BRIVAL 125mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Brival 125 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine brivudină 125 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat. Fiecare comprimat conţine 37 mg lactoză
monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate biplane, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul precoce al herpesului zoster acut la pacienţii adulţi imunocompetenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi doza recomandată este de un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile.
Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil, de preferat în primele 72 de ore de la debutul
manifestărilor cutanate (în general, debutul erupţiei cutanate) sau 48 de ore de la apariţia primelor
vezicule cutanate. Comprimatele trebuie administrate la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă
simptomele persistă sau se agravează pe parcursul a 7 zile de tratament, pacientul trebuie sfătuit să se
adreseze medicului. Medicamentul este indicat în tratamentul de scurtă durată.
În plus, la doza recomandată (un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile) tratamentul reduce
riscul apariţiei nevralgiei postherpetice la pacienţii cu vârsta peste 50 de ani.
După un prim ciclu de tratament (7 zile) nu trebuie efectuat un al doilea ciclu de tratament.
Populaţii speciale
Vârstnici
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii sistemice la brivudină ca efect al
insuficienţei renale sau hepatice; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
2
renală moderată până la severă şi nici la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Brival este contraindicat la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea
la această grupă de vârstă nu au fost stabilite (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
Administrarea de alimente nu are un efect semnificativ asupra absorbţiei brivudinei (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţi trataţi cu chimioterapice anticanceroase
Administrarea Brival este contraindicată la pacienţii aflaţi în tratament cu chimioterapice
anticanceroase, în special la pacienţii cărora li se administrează concomitent 5-fluorouracil (5-FU)
incluzând medicamente cu administrare topică, pro-medicamente corespunzătoare (cum sunt:
capecitabină, floxuridină, tegafur) şi combinaţii de medicamente conţinând aceste substanţe active sau
alte 5-fluoropirimidine (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pacienţi trataţi cu antifungice cum este flucitozina
Utilizarea Brival este contraindicată la pacienţii aflaţi în tratament cu antifungice cum este flucitozina
deoarece acesta este un pro-medicament al 5-fluorouracil (5-FU).
Pacienţi imunodeprimaţi:
Utilizarea Brival este contraindicată la pacienţii imunodeprimaţi, cum sunt cei cărora li se
administrează chimioterapice, terapie imunosupresivă.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Brival la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani nu
au fost studiate suficient şi de aceea utilizarea la această grupă de vârstă nu este indicată.
Sarcina şi alăptarea
Brival este contraindicat în timpul sarcinii şi la mamele care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Brival şi 5-fluorouracil incluzând medicamente cu administrarea topică, pro-medicamente
corespunzătoare (cum sunt: capecitabină, floxuridină, tegafur) sau combinaţii de medicamente
conţinând aceste substanţe active sau alte 5-fluoropirimidine (de exemplu flucitozină) nu trebuie
administrate concomitent şi între iniţierea tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină
trebuie să existe un interval de minim 4 săptămâni. Ca o precauţie suplimentară, la pacienţii cărora li
s-a administrat recent brivudină, trebuie monitorizată activitatea enzimatică a dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) înaintea iniţierii tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină (vezi,
de asemenea, pct. 4.5 şi 4.8).
Brival nu trebuie utilizat dacă manifestările cutanate sunt deja complet constituite.
Brival trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice, cum este hepatita. Datele
după punerea pe piaţă indică faptul că prelungirea tratamentului peste durata recomandată de 7 zile
creşte riscul de dezvoltare a unei hepatite (vezi pct. 4.8).
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu ar trebui să utilizeze acest
medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate la administrarea concomitentă cu 5-fluorouracil (incluzând medicamente cu
administrare topică şi pro-medicamente corespunzătoare, cum sunt: capecitabină, tegafur şi
floxuridină) sau alte 5-fluoropirimidine cum este flucitozina (vezi pct. 4.3).
Aceste interacţiuni, care determină creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, sunt potenţial letale.
Brivudina, prin metabolitul ei principal bromovinil-uracil (BVU), determină o inhibare ireversibilă a
dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), o enzimă care reglează atât metabolizarea nucleozidelor
naturale (de exemplu timidina), cât şi pe cea a medicamentelor de tip pirimidină, cum este
5-fluorouracil (5-FU). Ca urmare a acestei inhibări enzimatice, apare o expunere în exces şi o creştere
a toxicităţii 5-FU.
Rezultatele cercetării clinice efectuate la adulţii sănătoşi cărora li s-a administrat Brival (125 mg o
dată pe zi, timp de 7 zile) au arătat o completă recuperare funcţională a activităţii enzimatice DPD
după 18 zile de la ultima administrare.
Brival şi 5-fluorouracil sau alte 5-fluoropirimidine cum ar fi capecitabina, floxuridina şi tegafur (sau
combinaţii care conţin aceste substanţe active) sau flucitozina nu trebuie administrate concomitent şi
trebuie respectat un interval minim de 4 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente
din clasa 5-fluoropirimidinelor. Ca precauţie suplimentară, activitatea enzimei DPD trebuie
monitorizată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente din clasa 5-fluoropirimidinelor la
pacienţii care au primit recent Brival.
În cazul administrării accidentale de 5-FU sau de medicamente înrudite la pacienţii trataţi cu Brival,
trebuie întreruptă administrarea ambelor medicamente şi se impun măsuri energice de reducere a
toxicităţii 5-FU. Se recomandă spitalizarea imediată şi adoptarea măsurilor de prevenire a infecţiilor
sistemice şi a deshidratării. Semnele de intoxicaţie cu 5-FU includ: greaţă, vărsături, diaree şi, în
cazuri severe, pot să apară: stomatite, mucozită, necroliza epidermică toxică, neutropenie şi deprimare
medulară.
Medicamente dopaminergice şi/sau boala Parkinson
Experienţa după punerea pe piaţă indică o posibilă interacţiune a brivudinei cu medicamentele
dopaminergice anti parkinsoniene care precipită coreea.
Alte informaţii
Nu a fost demonstrat potenţialul de inducţie sau de inhibare a sistemului enzimatic hepatic al
citocromului P450.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ absorbţia de brivudină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea Brival este contraindicată în sarcină şi alăptare.
Studii la animale nu au demonstrat efecte teratogene sau embriotoxice. S-au observat efecte fetotoxice
numai la doze mari. Cu toate acestea, la om, nu a fost stabilită siguranţa administrării brivudinei în
timpul sarcinii.
Studii la animale au demonstrat că brivudina şi principalul ei metabolit, bromovinil-uracil (BVU), sunt
excretaţi în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul Brival asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. În cazul conducerii de vehicule, folosirii de utilaje sau lucrului fără o bază de susţinere, trebuie
avut în vedere că, în unele cazuri, au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
4
Profilul de siguranţă
În studiile clinice cu brivudină, aceasta a fost administrată la peste 3900 de pacienţi. Cea mai gravă
reacţie, dar care a apărut rar, a fost hepatita. Această reacţie a fost de asemenea, înregistrată în studiile
de siguranţă după punerea pe piaţă.
Singura reacţie adversă frecventă a fost greaţa (2,1%). Următoarele reacţii adverse ca frecvenţă (mai
puțin frecvente şi rare) au fost tulburări ale sistemului nervos şi tulburăripsihice, conform clasificării
pe aparate, sisteme, organe. Un efect al brivudinei asupra SNC a fost remarcat din datele de siguranţă
după punerea pe piaţă.
În timpul utilizării medicamentului au fost relevante reacţiile asupra ţesutului cutanat şi subcutanat, de
asemenea evidente din datele apărute după punerea pe piaţă.Incidenţa şi natura reacţiilor adverse sunt
comparabile cu cele observate la alte medicamente antivirale de tip nucleozidic aparţinând aceleiaşi
clase.
Tabel cu lista reacţiilor adverse
Tabelul următor prezintă posibilele reacţii adverse ale brivudinei clasificate pe aparate, sisteme,
organe.
Aparate, sisteme,
organe Frecvente
(≥1/100 la <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 la
<1/100) Rare
(≥1/10000 la
<1/1000) Necunoscute (care
nu pot fi estimate
din datele
existente)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Granulocitopenie,
eozinofilie,
anemie,
limfocitoză,
monocitoză
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice
/hipersensibilitate
(edem periferic şi
edem al limbii,
buzelor,
pleoapelor,
laringelui şi feței,
prurit, eritem,
transpiraţie
abundentă, tuse,
dispnee,
bronhoconstricţie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Insomnie,
anxietate Halucinaţii, stare
de confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, ameţeli,
vertij,
somnolenţă,
parestezii Disgeuzie, tremor Tulburări de
echilibru
Tulburări acustice
şi vestibulare Durere de urechi
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială Hipotensiune
arterială Vasculită
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă vărsături, diaree,
dispepsie,dureri
abdominale,
constipaţie,
flatulenţă
5
Tulburări
hepatobiliare Steatoză hepatică,
enzime hepatice
crescute Hepatită,
bilirubina
sanguină crescută Insuficienţă
hepatică acută
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
erupţii
permanente
cutanate,
dermatită
exfoliativă,
eritem multiform,
sindrom Stevens-
Johnson
Tulburări musculo
scheletice şi ale
ţesutultui
conjunctiv Durere osoasă
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Astenie,
fatigabilitate,
simptome
asemănătoare
gripei (stare de
rău, febră, durere,
frisoane)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Brivudina poate interacţiona cu medicamente chimioterapice din clasa 5-fluoropirimidine. Această
interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, este potenţial fatală (vezi pct.4.4 şi
4.5).
Semne ale toxicităţii 5-FU includ greaţă, vărsături, diaree şi în cazuri grave, stomatită, inflamaţia
mucoaselor, necroliză epidermică toxică, neutropenie şi deprimare medulară (vezi, de asemenea, pct.
4.5).
Efecte hepatotoxice au apărut în studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă. Aceste reacţii
constau fie în hepatite colestatice sau citolitice, icter colestatic sau creşterea concentraţiei enzimelor
hepatice.
Cele mai multe cazuri de hepatită au debutat între 3 şi 28 zile după încheierea tratamentului de 7 zile.
Date după punerea pe piaţă indică faptul că prelungirea tratamentului peste durata recomandată de 7
zile creşte riscul de dezvoltare a unei hepatite.
Copii si adolescenți
Brivudina nu a fost studiată şi nu este indicată la copii. De aceea, profilul de siguranţă la copii și
adolescenți nu este cunoscut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu Brival. După administrarea unei doze mai
mari decât cea recomandată, în mod accidental sau intenţionat, trebuie instituit tratament adecvat
simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
6
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale
Codul ATC : J05AB15
Brivudina, substanţa activă din Brival, este unul dintre cei mai puternici analogi nucleozidici, inhibând
replicarea virusului varicelo-zosterian (VVZ). Tulpinile clinice VVZ sunt în special sensibile. În
celulele infectate cu virus, brivudina trece printr-o serie de fosforilări secvenţiale rezultând brivudină
trifosfat, care este responsabilă de inhibarea replicării virale. Transformarea intracelulară a brivudinei
în derivaţii ei fosforilaţi este catalizată de enzime codificate viral, în principal timidinkinaza.
Fosforilarea apare numai în celulele infectate, explicând selectivitatea mare a brivudinei pe ţintele
virale. Brivudina trifosfat, o dată formată în celule infectate cu virus, persistă intracelular mai mult de
10 ore şi interacţioneză cu ADN polimeraza virală. Această interacţiune determină inhibarea puternică
a replicării virale. Mecanismul de rezistenţă se bazează pe deficitul viral în timidinkinază (TK). Cu
toate acestea, în condiţii clinice instalarea rezistenţei virusului se datorează tratamentului antiviral
cronic şi imunodeficienţei pacientului, ambele situaţii fiind puţin posibil să apară dacă sunt respectate
indicaţiile şi dozele. Concentraţia plasmatică a brivudinei necesară pentru inhibarea replicării virale in
vitro (IC
50) corespunde la 0,001 g/ml (între 0,0003-0,003 g/ml). Astfel, brivudina are efect inhibitor
in vitro asupra replicării VVZ de aproximativ 200–1000 ori mai puternic decât aciclovir şi penciclovir.
La om, administrarea unei doze de 125 mg brivudină o dată pe zi, determină la starea de echilibru o
concentraţie plasmatică maximă (C
ssmax) de 1,7 g/ml (de 1000 ori mai mare decât concentraţia in vitro
IC
50) şi o concentraţie minimă (Cssmin) de 0,06 g/ml (de cel puţin 60 ori mai mare decât IC50).
Brivudina are un debut al acţiunii foarte rapid în condiţiile replicării virusului, ajungând la o inhibare a
replicării virale de 50% la o oră de la expunerea la medicament. Brivudina are activitate antivirală şi în
experimente la animale infectate atât cu virus simian (maimuţe) cât şi cu virusul herpes simplex tip 1
(şoarece şi porc de guineea). Brivudina este activă împotriva virusului herpes simplex tip 1 şi nu are
activitate antivirală semnificativă împotriva virusului herpes simplex tip 2.
La baza eficacităţii Brival în accelerarea vindecării manifestărilor cutanate ale pacienţilor în stadiile
iniţiale ale herpes zoster stă inhibarea replicării virale. In vitro, eficacitatea antivirală a brivudinei este
reflectată de eficacitatea clinică superioară observată în studiile clinice comparative cu aciclovir
asupra intervalului de timp dintre începutul tratamentului şi ultima erupţie veziculară: timpul mediu a
fost redus cu 25% de brivudină (13,5 ore) comparativ cu aciclovir (18 ore). Mai mult, riscul relativ de
apariţie a nevralgiei postherpetice (NPH) a fost cu 25% mai mic pentru brivudină (33% din totalul
pacienţilor au raportat NPH) comparativ cu aciclovir (43% din totalul pacienţilor au raportat NPH) la
pacienţii imunocompetenţi cu vârsta peste 50 de ani care au fost trataţi pentru herpes zoster.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, brivudina este rapid absorbită. Biodisponibilitatea brivudinei după
administrarea orală este de aproximativ 30% din doza orală, datorită metabolizării semnificative la
primul pasaj hepatic. După administrarea unei doze orale de 125 mg brivudină concentraţia plasmatică
medie la starea de echilibru este de 1,7 g/ml şi se atinge după o oră de la administrarea dozei.
Administrarea de alimente întârzie uşor absorbţia brivudinei, dar nu influenţează cantitatea totală de
medicament absorbit.
Distribuţie
Brivudina este distribuită extensiv în ţesuturi, având volum aparent de distribuţie mare (75 l). Se leagă
în proporţie mare de proteinele plasmatice ( 95%).
Metabolizare
Brivudina este intensiv şi rapid metabolizată prin intermediul enzimei pirimidin fosforilază care
scindează gruparea glucidică, rezultând bromovinil-uracil (BVU), un metabolit lipsit de activitate
virustatică. BVU este singurul metabolit detectat în plasmă la om şi concentraţia lui plasmatică
maximă o depăşeşte de 2 ori pe cea a compusului nemetabolizat. BVU este metabolizat mai departe
până la acid uracil acetic, principalul metabolit polar regăsit în urină, dar nedetectat în plasmă.
7
Eliminare
Brivudina este eliminată eficace având un clearance plasmatic total de 240 ml/min. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 16 ore. Brivudina este excretată în urină
(65% din doza administrată), în special ca acid uracil acetic şi mai mulţi compuşi polari, tip uree.
Brivudina nemetabolizată reprezintă mai puţin de 1% din doza de Brival excretată prin urină.
Parametrii farmacocinetici ai BVU, cum sunt: timpul de înjumătăţire plasmatică şi clearance-ul, sunt
de acelaşi ordin de mărime cu cei ai compusului nemetabolizat.
Liniaritate/Non-liniaritate
S-a observat o cinetică liniară la doze cuprinse între 31,25 şi 125 mg.
Starea de echilibru a brivudinei este atinsă după 5 zile de administrare orală zilnică a Brival, fără a fi
observate ulterior fenomene de acumulare.
Vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Principalii parametri farmacocinetici (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp -
ASC, C
max şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) ai brivudinei măsuraţi la pacienţi
vârstnici precum şi la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clerance al creatininei
cuprins între 26 şi 50
ml/min şi 1,73m2 suprafaţă corporală, respectiv <25 ml/min şi 1,73m2 suprafaţă
corporală) şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh clasa B-C) sunt
comparabili cu cei ai grupului control şi de aceea în aceste cazuri nu se impune ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, în tratamentul pe termen scurt, pe
baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Efectele preclinice ale toxicităţii cronice sau acute, după doză unică sau după doze repetate, au fost
observate în studii pe termen scurt, la doze considerate suficient de mari comparativ cu doza maximă
la om. Datele rezultate din studii îndelungate efectuate la animal, tratat cu doze zilnice apropiate de
doza recomandată, nu sunt considerate semnificative pentru tratamentul pe termen scurt la om.
Organul ţintă afectat la toate speciile la care s-au efectuat studii non-clinice a fost ficatul.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă (K 24-27)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se ţine blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
8
Cutie cu un blister din PVC/Al a 1 comprimat
Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 7 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Germania
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
900/2008/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 15 aprilie 2003
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 iulie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Brival 125 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine brivudină 125 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat. Fiecare comprimat conţine 37 mg lactoză
monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate biplane, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul precoce al herpesului zoster acut la pacienţii adulţi imunocompetenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi doza recomandată este de un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile.
Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil, de preferat în primele 72 de ore de la debutul
manifestărilor cutanate (în general, debutul erupţiei cutanate) sau 48 de ore de la apariţia primelor
vezicule cutanate. Comprimatele trebuie administrate la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă
simptomele persistă sau se agravează pe parcursul a 7 zile de tratament, pacientul trebuie sfătuit să se
adreseze medicului. Medicamentul este indicat în tratamentul de scurtă durată.
În plus, la doza recomandată (un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile) tratamentul reduce
riscul apariţiei nevralgiei postherpetice la pacienţii cu vârsta peste 50 de ani.
După un prim ciclu de tratament (7 zile) nu trebuie efectuat un al doilea ciclu de tratament.
Populaţii speciale
Vârstnici
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii sistemice la brivudină ca efect al
insuficienţei renale sau hepatice; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
2
renală moderată până la severă şi nici la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Brival este contraindicat la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea
la această grupă de vârstă nu au fost stabilite (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
Administrarea de alimente nu are un efect semnificativ asupra absorbţiei brivudinei (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţi trataţi cu chimioterapice anticanceroase
Administrarea Brival este contraindicată la pacienţii aflaţi în tratament cu chimioterapice
anticanceroase, în special la pacienţii cărora li se administrează concomitent 5-fluorouracil (5-FU)
incluzând medicamente cu administrare topică, pro-medicamente corespunzătoare (cum sunt:
capecitabină, floxuridină, tegafur) şi combinaţii de medicamente conţinând aceste substanţe active sau
alte 5-fluoropirimidine (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pacienţi trataţi cu antifungice cum este flucitozina
Utilizarea Brival este contraindicată la pacienţii aflaţi în tratament cu antifungice cum este flucitozina
deoarece acesta este un pro-medicament al 5-fluorouracil (5-FU).
Pacienţi imunodeprimaţi:
Utilizarea Brival este contraindicată la pacienţii imunodeprimaţi, cum sunt cei cărora li se
administrează chimioterapice, terapie imunosupresivă.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Brival la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani nu
au fost studiate suficient şi de aceea utilizarea la această grupă de vârstă nu este indicată.
Sarcina şi alăptarea
Brival este contraindicat în timpul sarcinii şi la mamele care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Brival şi 5-fluorouracil incluzând medicamente cu administrarea topică, pro-medicamente
corespunzătoare (cum sunt: capecitabină, floxuridină, tegafur) sau combinaţii de medicamente
conţinând aceste substanţe active sau alte 5-fluoropirimidine (de exemplu flucitozină) nu trebuie
administrate concomitent şi între iniţierea tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină
trebuie să existe un interval de minim 4 săptămâni. Ca o precauţie suplimentară, la pacienţii cărora li
s-a administrat recent brivudină, trebuie monitorizată activitatea enzimatică a dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) înaintea iniţierii tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină (vezi,
de asemenea, pct. 4.5 şi 4.8).
Brival nu trebuie utilizat dacă manifestările cutanate sunt deja complet constituite.
Brival trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice, cum este hepatita. Datele
după punerea pe piaţă indică faptul că prelungirea tratamentului peste durata recomandată de 7 zile
creşte riscul de dezvoltare a unei hepatite (vezi pct. 4.8).
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu ar trebui să utilizeze acest
medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate la administrarea concomitentă cu 5-fluorouracil (incluzând medicamente cu
administrare topică şi pro-medicamente corespunzătoare, cum sunt: capecitabină, tegafur şi
floxuridină) sau alte 5-fluoropirimidine cum este flucitozina (vezi pct. 4.3).
Aceste interacţiuni, care determină creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, sunt potenţial letale.
Brivudina, prin metabolitul ei principal bromovinil-uracil (BVU), determină o inhibare ireversibilă a
dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), o enzimă care reglează atât metabolizarea nucleozidelor
naturale (de exemplu timidina), cât şi pe cea a medicamentelor de tip pirimidină, cum este
5-fluorouracil (5-FU). Ca urmare a acestei inhibări enzimatice, apare o expunere în exces şi o creştere
a toxicităţii 5-FU.
Rezultatele cercetării clinice efectuate la adulţii sănătoşi cărora li s-a administrat Brival (125 mg o
dată pe zi, timp de 7 zile) au arătat o completă recuperare funcţională a activităţii enzimatice DPD
după 18 zile de la ultima administrare.
Brival şi 5-fluorouracil sau alte 5-fluoropirimidine cum ar fi capecitabina, floxuridina şi tegafur (sau
combinaţii care conţin aceste substanţe active) sau flucitozina nu trebuie administrate concomitent şi
trebuie respectat un interval minim de 4 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente
din clasa 5-fluoropirimidinelor. Ca precauţie suplimentară, activitatea enzimei DPD trebuie
monitorizată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente din clasa 5-fluoropirimidinelor la
pacienţii care au primit recent Brival.
În cazul administrării accidentale de 5-FU sau de medicamente înrudite la pacienţii trataţi cu Brival,
trebuie întreruptă administrarea ambelor medicamente şi se impun măsuri energice de reducere a
toxicităţii 5-FU. Se recomandă spitalizarea imediată şi adoptarea măsurilor de prevenire a infecţiilor
sistemice şi a deshidratării. Semnele de intoxicaţie cu 5-FU includ: greaţă, vărsături, diaree şi, în
cazuri severe, pot să apară: stomatite, mucozită, necroliza epidermică toxică, neutropenie şi deprimare
medulară.
Medicamente dopaminergice şi/sau boala Parkinson
Experienţa după punerea pe piaţă indică o posibilă interacţiune a brivudinei cu medicamentele
dopaminergice anti parkinsoniene care precipită coreea.
Alte informaţii
Nu a fost demonstrat potenţialul de inducţie sau de inhibare a sistemului enzimatic hepatic al
citocromului P450.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ absorbţia de brivudină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea Brival este contraindicată în sarcină şi alăptare.
Studii la animale nu au demonstrat efecte teratogene sau embriotoxice. S-au observat efecte fetotoxice
numai la doze mari. Cu toate acestea, la om, nu a fost stabilită siguranţa administrării brivudinei în
timpul sarcinii.
Studii la animale au demonstrat că brivudina şi principalul ei metabolit, bromovinil-uracil (BVU), sunt
excretaţi în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul Brival asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. În cazul conducerii de vehicule, folosirii de utilaje sau lucrului fără o bază de susţinere, trebuie
avut în vedere că, în unele cazuri, au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
4
Profilul de siguranţă
În studiile clinice cu brivudină, aceasta a fost administrată la peste 3900 de pacienţi. Cea mai gravă
reacţie, dar care a apărut rar, a fost hepatita. Această reacţie a fost de asemenea, înregistrată în studiile
de siguranţă după punerea pe piaţă.
Singura reacţie adversă frecventă a fost greaţa (2,1%). Următoarele reacţii adverse ca frecvenţă (mai
puțin frecvente şi rare) au fost tulburări ale sistemului nervos şi tulburăripsihice, conform clasificării
pe aparate, sisteme, organe. Un efect al brivudinei asupra SNC a fost remarcat din datele de siguranţă
după punerea pe piaţă.
În timpul utilizării medicamentului au fost relevante reacţiile asupra ţesutului cutanat şi subcutanat, de
asemenea evidente din datele apărute după punerea pe piaţă.Incidenţa şi natura reacţiilor adverse sunt
comparabile cu cele observate la alte medicamente antivirale de tip nucleozidic aparţinând aceleiaşi
clase.
Tabel cu lista reacţiilor adverse
Tabelul următor prezintă posibilele reacţii adverse ale brivudinei clasificate pe aparate, sisteme,
organe.
Aparate, sisteme,
organe Frecvente
(≥1/100 la <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 la
<1/100) Rare
(≥1/10000 la
<1/1000) Necunoscute (care
nu pot fi estimate
din datele
existente)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Granulocitopenie,
eozinofilie,
anemie,
limfocitoză,
monocitoză
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice
/hipersensibilitate
(edem periferic şi
edem al limbii,
buzelor,
pleoapelor,
laringelui şi feței,
prurit, eritem,
transpiraţie
abundentă, tuse,
dispnee,
bronhoconstricţie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Insomnie,
anxietate Halucinaţii, stare
de confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, ameţeli,
vertij,
somnolenţă,
parestezii Disgeuzie, tremor Tulburări de
echilibru
Tulburări acustice
şi vestibulare Durere de urechi
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială Hipotensiune
arterială Vasculită
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă vărsături, diaree,
dispepsie,dureri
abdominale,
constipaţie,
flatulenţă
5
Tulburări
hepatobiliare Steatoză hepatică,
enzime hepatice
crescute Hepatită,
bilirubina
sanguină crescută Insuficienţă
hepatică acută
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
erupţii
permanente
cutanate,
dermatită
exfoliativă,
eritem multiform,
sindrom Stevens-
Johnson
Tulburări musculo
scheletice şi ale
ţesutultui
conjunctiv Durere osoasă
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Astenie,
fatigabilitate,
simptome
asemănătoare
gripei (stare de
rău, febră, durere,
frisoane)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Brivudina poate interacţiona cu medicamente chimioterapice din clasa 5-fluoropirimidine. Această
interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, este potenţial fatală (vezi pct.4.4 şi
4.5).
Semne ale toxicităţii 5-FU includ greaţă, vărsături, diaree şi în cazuri grave, stomatită, inflamaţia
mucoaselor, necroliză epidermică toxică, neutropenie şi deprimare medulară (vezi, de asemenea, pct.
4.5).
Efecte hepatotoxice au apărut în studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă. Aceste reacţii
constau fie în hepatite colestatice sau citolitice, icter colestatic sau creşterea concentraţiei enzimelor
hepatice.
Cele mai multe cazuri de hepatită au debutat între 3 şi 28 zile după încheierea tratamentului de 7 zile.
Date după punerea pe piaţă indică faptul că prelungirea tratamentului peste durata recomandată de 7
zile creşte riscul de dezvoltare a unei hepatite.
Copii si adolescenți
Brivudina nu a fost studiată şi nu este indicată la copii. De aceea, profilul de siguranţă la copii și
adolescenți nu este cunoscut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu Brival. După administrarea unei doze mai
mari decât cea recomandată, în mod accidental sau intenţionat, trebuie instituit tratament adecvat
simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
6
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale
Codul ATC : J05AB15
Brivudina, substanţa activă din Brival, este unul dintre cei mai puternici analogi nucleozidici, inhibând
replicarea virusului varicelo-zosterian (VVZ). Tulpinile clinice VVZ sunt în special sensibile. În
celulele infectate cu virus, brivudina trece printr-o serie de fosforilări secvenţiale rezultând brivudină
trifosfat, care este responsabilă de inhibarea replicării virale. Transformarea intracelulară a brivudinei
în derivaţii ei fosforilaţi este catalizată de enzime codificate viral, în principal timidinkinaza.
Fosforilarea apare numai în celulele infectate, explicând selectivitatea mare a brivudinei pe ţintele
virale. Brivudina trifosfat, o dată formată în celule infectate cu virus, persistă intracelular mai mult de
10 ore şi interacţioneză cu ADN polimeraza virală. Această interacţiune determină inhibarea puternică
a replicării virale. Mecanismul de rezistenţă se bazează pe deficitul viral în timidinkinază (TK). Cu
toate acestea, în condiţii clinice instalarea rezistenţei virusului se datorează tratamentului antiviral
cronic şi imunodeficienţei pacientului, ambele situaţii fiind puţin posibil să apară dacă sunt respectate
indicaţiile şi dozele. Concentraţia plasmatică a brivudinei necesară pentru inhibarea replicării virale in
vitro (IC
50) corespunde la 0,001 g/ml (între 0,0003-0,003 g/ml). Astfel, brivudina are efect inhibitor
in vitro asupra replicării VVZ de aproximativ 200–1000 ori mai puternic decât aciclovir şi penciclovir.
La om, administrarea unei doze de 125 mg brivudină o dată pe zi, determină la starea de echilibru o
concentraţie plasmatică maximă (C
ssmax) de 1,7 g/ml (de 1000 ori mai mare decât concentraţia in vitro
IC
50) şi o concentraţie minimă (Cssmin) de 0,06 g/ml (de cel puţin 60 ori mai mare decât IC50).
Brivudina are un debut al acţiunii foarte rapid în condiţiile replicării virusului, ajungând la o inhibare a
replicării virale de 50% la o oră de la expunerea la medicament. Brivudina are activitate antivirală şi în
experimente la animale infectate atât cu virus simian (maimuţe) cât şi cu virusul herpes simplex tip 1
(şoarece şi porc de guineea). Brivudina este activă împotriva virusului herpes simplex tip 1 şi nu are
activitate antivirală semnificativă împotriva virusului herpes simplex tip 2.
La baza eficacităţii Brival în accelerarea vindecării manifestărilor cutanate ale pacienţilor în stadiile
iniţiale ale herpes zoster stă inhibarea replicării virale. In vitro, eficacitatea antivirală a brivudinei este
reflectată de eficacitatea clinică superioară observată în studiile clinice comparative cu aciclovir
asupra intervalului de timp dintre începutul tratamentului şi ultima erupţie veziculară: timpul mediu a
fost redus cu 25% de brivudină (13,5 ore) comparativ cu aciclovir (18 ore). Mai mult, riscul relativ de
apariţie a nevralgiei postherpetice (NPH) a fost cu 25% mai mic pentru brivudină (33% din totalul
pacienţilor au raportat NPH) comparativ cu aciclovir (43% din totalul pacienţilor au raportat NPH) la
pacienţii imunocompetenţi cu vârsta peste 50 de ani care au fost trataţi pentru herpes zoster.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, brivudina este rapid absorbită. Biodisponibilitatea brivudinei după
administrarea orală este de aproximativ 30% din doza orală, datorită metabolizării semnificative la
primul pasaj hepatic. După administrarea unei doze orale de 125 mg brivudină concentraţia plasmatică
medie la starea de echilibru este de 1,7 g/ml şi se atinge după o oră de la administrarea dozei.
Administrarea de alimente întârzie uşor absorbţia brivudinei, dar nu influenţează cantitatea totală de
medicament absorbit.
Distribuţie
Brivudina este distribuită extensiv în ţesuturi, având volum aparent de distribuţie mare (75 l). Se leagă
în proporţie mare de proteinele plasmatice ( 95%).
Metabolizare
Brivudina este intensiv şi rapid metabolizată prin intermediul enzimei pirimidin fosforilază care
scindează gruparea glucidică, rezultând bromovinil-uracil (BVU), un metabolit lipsit de activitate
virustatică. BVU este singurul metabolit detectat în plasmă la om şi concentraţia lui plasmatică
maximă o depăşeşte de 2 ori pe cea a compusului nemetabolizat. BVU este metabolizat mai departe
până la acid uracil acetic, principalul metabolit polar regăsit în urină, dar nedetectat în plasmă.
7
Eliminare
Brivudina este eliminată eficace având un clearance plasmatic total de 240 ml/min. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 16 ore. Brivudina este excretată în urină
(65% din doza administrată), în special ca acid uracil acetic şi mai mulţi compuşi polari, tip uree.
Brivudina nemetabolizată reprezintă mai puţin de 1% din doza de Brival excretată prin urină.
Parametrii farmacocinetici ai BVU, cum sunt: timpul de înjumătăţire plasmatică şi clearance-ul, sunt
de acelaşi ordin de mărime cu cei ai compusului nemetabolizat.
Liniaritate/Non-liniaritate
S-a observat o cinetică liniară la doze cuprinse între 31,25 şi 125 mg.
Starea de echilibru a brivudinei este atinsă după 5 zile de administrare orală zilnică a Brival, fără a fi
observate ulterior fenomene de acumulare.
Vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Principalii parametri farmacocinetici (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp -
ASC, C
max şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) ai brivudinei măsuraţi la pacienţi
vârstnici precum şi la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clerance al creatininei
cuprins între 26 şi 50
ml/min şi 1,73m2 suprafaţă corporală, respectiv <25 ml/min şi 1,73m2 suprafaţă
corporală) şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh clasa B-C) sunt
comparabili cu cei ai grupului control şi de aceea în aceste cazuri nu se impune ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, în tratamentul pe termen scurt, pe
baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Efectele preclinice ale toxicităţii cronice sau acute, după doză unică sau după doze repetate, au fost
observate în studii pe termen scurt, la doze considerate suficient de mari comparativ cu doza maximă
la om. Datele rezultate din studii îndelungate efectuate la animal, tratat cu doze zilnice apropiate de
doza recomandată, nu sunt considerate semnificative pentru tratamentul pe termen scurt la om.
Organul ţintă afectat la toate speciile la care s-au efectuat studii non-clinice a fost ficatul.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă (K 24-27)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se ţine blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
8
Cutie cu un blister din PVC/Al a 1 comprimat
Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 7 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Germania
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
900/2008/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 15 aprilie 2003
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 iulie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
