METHOTREXAT EBEWE" 1000 mg"
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
METHOTREXAT "EBEWE" 1000 mg, concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă,
100 mg/ml
METHOTREXAT "EBEWE" 5000 mg, concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă,
100 mg/ml
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine metotrexat 100 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Afecţiuni maligne cum sunt leucemie limfatică acută (LLA), limfoame non-Hodgkiniene, cancer
de sân, coriocarcinom.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi şi copii: metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos (in bolus sau în
perfuzie), intratecal, intraarterial şi intraventricular. Dozele se calculează în funcţie de greutatea
pacientului sau de suprafaţa corporală, cu excepţia administrării intratecale sau intraventriculare,
în care doza maximă recomandată este de 15 mg. Dozele trebuie reduse în caz de deficit
hematologic, de afectare hepatică sau renală. Dozele mai mari (peste 100 mg) se administrează,
de regulă, în perfuzie intravenoasă, pe o perioadă de maximum 24 ore. O parte din doză se poate
administra prin injectare rapidă intravenoasă iniţială.
Schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de indicaţie.
Metotrexatul a fost utilizat cu efecte benefice într-o gamă largă de boli neoplazice, în
monoterapie sau în asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau intervenţii chirurgicale.
Ca urmare, schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de utilizarea clinică, mai ales în
cazul administrării a peste 150 mg/m
2, caz în care este urmat de administrarea de folinat de
calciu, pentru a proteja celulele normale de efectele toxice.
Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variază în funcţie de doza de metotrexat
administrată. În general, se administrează până la 150 mg, în mai multe prize, în decurs de 12-24
ore, prin injectare intramusculară, administrare intravenoasă in bolus sau în perfuzie sau pe cale
2
orală, urmate de 12-25 mg intramuscular sau intravenos sau de 15 mg (un comprimat) oral, la
intervale de 6 ore, în următoarele 48 ore. Terapia de protecţie este iniţiată, de obicei, după un
interval de 8-24 ore de la începerea administrării injectabile de metotrexat. În cazul utilizării
dozelor mai mici (sub 100 mg) de metotrexat poate fi suficientă administrarea unui comprimat
(15 mg) de folinat de calciu la intervale de 6 ore, timp de 48-72 ore.
Următoarele regimuri terapeutice sunt numai exemple.
Leucemie:
- 3,3 mg/m
2 în asociere cu alte citostatice, o dată pe zi, timp de 4-6 săptămâni;
- 2,5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni;
- 30 mg/m
2/săptămână, ca terapie de întreţinere;
- doze mai mari, între 1 şi 12 g/m2 (intravenos la intervale de 1-6 ore) repetate la 1-3 săptămâni;
- 20 mg/m2 în asociere cu alte citotoxice, o dată pe săptămână.
Limfoame non-Hodgkiniene:
- terapia asociată cuprinde doze între 500 - 2000 mg/m
2, o dată pe săptămână sau la intervale de
3 săptămâni.
- o dată pe săptămână, 7 500 mg/m
2 intravenos.
Cancer mamar:
- 40 mg/m
2 intravenos în asociere cu alte citostatice în ziua 1, sau 1 şi 3, sau 1 şi 8, sau de 3 ori
pe an.
Coriocarcinom:
- 15-30 mg pe zi, timp de 5 zile, la intervale de o săptămână sau mai mult.
4.3 Contraindicaţii
Methotrexat Ebewe nu trebuie utilizat în caz de:
- hipersensibilitate la substanța activă – metotrexat sau la oricare dintre excipienți,
- infecții active severe și/sau existente,
- stomatită, ulcer al tractului gastro-intestinal,
- disfuncţie hepatică semnificativă,
- disfuncţie renală semnificativă (clearance al creatininei < 60 ml/min),
- afecțiuni ale sistemului hematopoietic (de exemplu, după radioterapie sau chimioterapie),
- imunodeficiență,
- consum crescut de alcool etilic,
- alăptare (vezi pct. 4.6),
- sarcină, cu excepția situației în care există o indicație vitală (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Metotrexatul poate fi administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog cu experienţă în
chimioterapia antineoplazică.
Având în vedere posibilitatea unor reacții adverse toxice severe (care pot fi letale) în tratamentul
pacienților cu afecțiuni neoplazice, metotrexatul, în special în doze medii și mari, trebuie utilizat numai la
pacienții cu afecțiuni neoplazice. În tratamentul afecțiunilor neoplazice au fost raportate decese în urma
administrării de metotrexat.
În timpul tratamentului cu metotrexat pacienții trebuie monitorizați cu atenție deoarece simptomele de
intoxicație pot fi detectate rapid. Pacienții trebuie informați cu privire la posibilele beneficii și riscuri
(incluzând semne și simptome precoce de toxicitate) ale tratamentului cu metotrexat. În plus, pacienții
trebuie informați cu privire la necesitatea de a consulta imediat medicul în cazul în care apar simptome de
3
intoxicație, precum și monitorizarea ulterioară a simptomelor de intoxicație (incluziv teste de laborator
efectuate cu regularitate).
Deoarece nu a fost dovedit beneficiul terapeutic, utilizarea unor scheme de tratament cu doze mari pentru
afecțiunile neoplazice în afara indicațiilor autorizate, trebuie investigate.
Întreruperea tratamentului cu metotrexat nu determină întotdeauna remisia completă a reacțiilor adverse.
La pacienții cu reținere patologică de lichid în țesuturile corpului (“al treilea spațiu de distribuție”),
precum ascită și revărsat pleural, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metotrexatului este
prelungit. Acestea trebuie eliminate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat, dacă este posibil, prin
puncție.
Stomatita ulcerativă sau diareea, hematemeza, modificările de culoare neagră în scaun sau urmele
de sânge în scaun necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar poate să apară enterita hemoragică şi
decesul prin perforaţie intestinală.
În timpul tratamentului cu metotrexat, o prudenţă sporită trebuie să fie exercitată în cazul pacienţilor cu
diabet zaharat insulino-dependenţi, deoarece în cazuri izolate a apărut hepatociroza, fără o creştere a
transaminazelor.
La pacienții cu creștere tumorală rapidă metotrexat, similar altor medicamente citostatice, poate induce un
sindrom de liză tumorală. Măsurile adecvate de susținere și cele farmacologice pot preveni sau reduce
apariția acestor complicații.
Trebuie să se ia în considerare afectarea măduvei osoase atunci când sunt administrate medicamente
cu mielotoxicitate cumulativă, inclusiv iradierea măduvei osoase. Acesta poate avea ca rezultat
creșterea sensibilității măduvei osoase în timpul tratamentului cu metotrexat, cu supresie crescută a
sistemului hematopoietic.
Dacă este necesar, în timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuată biopsia măduvei
osoase.
Radioterapia efectuată în timpul utilizării de metotrexat poate crește riscul de necroză osoasă sau a
țesuturilor moi.
La adolescenții și adulții tineri cărora li s-a administrat metotrexat în asociere cu citarabina s-au
observat cazuri severe de reacții adverse neurologice, care au crescut în intensitate de la cefalee la
paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral.
Se recomandă precauție specială în cazul administrării concomitente de medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene și metotrexat. În acest caz, în special după administrarea unor doze mari de metotrexat, s-
au raportat reacții adverse severe, inclusiv deces, mielosupresie severă neașteptată, anemie aplastică și
toxicitate gastro-intestinală.
Din cauza efectului său hepatotoxic, consumul de alcool etilic și medicamente hepatotoxice sau cu
potențial hepatotoxic trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat.
În general numai după utilizarea pe termen lung, metotrexatul poate determina hepatită acută și cronică,
posibil hepatotoxicitate letală (fibroză și ciroză). Frecvent au fost observate creșteri acute ale
concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Acestea sunt de obicei tranzitorii și asimptomatice, și
nu există riscul de hepatopatie ulterioară.
Metotrexatul induce reactivarea hepatitei B sau agravarea hepatitei C, uneori cu potențial letal. Unele
cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru a evalua
din punct de vedere clinic afecțiunea hepatică preexistentă la pacienții cu hepatită B și C în antecedente
trebuie efectuate teste clinice și de laborator. Ca rezultat, tratamentul cu metotrexat poate fi inadecvat
pentru unii pacienți.
4
La pacienții cu antecedente de iradiere craniană, a fost raportată leucoencefalopatia după
administrarea intravenoasă de metotrexat. De asemenea, leucoencefalopatia cronică a apărut la pacienții
fără antecedente de iradiere craniană, cărora li s-au administrat în mod repetat doze mari de metotrexat și
folinat de calciu. Există dovezi care atestă că asocierea dintre iradierea craniană și utilizarea intratecală de
metotrexat crește incidența leucoencefalopatiei (vezi pct. 4.8).
După administrarea intratecală de metotrexat, pacienții trebuie monitorizați pentru semne de
neurotoxicitate (deteriorare a SNC, iritație meningeală, paralizie tranzitorie sau permanentă,
encefalopatie).
În timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat s-a observat un sindrom neurologic acut tranzitor care
se poate manifesta prin anomalii comportamentale, simptome senzorio-motorii focale (inclusiv orbire
tranzitorie) și reflexe anormale. Cauza exactă este necunoscută.
După tratamentul cu doze medii de metotrexat administrate intravenos (1 g/m
2 suprafață corporală), la
copiii și adolescenții cu leucemie limfatică acută, poate să apară neurotoxicitatea severă (afectare a
sistemului nervos); care se manifestă frecvent prin crize epileptice generalizate sau parțiale. La pacienții
simptomatici au fost observate leucoencefalopatia și/sau calcificări microangiopatice în investigații
imagistice de diagnostic.
În caz de leucemie limfatică acută metotrexat poate determina dureri la nivelul abdomenului superior
stâng (inflamația capsulei splenice ca urmare a distrugerii celulelor leucemice).
Este necesară precauția specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.
Complicațiile pulmonare, revărsatul pleural, alveolita sau pneumonia, cu simptome precum tuse uscată,
febră, tuse, durere toracică, dispnee, hipoxemie și infiltrate în radiografia toracică sau pneumonie
nonspecifică, care apar în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi semne ale unei posibile afecțiuni cu
rezultat letal. Biopsia pulmonară a furnizat diferite constatări (de exemplu edem interstițial, infiltrate
mononucleare sau granulom necazeificat). Dacă sunt suspectate aceste complicații, tratamentul cu
metotrexat trebuie întrerupt imediat și, printre altele, este necesară o investigație atentă pentru a exclude
infecțiile și tumorile. Bolile pulmonare induse de metotrexat pot să apară în mod acut în orice moment al
tratamentului, nu au fost întotdeauna complet reversibile și au fost raportate la doze mici de 7,5
mg/săptămână.
În timpul tratamentului cu metotrexat pot să apară infecțiile oportuniste, inclusiv pneumocystis carinii
pneumonia, care poate avea un rezultat letal. Dacă un pacient are simptome pulmonare trebuie luată în
considerare prezența pneumocystis carinii pneumonia.
Apariția reacțiilor cutanate severe, unelori letale, precum sindromul Stevens-Johnson și necroliza
epidermică toxică (sindrom Lyell), a fost raportată după administrarea unică sau continuă de metotrexat.
Riscul de apariție a unei infecții este crescut în cazul tratamentului cu citostatice după vaccinarea cu
vaccinuri vii. Prin urmare, vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții tratați cu metotrexat.
Există rapoarte de diseminare a variolei bovine după vaccinarea împotriva variolei la pacienții tratați cu
metotrexat.
Citostaticele pot reduce formarea anticorpilor după vaccinarea împotriva gripei. Din cauza potențialului
efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica rezultatele vaccinării și a testelor (proceduri
imunologice pentru înregistrarea reacției imune). În timpul tratamentului cu metotrexat vaccinurile pot fi
ineficiente.
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție specială la pacienții cu infecții floride. Metotrexat este
contraindicat la pacienții cu sindromul imunodeficienței confirmat de teste de laborator.
Apariția limfoamelor maligne a fost raportată mai puțin frecvent în timpul utilizării dozelor mici de
metotrexat; acestea s-au remis în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat și, prin
urmare, nu a fost necesar tratamentul cu citostatice. În cazul apariției limfoamelor, tratamentul cu
metotrexat trebuie oprit și, numai dacă limfomul nu se remite, trebuie inițiat tratamentul adecvat. O
5
incidență crescută de apariție a limfoamelor în timpul tratamentului cu metotrexat nu a putut fi detectată
într-un studiu efectuat mai recent.
Se recomandă efectuarea următoarelor verificări și măsuri de siguranță (în special în timpul
tratamentului cu doze mari de metotrexat):
Următoarele investigații trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului: hemoleucograma cu
formula leucocitară diferențiată, leucocite și trombocite, enzimele hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT],
AP), bilirubina, albumina serică, testul de retenție renală (dacă este necesar cu clearance-ul creatininei),
teste serologice hepatice (A, B, C), dacă este necesar, excluderea tuberculozei, precum și radiografia
toracică. Testele funcționale pulmonare pot fi benefice dacă se suspectează o boală pulmonară sau dacă
există valori de referință relevante de la prima examinare.
Este necesară monitorizarea regulată a concentrațiilor serice de metotrexat, în funcție de doză sau de
protocolul de tratament utilizat, în special în timpul și după tratamentul cu doze mari de metotrexat (vezi
pct. 4.9). Astfel, toxicitatea și mortalitatea pot fi reduse considerabil.
Pacienții care prezintă revărsat pleural, ascită, ocluzie a tractului gastro-intestinal, care au utilizat anterior
cisplatin, cei deshidratați, cu pH urinar scăzut sau insuficiență renală, prezintă riscul de a avea
concentrații plasmatice crescute de metotrexat sau întârziere în scăderea concentrațiilor plasmatice de
metotrexat; acestea trebuie monitorizate cu strictețe.
Unii pacienți pot prezenta o eliminare întârziată a metotrexatului. Este important ca acești pacienți să fie
identificați în 48 de ore, deoarece în caz contrar toxicitatea metotrexatului poate fi ireversibilă.
Tratamentul de susținere cu folinat de calciu trebuie inițiat după tratamentul cu metotrexat, începând cu
doza de 100 mg/m
2 suprafață corporală. În funcție de doza și durata perfuzării cu metotrexat, sunt
necesare diferite doze de folinat de calciu pentru a proteja țesutul de reacțiile adverse toxice severe.
O doză adecvată de folinat de calciu trebuie administrată în decurs de 42-48 ore după tratamentul cu
metotrexat. Concentrațiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate cel puțin 24, 48 și 72 ore și
continuu dacă este necesar, pentru a determina cât timp trebuie administrat folinatul de calciu.
În timpul tratamentului cu metotrexat hemoleucograma, incluzând numărul trombocitelor și leucocitelor,
trebuie monitorizată continuu (zilnic, până la o dată pe săptămână).
Înainte de terapia asociată, incluzând metotrexat administrat în doze mari, numărul de leucocite și
trombocite trebuie să fie peste valorile minime menționate în protocolul tratamentului (leucocite 1000 -
1500/l, trombocite 50000 - 100000/l).
În general, leucopenia și trombocitopenia apar după 4 până la 14 zile de la administrarea de metotrexat. A
doua fază leucopenică apare rar, după 12 până la 21 de zile de la utilizarea de metotrexat. În tratamentul
bolilor neoplazice, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai dacă beneficiile posibile depășesc
riscurile de mielosupresie severă.
Primele semne ale acestor complicații care pot pune viața în pericol sunt: febră, durere în gât, ulcerații ale
mucoasei bucale, simptome asemănătoare gripei, epuizare accentuată, epistaxis și hemoragie la nivelul
pielii.
În special în timpul tratamentului de lungă durată, la pacienții vârstnici a fost raportată anemia
megaloblastică.
Testele funcționale hepatice și renale, precum și sumarul de urină trebuie efectuate la intervale regulate.
Creșteri tranzitorii ale transaminazelor de până la de 2-3 ori limita superiară a normalului sunt observate
la 13-20% dintre pacienții tratați cu metotrexat. De obicei, acesta nu este un motiv de a schimba schema
terapeutică. Cu toate acestea, persistența unor modificări ale nivelului enzimelor hepatice și/sau scăderea
albuminei serice poate fi un semn de hepatotoxicitate severă. În cazul în care concentrațiile plasmatice ale
enzimelor hepatice continuă să crească, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
6
tratamentului. La pacienții cu afecțiuni hepatice existente de o perioadă lungă de timp, tratamentul cu
metotrexat trebuie întrerupt în orice caz. Evaluările nivelului enzimelor hepatice nu permit nicio predicție
a dezvoltării hepatotoxicității morfologice. Chiar și în cazul în care valorile transaminazelor sunt în limite
normale, fibroza hepatică identificată histologic sau, mai rar, hepatociroza poate fi prezentă. Dacă
concentrațiile plasmatice ale enzimelor hepatice continuă să crescă trebuie luată în considerare reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului.
Din cauza utilizării metotrexatului, disfuncția renală se poate exacerba.
Se recomandă monitorizarea creatininei, a ureei și a electroliților în zilele 2 și 3, în special în timpul
tratamentului cu doze mari de metotrexat, cu scopul de a diagnostica precoce o tulburare de eliminare a
metotrexatului.
Tratamentul cu metotrexat poate determina insuficiență renală acută cu oligurie/anurie și creșterea
valorilor creatininei. Aceasta poate fi atribuită cu precipitarea metotrexatului și a metaboliților săi în
tubulii renali.
Dacă există dovezi de afectare a funcției renale (de exemplu efecte secundare grave ale tratamentului
anterior cu metotrexat sau obstrucție urinară) decizia de administrare a metotrexatului se va lua pe baza
valorilor clearance-ului creatininei. Tratamentul cu doze mari de metotrexat trebuie inițiat numai dacă
valorile creatininei și a clearance-ului creatininei sunt în limite normale. Deoarece metotrexatul este
eliminat predominant pe cale renală, în caz de afectare renală este anticipată eliminarea întârziată,
asociată cu reacții adverse severe. Dacă valoarea creatininei este crescută, doza trebuie redusă; pentru
valorile creatininei serice mai mari de 2 mg/dl nu trebuie inițiat tratamentul cu metotrexat. În prezența
unei afectări renale preexistente (de exemplu la vârstnici) monitorizarea trebuie efectuată mai frecvent.
Acesta se aplică atunci când sunt administrate și alte medicamente care pot afecta eliminarea
metotrexatului, determină nefrotoxicitate (de exemplu antireumatice nesteroidiene) sau conduc la
afecțiuni hematopoietice.
Eliminarea urinară și valoarea pH-ului urinar trebuie monitorizate în timpul perfuziei cu metotrexat.
Pentru a reduce toxicitatea renală și profilaxia insuficienței renale, în timpul tratamentului cu doze mari
de metotrexat, este absolut necesară infuzia intravenoasă de lichide și alcalinizarea urinei (pH urinar 7).
Condițiile care determină deshidratarea, precum vărsătura, diareea, stomatita, pot crește toxicitatea
metotrexatului datorită concentrațiilor plasmatice crescute. În aceste cazuri utilizarea de metotrexat
trebuie întreruptă până la remiterea simptomelor.
Cavitatea orală și faringele trebuie inspectate zilnic pentru modificări ale mucoasei.
Monitorizarea strictă a pacientului este necesară în caz de radioterapie în doze mari în antecedente, stare
generală alterată, adolescenți sau vârstnici.
Pot fi necesare verificări mai frecvente la inițierea tratamentului, la modificarea dozei sau în prezența
unor evenimente care implică un risc mare de creștere a concentrațiilor plasmatice de metotrexat (de
exemplu dehidratare, insuficiență renală, administrarea suplimentară sau crescută de medicamente
concomitente, precum antireumaticele nesteroidiene).
Utilizarea la copii
Se recomandă precauție specială în timpul administrării de metotrexat la copii. Tratamentul trebuie ghidat
de protocoale de tratament dezvoltate special pentru copii.
La pacienții copii cu leucemie limfatică acută, neurotoxicitatea severă poate să apară după tratamentul cu
doze medii de metotrexat administrate intravenos (1 g/m
2 suprafață corporală), care frecvent se manifestă
prin crize epileptice generalizate sau parțiale.
Leucoencefalopatia și/sau calcificările microangiopatice au fost de obicei observate la pacienții
simptomatici în investigațiile imagistice de diagnostic.
Utilizarea la pacienții vârstnici
De asemenea, precauția specială se recomandă la pacienții vârstnici. Pacienții trebuie examinați la
intervale scurte de timp pentru semne precoce de toxicitate. Farmacologia clinică a metotrexatului la
vârstnici nu a fost complet investigată. Doza de metotrexat trebuie ajustată în cazul funcțiilor hepatice și
renale reduse din cauza vârstei înaintate. Pentru pacienții vârstnici (cu vârsta peste 55 ani) au fost
7
elaborate protocoalele de tratament modificate parțial, de exemplu pentru tratamentul leucemiei limfatice
acute.
Utilizarea la bărbați
Metotrexatul poate fi genotoxic. Prin urmare, bărbații tratați cu metotrexat sunt sfătuiți să nu conceapă un
copil în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după. Deoarece tratamentul cu metotrexat poate
determina afecțiuni severe și posibil ireversibile a spermatogenezei, bărbații sunt sfătuiți să ceară
consiliere medicală pentru posibilitatea de conservare a spermei înainte de inițierea tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anestezicele pe bază de oxid nitric potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului
folic și determină mielosupresie și stomatită severe și imprevizibile. Acest efect poate fi redus prin
administrarea de folinat de calciu.
L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente.
Colestiramina poate crește eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulației
enterohepatice.
Administrarea concomitentă de concentrate eritrocitare și metotrexat necesită o monitorizare specială a
pacientului. La pacienții cărora li se administrează transfuzii de sânge după perfuzii cu metotrexat cu
durata de peste 24 ore, poate să apară toxicitatea crescută ca urmare a concentrațiilor plasmatice mari
prelungite de metotrexat.
Medicamentele care cauzează deficit de acid folic și/sau reducerea secreției tubulare, precum
sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, au determinat cazuri rare de toxicitate crescută (mielosupresie)
a metotrexatului în timpul tratamentului concomitent. Ca urmare, este necesară precauția specială în
deficitul de acid folic deja existent deoarece acesta poate determina creșterea toxicității cu metotrexat.
Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente cu vitamine care conțin acid folic sau
derivați ai acestuia pot afecta eficacitatea metotrexatului. Folinatul de calciu administrat în doze mari
poate reduce eficacitatea metotrexatului administrat intratecal.
Hepatotoxicitatea poate fi crescută în timpul consumului regulat de alcool etilic sau de medicamente
hepatotoxice, de exemplu azatioprină, leflunomidă, retinoizi (de exemplu etretinat), sulfasalazină.
Pacienții care trebuie să utilizeze și medicamente hepatotoxice trebuie monitorizați cu atenție.
În cazuri izolate, corticosteroizii administrați concomitent cu metotrexat determină herpes zoster
diseminat și nevralgie postherpetică.
Utilizarea asociată de metotrexat și leflunomidă poate crește riscul de pancitopenie (reducerea severă a
tuturor celulelor sanguine).
Utilizarea concomitentă de mercaptopurină și metotrexat poate crește concentrațiile plasmatice de
mercaptopurină, probabil datorită inhibării metabolizării mercaptopurinei, astfel fiind necesară ajustarea
dozei în timpul tratamentului asociat.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) nu trebuie administrate înainte sau în timpul
tratamentului cu doze mari de metotrexat. Administrarea concomitentă de AINS și metotrexat determină
concentrații plasmatice crescute și persistente de metotrexat, rezultând decesul datorită toxicității
hematologice și gastro-intestinale severe.
În studiile clinice efectuate la animale, AINS, inclusiv acid salicilic, au determinat o reducere a secreției
tubulare de metotrexat și, în consecință, au amplificat efectele toxice ale acestuia. Prin urmare, AINS și
dozele mici de metotrexat trebuie asociate numai cu atenție deosebită.
Antibioticele orale, precum tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele neabsorbabile cu spectru larg
pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea
florei intestinale sau prin supresia metabolismului bacterian.
8
În cazuri individuale, penicilinele și sulfonamidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului, astfel
încât pot apărea concentraţii plasmatice crescute de metotrexat în mod concomitent cu toxicitate
hematologică şi gastrointestinală.
Secreția tubulară renală este redusă de ciprofloxacină; utilizarea asociată cu metotrexat trebuie
monitorizată cu atenție.
La pacienții cu leucemie limfocitară acută s-a observat o reducere a concentrațiilor plasmatice de
fenitoină în timpul tratamentului de inducție care, în plus față de prednison, vincristină și 6-
mercaptopurină, au utilizat, de asemenea, metotrexat în doze mari și folinat de calciu.
Utilizarea concomitentă de primetamină sau co-trimoxazol și metotrexat poate determina pancitopenie,
posibil prin inhibarea dihidrofolat reductazei datorită asocierii (a se vedea mai jos interacțiunile dintre
sulfonamide și metotrexat).
Administrarea de procarbazină în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat crește riscul de
insuficiență renală.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol)
poate determina întârzierea sau inhibarea eliminării renale, astfel determinând o creștere indirectă a dozei.
Utilizarea asociată a inhibitorilor pompei de protoni cu doze mari de metotrexat trebuie evitată dacă este
posibil și se recomandă prudență deosebită la pacienții cu insuficiență renală.
Pacienții tratați concomitent cu retinoizi, de exemplu etretinat, și metotrexat trebuie monitorizați cu
atenție pentru o posibilă hepatotoxicitate crescută.
Radioterapia efectuată în timpul utilizării de metotrexat poate crește riscul de necroză a țesutului moale
sau necroză osoasă.
Utilizarea concomitentă de metotrexat și citarabină poate crește riscul de reacții adverse neurologice
severe, variind de la cefalee la paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral.
Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, concentraţiile sanguine ale teofilinei
trebuie monitorizate regulat în cazul administrării concomitente cu metotrexat.
Următoarele medicamente pot determina o toxicitate crescută a metotrexatului ca urmare a deplasării
metotrexatului de proteinele plasmatice: derivați de amidopirină, acid para-aminobenzoic, barbiturice,
doxorubicină, contraceptive orale, fenilbutazonă, fenitoină, probenecid, salicilați, sulfonamide,
tetracicline și tranchilizante. Aceste medicamente cresc disponibilitatea biologică a metotrexatului
(creștere indirectă a dozei) și pot crește toxicitatea. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat
trebuie monitorizată cu atenție.
Următoarele medicamente pot reduce secreția tubulară și, în consecință, crește toxicitatea metotrexatului,
în special la doze mici: acid para-aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid,
salicilați, sulfonamide și alți acizi organici slabi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat
trebuie monitorizată cu atenție.
Nefrotoxicitatea poate fi crescută în asociere cu doze mari de metotrexat, cu potențial nefrotoxic (de
exemplu cisplatină).
În timpul tratamentului cu medicamente care prezintă posibile reacții adverse asupra măduvei osoase (de
exemplu derivați de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină, sulfonamide, trimetropim-
sulfametoxazol, citostatice) trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a afecțiunilor
hematopoietice profunde ca urmare a tratamentului cu metotrexat.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
9
Metotrexatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece există date care atestă riscul teratogenic la om
(craniofacial, cardiovascular și malformații ale extremităților).
La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine prezenţa
sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcină.
Deoarece femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul și trei luni după întreruperea tratamentului cu
metotrexat, trebuie inițiată o formă eficientă de contracepție.
Dacă totuși apare o sarcină în această perioadă sau dacă tratamentul este esențial, trebuie să se acorde
consiliere medicală cu privire la riscul efectelor dăunătoare asupra copilului, iar tratamentul trebuie inițiat
numai dacă beneficiile depășesc riscurile pentru făt.
Deoarece metotrexat poate fi mutagenic, bărbații și femeile trebuie să utilizeze o formă eficientă de
contracepție în timpul și după tratament. Dacă un bărbat sau o femeie dorește să conceapă unui copil,
aceștia sunt sfătuiți să se adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de
începerea tratamentului.
Alăptarea
Întrucât metotrexatul trece în laptele matern, tratamentul este contraindicat în perioada de alăptare. Dacă
tratamentul cu metotrexat este esențial în timpul alăptării, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Deoarece în timpul tratamentului cu metotrexat pot apărea reacții ale sistemului nervos central, precum
fatigabilitate și vertij, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje pot fi afectate în cazuri
izolate. În asociere cu alcoolul etilic aceste reacții pot crește în intensitate.
4.8 Reacţii adverse
Incidența și severitatea reacțiilor adverse sunt de obicei dependente de doză, modul de utilizare și durata
tratamentului cu metotrexat. Deoarece reacțiile adverse pot să apară și la administrarea de doze mici, în
orice moment al tratamentului, monitorizarea regulată de către medicul curant este indispensabilă la
intervale scurte de timp. Majoritatea reacțiilor adverse sunt reversibile dacă sunt diagnosticate din timp.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, unele dintre reacțiile adverse severe menționate mai jos pot avea ca
rezultat moarte subită.
Dacă este necesar, în cazul în care apar reacții adverse, doza trebuie redusă în funcție de severitate și
intensitate, sau tratamentul trebuie întrerupt și inițiate măsuri adecvate (vezi pct. 4.9). Dacă se reia
tratamentul cu metotrexat, acesta trebuie continuat cu precauție prin evaluarea necesității tratamentului și
cu atenție sporită pentru posibilitatea apariției toxicității.
Mielosupresia și mucozita sunt, de obicei, efectele toxice care limitează doza. Severitatea depinde de
doză, modul și durata utilizării metotrexatului. Mucozita apare după aproximativ 3-7 zile de la utilizarea
de metotrexat, leucopenia și trombocitopenia apar după 4-14 zile de la utilizarea de metotrexat.
Mielosupresia și mucozita sunt în general reversibile în decurs de 14 zile la pacienții cu mecanisme de
eliminare normale.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt trombocitopenie, leucopenie, stomatită, durere
abdominală, anorexie, greață, și vărsături (în special după primele 24-48 de ore de la administrarea de
metotrexat), clearance al creatininei scăzut, precum și creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice (ALAT GPT, ASAT GOT), fosfatazei alcaline și bilirubinei.
Reacțiile adverse se evaluează în funcție de următoarele frecvențe:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10
Mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 și < 1/100
10
Rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Cu frecvență necunoscută: nu poate fi estimată din datele disponibile
Infecții și infestări
Frecvente: herpes zoster
Mai puțin frecvente: infecții oportuniste care, în unele cazuri, pot fi fatale, incluzând pneumonie
Rare: sepsis
Foarte rare: nocardioză, histoplasmoză, micoză criptococică, hepatită cu virus herpes simplex, herpes
simplex diseminat, sepsis cu rezultat letal, infecții cu citomegalovirus (pneumonie)
Tumori benigne, maligne și nespecificate
Mai puțin frecvente: limfoame maligne (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: trombocitopenie, leucopenie
Frecvente: anemie cu evoluție la pancitopenie, mielosupresie cu evoluție la agranulocitoză
Rare: anemie megaloblastică
Foarte rare: anemie aplastică, eozinofilie, neutropenie, limfadenopatie și tulburări limfoproliferative
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente: reacții alergice, șoc anafilactic, vasculită alergică, febră, imunosupresie
Foarte rare: hipogamaglobulinemie
Tulburări metabolice și de nutriție
Mai puțin frecvente: diabet zaharat
Tulburări psihice
Mai puțin frecvente: depresie
Rare: modificări de comportament, tulburări tranzitorii de percepție
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, fatigabilitate, somnolență, parestezii
Mai puțin frecvente: convulsii, encefalopatie/leucoencefalopatie (în cazul utilizării parenterale),
hemipareză, vertij, confuzie
Rare: pareză, tulburări de vorbire, inclusiv dizartrie și afazie, mielopatie
Foarte rare: percepție sensorială craniană neobișnuită, miastenie, dureri ale extremităților, disgeuzie,
meningită aseptică acută, cu meningism
Cu frecvență necunoscută: creșterea presiunii lichidului cefalorahidian după administrarea intratecală
Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate cauza, de ase
menea, encefalită acută și encefalopatie
acută, ducând la deces.
Tulburări oculare
Rare: disopie (vedere încețoșată, vedere întunecată), disopie severă de etiologie necunoscută
Foarte rare: edem periobital, blefarită, epiforă și fotofobie, conjunctivită, orbire tranzitorie, pierderea
vederii
Tulburări cardiace
Rare: hipotensiune arterială
Foarte rare: efuziune pericardică, tamponadă pericardică, pericardită
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente: vasculită (ca simptom toxic sever)
Rare: evenimente tromboembolice (inclusiv tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboflebită,
tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă retiniană și embolie pulmonară)
Tulburări respiratorii, toracice și mediastiale
11
Frecvente: complicații pulmonare, pe bază de pneumonie interstițială, alveolită care pot duse la deces
(vezi pct. 4.4)
Mai puțin frecvente: fibroză plumonară, revărsat pleural
Rare: faringită
Foarte rare: boală pulmonară obstructivă cronică, astm bronșic-reacții asemănătoare cu tusea, dispnee și
rezultat patologic la testele funcționale pulmonare, pneumonie cu pneumocystis carinii
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatită, durere abdominală, anorexie, greață, vărsături (în special în primele 24-48 de
ore după administrarea de metotrexat)
Frecvente: diaree
Mai puțin frecvente: ulcer și hemoragie gastro-intestinală, pancreatită
Rare: enterită, gingivită, melenă
Foarte rare: hematemeză
Cu frecvență necunoscută: peritonită non-infecțioasă
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ALAT [GPT], ASAT
[GOT]), fosfatază alcalină și bilirubină)
Mai puțin frecvente: metamorfoză grasă a ficatului, fibroză hepatică cronică și hepatociroză, scăderea
albuminei serice
Rare: hepatotoxicitate, hepatită acută
Foarte rare: reactivarea hepatitei cronice, necroză hepatică acută, insuficiență hepatică
Cu frecvență necunoscută: reactivarea hepatitei B, agravarea hepatitei C
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit
Mai puțin frecvente: alopecie, sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell),
erupție cutanată herpetiformă, fotosensibilitate, urticarie, pigmentare crescută a pielii, tulburare a
vindecării rănilor
Rare: acnee, ulcerații ale pielii, echimoze, eritem polimorf, noduloză, eroziuni dureroase ale plăcilor
psoriazice, pigmentare crescută a unghiilor, onicoliză, creștere a nodulilor reumatoizi
Foarte rare: furunculoză, telangiectazie, paronichie acută
Leziunile psoriazice pot exacerba din cauza radiației UV din timpul tratamentului concomitant cu
metotrexat. Dermatita și arsurile solare cauzate de radiații pot să reapară în timpul utilizării de metotrexat
(numite radiații de recall).
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente: artralgie/mialgie, osteoporoză
Rare: fracturi ca urmare a efortului
Tulburări renale și ale căilor urinare
Foarte frecvente: clearance de creatinină redus
Mai puțin frecvente: neuropatie severă, insuficiență renală, cistită cu ulcerații, tulburări de micțiune,
disurie, oligurie, anurie
Rare: hiperuricemie, uree și concentrații plasmatice crescute ale creatininei
Foarte rare: azotemir, hematurie, proteinurie
Sarcina, perioada puerperală și perinatală
Mai puțin frecvente: deformări congenitale fetale
Rare: avort
Foarte rare: moarte fetală
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Mai puțin frecvente: ulcerații și inflamații vaginale
Rare: tulburări menstruale
Foarte rare: afectarea ovogenezei/spermatogenezei, impotență, infertilitate, pierderea libidoului,
oligospermie tranzitorie, scurgeri vaginale, tulburări ale menstruației, ginecomastie
12
Reacții adverse în timpul utilizării intratecale de metotrexat
Toxicitatea SNC care apare după administrarea intratecală de metotrexat se poate manifesta prin diferite
modalități:
- Arahnoidită chimică acută (inflamația membranei arahnoidă) care se manifestă prin cefalee,
dorsalgie, rigiditate a gâtului și febră
- Mielopatie subcutanată, caracterizată prin parapareză/paraplegie (care implică una sau mai multe
rădăcini ale nervului spinal)
- Leucoencefalopatie cronică care se manifestă prin confuzie, iritabilitate, somnolență, ataxie,
demență, convulsii și comă. Această toxicitate a SNC poate progresa, determinând deces.
Există dovezi că utilizarea concomitentă a radiației craniene și administrarea intratecală de metotrexat
crește frecvența leucoencefalopatiei. După administrarea intratecală de metotrexat trebuie verificate cu
atenție semnele de neurotoxicitate (iritație meningeală, paralizie tranzitorie sau permanentă,
encefalopatie).
De asemenea, administrarea intratecală și intravenoasă de metotrexat poate determina encefalită acută și
encefalopatie acută cu rezultat letal.
Există rapoarte de pacienți cu limfom periventricular al SNC care determină hernie cerebrală după
tratamentul intratecal cu metotrexat.
Reacții adverse în timpul utilizării intramusculare de metotrexat
După utilizarea intramusculară de metotrexat pot apărea reacții adverse locale (senzație de arsură) sau
afecțiuni (formarea de abcese sterile, distrugerea țesutului gras) la nivelul locului de injectare.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tratament de urgență, simptome și antidot
Simptomele supradozajului:
Experiența după punerea pe piață a arătat ca supradozajul cu metotrexat a apărut, în general, după
utilizarea pe cale orală dar și după administrarea intravenoasă, intramusculară, respectiv intratecală. În
rapoartele privind supradozajul apărut în urma administrării pe cale orală, doza săptămânală a fost
administrată inadecvat zilnic (ca doză totală sau divizată în mai multe doze unice).
Simptomele supradozajului cu administrare orală sau intravenoasă a afectat în principal sistemul
hematopoietic și gastro-intestinal. Au apărut, de exemplu, leucopenia, trombocitopenia, anemia,
pancitopenia, neutropenia, mielosupresia, mucozita, stomatita, ulcerul în cavitatea bucală, greața,
vărsăturile, precum și ulcerații și hemoragii gastro-intestinale. În unele cazuri nu au existat semne de
intoxicație. Ca rezultat al supradozajului există rapoarte care au implicat decese. În aceste cazuri s-au
raportat sepsis, șoc septic, insuficiență renală și anemie aplastică.
În urma supradozajului intratecal, simptomele SNC apar asociate cu cefalee, greață și vărsături, convulsii
și crampe și encefalopatie toxică acută. În unele cazuri nu s-au observat simptome. În alte cazuri
supradozajul intratecal a avut o evoluție letală; s-a raportat hernia cerebrală în asociere cu presiune
intracraniană crescută și encefalopatie toxică acută.
Măsuri terapeutice în caz de supradozaj
Pentru prevenirea și tratamentul reacțiilor adverse toxice, folinatul de calciu este disponibil ca antidot
specific.
a) Prevenirea
13
În urma administrării unei doze de metotrexat începând cu 100 mg/m2 trebuie administrat folinat de
calciu. Pentru doza și durata utilizării folinatului de calciu ca antidot, vă rugăm să consultați literatura de
specialitate.
b) Tratament
Tratamentul simptomelor de intoxicație cu doze mici de metotrexat (doză unică < 100 mg/m
2 suprafață
corporală) poate fi atribuit cu deficitul de acid tetrahidrofolic: se administrează imediat i.v. sau i.m.
folinat de calciu 6-12 mg, cu administrare repetată a aceleiași doze (cel puțin 4 ori), la intervale de 3-6
ore.
În cazul eliminării întârziate de metotrexat în timpul tratamentului cu doze medii și mari, pentru utilizarea
folinatului de calciu vă rugăm să consultați literatura de specialitate.
Eficacitatea folinatului de claciu scade odată cu creșterea intervalului dintre administrarea metotrexatului
și utilizarea folinatului de calciu. Pentru a determina doza și durata administrării de folinat de calciu, este
necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice de metotrexat.
În cazul unui supradozaj masiv, pentru a evita precipitarea metotrexatului și a metaboliților săi în tubulii
renali, este necesară hidratarea și alcalinizarea urinei.
Dacă intoxicația este cauzată de o eliminare întârziată (concentrații plasmatice de metotrexat!), de
exemplu ca rezultat al insuficienței renale acute, pot fi luate în considerare hemodializa și/sau
hemoperfuzia. Nici hemodializa standard, nici dializa peritoneală nu au îmbunătățit eliminarea
metotrexatului. Un clearance eficient pentru metotrexat a fost realizat prin hemodializă acută, intermitentă
cu o dializă cu flux mare.
Supradozajul accidental intratecal poate solicita măsuri sistemice intensive:
Administarea sistemică – nu intratecală! – de folinat de calciu, diureză alcalină, drenaj rapid al
lichidului cefalorahidian și perfuzie ventriculo-lombară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic.
Cod ATC: L01B A01.
Metotrexatul, un derivat al acidului folic, aparţine clasei de agenţi citotoxici cunoscută sub
denumirea de antimetaboliţi. El acţionează în special în faza “S” a diviziunii celulare, prin
inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat-reductaza, prevenind astfel reducerea
dihidrofolatului la tetrahidrofolat, etapă necesară în procesul de sinteză a ADN şi în replicarea
celulară. Ţesuturile cu proliferare activă, cum sunt celulele maligne, măduva osoasă, celulele
fetale, mucoasa oro-faringiană şi intestinală şi celulele vezicii urinare sunt, în general, mai
sensibile la efectul metotrexatului. Când proliferarea celulară din ţesuturile maligne este mai
intensă decât în ţesuturile normale, metotrexatului poate diminua creşterea malignă, fără leziuni
ireversibile pe ţesuturile normale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Metotrexatul este, în general, absorbit complet după administrare parenterală. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge la 30-60 minute după administrarea intramusculară. După
administrare intravenoasă, volumul iniţial de distribuţie este de aproximativ 0,18 l/kg (18% din
greutatea corporală), iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 0,4-0,8
l/kg (40-80% din greutatea corporală). Metotrexatul intră în competiţie cu folaţii reduşi în cadrul
procesului de transport activ, mediat de un singur transportor şi desfăşurat la nivelul
14
membranelor celulare. La concentraţii plasmatice de peste 100 μM, difuzia pasivă devine calea
principală prin care se ating concentraţii intracelulare eficace. În plasmă, metotrexatul este legat
de proteine în proporţie de aproximativ 50%.
După administrarea orală sau parenterală, metotrexatul nu traversează bariera hemato-encefalică
în cantităţi terapeutice. Concentraţii mari de medicament în lichidul cefalo-rahidian pot fi
obţinute prin administrare intratecală.
Metotrexatul este acumulat reversibil în exsudatele pleurale şi ascită, motiv pentru care
eliminarea lui din organism poate fi prelungită semnificativ (vezi şi pct. 4.4).
Metotrexatul este metabolizat predominant sub trei forme: 7-hidroxi-metotrexatul este produs de
aldehid-oxidaza hepatică, mai ales după administrarea perfuzabilă de doze mari; deşi are o
afinitate de 200 ori mai mică pentru dihidrofolat-reductază, poate juca un rol în captarea celulară
a metotrexatului, în poliglutamilarea şi inhibarea sintezei ADN. Acidul 2,4-diamino-N-
metilpteroic (DAMPA) este produs de o carboxipeptidază bacteriană enterică. După
administrarea intravenoasă de metotrexat, DAMPA reprezintă numai 6% din metaboliţii decelaţi
în urină. Poliglutamilarea metotrexatului duce la acumularea intracelulară a medicamentului,
care nu este în echilibru cu concentraţia extracelulară de metotrexat. Datorită competiţiei dintre
metotrexat şi folaţii naturali pentru ocuparea situsului activ al poliglutamil-sintetazei, un nivel
intracelular ridicat de metotrexat va duce la creşterea sintezei de metotrexatpoliglutamat,
accentuând efectul citotoxic al medicamentului.
S-a observat că timpul de înjumătăţire terminal al metotrexatului este de aproximativ 3-10 ore
pentru pacienţii ce primesc tratament pentru psoriazis sau poliartrită reumatoidă sau doze mici
antineoplazice (sub 30 mg/m
2). La pacienţii care primesc doze mari de metotrexat, timpul de
înjumătăţire terminal este de 8-15 ore. Excreţia renală este principala cale de eliminare, fiind
dependentă de doză şi de calea de administrare. În cazul administrării intravenoase, 80-90% din
doza administrată este excretată neschimbată în urină, în decurs de 24 ore. Are loc şi o excreţie
biliară limitată, ce reprezintă până la 10% din doza administrată. Se presupune că există un
circuit entero-hepatic al metotrexatului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Metotrexatul acţionează în special pe ţesuturile proliferative.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere: metotrexatul poate induce efecte teratogene şi
embrioletale la mai multe specii, la doze netoxice pentru mamă.
Studiile de carcinogenitate efectuate la animale, au demonstrat că metotrexatul nu are potenţial
carcinogen. Deşi s-a constatat că produce modificări cromozomiale ale celulelor somatice
animale şi ale celulelor măduvei osoase umane, aceste efecte sunt tranzitorii şi reversibile. Datele
obţinute de la pacienţii trataţi cu metotrexat sunt insuficiente pentru evaluarea unui eventual risc
carcinogen crescut.
Mutagenitate: testele in vitro şi in vivo la mamifere au dovedit că metotrexatul este genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
15
6.2 Incompatibilităţi
Substanţe puternic oxidante şi acizi tari. În amestec cu clorhidrat de clorpromazină, droperidol,
idarubicină, clorhidrat de metoclopramidă, heparină, fosfat sodic de prednisolon şi prometazină
pot să apară fenomene de precipitare sau o soluţie turgescentă.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani, în ambalajul original.
Cel mult 24 ore, după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 25C, după diluare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Methotrexat “Ebewe” 1000 mg
Cutie cu un flacon a 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă a 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Methotrexat “Ebewe” 5000 mg
Cutie cu un flacon a 50 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Preparatele parenterale cu metotrexat nu conţin conservanţi antimicrobieni. Orice soluţie
nefolosită se aruncă.
Preparatele parenterale cu metotrexat sunt stabile timp de 24 ore după diluare cu una dintre
următoarele soluţii pentru perfuzii intravenoase: clorură de sodiu 0,9%, glucoză, clorură de sodiu
şi glucoză.
Nu trebuie amestecate alte medicamente în aceeaşi soluţie cu metotrexat.
Manipularea medicamentelor citotoxice
Citotoxicele trebuie folosite numai de personal instruit, în departamente dotate corespunzător.
Suprafaţa de lucru va fi acoperită cu hârtie absorbantă.
Se vor purta mănuşi şi ochelari de protecţie, pentru a evita contactul accidental cu tegumentele
sau cu ochii.
Metotrexatul nu este caustic şi nu produce leziuni dacă vine în contact cu tegumentele. Totuşi,
zona afectată trebuie spălată imediat cu apă. Dacă există riscul de absorbţie sistemică a unei
cantităţi semnificative de metotrexat, indiferent de cale, se va administra folinat de calciu pentru
protecţie.
Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de personal feminin în timpul sarcinii.
Resturile vor fi distruse prin incinerare. Nu sunt specificate recomandări cu privire la
temperatura de incinerare.
16
A se manipula conform recomandărilor pentru citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE
Methotrexat “Ebewe” 1000 mg: 4204/2004/01-02
Methotrexat “Ebewe” 5000 mg: 4205/2004/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Reautorizare, Februarie 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
METHOTREXAT "EBEWE" 1000 mg, concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă,
100 mg/ml
METHOTREXAT "EBEWE" 5000 mg, concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă,
100 mg/ml
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine metotrexat 100 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Afecţiuni maligne cum sunt leucemie limfatică acută (LLA), limfoame non-Hodgkiniene, cancer
de sân, coriocarcinom.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi şi copii: metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos (in bolus sau în
perfuzie), intratecal, intraarterial şi intraventricular. Dozele se calculează în funcţie de greutatea
pacientului sau de suprafaţa corporală, cu excepţia administrării intratecale sau intraventriculare,
în care doza maximă recomandată este de 15 mg. Dozele trebuie reduse în caz de deficit
hematologic, de afectare hepatică sau renală. Dozele mai mari (peste 100 mg) se administrează,
de regulă, în perfuzie intravenoasă, pe o perioadă de maximum 24 ore. O parte din doză se poate
administra prin injectare rapidă intravenoasă iniţială.
Schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de indicaţie.
Metotrexatul a fost utilizat cu efecte benefice într-o gamă largă de boli neoplazice, în
monoterapie sau în asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau intervenţii chirurgicale.
Ca urmare, schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de utilizarea clinică, mai ales în
cazul administrării a peste 150 mg/m
2, caz în care este urmat de administrarea de folinat de
calciu, pentru a proteja celulele normale de efectele toxice.
Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variază în funcţie de doza de metotrexat
administrată. În general, se administrează până la 150 mg, în mai multe prize, în decurs de 12-24
ore, prin injectare intramusculară, administrare intravenoasă in bolus sau în perfuzie sau pe cale
2
orală, urmate de 12-25 mg intramuscular sau intravenos sau de 15 mg (un comprimat) oral, la
intervale de 6 ore, în următoarele 48 ore. Terapia de protecţie este iniţiată, de obicei, după un
interval de 8-24 ore de la începerea administrării injectabile de metotrexat. În cazul utilizării
dozelor mai mici (sub 100 mg) de metotrexat poate fi suficientă administrarea unui comprimat
(15 mg) de folinat de calciu la intervale de 6 ore, timp de 48-72 ore.
Următoarele regimuri terapeutice sunt numai exemple.
Leucemie:
- 3,3 mg/m
2 în asociere cu alte citostatice, o dată pe zi, timp de 4-6 săptămâni;
- 2,5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni;
- 30 mg/m
2/săptămână, ca terapie de întreţinere;
- doze mai mari, între 1 şi 12 g/m2 (intravenos la intervale de 1-6 ore) repetate la 1-3 săptămâni;
- 20 mg/m2 în asociere cu alte citotoxice, o dată pe săptămână.
Limfoame non-Hodgkiniene:
- terapia asociată cuprinde doze între 500 - 2000 mg/m
2, o dată pe săptămână sau la intervale de
3 săptămâni.
- o dată pe săptămână, 7 500 mg/m
2 intravenos.
Cancer mamar:
- 40 mg/m
2 intravenos în asociere cu alte citostatice în ziua 1, sau 1 şi 3, sau 1 şi 8, sau de 3 ori
pe an.
Coriocarcinom:
- 15-30 mg pe zi, timp de 5 zile, la intervale de o săptămână sau mai mult.
4.3 Contraindicaţii
Methotrexat Ebewe nu trebuie utilizat în caz de:
- hipersensibilitate la substanța activă – metotrexat sau la oricare dintre excipienți,
- infecții active severe și/sau existente,
- stomatită, ulcer al tractului gastro-intestinal,
- disfuncţie hepatică semnificativă,
- disfuncţie renală semnificativă (clearance al creatininei < 60 ml/min),
- afecțiuni ale sistemului hematopoietic (de exemplu, după radioterapie sau chimioterapie),
- imunodeficiență,
- consum crescut de alcool etilic,
- alăptare (vezi pct. 4.6),
- sarcină, cu excepția situației în care există o indicație vitală (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Metotrexatul poate fi administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog cu experienţă în
chimioterapia antineoplazică.
Având în vedere posibilitatea unor reacții adverse toxice severe (care pot fi letale) în tratamentul
pacienților cu afecțiuni neoplazice, metotrexatul, în special în doze medii și mari, trebuie utilizat numai la
pacienții cu afecțiuni neoplazice. În tratamentul afecțiunilor neoplazice au fost raportate decese în urma
administrării de metotrexat.
În timpul tratamentului cu metotrexat pacienții trebuie monitorizați cu atenție deoarece simptomele de
intoxicație pot fi detectate rapid. Pacienții trebuie informați cu privire la posibilele beneficii și riscuri
(incluzând semne și simptome precoce de toxicitate) ale tratamentului cu metotrexat. În plus, pacienții
trebuie informați cu privire la necesitatea de a consulta imediat medicul în cazul în care apar simptome de
3
intoxicație, precum și monitorizarea ulterioară a simptomelor de intoxicație (incluziv teste de laborator
efectuate cu regularitate).
Deoarece nu a fost dovedit beneficiul terapeutic, utilizarea unor scheme de tratament cu doze mari pentru
afecțiunile neoplazice în afara indicațiilor autorizate, trebuie investigate.
Întreruperea tratamentului cu metotrexat nu determină întotdeauna remisia completă a reacțiilor adverse.
La pacienții cu reținere patologică de lichid în țesuturile corpului (“al treilea spațiu de distribuție”),
precum ascită și revărsat pleural, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metotrexatului este
prelungit. Acestea trebuie eliminate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat, dacă este posibil, prin
puncție.
Stomatita ulcerativă sau diareea, hematemeza, modificările de culoare neagră în scaun sau urmele
de sânge în scaun necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar poate să apară enterita hemoragică şi
decesul prin perforaţie intestinală.
În timpul tratamentului cu metotrexat, o prudenţă sporită trebuie să fie exercitată în cazul pacienţilor cu
diabet zaharat insulino-dependenţi, deoarece în cazuri izolate a apărut hepatociroza, fără o creştere a
transaminazelor.
La pacienții cu creștere tumorală rapidă metotrexat, similar altor medicamente citostatice, poate induce un
sindrom de liză tumorală. Măsurile adecvate de susținere și cele farmacologice pot preveni sau reduce
apariția acestor complicații.
Trebuie să se ia în considerare afectarea măduvei osoase atunci când sunt administrate medicamente
cu mielotoxicitate cumulativă, inclusiv iradierea măduvei osoase. Acesta poate avea ca rezultat
creșterea sensibilității măduvei osoase în timpul tratamentului cu metotrexat, cu supresie crescută a
sistemului hematopoietic.
Dacă este necesar, în timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuată biopsia măduvei
osoase.
Radioterapia efectuată în timpul utilizării de metotrexat poate crește riscul de necroză osoasă sau a
țesuturilor moi.
La adolescenții și adulții tineri cărora li s-a administrat metotrexat în asociere cu citarabina s-au
observat cazuri severe de reacții adverse neurologice, care au crescut în intensitate de la cefalee la
paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral.
Se recomandă precauție specială în cazul administrării concomitente de medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene și metotrexat. În acest caz, în special după administrarea unor doze mari de metotrexat, s-
au raportat reacții adverse severe, inclusiv deces, mielosupresie severă neașteptată, anemie aplastică și
toxicitate gastro-intestinală.
Din cauza efectului său hepatotoxic, consumul de alcool etilic și medicamente hepatotoxice sau cu
potențial hepatotoxic trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat.
În general numai după utilizarea pe termen lung, metotrexatul poate determina hepatită acută și cronică,
posibil hepatotoxicitate letală (fibroză și ciroză). Frecvent au fost observate creșteri acute ale
concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Acestea sunt de obicei tranzitorii și asimptomatice, și
nu există riscul de hepatopatie ulterioară.
Metotrexatul induce reactivarea hepatitei B sau agravarea hepatitei C, uneori cu potențial letal. Unele
cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru a evalua
din punct de vedere clinic afecțiunea hepatică preexistentă la pacienții cu hepatită B și C în antecedente
trebuie efectuate teste clinice și de laborator. Ca rezultat, tratamentul cu metotrexat poate fi inadecvat
pentru unii pacienți.
4
La pacienții cu antecedente de iradiere craniană, a fost raportată leucoencefalopatia după
administrarea intravenoasă de metotrexat. De asemenea, leucoencefalopatia cronică a apărut la pacienții
fără antecedente de iradiere craniană, cărora li s-au administrat în mod repetat doze mari de metotrexat și
folinat de calciu. Există dovezi care atestă că asocierea dintre iradierea craniană și utilizarea intratecală de
metotrexat crește incidența leucoencefalopatiei (vezi pct. 4.8).
După administrarea intratecală de metotrexat, pacienții trebuie monitorizați pentru semne de
neurotoxicitate (deteriorare a SNC, iritație meningeală, paralizie tranzitorie sau permanentă,
encefalopatie).
În timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat s-a observat un sindrom neurologic acut tranzitor care
se poate manifesta prin anomalii comportamentale, simptome senzorio-motorii focale (inclusiv orbire
tranzitorie) și reflexe anormale. Cauza exactă este necunoscută.
După tratamentul cu doze medii de metotrexat administrate intravenos (1 g/m
2 suprafață corporală), la
copiii și adolescenții cu leucemie limfatică acută, poate să apară neurotoxicitatea severă (afectare a
sistemului nervos); care se manifestă frecvent prin crize epileptice generalizate sau parțiale. La pacienții
simptomatici au fost observate leucoencefalopatia și/sau calcificări microangiopatice în investigații
imagistice de diagnostic.
În caz de leucemie limfatică acută metotrexat poate determina dureri la nivelul abdomenului superior
stâng (inflamația capsulei splenice ca urmare a distrugerii celulelor leucemice).
Este necesară precauția specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.
Complicațiile pulmonare, revărsatul pleural, alveolita sau pneumonia, cu simptome precum tuse uscată,
febră, tuse, durere toracică, dispnee, hipoxemie și infiltrate în radiografia toracică sau pneumonie
nonspecifică, care apar în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi semne ale unei posibile afecțiuni cu
rezultat letal. Biopsia pulmonară a furnizat diferite constatări (de exemplu edem interstițial, infiltrate
mononucleare sau granulom necazeificat). Dacă sunt suspectate aceste complicații, tratamentul cu
metotrexat trebuie întrerupt imediat și, printre altele, este necesară o investigație atentă pentru a exclude
infecțiile și tumorile. Bolile pulmonare induse de metotrexat pot să apară în mod acut în orice moment al
tratamentului, nu au fost întotdeauna complet reversibile și au fost raportate la doze mici de 7,5
mg/săptămână.
În timpul tratamentului cu metotrexat pot să apară infecțiile oportuniste, inclusiv pneumocystis carinii
pneumonia, care poate avea un rezultat letal. Dacă un pacient are simptome pulmonare trebuie luată în
considerare prezența pneumocystis carinii pneumonia.
Apariția reacțiilor cutanate severe, unelori letale, precum sindromul Stevens-Johnson și necroliza
epidermică toxică (sindrom Lyell), a fost raportată după administrarea unică sau continuă de metotrexat.
Riscul de apariție a unei infecții este crescut în cazul tratamentului cu citostatice după vaccinarea cu
vaccinuri vii. Prin urmare, vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții tratați cu metotrexat.
Există rapoarte de diseminare a variolei bovine după vaccinarea împotriva variolei la pacienții tratați cu
metotrexat.
Citostaticele pot reduce formarea anticorpilor după vaccinarea împotriva gripei. Din cauza potențialului
efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica rezultatele vaccinării și a testelor (proceduri
imunologice pentru înregistrarea reacției imune). În timpul tratamentului cu metotrexat vaccinurile pot fi
ineficiente.
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție specială la pacienții cu infecții floride. Metotrexat este
contraindicat la pacienții cu sindromul imunodeficienței confirmat de teste de laborator.
Apariția limfoamelor maligne a fost raportată mai puțin frecvent în timpul utilizării dozelor mici de
metotrexat; acestea s-au remis în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat și, prin
urmare, nu a fost necesar tratamentul cu citostatice. În cazul apariției limfoamelor, tratamentul cu
metotrexat trebuie oprit și, numai dacă limfomul nu se remite, trebuie inițiat tratamentul adecvat. O
5
incidență crescută de apariție a limfoamelor în timpul tratamentului cu metotrexat nu a putut fi detectată
într-un studiu efectuat mai recent.
Se recomandă efectuarea următoarelor verificări și măsuri de siguranță (în special în timpul
tratamentului cu doze mari de metotrexat):
Următoarele investigații trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului: hemoleucograma cu
formula leucocitară diferențiată, leucocite și trombocite, enzimele hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT],
AP), bilirubina, albumina serică, testul de retenție renală (dacă este necesar cu clearance-ul creatininei),
teste serologice hepatice (A, B, C), dacă este necesar, excluderea tuberculozei, precum și radiografia
toracică. Testele funcționale pulmonare pot fi benefice dacă se suspectează o boală pulmonară sau dacă
există valori de referință relevante de la prima examinare.
Este necesară monitorizarea regulată a concentrațiilor serice de metotrexat, în funcție de doză sau de
protocolul de tratament utilizat, în special în timpul și după tratamentul cu doze mari de metotrexat (vezi
pct. 4.9). Astfel, toxicitatea și mortalitatea pot fi reduse considerabil.
Pacienții care prezintă revărsat pleural, ascită, ocluzie a tractului gastro-intestinal, care au utilizat anterior
cisplatin, cei deshidratați, cu pH urinar scăzut sau insuficiență renală, prezintă riscul de a avea
concentrații plasmatice crescute de metotrexat sau întârziere în scăderea concentrațiilor plasmatice de
metotrexat; acestea trebuie monitorizate cu strictețe.
Unii pacienți pot prezenta o eliminare întârziată a metotrexatului. Este important ca acești pacienți să fie
identificați în 48 de ore, deoarece în caz contrar toxicitatea metotrexatului poate fi ireversibilă.
Tratamentul de susținere cu folinat de calciu trebuie inițiat după tratamentul cu metotrexat, începând cu
doza de 100 mg/m
2 suprafață corporală. În funcție de doza și durata perfuzării cu metotrexat, sunt
necesare diferite doze de folinat de calciu pentru a proteja țesutul de reacțiile adverse toxice severe.
O doză adecvată de folinat de calciu trebuie administrată în decurs de 42-48 ore după tratamentul cu
metotrexat. Concentrațiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate cel puțin 24, 48 și 72 ore și
continuu dacă este necesar, pentru a determina cât timp trebuie administrat folinatul de calciu.
În timpul tratamentului cu metotrexat hemoleucograma, incluzând numărul trombocitelor și leucocitelor,
trebuie monitorizată continuu (zilnic, până la o dată pe săptămână).
Înainte de terapia asociată, incluzând metotrexat administrat în doze mari, numărul de leucocite și
trombocite trebuie să fie peste valorile minime menționate în protocolul tratamentului (leucocite 1000 -
1500/l, trombocite 50000 - 100000/l).
În general, leucopenia și trombocitopenia apar după 4 până la 14 zile de la administrarea de metotrexat. A
doua fază leucopenică apare rar, după 12 până la 21 de zile de la utilizarea de metotrexat. În tratamentul
bolilor neoplazice, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai dacă beneficiile posibile depășesc
riscurile de mielosupresie severă.
Primele semne ale acestor complicații care pot pune viața în pericol sunt: febră, durere în gât, ulcerații ale
mucoasei bucale, simptome asemănătoare gripei, epuizare accentuată, epistaxis și hemoragie la nivelul
pielii.
În special în timpul tratamentului de lungă durată, la pacienții vârstnici a fost raportată anemia
megaloblastică.
Testele funcționale hepatice și renale, precum și sumarul de urină trebuie efectuate la intervale regulate.
Creșteri tranzitorii ale transaminazelor de până la de 2-3 ori limita superiară a normalului sunt observate
la 13-20% dintre pacienții tratați cu metotrexat. De obicei, acesta nu este un motiv de a schimba schema
terapeutică. Cu toate acestea, persistența unor modificări ale nivelului enzimelor hepatice și/sau scăderea
albuminei serice poate fi un semn de hepatotoxicitate severă. În cazul în care concentrațiile plasmatice ale
enzimelor hepatice continuă să crească, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
6
tratamentului. La pacienții cu afecțiuni hepatice existente de o perioadă lungă de timp, tratamentul cu
metotrexat trebuie întrerupt în orice caz. Evaluările nivelului enzimelor hepatice nu permit nicio predicție
a dezvoltării hepatotoxicității morfologice. Chiar și în cazul în care valorile transaminazelor sunt în limite
normale, fibroza hepatică identificată histologic sau, mai rar, hepatociroza poate fi prezentă. Dacă
concentrațiile plasmatice ale enzimelor hepatice continuă să crescă trebuie luată în considerare reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului.
Din cauza utilizării metotrexatului, disfuncția renală se poate exacerba.
Se recomandă monitorizarea creatininei, a ureei și a electroliților în zilele 2 și 3, în special în timpul
tratamentului cu doze mari de metotrexat, cu scopul de a diagnostica precoce o tulburare de eliminare a
metotrexatului.
Tratamentul cu metotrexat poate determina insuficiență renală acută cu oligurie/anurie și creșterea
valorilor creatininei. Aceasta poate fi atribuită cu precipitarea metotrexatului și a metaboliților săi în
tubulii renali.
Dacă există dovezi de afectare a funcției renale (de exemplu efecte secundare grave ale tratamentului
anterior cu metotrexat sau obstrucție urinară) decizia de administrare a metotrexatului se va lua pe baza
valorilor clearance-ului creatininei. Tratamentul cu doze mari de metotrexat trebuie inițiat numai dacă
valorile creatininei și a clearance-ului creatininei sunt în limite normale. Deoarece metotrexatul este
eliminat predominant pe cale renală, în caz de afectare renală este anticipată eliminarea întârziată,
asociată cu reacții adverse severe. Dacă valoarea creatininei este crescută, doza trebuie redusă; pentru
valorile creatininei serice mai mari de 2 mg/dl nu trebuie inițiat tratamentul cu metotrexat. În prezența
unei afectări renale preexistente (de exemplu la vârstnici) monitorizarea trebuie efectuată mai frecvent.
Acesta se aplică atunci când sunt administrate și alte medicamente care pot afecta eliminarea
metotrexatului, determină nefrotoxicitate (de exemplu antireumatice nesteroidiene) sau conduc la
afecțiuni hematopoietice.
Eliminarea urinară și valoarea pH-ului urinar trebuie monitorizate în timpul perfuziei cu metotrexat.
Pentru a reduce toxicitatea renală și profilaxia insuficienței renale, în timpul tratamentului cu doze mari
de metotrexat, este absolut necesară infuzia intravenoasă de lichide și alcalinizarea urinei (pH urinar 7).
Condițiile care determină deshidratarea, precum vărsătura, diareea, stomatita, pot crește toxicitatea
metotrexatului datorită concentrațiilor plasmatice crescute. În aceste cazuri utilizarea de metotrexat
trebuie întreruptă până la remiterea simptomelor.
Cavitatea orală și faringele trebuie inspectate zilnic pentru modificări ale mucoasei.
Monitorizarea strictă a pacientului este necesară în caz de radioterapie în doze mari în antecedente, stare
generală alterată, adolescenți sau vârstnici.
Pot fi necesare verificări mai frecvente la inițierea tratamentului, la modificarea dozei sau în prezența
unor evenimente care implică un risc mare de creștere a concentrațiilor plasmatice de metotrexat (de
exemplu dehidratare, insuficiență renală, administrarea suplimentară sau crescută de medicamente
concomitente, precum antireumaticele nesteroidiene).
Utilizarea la copii
Se recomandă precauție specială în timpul administrării de metotrexat la copii. Tratamentul trebuie ghidat
de protocoale de tratament dezvoltate special pentru copii.
La pacienții copii cu leucemie limfatică acută, neurotoxicitatea severă poate să apară după tratamentul cu
doze medii de metotrexat administrate intravenos (1 g/m
2 suprafață corporală), care frecvent se manifestă
prin crize epileptice generalizate sau parțiale.
Leucoencefalopatia și/sau calcificările microangiopatice au fost de obicei observate la pacienții
simptomatici în investigațiile imagistice de diagnostic.
Utilizarea la pacienții vârstnici
De asemenea, precauția specială se recomandă la pacienții vârstnici. Pacienții trebuie examinați la
intervale scurte de timp pentru semne precoce de toxicitate. Farmacologia clinică a metotrexatului la
vârstnici nu a fost complet investigată. Doza de metotrexat trebuie ajustată în cazul funcțiilor hepatice și
renale reduse din cauza vârstei înaintate. Pentru pacienții vârstnici (cu vârsta peste 55 ani) au fost
7
elaborate protocoalele de tratament modificate parțial, de exemplu pentru tratamentul leucemiei limfatice
acute.
Utilizarea la bărbați
Metotrexatul poate fi genotoxic. Prin urmare, bărbații tratați cu metotrexat sunt sfătuiți să nu conceapă un
copil în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după. Deoarece tratamentul cu metotrexat poate
determina afecțiuni severe și posibil ireversibile a spermatogenezei, bărbații sunt sfătuiți să ceară
consiliere medicală pentru posibilitatea de conservare a spermei înainte de inițierea tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anestezicele pe bază de oxid nitric potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului
folic și determină mielosupresie și stomatită severe și imprevizibile. Acest efect poate fi redus prin
administrarea de folinat de calciu.
L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente.
Colestiramina poate crește eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulației
enterohepatice.
Administrarea concomitentă de concentrate eritrocitare și metotrexat necesită o monitorizare specială a
pacientului. La pacienții cărora li se administrează transfuzii de sânge după perfuzii cu metotrexat cu
durata de peste 24 ore, poate să apară toxicitatea crescută ca urmare a concentrațiilor plasmatice mari
prelungite de metotrexat.
Medicamentele care cauzează deficit de acid folic și/sau reducerea secreției tubulare, precum
sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, au determinat cazuri rare de toxicitate crescută (mielosupresie)
a metotrexatului în timpul tratamentului concomitent. Ca urmare, este necesară precauția specială în
deficitul de acid folic deja existent deoarece acesta poate determina creșterea toxicității cu metotrexat.
Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente cu vitamine care conțin acid folic sau
derivați ai acestuia pot afecta eficacitatea metotrexatului. Folinatul de calciu administrat în doze mari
poate reduce eficacitatea metotrexatului administrat intratecal.
Hepatotoxicitatea poate fi crescută în timpul consumului regulat de alcool etilic sau de medicamente
hepatotoxice, de exemplu azatioprină, leflunomidă, retinoizi (de exemplu etretinat), sulfasalazină.
Pacienții care trebuie să utilizeze și medicamente hepatotoxice trebuie monitorizați cu atenție.
În cazuri izolate, corticosteroizii administrați concomitent cu metotrexat determină herpes zoster
diseminat și nevralgie postherpetică.
Utilizarea asociată de metotrexat și leflunomidă poate crește riscul de pancitopenie (reducerea severă a
tuturor celulelor sanguine).
Utilizarea concomitentă de mercaptopurină și metotrexat poate crește concentrațiile plasmatice de
mercaptopurină, probabil datorită inhibării metabolizării mercaptopurinei, astfel fiind necesară ajustarea
dozei în timpul tratamentului asociat.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) nu trebuie administrate înainte sau în timpul
tratamentului cu doze mari de metotrexat. Administrarea concomitentă de AINS și metotrexat determină
concentrații plasmatice crescute și persistente de metotrexat, rezultând decesul datorită toxicității
hematologice și gastro-intestinale severe.
În studiile clinice efectuate la animale, AINS, inclusiv acid salicilic, au determinat o reducere a secreției
tubulare de metotrexat și, în consecință, au amplificat efectele toxice ale acestuia. Prin urmare, AINS și
dozele mici de metotrexat trebuie asociate numai cu atenție deosebită.
Antibioticele orale, precum tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele neabsorbabile cu spectru larg
pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea
florei intestinale sau prin supresia metabolismului bacterian.
8
În cazuri individuale, penicilinele și sulfonamidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului, astfel
încât pot apărea concentraţii plasmatice crescute de metotrexat în mod concomitent cu toxicitate
hematologică şi gastrointestinală.
Secreția tubulară renală este redusă de ciprofloxacină; utilizarea asociată cu metotrexat trebuie
monitorizată cu atenție.
La pacienții cu leucemie limfocitară acută s-a observat o reducere a concentrațiilor plasmatice de
fenitoină în timpul tratamentului de inducție care, în plus față de prednison, vincristină și 6-
mercaptopurină, au utilizat, de asemenea, metotrexat în doze mari și folinat de calciu.
Utilizarea concomitentă de primetamină sau co-trimoxazol și metotrexat poate determina pancitopenie,
posibil prin inhibarea dihidrofolat reductazei datorită asocierii (a se vedea mai jos interacțiunile dintre
sulfonamide și metotrexat).
Administrarea de procarbazină în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat crește riscul de
insuficiență renală.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol)
poate determina întârzierea sau inhibarea eliminării renale, astfel determinând o creștere indirectă a dozei.
Utilizarea asociată a inhibitorilor pompei de protoni cu doze mari de metotrexat trebuie evitată dacă este
posibil și se recomandă prudență deosebită la pacienții cu insuficiență renală.
Pacienții tratați concomitent cu retinoizi, de exemplu etretinat, și metotrexat trebuie monitorizați cu
atenție pentru o posibilă hepatotoxicitate crescută.
Radioterapia efectuată în timpul utilizării de metotrexat poate crește riscul de necroză a țesutului moale
sau necroză osoasă.
Utilizarea concomitentă de metotrexat și citarabină poate crește riscul de reacții adverse neurologice
severe, variind de la cefalee la paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral.
Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, concentraţiile sanguine ale teofilinei
trebuie monitorizate regulat în cazul administrării concomitente cu metotrexat.
Următoarele medicamente pot determina o toxicitate crescută a metotrexatului ca urmare a deplasării
metotrexatului de proteinele plasmatice: derivați de amidopirină, acid para-aminobenzoic, barbiturice,
doxorubicină, contraceptive orale, fenilbutazonă, fenitoină, probenecid, salicilați, sulfonamide,
tetracicline și tranchilizante. Aceste medicamente cresc disponibilitatea biologică a metotrexatului
(creștere indirectă a dozei) și pot crește toxicitatea. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat
trebuie monitorizată cu atenție.
Următoarele medicamente pot reduce secreția tubulară și, în consecință, crește toxicitatea metotrexatului,
în special la doze mici: acid para-aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid,
salicilați, sulfonamide și alți acizi organici slabi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat
trebuie monitorizată cu atenție.
Nefrotoxicitatea poate fi crescută în asociere cu doze mari de metotrexat, cu potențial nefrotoxic (de
exemplu cisplatină).
În timpul tratamentului cu medicamente care prezintă posibile reacții adverse asupra măduvei osoase (de
exemplu derivați de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină, sulfonamide, trimetropim-
sulfametoxazol, citostatice) trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a afecțiunilor
hematopoietice profunde ca urmare a tratamentului cu metotrexat.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
9
Metotrexatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece există date care atestă riscul teratogenic la om
(craniofacial, cardiovascular și malformații ale extremităților).
La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine prezenţa
sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcină.
Deoarece femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul și trei luni după întreruperea tratamentului cu
metotrexat, trebuie inițiată o formă eficientă de contracepție.
Dacă totuși apare o sarcină în această perioadă sau dacă tratamentul este esențial, trebuie să se acorde
consiliere medicală cu privire la riscul efectelor dăunătoare asupra copilului, iar tratamentul trebuie inițiat
numai dacă beneficiile depășesc riscurile pentru făt.
Deoarece metotrexat poate fi mutagenic, bărbații și femeile trebuie să utilizeze o formă eficientă de
contracepție în timpul și după tratament. Dacă un bărbat sau o femeie dorește să conceapă unui copil,
aceștia sunt sfătuiți să se adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de
începerea tratamentului.
Alăptarea
Întrucât metotrexatul trece în laptele matern, tratamentul este contraindicat în perioada de alăptare. Dacă
tratamentul cu metotrexat este esențial în timpul alăptării, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Deoarece în timpul tratamentului cu metotrexat pot apărea reacții ale sistemului nervos central, precum
fatigabilitate și vertij, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje pot fi afectate în cazuri
izolate. În asociere cu alcoolul etilic aceste reacții pot crește în intensitate.
4.8 Reacţii adverse
Incidența și severitatea reacțiilor adverse sunt de obicei dependente de doză, modul de utilizare și durata
tratamentului cu metotrexat. Deoarece reacțiile adverse pot să apară și la administrarea de doze mici, în
orice moment al tratamentului, monitorizarea regulată de către medicul curant este indispensabilă la
intervale scurte de timp. Majoritatea reacțiilor adverse sunt reversibile dacă sunt diagnosticate din timp.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, unele dintre reacțiile adverse severe menționate mai jos pot avea ca
rezultat moarte subită.
Dacă este necesar, în cazul în care apar reacții adverse, doza trebuie redusă în funcție de severitate și
intensitate, sau tratamentul trebuie întrerupt și inițiate măsuri adecvate (vezi pct. 4.9). Dacă se reia
tratamentul cu metotrexat, acesta trebuie continuat cu precauție prin evaluarea necesității tratamentului și
cu atenție sporită pentru posibilitatea apariției toxicității.
Mielosupresia și mucozita sunt, de obicei, efectele toxice care limitează doza. Severitatea depinde de
doză, modul și durata utilizării metotrexatului. Mucozita apare după aproximativ 3-7 zile de la utilizarea
de metotrexat, leucopenia și trombocitopenia apar după 4-14 zile de la utilizarea de metotrexat.
Mielosupresia și mucozita sunt în general reversibile în decurs de 14 zile la pacienții cu mecanisme de
eliminare normale.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt trombocitopenie, leucopenie, stomatită, durere
abdominală, anorexie, greață, și vărsături (în special după primele 24-48 de ore de la administrarea de
metotrexat), clearance al creatininei scăzut, precum și creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice (ALAT GPT, ASAT GOT), fosfatazei alcaline și bilirubinei.
Reacțiile adverse se evaluează în funcție de următoarele frecvențe:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10
Mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 și < 1/100
10
Rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Cu frecvență necunoscută: nu poate fi estimată din datele disponibile
Infecții și infestări
Frecvente: herpes zoster
Mai puțin frecvente: infecții oportuniste care, în unele cazuri, pot fi fatale, incluzând pneumonie
Rare: sepsis
Foarte rare: nocardioză, histoplasmoză, micoză criptococică, hepatită cu virus herpes simplex, herpes
simplex diseminat, sepsis cu rezultat letal, infecții cu citomegalovirus (pneumonie)
Tumori benigne, maligne și nespecificate
Mai puțin frecvente: limfoame maligne (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente: trombocitopenie, leucopenie
Frecvente: anemie cu evoluție la pancitopenie, mielosupresie cu evoluție la agranulocitoză
Rare: anemie megaloblastică
Foarte rare: anemie aplastică, eozinofilie, neutropenie, limfadenopatie și tulburări limfoproliferative
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente: reacții alergice, șoc anafilactic, vasculită alergică, febră, imunosupresie
Foarte rare: hipogamaglobulinemie
Tulburări metabolice și de nutriție
Mai puțin frecvente: diabet zaharat
Tulburări psihice
Mai puțin frecvente: depresie
Rare: modificări de comportament, tulburări tranzitorii de percepție
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, fatigabilitate, somnolență, parestezii
Mai puțin frecvente: convulsii, encefalopatie/leucoencefalopatie (în cazul utilizării parenterale),
hemipareză, vertij, confuzie
Rare: pareză, tulburări de vorbire, inclusiv dizartrie și afazie, mielopatie
Foarte rare: percepție sensorială craniană neobișnuită, miastenie, dureri ale extremităților, disgeuzie,
meningită aseptică acută, cu meningism
Cu frecvență necunoscută: creșterea presiunii lichidului cefalorahidian după administrarea intratecală
Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate cauza, de ase
menea, encefalită acută și encefalopatie
acută, ducând la deces.
Tulburări oculare
Rare: disopie (vedere încețoșată, vedere întunecată), disopie severă de etiologie necunoscută
Foarte rare: edem periobital, blefarită, epiforă și fotofobie, conjunctivită, orbire tranzitorie, pierderea
vederii
Tulburări cardiace
Rare: hipotensiune arterială
Foarte rare: efuziune pericardică, tamponadă pericardică, pericardită
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente: vasculită (ca simptom toxic sever)
Rare: evenimente tromboembolice (inclusiv tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboflebită,
tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă retiniană și embolie pulmonară)
Tulburări respiratorii, toracice și mediastiale
11
Frecvente: complicații pulmonare, pe bază de pneumonie interstițială, alveolită care pot duse la deces
(vezi pct. 4.4)
Mai puțin frecvente: fibroză plumonară, revărsat pleural
Rare: faringită
Foarte rare: boală pulmonară obstructivă cronică, astm bronșic-reacții asemănătoare cu tusea, dispnee și
rezultat patologic la testele funcționale pulmonare, pneumonie cu pneumocystis carinii
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatită, durere abdominală, anorexie, greață, vărsături (în special în primele 24-48 de
ore după administrarea de metotrexat)
Frecvente: diaree
Mai puțin frecvente: ulcer și hemoragie gastro-intestinală, pancreatită
Rare: enterită, gingivită, melenă
Foarte rare: hematemeză
Cu frecvență necunoscută: peritonită non-infecțioasă
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ALAT [GPT], ASAT
[GOT]), fosfatază alcalină și bilirubină)
Mai puțin frecvente: metamorfoză grasă a ficatului, fibroză hepatică cronică și hepatociroză, scăderea
albuminei serice
Rare: hepatotoxicitate, hepatită acută
Foarte rare: reactivarea hepatitei cronice, necroză hepatică acută, insuficiență hepatică
Cu frecvență necunoscută: reactivarea hepatitei B, agravarea hepatitei C
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit
Mai puțin frecvente: alopecie, sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell),
erupție cutanată herpetiformă, fotosensibilitate, urticarie, pigmentare crescută a pielii, tulburare a
vindecării rănilor
Rare: acnee, ulcerații ale pielii, echimoze, eritem polimorf, noduloză, eroziuni dureroase ale plăcilor
psoriazice, pigmentare crescută a unghiilor, onicoliză, creștere a nodulilor reumatoizi
Foarte rare: furunculoză, telangiectazie, paronichie acută
Leziunile psoriazice pot exacerba din cauza radiației UV din timpul tratamentului concomitant cu
metotrexat. Dermatita și arsurile solare cauzate de radiații pot să reapară în timpul utilizării de metotrexat
(numite radiații de recall).
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente: artralgie/mialgie, osteoporoză
Rare: fracturi ca urmare a efortului
Tulburări renale și ale căilor urinare
Foarte frecvente: clearance de creatinină redus
Mai puțin frecvente: neuropatie severă, insuficiență renală, cistită cu ulcerații, tulburări de micțiune,
disurie, oligurie, anurie
Rare: hiperuricemie, uree și concentrații plasmatice crescute ale creatininei
Foarte rare: azotemir, hematurie, proteinurie
Sarcina, perioada puerperală și perinatală
Mai puțin frecvente: deformări congenitale fetale
Rare: avort
Foarte rare: moarte fetală
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Mai puțin frecvente: ulcerații și inflamații vaginale
Rare: tulburări menstruale
Foarte rare: afectarea ovogenezei/spermatogenezei, impotență, infertilitate, pierderea libidoului,
oligospermie tranzitorie, scurgeri vaginale, tulburări ale menstruației, ginecomastie
12
Reacții adverse în timpul utilizării intratecale de metotrexat
Toxicitatea SNC care apare după administrarea intratecală de metotrexat se poate manifesta prin diferite
modalități:
- Arahnoidită chimică acută (inflamația membranei arahnoidă) care se manifestă prin cefalee,
dorsalgie, rigiditate a gâtului și febră
- Mielopatie subcutanată, caracterizată prin parapareză/paraplegie (care implică una sau mai multe
rădăcini ale nervului spinal)
- Leucoencefalopatie cronică care se manifestă prin confuzie, iritabilitate, somnolență, ataxie,
demență, convulsii și comă. Această toxicitate a SNC poate progresa, determinând deces.
Există dovezi că utilizarea concomitentă a radiației craniene și administrarea intratecală de metotrexat
crește frecvența leucoencefalopatiei. După administrarea intratecală de metotrexat trebuie verificate cu
atenție semnele de neurotoxicitate (iritație meningeală, paralizie tranzitorie sau permanentă,
encefalopatie).
De asemenea, administrarea intratecală și intravenoasă de metotrexat poate determina encefalită acută și
encefalopatie acută cu rezultat letal.
Există rapoarte de pacienți cu limfom periventricular al SNC care determină hernie cerebrală după
tratamentul intratecal cu metotrexat.
Reacții adverse în timpul utilizării intramusculare de metotrexat
După utilizarea intramusculară de metotrexat pot apărea reacții adverse locale (senzație de arsură) sau
afecțiuni (formarea de abcese sterile, distrugerea țesutului gras) la nivelul locului de injectare.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tratament de urgență, simptome și antidot
Simptomele supradozajului:
Experiența după punerea pe piață a arătat ca supradozajul cu metotrexat a apărut, în general, după
utilizarea pe cale orală dar și după administrarea intravenoasă, intramusculară, respectiv intratecală. În
rapoartele privind supradozajul apărut în urma administrării pe cale orală, doza săptămânală a fost
administrată inadecvat zilnic (ca doză totală sau divizată în mai multe doze unice).
Simptomele supradozajului cu administrare orală sau intravenoasă a afectat în principal sistemul
hematopoietic și gastro-intestinal. Au apărut, de exemplu, leucopenia, trombocitopenia, anemia,
pancitopenia, neutropenia, mielosupresia, mucozita, stomatita, ulcerul în cavitatea bucală, greața,
vărsăturile, precum și ulcerații și hemoragii gastro-intestinale. În unele cazuri nu au existat semne de
intoxicație. Ca rezultat al supradozajului există rapoarte care au implicat decese. În aceste cazuri s-au
raportat sepsis, șoc septic, insuficiență renală și anemie aplastică.
În urma supradozajului intratecal, simptomele SNC apar asociate cu cefalee, greață și vărsături, convulsii
și crampe și encefalopatie toxică acută. În unele cazuri nu s-au observat simptome. În alte cazuri
supradozajul intratecal a avut o evoluție letală; s-a raportat hernia cerebrală în asociere cu presiune
intracraniană crescută și encefalopatie toxică acută.
Măsuri terapeutice în caz de supradozaj
Pentru prevenirea și tratamentul reacțiilor adverse toxice, folinatul de calciu este disponibil ca antidot
specific.
a) Prevenirea
13
În urma administrării unei doze de metotrexat începând cu 100 mg/m2 trebuie administrat folinat de
calciu. Pentru doza și durata utilizării folinatului de calciu ca antidot, vă rugăm să consultați literatura de
specialitate.
b) Tratament
Tratamentul simptomelor de intoxicație cu doze mici de metotrexat (doză unică < 100 mg/m
2 suprafață
corporală) poate fi atribuit cu deficitul de acid tetrahidrofolic: se administrează imediat i.v. sau i.m.
folinat de calciu 6-12 mg, cu administrare repetată a aceleiași doze (cel puțin 4 ori), la intervale de 3-6
ore.
În cazul eliminării întârziate de metotrexat în timpul tratamentului cu doze medii și mari, pentru utilizarea
folinatului de calciu vă rugăm să consultați literatura de specialitate.
Eficacitatea folinatului de claciu scade odată cu creșterea intervalului dintre administrarea metotrexatului
și utilizarea folinatului de calciu. Pentru a determina doza și durata administrării de folinat de calciu, este
necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice de metotrexat.
În cazul unui supradozaj masiv, pentru a evita precipitarea metotrexatului și a metaboliților săi în tubulii
renali, este necesară hidratarea și alcalinizarea urinei.
Dacă intoxicația este cauzată de o eliminare întârziată (concentrații plasmatice de metotrexat!), de
exemplu ca rezultat al insuficienței renale acute, pot fi luate în considerare hemodializa și/sau
hemoperfuzia. Nici hemodializa standard, nici dializa peritoneală nu au îmbunătățit eliminarea
metotrexatului. Un clearance eficient pentru metotrexat a fost realizat prin hemodializă acută, intermitentă
cu o dializă cu flux mare.
Supradozajul accidental intratecal poate solicita măsuri sistemice intensive:
Administarea sistemică – nu intratecală! – de folinat de calciu, diureză alcalină, drenaj rapid al
lichidului cefalorahidian și perfuzie ventriculo-lombară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic.
Cod ATC: L01B A01.
Metotrexatul, un derivat al acidului folic, aparţine clasei de agenţi citotoxici cunoscută sub
denumirea de antimetaboliţi. El acţionează în special în faza “S” a diviziunii celulare, prin
inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat-reductaza, prevenind astfel reducerea
dihidrofolatului la tetrahidrofolat, etapă necesară în procesul de sinteză a ADN şi în replicarea
celulară. Ţesuturile cu proliferare activă, cum sunt celulele maligne, măduva osoasă, celulele
fetale, mucoasa oro-faringiană şi intestinală şi celulele vezicii urinare sunt, în general, mai
sensibile la efectul metotrexatului. Când proliferarea celulară din ţesuturile maligne este mai
intensă decât în ţesuturile normale, metotrexatului poate diminua creşterea malignă, fără leziuni
ireversibile pe ţesuturile normale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Metotrexatul este, în general, absorbit complet după administrare parenterală. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge la 30-60 minute după administrarea intramusculară. După
administrare intravenoasă, volumul iniţial de distribuţie este de aproximativ 0,18 l/kg (18% din
greutatea corporală), iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 0,4-0,8
l/kg (40-80% din greutatea corporală). Metotrexatul intră în competiţie cu folaţii reduşi în cadrul
procesului de transport activ, mediat de un singur transportor şi desfăşurat la nivelul
14
membranelor celulare. La concentraţii plasmatice de peste 100 μM, difuzia pasivă devine calea
principală prin care se ating concentraţii intracelulare eficace. În plasmă, metotrexatul este legat
de proteine în proporţie de aproximativ 50%.
După administrarea orală sau parenterală, metotrexatul nu traversează bariera hemato-encefalică
în cantităţi terapeutice. Concentraţii mari de medicament în lichidul cefalo-rahidian pot fi
obţinute prin administrare intratecală.
Metotrexatul este acumulat reversibil în exsudatele pleurale şi ascită, motiv pentru care
eliminarea lui din organism poate fi prelungită semnificativ (vezi şi pct. 4.4).
Metotrexatul este metabolizat predominant sub trei forme: 7-hidroxi-metotrexatul este produs de
aldehid-oxidaza hepatică, mai ales după administrarea perfuzabilă de doze mari; deşi are o
afinitate de 200 ori mai mică pentru dihidrofolat-reductază, poate juca un rol în captarea celulară
a metotrexatului, în poliglutamilarea şi inhibarea sintezei ADN. Acidul 2,4-diamino-N-
metilpteroic (DAMPA) este produs de o carboxipeptidază bacteriană enterică. După
administrarea intravenoasă de metotrexat, DAMPA reprezintă numai 6% din metaboliţii decelaţi
în urină. Poliglutamilarea metotrexatului duce la acumularea intracelulară a medicamentului,
care nu este în echilibru cu concentraţia extracelulară de metotrexat. Datorită competiţiei dintre
metotrexat şi folaţii naturali pentru ocuparea situsului activ al poliglutamil-sintetazei, un nivel
intracelular ridicat de metotrexat va duce la creşterea sintezei de metotrexatpoliglutamat,
accentuând efectul citotoxic al medicamentului.
S-a observat că timpul de înjumătăţire terminal al metotrexatului este de aproximativ 3-10 ore
pentru pacienţii ce primesc tratament pentru psoriazis sau poliartrită reumatoidă sau doze mici
antineoplazice (sub 30 mg/m
2). La pacienţii care primesc doze mari de metotrexat, timpul de
înjumătăţire terminal este de 8-15 ore. Excreţia renală este principala cale de eliminare, fiind
dependentă de doză şi de calea de administrare. În cazul administrării intravenoase, 80-90% din
doza administrată este excretată neschimbată în urină, în decurs de 24 ore. Are loc şi o excreţie
biliară limitată, ce reprezintă până la 10% din doza administrată. Se presupune că există un
circuit entero-hepatic al metotrexatului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Metotrexatul acţionează în special pe ţesuturile proliferative.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere: metotrexatul poate induce efecte teratogene şi
embrioletale la mai multe specii, la doze netoxice pentru mamă.
Studiile de carcinogenitate efectuate la animale, au demonstrat că metotrexatul nu are potenţial
carcinogen. Deşi s-a constatat că produce modificări cromozomiale ale celulelor somatice
animale şi ale celulelor măduvei osoase umane, aceste efecte sunt tranzitorii şi reversibile. Datele
obţinute de la pacienţii trataţi cu metotrexat sunt insuficiente pentru evaluarea unui eventual risc
carcinogen crescut.
Mutagenitate: testele in vitro şi in vivo la mamifere au dovedit că metotrexatul este genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
15
6.2 Incompatibilităţi
Substanţe puternic oxidante şi acizi tari. În amestec cu clorhidrat de clorpromazină, droperidol,
idarubicină, clorhidrat de metoclopramidă, heparină, fosfat sodic de prednisolon şi prometazină
pot să apară fenomene de precipitare sau o soluţie turgescentă.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani, în ambalajul original.
Cel mult 24 ore, după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 25C, după diluare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Methotrexat “Ebewe” 1000 mg
Cutie cu un flacon a 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu o fiolă a 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Methotrexat “Ebewe” 5000 mg
Cutie cu un flacon a 50 ml concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Preparatele parenterale cu metotrexat nu conţin conservanţi antimicrobieni. Orice soluţie
nefolosită se aruncă.
Preparatele parenterale cu metotrexat sunt stabile timp de 24 ore după diluare cu una dintre
următoarele soluţii pentru perfuzii intravenoase: clorură de sodiu 0,9%, glucoză, clorură de sodiu
şi glucoză.
Nu trebuie amestecate alte medicamente în aceeaşi soluţie cu metotrexat.
Manipularea medicamentelor citotoxice
Citotoxicele trebuie folosite numai de personal instruit, în departamente dotate corespunzător.
Suprafaţa de lucru va fi acoperită cu hârtie absorbantă.
Se vor purta mănuşi şi ochelari de protecţie, pentru a evita contactul accidental cu tegumentele
sau cu ochii.
Metotrexatul nu este caustic şi nu produce leziuni dacă vine în contact cu tegumentele. Totuşi,
zona afectată trebuie spălată imediat cu apă. Dacă există riscul de absorbţie sistemică a unei
cantităţi semnificative de metotrexat, indiferent de cale, se va administra folinat de calciu pentru
protecţie.
Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de personal feminin în timpul sarcinii.
Resturile vor fi distruse prin incinerare. Nu sunt specificate recomandări cu privire la
temperatura de incinerare.
16
A se manipula conform recomandărilor pentru citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE
Methotrexat “Ebewe” 1000 mg: 4204/2004/01-02
Methotrexat “Ebewe” 5000 mg: 4205/2004/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Reautorizare, Februarie 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
