie, cefalee, ameţeli ,
a stenie.
Alte reacţii adverse, care nu sunt în mod evident corelate cu administrarea produsului, şi care au apărut
la mai puţin de 1% dintre pacienţi, au fost: astenie, tulburări gastrointestinale (dispepsia, greaţa,
vărsăturile, epigastralgiile şi diareea) , poliuria, erupţiile cutanate, somnolenţa şi mialgiile.
Hipotensiunea arterială poat e să apară doar în cazuri rare.
Deşi nu a fost observată în studiile clinice, hiperplazia gingivală poate să apară rareori, aşa cum s -a
raportat în cazul utilizăr ii altor dihidropiridine.
Pe lângă acestea, a fost raportată creşterea frecvenţei de urinare.
S -au raportat creşteri izolate şi reversibile ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; nu
s -au observat alte modificări semnificative clinic ale testelor de laborator, legate de utilizarea de
Leridip . Lercanidipina nu pare să influenţeze glicemia sau valorile lipidelor plasmatice.
Rareori, unele dihidropiridine pot determina dureri precordiale sau angină pectorală. Foarte rar, la
pacienţii cu angină pectorală preexistentă se pot produce creşterea frecvenţei, duratei sau severităţii
atacurilor anginoase. Sunt posibile cu totul izolat cazuri de infarct miocardic.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind supradozajul Leridip. Ca şi în cazul altor dihidropiri dine, supradozajul
poate produce vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
În cazul hipotensiunii arteriale severe, al bradicardiei şi al stării de inconştienţă, poate fi util un
tratament de susţinere a fu ncţiei cardiovasculare, utilizând atropină intravenos pentru bradicardie.
Datorită efectului farmacologic prelungit al lercanidipinei, este esenţială monitorizarea funcţiei
cardiovasculare cel puţin 24 ore după o supradoză. Nu există informaţii disponibile privind eficacitatea
dializei; luând în considerare proprietăţile farmacocinetice ale produsului, este puţin prob abil ca
dializa să fie eficace.
Deoarece substanţa este foarte liposolubilă, este probabil ca valoarea concentraţiei plasmatice să nu fie
un i ndicator al duratei perioadei de risc.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor calciului cu efect predominant vascular,
dihidropiridine, codul ATC : C08CA13.
5
Lercanidipina este un blocant al canalelor calciului care face parte din grupa dihidropiridinelor; inhibă
influxul transmembranar al calciului la nivelul miocardului şi al musculaturii netede. Mecanismul
acţiunii sale antihipertensive este reprezentat de efectul relaxant direct la nivelul musculaturii netede
vasculare, ceea ce produce o scădere a rezistenţei periferice totale. Cu toate că timpul său de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este scurt, lercanidipina are durată de acţiune antihipertensivă
lungă datorită coeficientului mare de partiţie membranară. De asemenea, este lipsită de efect inotrop
negativ, datorită selectivităţii sale vasculare mari.
Deoarece vasodilataţia produsă de Leridip se realizează treptat, hipotensiunea arterială acută cu
tahicardie reflexă a fost observată rareori la pacienţii hipertensivi.
Ca şi în cazul altor 1,4- dihidropiridine, activitatea antihipertensivă a lercanidipinei este datorată în
principal S -enantiomerului.
Suplimentar faţă de studiile clinice conduse pentru a susţine indicaţii le terapeutice, a fost realizat şi un
mic studiu aleator, necontrolat , la pacienţi cu hipertensiune arterială severă (tensiune diastolică medie
de 114,5 ± 3,7 mm Hg), care a arătat că tensiunea arterială s- a normalizat la 40% din cei 25 de pacienţi
cărora li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg în priză unică şi la 56% din cei 25 de pacienţi cărora
li s -au administrat zilnic 20 mg divizat în două prize. Într -un studiu dublu- orb, aleator, placebo
controlat, la pacienţi cu hipertensiune arterială sistolică izolată, Leridip a fost eficace în scăderea
tensiunii arteriale sistolice de la valoarea medie iniţială de 172,6 ± 5,6 mm Hg până la
140,2 ± 8,7 mm Hg.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unor doze de 10- 20 mg, lercanidipina se absoarbe complet, iar
concentraţiile plasmatice maxime de 3,3 ng/ml ± 2,09, respectiv 7,66 ng/ml ± 5,90, se realizează după
aproximativ 1,5- 3 ore de la administrarea dozei.
Distribuţia în ţesuturi şi organe este rapidă şi importantă.
Gradul de legare de pr oteinele plasmatice al lercanidipinei depăşeşte 98%. Deoarece valorile
proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţiunea
liberă a substanţei poate fi crescută la aceşti pacienţi.
Eliminarea se face în pr incipal prin biotransformare. Datorită transformării înalte î n cursul primului
pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a lercanidi pinei administrată pe cale orală la pacienţi după
mese este de 10%, deşi este redusă la 1/3 când este administrat la volun tari sănătoşi fără ingestie de
alimente.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8-10 ore, dar durata de acţiune se
prelungeşte până la 24 ore datorită legării sale mari de lipidele membranare. După administrări
repetate nu s -a obser vat acumulare.
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare de către enzimele CYP3A4; nu a fost identificată
prezenţa substanţei netransformate în urină sau în materiile fecale. Lercanidipina este transformată
predominant în metaboliţi inactivi şi apr oximativ 50% din doză se excretă prin urină.
Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina poate inhiba într -un
anumit grad CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160, respectiv 40 ori mai mari decât
concentraţiile plasmatice m axime realizate la om după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studii privind interacţiunile medicamentoase la om au arătat că lercanidipina nu influenţează
concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat tipic al CYP3A4, sau ale metoprolo lului, un
substrat tipic al CYP2D6. De aceea, inhibarea biotransformării substanţelor metabolizate de CYP3A4
şi CYP2D6 de către lercanidipină nu este posibilă la doze terapeutice.
Administrarea orală a produsului realizează concentraţii plasmatice de lercanidipină care nu sunt direct
proporţionale cu doza administrată (cinetică nelineară). După administrarea a 10 mg, 20 mg sau 40
mg, raportul concentraţiilor plasmatice maxime a fost de 1:3:8, iar raportul ariilor de sub curba
concentraţiei plasmatice în fun cţie de timp (ASC) a fost de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă a
metabolizării la primul pasaj hepatic. În mod corespunzător, biodisponibilitatea creşte cu creşterea
dozei.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei au un profil similar al parametrilor far macocinetici: timpul până
la realizarea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, concentraţia plasmatică maximă şi ASC
sunt în medie de 1,2 ori mai mari pentru enantiomerul (S), iar timpii de înjumătăţire prin eliminare ai
celor doi enantiomeri sunt a ceiaşi. Nu s-a observat interconversie in vivo a enantiomerilor.
6
Biodisponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori când Leridip este administrat cu până la 2 ore
după o masă bogată în lipide. De aceea, Leridip se va administra înainte de mese.
La pacienţii vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, profilul farmacocinetic al lercanidipinei s -a dovedit similar cu cel
observat la populaţia generală de pacienţi; pacienţ ii cu insuficienţă renală severă sau pacienţii
dependenţi de dializă au prezentat concentraţii plasmatice mai mari (cu aproximativ 70%) ale
medicamentului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei pare să fie crescută, deoarece medicamentul este în mod normal metabolizat
în proporţie mare la primul pasaj hepatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile farmacologice de siguranţă efectuate la animale nu au indicat efecte asupra sistemul ui nervos
vegetativ, sistemului nervos central sau funcţiei gastrointestinale la doze folosite pentru efect
antihipertensiv.
Efectele relevante care au fost observate în studiile de lungă durată efectuate la şobolan şi câine au fost
corelate, direct sau in direct, cu efectele cunoscute ale dozelor mari de blocante ale canalelor de calciu,
reflectând în special exagerarea efectului farmacodinamic.
Lercanidipina nu s -a dovedit genotoxică şi nu a prezentat potenţial carcinogen.
Fertilitatea şi performanţele reproductive generale ale şobolanilor nu au fost afectate de tratamentul cu
lercanidipină.
Nu există evidenţe referitoare la un efect teratogen la şobolan şi iepure; totuşi, la şobolan dozele mari
de lercanidipină au produs pierderi pre - şi postimplantare şi întârzieri ale dezvoltării fetale.
Clorhidratul de lercanidipină administrat în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului a
determinat distocie.
Nu a fost studiată cinetica lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la femelele însărcinate şi excreţi a sa
în laptele matern.
Metaboliţii nu au fost evaluaţi separat în studiile de toxicitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu : lactoză monohidrat , celuloză microcristali nă, amidon glicolat de sodiu tip A , povidonă K-30,
s tearat de m agneziu.
Film : Opadry OY -SR -6497 care con ţine h ipromeloz ă, dioxid de titan (E 171) , talc, m acrogol 6000,
oxid galben de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al albă, opacă cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din PVC/Al albă, opacă a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PV C/Al albă, opacă a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al albă, opacă a câte 15 comprimate filmate
7
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al albă, opacă a câte 15 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin Chemie AG (Menarini Group),
Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢ IE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
7153/2006/01 -02 -03 -04 -05
9. DATA A UTORIZĂRI I
Dec embrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Dec embrie 2010
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LERIDIP 10 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg c lorhidrat de lercanidipină echivalent la 9,4 mg lercanidipină .
Excipien t: lactoză monohidrat .
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate, circulare, biconvexe, de culoare galbenă, cu şanţ median pe una dintre feţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terap eutice
Leridip este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, forme uşoare şi moderate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de un comprimat filmat Leridip (10 mg clorhidrat de lercanidipină) administrat
oral o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă; doza poate fi crescută la 2 comprimate
filmate Leridip (20 mg), în funcţie de răspunsul pacientului.
Stabilirea dozei trebuie făcută cu prudenţă, prin creştere treptată, deoarece pot fi necesare 2 săptămâni
până la instalarea efectului antihipertensiv maxim.
La unii pacienţi, la care tensiunea arterială nu era controlată adecvat prin administrarea unui singur
medicament antihipertensiv, se poate asocia Leridip la un tratament anterior cu: un blocant beta-
adren ergic, un diuretic sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei.
Deoarece curba doză -răspuns este ascendentă cu un platou la doze între 20- 30 mg, este improbabil ca
eficacitatea să crească la doze mai mari, în timp ce reacţiile adverse pot fi i ntensificate.
Utilizarea la vârstnici: cu toate că datele de farmacocinetică şi experienţa clinică sugerează că nu este
necesară ajustarea dozei zilnice, se recomandă atenţie deosebită la iniţierea tratamentului la vârstnici.
Utilizarea la copii: deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii sub 18 ani, în prezent nu se
recomandă utilizarea medicamentului la copii.
Utilizarea la pacienţi cu disfuncţii renale sau hepatice: trebuie acordată o atenţie deosebită în perioada
de iniţiere a tratamentului l a pacienţii cu disfuncţie renală sau hepatică uşoară sau moderată. Deşi
schema zilnică de tratament recomandată conţine doze care pot fi tolerate de către aceste subgrupe de
pacienţi, o creştere a dozei zilnice la 20 mg lercanidipină trebuie realizată cu a tenţie.
Efectul antihipertensiv poate fi crescut la pacienţii cu disfuncţii hepatice şi în consecinţă trebuie luată
în calcul ajustarea dozelor.
2
Leridip nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la lercanidipină, la alte dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii
medicament ului.
- Lercanidipina este de asemenea contraindicată în timpul sarcinii şi alăpt ării, la femeile aflate la
vârsta fertilă, cu excepţia cazul în care este utilizată o metodă contraceptivă eficace.
- Pacienţi cu obstacol în ejecţia sângelui din ventriculul stâng, insuficienţă cardiacă congestivă
netratată, angină pectorală instabilă, insuficienţă renală sau hepatică severe sau în decurs de 1
lună de la un infarct miocardic.
- Administrarea concomitentă a Leridip cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ciclosporine trebuie
evitat ă (vezi 4.5).
- În timpul tratamentului cu Leridip se va evita sucul de grapefruit.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie acordată atenţie deosebită în utilizarea Leridip la pacienţi cu sindromul de nod sinusal (dacă
pacientul nu are un pacemaker).
Deşi studiile controlate privind hemodinamica nu au relevat perturbări ale funcţiei ventriculare, totuşi,
este necesară prudenţă la pacienţi cu insuficienţă ventriculară stângă. S -a sugerat că administrarea unor
dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată poate fi asociată cu risc cardiov ascular crescut la pacienţi
cu ischemie miocardică. Deşi Leridip este un produs cu acţiune de lungă durată, se recomandă
prudenţă la astfel de pacienţi.
La administrarea unor dihidropirine au fost raportate rar dureri precordiale sau angină pectorală.
La pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală au fost raportate creşterea frecvenţei, duratei sau
severităţii atacurilor anginoase. Au fost observate cazuri izolate de infarct miocardic.
L a pacienţii cu disfuncţie renală sau hepatică uşoară sau moderată , tre buie acordată o atenţie deosebită
în perioada de iniţiere a tratamentului . Deşi schema zilnică de tratament recomandată conţine doze
care pot fi tolerate de către aceste subgrupe de pacienţi, o creştere a dozei zilnice la 20 mg
lercanidipină trebuie realiz ată cu atenţie. Efectul antihipertensiv poate fi crescut la pacienţii cu
disfuncţii hepatice şi în consecinţă trebuie luată în calcul ajustarea dozelor.
Leridip nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min).
Consumul de alcool etilic în cursul tratamentului trebuie evitat deoarece poate potenţa efectul
vasodilatator indus de către medicamentele antihipertensive.
Inductori ai enzimei CYP3A4 cum sunt anticonv ulsivantele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi
rifampicina pot reduce concentraţiile plasmatice de lercanidipină, iar efectul antihipertensiv al Leridip
poate fi redus. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai enzimei CYP3A4 trebuie evitată (vezi 4.5).
Deoarece conţine lactoză, p acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Lercanidipina este metabolizată de enzima CYP3A4 şi de aceea inductorii şi inhibitorii CYP3A4
administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei.
Un studiu asupra interacţiunii cu un inhibitor puternic de CYP3A4, a arătat o creştere considerabil ă a
concentraţiei plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a AUC şi de 8 ori a C
max pentru
enantiomerul S -lercanidipină). De aceea, se va evita prescrierea de Leridip împreună cu inhibitori
puternici de CYP3A4 ( de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină).
Creşterea concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi ciclosporină a fost observată în cazul
administrării lor concomitente. Un studiu pe voluntari sănătoşi tineri a arătat că dacă ciclosporina este
administrată la 3 ore după lercanidipină, concentraţia plasmatică de lercanidipină nu s -a modificat, dar
AUC la ciclosporină a crescut cu 27%. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de Leridip cu
3
ciclosporina a dus la creşterea de 3 ori a nivelului plasmatic de lercanidipină şi o creştere cu 21% a
AUC a ciclosporinei. De aceea, lercanidipina şi ciclosporina nu se vor administra împreună (vezi 4.3).
Ca şi alte dihidropiridine, lercanidipina este sensibil ă la acţiunea sucului de grapefruit de inhibare a
metabolizării, cu o creştere consecutivă a biodisponibilităţii lor sistemice şi o accentuare a efectului
hipotensor. De aceea, lercanidipina nu se va administra împreună cu sucul de grapefruit (vezi 4.3).
În cazul administrării orale concomitente de lercanidipină în doză de 20 mg cu midazolam la voluntari
vârstnici, absorbţia lercanidipinei a crescut (cu aproximativ 40%) şi viteza de absorbţie a scăzut (t
max
s -a modificat de la 1,75 ore la 3 ore). Concentra ţiile plasmatice de midazolam nu au fost modificate.
Se recomandă prudenţă şi în cazul administrării concomitente de Leridip
cu alte medicamente
metabolizate de enzimele citocromului CYP3A4, cum sunt terfenadină, astemizol, antiaritmice de
clasa III (de exemplu amiodaronă), chinidină.
Administrarea concomitentă de lercanidipină şi cimetidină în doze de 800 mg zilnic nu determină
modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, dar pentru doze mai mari se
recomandă prudenţă, deoare ce timpul de înjumătăţire şi efectul hipotensor al lercanidipinei pot fi
crescute.
Atunci când Leridip s-a administrat concomitent cu metoprolol, un blocant beta -adrenergic care se
elimină predominant hepatic, biodisponibilitatea metoprololului nu a fost modificată, în timp ce a
lercanidipinei a fost redusă cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului sanguin hepatic de
către blocantul beta -adrenergic şi poate să apară şi în prezenţa altor medicamente din aceeaşi clasă. În
consecinţă, lercanidipi na se poate administra în condiţii de siguranţă împreună cu blocante beta -
adrenergice, dar pot fi necesare ajustări ale dozei.
Administrarea concomitentă de Leridip şi inductori ai CYP3A4 cum sunt anticonvulsivele (de
exemplu fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina trebuie făcută cu prudenţă, deoarece efectul
antihipertensiv al Leridip poate fi redus; se recomandă măsurarea mai frecventă a tensiunii arteriale.
A dministrarea concomitentă de 20 mg lercanidipină la pacienţi trataţi cronic cu beta -m etildigox ină nu
a evidenţiat nici o interacţiune. La voluntari sănătoşi trataţi cu digoxină consecutiv dozei de 20 mg
lercanidipină a arătat o creştere cu 33% în C
max la dogoxină în timp ce AUC şi clearance -ul renal nu au
fost modificate.
Pacienţii trataţi simultan cu digoxină trebuie monitorizaţi clinic atent privind semnele de toxicitate
digitalică.
Administrarea concomitentă de 20 mg Leridip cu 40 mg simvastatin, AUC pentru lercanidipină nu a
fost semnificativ modificată în timp ce AUC pentru simvastatin a cresc ut cu 56% şi a metabolitului
său activ beta -hidroxiacid cu 28%. Aceste modificări nu au relevanţă clinică. Nu sunt de aşteptat
interacţiuni când se administrează lercanidipina dimineaţa şi simvastatina seara, după cum este indicat
pentru un astfel de medic ament.
Un studiu pentru interacţiunea cu fluoxetina (inhibitor CYP2D6 şi CYP3A4), pe voluntari cu vârsta
medie de 65 ± 7 ani (media ± d.s.), nu a arătat modificări relevante clinic ale farmacocineticii
lercanidipinei.
Administrarea concomitentă de 20 mg lercanidipină cu warfarină, la voluntari sănătoşi nu a arătat
modificări ale farmacocineticii la warfarină.
Leridip a fost administrat în condiţii de siguranţă împreună cu diuretice şi cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei.
Consumul de a lcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului, deoarece poate potenţa efectul
vasodilatator al medicamentelor antihipertensive.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Datele existente pentru lercanidipină nu au evidenţiat efecte teratogene la şobolan şi iepure, iar
performanţele reproductive la şobolan nu au fost afectate.
Cu toate acestea, deoarece nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea lercanidipinei în
timpul sarcinii şi alăptării, iar la alţi compuşi dihidropiridinici au fost evidenţiate efecte teratogene la
animale, Leridip nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă – cu
excepţia cazului în care se utilizează o metodă contraceptivă eficace.
Datorită liposolubilităţii mari a lercanidipinei, este de aşteptat ca medicament ul să se excrete în laptele
matern. De aceea, produsul nu trebuie administrat la mamele care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi util aje
Pe baza experienţei clinice, lercanidipina nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, trebuie ţinut cont că uneori pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi rareori
somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu Leridip este, în general, bine tolerat.
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse cele mai obişnuite au fost corelate cu proprietăţile
vasodilatatoare ale Leridip: înroşirea feţei, edeme periferice, extrasistole, tahicardie, cefalee, ameţeli ,
a stenie.
Alte reacţii adverse, care nu sunt în mod evident corelate cu administrarea produsului, şi care au apărut
la mai puţin de 1% dintre pacienţi, au fost: astenie, tulburări gastrointestinale (dispepsia, greaţa,
vărsăturile, epigastralgiile şi diareea) , poliuria, erupţiile cutanate, somnolenţa şi mialgiile.
Hipotensiunea arterială poat e să apară doar în cazuri rare.
Deşi nu a fost observată în studiile clinice, hiperplazia gingivală poate să apară rareori, aşa cum s -a
raportat în cazul utilizăr ii altor dihidropiridine.
Pe lângă acestea, a fost raportată creşterea frecvenţei de urinare.
S -au raportat creşteri izolate şi reversibile ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; nu
s -au observat alte modificări semnificative clinic ale testelor de laborator, legate de utilizarea de
Leridip . Lercanidipina nu pare să influenţeze glicemia sau valorile lipidelor plasmatice.
Rareori, unele dihidropiridine pot determina dureri precordiale sau angină pectorală. Foarte rar, la
pacienţii cu angină pectorală preexistentă se pot produce creşterea frecvenţei, duratei sau severităţii
atacurilor anginoase. Sunt posibile cu totul izolat cazuri de infarct miocardic.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind supradozajul Leridip. Ca şi în cazul altor dihidropiri dine, supradozajul
poate produce vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
În cazul hipotensiunii arteriale severe, al bradicardiei şi al stării de inconştienţă, poate fi util un
tratament de susţinere a fu ncţiei cardiovasculare, utilizând atropină intravenos pentru bradicardie.
Datorită efectului farmacologic prelungit al lercanidipinei, este esenţială monitorizarea funcţiei
cardiovasculare cel puţin 24 ore după o supradoză. Nu există informaţii disponibile privind eficacitatea
dializei; luând în considerare proprietăţile farmacocinetice ale produsului, este puţin prob abil ca
dializa să fie eficace.
Deoarece substanţa este foarte liposolubilă, este probabil ca valoarea concentraţiei plasmatice să nu fie
un i ndicator al duratei perioadei de risc.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor calciului cu efect predominant vascular,
dihidropiridine, codul ATC : C08CA13.
5
Lercanidipina este un blocant al canalelor calciului care face parte din grupa dihidropiridinelor; inhibă
influxul transmembranar al calciului la nivelul miocardului şi al musculaturii netede. Mecanismul
acţiunii sale antihipertensive este reprezentat de efectul relaxant direct la nivelul musculaturii netede
vasculare, ceea ce produce o scădere a rezistenţei periferice totale. Cu toate că timpul său de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este scurt, lercanidipina are durată de acţiune antihipertensivă
lungă datorită coeficientului mare de partiţie membranară. De asemenea, este lipsită de efect inotrop
negativ, datorită selectivităţii sale vasculare mari.
Deoarece vasodilataţia produsă de Leridip se realizează treptat, hipotensiunea arterială acută cu
tahicardie reflexă a fost observată rareori la pacienţii hipertensivi.
Ca şi în cazul altor 1,4- dihidropiridine, activitatea antihipertensivă a lercanidipinei este datorată în
principal S -enantiomerului.
Suplimentar faţă de studiile clinice conduse pentru a susţine indicaţii le terapeutice, a fost realizat şi un
mic studiu aleator, necontrolat , la pacienţi cu hipertensiune arterială severă (tensiune diastolică medie
de 114,5 ± 3,7 mm Hg), care a arătat că tensiunea arterială s- a normalizat la 40% din cei 25 de pacienţi
cărora li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg în priză unică şi la 56% din cei 25 de pacienţi cărora
li s -au administrat zilnic 20 mg divizat în două prize. Într -un studiu dublu- orb, aleator, placebo
controlat, la pacienţi cu hipertensiune arterială sistolică izolată, Leridip a fost eficace în scăderea
tensiunii arteriale sistolice de la valoarea medie iniţială de 172,6 ± 5,6 mm Hg până la
140,2 ± 8,7 mm Hg.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unor doze de 10- 20 mg, lercanidipina se absoarbe complet, iar
concentraţiile plasmatice maxime de 3,3 ng/ml ± 2,09, respectiv 7,66 ng/ml ± 5,90, se realizează după
aproximativ 1,5- 3 ore de la administrarea dozei.
Distribuţia în ţesuturi şi organe este rapidă şi importantă.
Gradul de legare de pr oteinele plasmatice al lercanidipinei depăşeşte 98%. Deoarece valorile
proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţiunea
liberă a substanţei poate fi crescută la aceşti pacienţi.
Eliminarea se face în pr incipal prin biotransformare. Datorită transformării înalte î n cursul primului
pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a lercanidi pinei administrată pe cale orală la pacienţi după
mese este de 10%, deşi este redusă la 1/3 când este administrat la volun tari sănătoşi fără ingestie de
alimente.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8-10 ore, dar durata de acţiune se
prelungeşte până la 24 ore datorită legării sale mari de lipidele membranare. După administrări
repetate nu s -a obser vat acumulare.
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare de către enzimele CYP3A4; nu a fost identificată
prezenţa substanţei netransformate în urină sau în materiile fecale. Lercanidipina este transformată
predominant în metaboliţi inactivi şi apr oximativ 50% din doză se excretă prin urină.
Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina poate inhiba într -un
anumit grad CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160, respectiv 40 ori mai mari decât
concentraţiile plasmatice m axime realizate la om după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studii privind interacţiunile medicamentoase la om au arătat că lercanidipina nu influenţează
concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat tipic al CYP3A4, sau ale metoprolo lului, un
substrat tipic al CYP2D6. De aceea, inhibarea biotransformării substanţelor metabolizate de CYP3A4
şi CYP2D6 de către lercanidipină nu este posibilă la doze terapeutice.
Administrarea orală a produsului realizează concentraţii plasmatice de lercanidipină care nu sunt direct
proporţionale cu doza administrată (cinetică nelineară). După administrarea a 10 mg, 20 mg sau 40
mg, raportul concentraţiilor plasmatice maxime a fost de 1:3:8, iar raportul ariilor de sub curba
concentraţiei plasmatice în fun cţie de timp (ASC) a fost de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă a
metabolizării la primul pasaj hepatic. În mod corespunzător, biodisponibilitatea creşte cu creşterea
dozei.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei au un profil similar al parametrilor far macocinetici: timpul până
la realizarea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, concentraţia plasmatică maximă şi ASC
sunt în medie de 1,2 ori mai mari pentru enantiomerul (S), iar timpii de înjumătăţire prin eliminare ai
celor doi enantiomeri sunt a ceiaşi. Nu s-a observat interconversie in vivo a enantiomerilor.
6
Biodisponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori când Leridip este administrat cu până la 2 ore
după o masă bogată în lipide. De aceea, Leridip se va administra înainte de mese.
La pacienţii vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, profilul farmacocinetic al lercanidipinei s -a dovedit similar cu cel
observat la populaţia generală de pacienţi; pacienţ ii cu insuficienţă renală severă sau pacienţii
dependenţi de dializă au prezentat concentraţii plasmatice mai mari (cu aproximativ 70%) ale
medicamentului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei pare să fie crescută, deoarece medicamentul este în mod normal metabolizat
în proporţie mare la primul pasaj hepatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile farmacologice de siguranţă efectuate la animale nu au indicat efecte asupra sistemul ui nervos
vegetativ, sistemului nervos central sau funcţiei gastrointestinale la doze folosite pentru efect
antihipertensiv.
Efectele relevante care au fost observate în studiile de lungă durată efectuate la şobolan şi câine au fost
corelate, direct sau in direct, cu efectele cunoscute ale dozelor mari de blocante ale canalelor de calciu,
reflectând în special exagerarea efectului farmacodinamic.
Lercanidipina nu s -a dovedit genotoxică şi nu a prezentat potenţial carcinogen.
Fertilitatea şi performanţele reproductive generale ale şobolanilor nu au fost afectate de tratamentul cu
lercanidipină.
Nu există evidenţe referitoare la un efect teratogen la şobolan şi iepure; totuşi, la şobolan dozele mari
de lercanidipină au produs pierderi pre - şi postimplantare şi întârzieri ale dezvoltării fetale.
Clorhidratul de lercanidipină administrat în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului a
determinat distocie.
Nu a fost studiată cinetica lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la femelele însărcinate şi excreţi a sa
în laptele matern.
Metaboliţii nu au fost evaluaţi separat în studiile de toxicitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu : lactoză monohidrat , celuloză microcristali nă, amidon glicolat de sodiu tip A , povidonă K-30,
s tearat de m agneziu.
Film : Opadry OY -SR -6497 care con ţine h ipromeloz ă, dioxid de titan (E 171) , talc, m acrogol 6000,
oxid galben de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al albă, opacă cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din PVC/Al albă, opacă a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PV C/Al albă, opacă a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al albă, opacă a câte 15 comprimate filmate
7
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al albă, opacă a câte 15 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin Chemie AG (Menarini Group),
Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢ IE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
7153/2006/01 -02 -03 -04 -05
9. DATA A UTORIZĂRI I
Dec embrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Dec embrie 2010
