ENDOXAN 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Endoxan 50 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine ciclofosfamidă anhidră 50 mg sub formă de ciclofosfamidă monohidrat 53,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 24,6 mg, zahăr 51,11 mg, polisorbat
20-0,19 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu.
Drajeuri rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Endoxan se utilizează în polichimioterapie sau ca monoterapie în:
Leucemii:
Leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide
Limfoame maligne:
Boala Hodgkin, limfoame non-hodgkiniene, plasmocitom.
Tumori maligne solide cu sau fără metastaze:
Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom
Ewing.
Boli autoimune progresive:
Artrită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de
exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic),
miastenia gravis, anemie hemolitică autoimună, boala aglutininelor la rece.
Tratament imunosupresor în transplante de organ.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă.
Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.
Dacă nu este prescris într-un alt mod, dozele recomandate sunt următoarele:
Adulţi şi copii:
În terapie continuă, se administrează 1-4 drajeuri Endoxan (50-200 mg ciclofosfamidă anhidră) zilnic; dacă
este necesar, se pot administra mai multe drajeuri, dar numai pentru cure terapeutice de scurtă durată.
Dozele recomandate mai sus se aplică, în principal, monoterapiei cu ciclofosfamidă. În cadrul
polichimioterapiei în asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor
sau prelungirea intervalelor dintre tratamente.
Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie
Leucocite (/μl) Trombocite (/μl) Doze
> 4000 > 100000 100% din doza recomandată
4000-2500 100000-50000 50% din doza recomandată
< 2500 < 50000 Doza se ajustează până la normalizarea valorilor
sau până la luarea unei decizii specifice
Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală
Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25% pentru o
bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut.
Ciclofosfamida este dializabilă.
Endoxan trebuie administrat dimineaţa. În timpul administrării sau imediat după administrare, trebuie
consumată o cantitate corespunzătoare de lichide. Este important ca pacienţii să urineze la intervale regulate.
Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată
(monoterapie sau polichimioterapie), starea generală de sănătate a pacientului, valorile hemogramei şi a altor
rezultate de laborator.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ciclofosfamidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Pacienţi cu deteriorare severă a funcţiei măduvei osoase (în special la pacienţii care au făcut pretratament cu
medicamente citotoxice mielosupresive sau radioterapie) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi diagnosticaţi cu cistită şi obstrucţie a tractului urinar (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi cu infecţii active; infecţiile acute sunt contraindicate pentru folosirea ciclofosfamidei deoarece sunt
cunoscute efectele mielosupresive ale ciclofosfamidei, care cresc riscul de infecţii acute, putând deveni
ameninţătoare de viaţă şi chiar letale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Sarcina şi alăptarea, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări al sistemului imunitar
La toţi pacienţii trataţi cu Endoxan trebuie monitorizată frecvent hemograma completă Înainte de
fiecare administrare şi la intervale adecvate (la nevoie zilnic) este necesar să se verifice numărul de: leucocite
(WBC), trombocite (Pt) şi hemoglobina (Hb).
3
Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale
de 5-7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3(vezi
pct. 4.2).
Endoxan nu trebuie administrat la pacienţii cu un număr de leucocite sub 2500/µl şi/sau cu număr de
trombocite sub 50 000/µl, dacă nu este absolut necesar.
În situaţii de febră neutropenică şi/sau leucopenie trebuie administrate profilactic antibiotice şi/sau
antimicotice.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau radioterapie, este
de aşteptat să apară mielosupresie severă.
Se impune verificarea periodică a prezenţei eritrocitelor în sedimentul urinar.
Tulburări ale sistemului imunitar
Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu imunitate scăzută (de exemplu, în caz de diabet
zaharat, tulburări cronice hepatice sau renale).
Similar oricărui citostatic, terapia cu Endoxan trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau
vârstnici şi la cei trataţi anterior prin radioterapie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucţie a tractului urinar,
cistită, infecţie, dezechilibru electrolitic. Hidratarea adecvată poate reduce marcant frecvenţa sau severitatea
toxicităţii de vezica urinară. Este important să se asigure că pacientul practică periodic golirea vezicii
urinare. De asemenea, tratamentul cu UROMITEXAN (DCI: mesna) poate fi utilizat concomitent cu
Endoxan pentru a reduce efectele toxice asupra vezicii urinare. Dacă se utilizează mesna (Uromitexan)
pentru reducerea toxicităţii uroteliale trebuie evitată golirea frecventă a vezicii urinare.
Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau
macroscopică, terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare.
Pacienţii care suferă deja de insuficienţă renală trebuie ţinuţi atent sub observaţie (vezi de asemenea
pct. 4.2).
Tulburări cardiace
Există dovezi că efectul cardiotoxic al Endoxan poate fi crescut la pacienţii trataţi anterior prin
radioterapie în zona cardiacă şi/sau în cazul utilizării concomitente cu antracicline sau pentostatin. În acest
context, pacienţilor cu antecedente de boală cardiacă li se recomandă precauţii speciale şi un control regulat
al electroliţilor.
Tulburări gastro-intestinale
Trebuie administrate profilactic antiemetice, pentru a reduce severitatea stărilor de greaţă şi a
vărsăturilor.
Alcoolul poate accentua stările de greaţă şi vărsăturile induse de Endoxan; prin urmare, consumul de
băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu Endoxan.
Pentru a reduce apariţia stomatitelor trebuie acordată o atenţie deosebită igienei orale.
Tulburări hepatobiliare
Administrarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice, necesită evaluarea stării de sănătate în mod
individual înainte ca tratamentul sa fie iniţiat. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi de
asemenea pct. 4.2).
Abuzul de alcool favorizează dezvoltarea disfuncţiilor hepatice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului/ Afecţiuni congenitale familiale şi genetice
Endoxan are potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Tratamentul cu Endoxan poate produce anomalii
ale genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei. De aceea, în timpul tratamentului cu Endoxan şi timp de 6 luni
4
de la întreruperea acestuia, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbaţii nu trebuie să conceapă copii. În
această perioadă de timp, pacienţii (bărbaţi şi femei) activi sexual trebuie să utilizeze metode eficace de
contracepţie.
Tratamentul aplicat bărbaţilor poate creşte riscul infertilităţii ireversibile: aceştia trebuie informaţi în
legătură cu posibilitatea conservării spermei, înaintea începerii tratamentului.
Investigaţii diagnostice
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie verificat periodic nivelul glicemiei pentru a ajusta din timp
tratamentul antidiabetic (vezi de asemenea pct. 4.5).
Excipienţi:
Deoarece medicamentul conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Deoarece medicamentul conţine zahăr pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când se
administrează concomitent alopurinol sau hidroclorotiazidă.
Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, benzodiazepine sau cloralhidrat implică
posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice.
Antibioticele fluorochinolonice (cum ar fi: ciprofloxacina) administrate înainte de tratamentul cu Endoxan
(mai ales în cazul pregătirii dinaintea transplantului de măduvă osoasă) pot reduce eficacitatea
ciclofosfamidei şi astfel recidivarea bolii de bază.
Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresive, este de aşteptat ca pacientul să dovedească un răspuns
diminuat la orice vaccinare; administrarea de vaccinuri cu virusuri vii poate fi însoţită de infecţia indusă de
vaccin.
Dacă se utilizează concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate
apare apnee prelungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei.
Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică a
ciclofosfamidei şi metabolizarea lentă a acesteia.
Tratamentul cu antracicline, pentostatin sau trastuzumab poate creşte potenţialul cardiotoxic al
ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia regiunii
cardiace.
Administrarea concomitentă de indometacin trebuie efectuată cu mare grijă deoarece a fost raportat un caz de
intoxicaţie acută cu apă.
Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare,
eficacitatea sa, pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada
tratamentului cu Endoxan.
La animale cu tumori, s-a observat o activitate antitumorală redusă la administrarea concomitentă a
etanolului (alcoolului) şi a dozelor scăzute de ciclofosfamidă.
Raportări izolate au sugerat un risc mai mare de toxicitate pulmonară (pneumonii, fibroze alvolare) în cazul
pacienţilor aflaţi sub tratament citotoxic cu ciclofosfamidă şi G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor
formatoare de granulocite) sau GM-CSF(factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi
macrofage).
După administrarea ciclofosfamidei urmată de azathioprină, în cazul a trei pacienţi, s-a observat o posibilă
interacţiune cu azathioprina manifestată prin necroze hepatice. Antifungicele azolice (fluconazolul,
itraconazolul) sunt cunoscute ca fiind inhibitori ai enzimelor citocromului P450 implicate în metabolizarea
ciclofosfamidei.
Pacienţii care primesc doze mari de ciclofosfamidă în mai puţin de 24 de ore după tratamentul cu doze mari
de busulfan pot avea un clearance mai scăzut şi un timp de înjumătăţire mai lung al ciclofosfamidei. Acest
lucru poate duce la incidenţa crescută a bolii obstructive venoase şi a mucozitelor.
5
Concentraţia plasmatică a ciclosporinei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat o combinaţie de
ciclofosfamidă şi ciclosporină decât la pacienţii care fost trataţi numai cu ciclosporină. Interacţiunea poate
conduce la creşterea incidenţei rejetului de grefă în cazul transplantului.
Administrarea dozelor mari de ciclofosfamidă şi citarabină în aceeaşi zi, într-un interval foarte scurt,
potenţează cardiotoxicitatea prin cumularea cardiotoxicităţii fiecărei substanţe active în parte.
Interacţiunile dintre ondansetron şi ciclofosfamidă (în doze mari) au dus la scăderea ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ciclofosfamidă.
S-a raportat o inhibare intensă a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa atunci când aceasta a fost
administrată în doze terapeutice mari cu o oră înainte de ciclofosfamidă. Schema de administrare şi
succesiunea acestor două medicamente poate fi de importanţă critică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rezultatele din studiile pe animale arată că tratamentul cu Endoxan poate avea efect genotoxic şi poate cauza
afectare fetală atunci când este administrat la femeile gravide.
Dacă tratamentul cu ciclofosfamidă este absolut necesar în cursul primului trimestru de sarcină, se impune o
consultaţie medicală de specialitate în vederea avortului.
După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată, chimioterapia poate fi administrată după
informarea pacientei despre riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene şi de potenţialul risc pentru făt.
Deoarece ciclofosfamida se elimină în laptele matern, mamele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.
Trebuie luată în considerare expunerea fătului la Endoxan prin intermediul placentei materne.
Bărbaţii trataţi cu Endoxan trebuie informaţi despre posibilitatea prelevării şi conservării spermei înaintea
tratamentului. După întreruperea chimioterapiei, durata perioadei de contracepţie la bărbaţi şi femei depinde
de prognosticul bolii primare şi de dorinţa părinţilor de a avea un copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită posibilelor reacţii adverse, de exemplu greaţă şi vărsături care pot duce la insuficienţe circulatorii,
medicul trebuie să decidă individual asupra capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii aflaţi în monoterapie cu Endoxan efectele toxice limitante ale dozei sunt mielosupresia şi
urotoxicitatea.
Severitatea şi frecvenţa toxicităţii asupra vezicii urinare poate fi redusă semnificativ prin administrare de
UROMITEXAN (INN: mesna) sau printr-o hidratare adecvată. Alte efecte adverse frecvent întâlnite sunt:
alopecia, starea de greaţă şi vărsături.
Pacienţii trataţi cu Endoxan pot prezenta următoarele reacţii adverse dependente de doză, care sunt
reversibile în majoritatea cazurilor:
Reacţii adverse: Incidenţe
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţii Pneumonie
Septicemie Şoc septic
Tumori
benigne,
maligne si
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Tumori
secundare Cancer
de vezică urinară
Sindrom
mielodisplastic
Cancer de tract
urinar
Leucemie acută Sindrom de liză
tumorală
6
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Mielosupresie
Leucopenie
Neutropenie
Febră
neutropenică
Trombocitopenie
Anemie Sindrom
hemolitic –
uremic
Coagulare
diseminată
intravasculară
Tulburări ale
sistemului
imunitar Imunosupresie Reacţii de tip
anafilactoid
Reacţii de
hipersensibilitate Şoc anafilactic
Tulburări
endocrine
Disfuncţii
ovulatorii Nivele
scăzute de hormoni
sexuali feminini Tulburare
ovulatorie
ireversibilă
Sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare Retenţie de apă
Tulburări
psihice Confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Senzaţie de
ameţeală Convulsii
Parestezie
Afectarea
gustului
Encefalopatie
hepatică
Tulburări
oculare Înceţoşarea
vederii Afectarea vederii
Conjunctivite şi
edem al ochiului
asociat cu
hipersensibilitate
Tulburări
cardiace Cardiomiopatie
Insuficienţă
cardiacă
Tahicardie Aritmie
Aritmie
ventriculară
Aritmie
supraventriculară Fibrilaţie atrială
Fibrilaţie
ventriculară
Angină pectorală
Infarct miocardic
Stop cardiac
Miocardite
Pericardite
Tulburări
vasculare Hemoragii Tromboembolism
Modificări ale
tensiunii arteriale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronhospasm
Dispnee
Tuse
Pneumonie
interstiţială
Pneumonii
Fibroze
pulmonare
interstiţiale
cronice
Edem pulmonar
toxic
Efuziune pleurală
Insuficienţă
respiratorie
7
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Sindrom de
detresă
respiratorie acută
(SDRA)
Afecţiuni
pulmonare
nespecifice
Hipoxie
Hipertensiune
pulmonară
Tulburări
gastrointestin
ale Greaţă
Vărsături
Diaree
Stomatite
Constipaţie
Durere
abdominală Ascită
Ulceraţii
Colite
hemoragice
Pancreatite acute
Tulburări
hepatobiliare Afecţiuni ale
funcţiei ficatului
Hepatite Boala veno-
ocluzivă a
ficatului
Hepatomegalie
Icter
Activarea
virusului hepatitic
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie
Calviţie
Erupţie cutanată
Dermatite
Inflamaţii
cutanate Sindromul
Stevens -Johnson
Necroliză
epidermică toxică
Reacţii cutanate
severe
Decolorarea
palmelor,
unghiilor, tălpilor
Prurit
inflamatoriu
Eritem în zona
iradiată
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioliză
Crampe
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Cistite
Hematurie
microscopică
Cistite
hemoragice
Hematurie
macroscopică
Hemoragie
suburetrală
Edem al peretelui
vezical
Inflamaţie
intersţitială,
fibroză şi
scleroză vezicală
Insuficienţă
renală
Afecţiune renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Afecţiuni ale
spermatogenezei
Disfuncţii ovulatorii
Amenoree
Nivele scăzute ale
hormonilor sexuali
feminini Oligospermie
persistentă
Azoospermie
persistentă
8
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră
Sindrom
pseudogripal
Astenie
Oboseală
Slăbiciune
Disconfort
general
Mucozite Dureri toracice Cefalee
Artralgii
Insuficienţă
multiplă de organ
Investigaţii
diagnostice Modificări ale ECG
Valori scăzute ale
fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng
Valori crescute ale
LDH
Valori crescute ale
proteinei C-reactive Creşteri ale
Creşteri ale
valorilor
enzimelor
hepatice:
ASAT
ALAT
GGT
Fosfataza
alcalină
Creşteri ale
valorilor
bilirubinei Creştere
ponderală
Scăderi ale
tensiunii arteriale
Creşteri ale
valorilor
creatininei
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
de utilizare Dermatite
recurente de
iradiere
Infecţii şi infestări/Tulburări generale/Investigaţii diagnostice
Frecvent, leziunile severe de la nivelul măduvei osoase pot conduce la febră neutropenică şi infecţii
secundare, cum ar fi pneumonie cu tendinţă spre septicemie (infecţii ameninţătoare cu viaţa), rareori cu
rezultat letal. Reacţiile infecţioase sunt indicate de valori crescute ale proteinei C reactive, febră, etc.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu Endoxan are rareori drept consecinţă riscul apariţiei de
tumori secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi
modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut.
Studiile la animale au arătat că riscul cancerului vezical poate fi redus semnificativ prin administrarea
corespunzătoare de UROMITEXAN (DCI: mesna).
S-a raportat foarte rar sindromul lizei tumorale provenite din răspunsul rapid al tumorilor mari sensibile la
chimioterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări ale sistemului imunitar
În funcţie de doza administrată, poate să apară foarte frecvent mielosupresie de diverse grade,
însoţită de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie asociată cu un risc foarte crescut de evenimente
hemoragice şi anemie.
Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânile 1 şi 2 de tratament.
Măduva osoasă se reface relativ repede şi analizele hematologice revin în parametrii normali de regulă în
aproximativ 20 de zile.
Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament.
O mielosupresie mai severă este de aşteptat la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei
cu afectare renală.
Acţiunea imunosupresivă, utilă pentru indicaţiile terapeutice specifice (vezi pct. 4.1) poate duce la
complicaţii asociate cu stări de imunodepresie, ca de exemplu apariţia infecţiilor (inclusiv reactivarea sau
agravarea unor infecţii preexistente).
9
Există o incidenţa mică a unor complicaţii cum ar fi: tromboembolie şi ischemie periferică, coagulare
intravasculară diseminată (CID), sau sindrom uremic hemolitic (SUH) care pot fi de asemenea induse de
boala de bază, dar pot să apară cu o frecvenţă crescută în cursul chimioterapiei cu Endoxan.
Tulburări gastro-intestinale
Reacţiile adverse gastro-intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii adverse foarte
frecvente dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi. Diareea,
constipaţia, inflamaţiile mucoaselor (mucozite), variind de la stomatită la ulceraţii, apar rareori. Au existat
raportări foarte rare privind cazuri de hemoragie gastro-intestinală şi colită hemoragică.
În cazuri rare, poate să apară deshidratarea cauzată de vărsături şi diaree.
Foarte rar pot apărea pancreatite severe.
S-au raportat, în cazuri rare, dureri abdominale asociate cu afecţiuni gastro-intestinale.
Tulburări ale sistemului nervos
Rareori, sunt descrise atacuri de ameţeală. S-au raportat efecte adverse neurotoxice cum ar fi:
parestezie, neuropatie periferică, polineuropatie, dar şi dureri neuropatice sau afectarea gustului, convulsii.
Tulburări oculare
S-a raportat rar vedere înceţoşată tranzitor şi, foarte rar, afectarea vederii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare/ Investigaţii diagnostice
Vezica urinară:
După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modificări la nivelul tractului urinar şi, în mod
special, la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt cele mai
frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea
tratamentului. Cistita apare foarte frecvent şi în general este iniţial abacteriană, putând urma colonizarea
bacteriană secundară. Au fost raportate cazuri foarte rare de cistită hemoragică cu sfârşit letal. De asemenea,
au fost observate foarte rar edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie interstiţială cu fibroză
la nivelul peretelui vezical şi potenţial de apariţie a sclerozei.
Rinichi:
Afecţiunile renale sunt reacţii adverse foarte rare.
Insuficienţa renală acută sau cronică, nefropatia toxică, disfuncţii renale tubulare pot să apară în special la
pacienţii cu un istoric al funcţiei renale reduse. În cazuri foarte rare, aceasta poate progresa spre insuficienţă
renală. Toate aceste efecte adverse presupun o scădere a valorilor creatininei sau a azotului ureic sanguin
(BUN), îndeosebi după administrarea dozelor mari de Endoxan.
Tulburări hepatobiliare/Investigaţii diagnostice
Tulburările funcţiei hepatice si hepatita au fost rareori raportate, fiind reflectate de o creştere a valorilor
testelor funcţiei hepatice şi a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, GGT, fosfataza alcalină şi bilirubina).
În contextul bilirubinei crescute cu colestază, cazurile de icter au fost raportate foarte rar.
S-a raportat mai puţin frecvent creşterea neobişnuită a valorilor lactat dehidrogenazei plasmatice (LDH)
datorită afectării funcţiei hepatice cauzată de chimioterapice, inclusiv de Endoxan. Totuşi, acestea pot rezulta
şi din degradarea celulelor în tumorile maligne. Prin urmare, nu poate fi clar atribuită tratamentului cu
Endoxan.
Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% dintre pacienţii trataţi cu doze
mari de Endoxan în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplantului alogen de
măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno-ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie
aplastică trataţi cu doze mari de Endoxan în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 săptămâni post-
transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită, hiperbilirubinemie şi
hipertensiune portală. De asemenea, se poate dezvolta foarte rar encefalopatia hepatică.
Factorii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburările
preexistente ale funcţiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de
chimioterapice, în special când busulfanul este un element al terapiei de condiţionare.
10
În situaţii rare, s-a raportat activarea virusului hepatitic preexistent.
Tulburări cardiace
Cardiotoxicitatea indusă de Endoxan se manifestă printr-o varietate de efecte cardiace de la
modificări minore la nivelul tensiunii arteriale, modificări de ECG şi aritmii până la cardiomiopatii
secundare cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi insuficienţă cardiacă, rareori cu
rezultat letal.
Simptomele clinice ale cardiotoxicităţii EndoxanI se manifestă prin: dureri toracice şi crize de angină
pectorală. S-au raportat, în cazuri rare, aritmii ventriculare şi supraventriculare. În timpul terapiei cu
Endoxan, pot să apară fibrilaţii atriale sau ventriculare şi stop cardiac.
Rareori au fost raportate: miocardite, pericardite şi infarct miocardic.
Efectul cardiotoxic este intensificat după administrarea unor doze mari de Endoxan (120-240 mg/kg corp)
şi/sau de combinaţia cu alte medicamente cardiotoxice, cum ar fi antraciclinele sau pentostatinul.
Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic poate fi crescut la pacienţii pretrataţi prin radioterapie în
regiunea cardiacă.
Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare (Reacţii de hipersensibilitate)
Mai puţin frecvent pot apărea reacţii de hipersensibilitate, însoţite rareori de erupţie cutanată; de
asemenea pot să apară febră (foarte frevent), senzaţie de răceală (frecvent), tahicardie (mai puţin frecvent),
brohospasm, dispnee, edeme, bufeuri de căldură şi scăderi ale tensiunii arteriale (foarte rar).
Simptome similare conjunctivitei şi edeme ale ochiului asociate cu reacţii de hipersensibilitate pot să apară
foarte rar.
În cazuri foarte rare, reacţiile anafilactoide pot progresa în şoc anafilactic.
Date privind efectele imunosupresive ale Endoxan se regăsesc în secţiunea legată de tulburări
hematologice şi limfatice.
Tulburări endocrine/Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rar s-a observat SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului
antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter) cu hiponatremie, retenţie hidrică şi simptomele asociate (stare de
confuzie, crampe).
Mai puţin frecvent, s-au observat tulburări ovulatorii (vezi de asemenea tulburări ale aparatului
genital).
Au fost raportate: mai puţin frecvent anorexie , rareori deshidratare, foarte rar retenţie hidrică şi
hiponatremie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tratamentul cu Endoxan poate induce în cazuri rare slăbiciune musculară şi poate fi, de asemenea,
un factor favorizant în dezvoltarea rabdomiolizei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Un efect foarte frecvent este alopecia putându-se ajunge chiar la calviţie. În general, fenomenul este
reversibil după întreruperea tratamentului cu Endoxan.
De asemenea, au fost raportate foarte rar cazuri de decolorare cutanată (depigmentare) a palmelor, unghiilor
şi tălpilor.
Rareori, pot sa apară dermatite sub formă de inflamaţii ale tegumentelor şi mucoaselor.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii tegumentare severe, de exemplu: sindromul Stevens-Johnson,
necroliză epidermoidă toxică şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară.
După radioterapie urmată de tratament cu Endoxan s-au raportat foarte rar: reacţii inflamatorii pruriginoase,
eritem în zona iradiată (dermatite recurente de iradiere).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
De obicei, simptomele afecţiunilor respiratorii sunt manifestate prin: hipoxie, bronhospasm, dispnee
sau tuse. Foarte rar, pot să apară pneumonia sau pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză pulmonară
interstiţială cronică.
11
Un debut tardiv al fibrozelor pulmonare poate fi ireversibil şi poate avea un rezultat letal. Foarte rar, poate să
apară boala pulmonară veno-ocluzivă, uneori ca o complicaţie a fibrozelor pulmonare.
Au fost raportate cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic, hipertensiune pulmonară, embolism pulmonar,
efuziune pleurală.
Există raportări foarte rare de sindrom de detresă respiratorie şi insuficienţă respiratorie asociată cu rezultat
letal în terapia cu Endoxan.
Tulburări ale aparatului genital/Tulburări endocrine
Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce mai puţin frecvent
afectarea spermatogenezei (rareori ireversibilă), ducând rareori la azoospermie sau oligospermie persistentă.
Au fost observate mai puţin frecvent tulburările de ovulaţie, care sunt rareori ireversibile. Au fost raportate
mai puţin frecvent amenoree şi nivele scăzute ale hormonilor sexuali feminini.
Tulburări generale
În timpul tratamentului cu Endoxan, apare foarte frecvent febră în contextul neutropeniei şi asociată
cu infecţii sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate. Foarte rar, s-a observat febră din cauze
necunoscute.
Stări astenice de oboseală, slăbiciune, senzaţie de disconfort general etc. sunt complicaţii frecvente care apar
la pacienţii bolnavi de cancer. Asemenea tratamentului cu alte citotostatice, Endoxan poate intensifica aceste
simptome.
În cazuri foarte rare, s-au raportat afecţiuni dureroase, de exemplu: cefalee, artralgie.
Rareori, efectele adverse implică mai mult decât un sistem de organe (de exemplu, sindromul de detresă
respiratorie acută, insuficienţă cardiacă şi şoc septic) care poate duce la insuficienţa multiplă de organe cu
rezultat letal.
În situaţii foarte rare, poate surveni decesul datorită reacţiilor adverse (vezi Clasificarea pe aparate, sisteme,
organe).
Totusi, progresia bolii maligne de bază poate ea însăşi să fie cauza decesului sau poate contribui la deces.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Deoarece nu există niciun antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la fiecare
utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, hemodializa rapidă este indicată în tratamentul oricărei
intoxicaţii sau supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de dializă de 78
ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de
aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. După 6 ore de
dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat.
În caz de supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie.
Severitatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente ale
hemoleucogramei şi monitorizarea pacientului.
Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate
corespunzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, trebuie asigurată terapia de substituţie, în
funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricăror efecte urotoxice.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanti, analogi ai derivaţilor de azot din muştar,
codul ATC: L01AA01
Ciclofosfamida este un citostatic din grupul oxazafoforinelor şi este înrudită chimic cu derivaţii de azot din
muştar. Ciclofosfamida este inactivă in vitro şi este activată de enzimele microzomale hepatice la 4-
hidroxiciclofosfamidă, care se află în echilibru cu tautomerul său, aldofosfamida.
Acţiunea citotoxică a ciclofosfamidei se bazează pe interacţiunea dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN.
Alchilarea duce la rupturi şi formarea de legături între lanţurile de ADN şi creează legături încrucişate între
proteinele lanţului de ADN. În ciclul celular faza G2 este întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică
pentru faza ciclului celular, ci pentru întreg ciclul.
Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum este ifosfamida,
precum şi cu alţi agenţi alchilanţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro-intestinal.
La om, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de ciclofosfamidă marcată cu 14-C , concentraţiile
plasmatice ale ciclofosfamidei şi metaboliţilor săi scad profund în următoarele 24 de ore, deşi pot persista
concentraţii plasmatice decelabile până la 72 ore.
Ciclofosfamida este inactivă in vitro, fiind activată in vivo.
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al a ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii.
Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se excretă în principal pe cale renală.
Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze pe cale orală sau i.v. sunt similare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
În comparaţie cu alte citostatice, toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost
dovedit în experimente la şoarece, cobai, iepure şi câine. După o injecţie i.v. unică, LD50 la şobolan a fost de
aproximativ 160 mg/kg, la şoarece şi cobai de 400 mg/kg, la iepure de 130 mg/kg şi la câine de 40 mg/kg.
Toxicitate cronică
Administrarea cronică de doze toxice a determinat leziuni hepatice manifestate ca degenerescenţă grasă
urmată de necroză. Mucoasa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate la iepure a fost de 100
mg/kg şi la câine de 10 mg/kg.
În experimentele la animale, ciclofosfamida şi metaboliţii săi au prezentat efecte mutagene, carcinogene şi
teratogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Talc
Stearat de magneziu
Gelatină
Glicerol 85%
13
Strat de drajefiere
Sucroză (zahăr)
Dioxid de titan (E 171)
Carbonat de calciu
Macrogol 35000
Dioxid de siliciu coloidal
Povidonă
Carmeloză sodică
Polisorbat 20
Talc
Ceară montanglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 drajeuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9095/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Endoxan 50 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine ciclofosfamidă anhidră 50 mg sub formă de ciclofosfamidă monohidrat 53,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 24,6 mg, zahăr 51,11 mg, polisorbat
20-0,19 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu.
Drajeuri rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Endoxan se utilizează în polichimioterapie sau ca monoterapie în:
Leucemii:
Leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide
Limfoame maligne:
Boala Hodgkin, limfoame non-hodgkiniene, plasmocitom.
Tumori maligne solide cu sau fără metastaze:
Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom
Ewing.
Boli autoimune progresive:
Artrită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de
exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic),
miastenia gravis, anemie hemolitică autoimună, boala aglutininelor la rece.
Tratament imunosupresor în transplante de organ.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă.
Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.
Dacă nu este prescris într-un alt mod, dozele recomandate sunt următoarele:
Adulţi şi copii:
În terapie continuă, se administrează 1-4 drajeuri Endoxan (50-200 mg ciclofosfamidă anhidră) zilnic; dacă
este necesar, se pot administra mai multe drajeuri, dar numai pentru cure terapeutice de scurtă durată.
Dozele recomandate mai sus se aplică, în principal, monoterapiei cu ciclofosfamidă. În cadrul
polichimioterapiei în asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor
sau prelungirea intervalelor dintre tratamente.
Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie
Leucocite (/μl) Trombocite (/μl) Doze
> 4000 > 100000 100% din doza recomandată
4000-2500 100000-50000 50% din doza recomandată
< 2500 < 50000 Doza se ajustează până la normalizarea valorilor
sau până la luarea unei decizii specifice
Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală
Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25% pentru o
bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut.
Ciclofosfamida este dializabilă.
Endoxan trebuie administrat dimineaţa. În timpul administrării sau imediat după administrare, trebuie
consumată o cantitate corespunzătoare de lichide. Este important ca pacienţii să urineze la intervale regulate.
Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată
(monoterapie sau polichimioterapie), starea generală de sănătate a pacientului, valorile hemogramei şi a altor
rezultate de laborator.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ciclofosfamidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Pacienţi cu deteriorare severă a funcţiei măduvei osoase (în special la pacienţii care au făcut pretratament cu
medicamente citotoxice mielosupresive sau radioterapie) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi diagnosticaţi cu cistită şi obstrucţie a tractului urinar (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi cu infecţii active; infecţiile acute sunt contraindicate pentru folosirea ciclofosfamidei deoarece sunt
cunoscute efectele mielosupresive ale ciclofosfamidei, care cresc riscul de infecţii acute, putând deveni
ameninţătoare de viaţă şi chiar letale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Sarcina şi alăptarea, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări al sistemului imunitar
La toţi pacienţii trataţi cu Endoxan trebuie monitorizată frecvent hemograma completă Înainte de
fiecare administrare şi la intervale adecvate (la nevoie zilnic) este necesar să se verifice numărul de: leucocite
(WBC), trombocite (Pt) şi hemoglobina (Hb).
3
Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale
de 5-7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3(vezi
pct. 4.2).
Endoxan nu trebuie administrat la pacienţii cu un număr de leucocite sub 2500/µl şi/sau cu număr de
trombocite sub 50 000/µl, dacă nu este absolut necesar.
În situaţii de febră neutropenică şi/sau leucopenie trebuie administrate profilactic antibiotice şi/sau
antimicotice.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau radioterapie, este
de aşteptat să apară mielosupresie severă.
Se impune verificarea periodică a prezenţei eritrocitelor în sedimentul urinar.
Tulburări ale sistemului imunitar
Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu imunitate scăzută (de exemplu, în caz de diabet
zaharat, tulburări cronice hepatice sau renale).
Similar oricărui citostatic, terapia cu Endoxan trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau
vârstnici şi la cei trataţi anterior prin radioterapie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucţie a tractului urinar,
cistită, infecţie, dezechilibru electrolitic. Hidratarea adecvată poate reduce marcant frecvenţa sau severitatea
toxicităţii de vezica urinară. Este important să se asigure că pacientul practică periodic golirea vezicii
urinare. De asemenea, tratamentul cu UROMITEXAN (DCI: mesna) poate fi utilizat concomitent cu
Endoxan pentru a reduce efectele toxice asupra vezicii urinare. Dacă se utilizează mesna (Uromitexan)
pentru reducerea toxicităţii uroteliale trebuie evitată golirea frecventă a vezicii urinare.
Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau
macroscopică, terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare.
Pacienţii care suferă deja de insuficienţă renală trebuie ţinuţi atent sub observaţie (vezi de asemenea
pct. 4.2).
Tulburări cardiace
Există dovezi că efectul cardiotoxic al Endoxan poate fi crescut la pacienţii trataţi anterior prin
radioterapie în zona cardiacă şi/sau în cazul utilizării concomitente cu antracicline sau pentostatin. În acest
context, pacienţilor cu antecedente de boală cardiacă li se recomandă precauţii speciale şi un control regulat
al electroliţilor.
Tulburări gastro-intestinale
Trebuie administrate profilactic antiemetice, pentru a reduce severitatea stărilor de greaţă şi a
vărsăturilor.
Alcoolul poate accentua stările de greaţă şi vărsăturile induse de Endoxan; prin urmare, consumul de
băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu Endoxan.
Pentru a reduce apariţia stomatitelor trebuie acordată o atenţie deosebită igienei orale.
Tulburări hepatobiliare
Administrarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice, necesită evaluarea stării de sănătate în mod
individual înainte ca tratamentul sa fie iniţiat. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi de
asemenea pct. 4.2).
Abuzul de alcool favorizează dezvoltarea disfuncţiilor hepatice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului/ Afecţiuni congenitale familiale şi genetice
Endoxan are potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Tratamentul cu Endoxan poate produce anomalii
ale genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei. De aceea, în timpul tratamentului cu Endoxan şi timp de 6 luni
4
de la întreruperea acestuia, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbaţii nu trebuie să conceapă copii. În
această perioadă de timp, pacienţii (bărbaţi şi femei) activi sexual trebuie să utilizeze metode eficace de
contracepţie.
Tratamentul aplicat bărbaţilor poate creşte riscul infertilităţii ireversibile: aceştia trebuie informaţi în
legătură cu posibilitatea conservării spermei, înaintea începerii tratamentului.
Investigaţii diagnostice
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie verificat periodic nivelul glicemiei pentru a ajusta din timp
tratamentul antidiabetic (vezi de asemenea pct. 4.5).
Excipienţi:
Deoarece medicamentul conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Deoarece medicamentul conţine zahăr pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când se
administrează concomitent alopurinol sau hidroclorotiazidă.
Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, benzodiazepine sau cloralhidrat implică
posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice.
Antibioticele fluorochinolonice (cum ar fi: ciprofloxacina) administrate înainte de tratamentul cu Endoxan
(mai ales în cazul pregătirii dinaintea transplantului de măduvă osoasă) pot reduce eficacitatea
ciclofosfamidei şi astfel recidivarea bolii de bază.
Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresive, este de aşteptat ca pacientul să dovedească un răspuns
diminuat la orice vaccinare; administrarea de vaccinuri cu virusuri vii poate fi însoţită de infecţia indusă de
vaccin.
Dacă se utilizează concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate
apare apnee prelungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei.
Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică a
ciclofosfamidei şi metabolizarea lentă a acesteia.
Tratamentul cu antracicline, pentostatin sau trastuzumab poate creşte potenţialul cardiotoxic al
ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia regiunii
cardiace.
Administrarea concomitentă de indometacin trebuie efectuată cu mare grijă deoarece a fost raportat un caz de
intoxicaţie acută cu apă.
Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare,
eficacitatea sa, pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada
tratamentului cu Endoxan.
La animale cu tumori, s-a observat o activitate antitumorală redusă la administrarea concomitentă a
etanolului (alcoolului) şi a dozelor scăzute de ciclofosfamidă.
Raportări izolate au sugerat un risc mai mare de toxicitate pulmonară (pneumonii, fibroze alvolare) în cazul
pacienţilor aflaţi sub tratament citotoxic cu ciclofosfamidă şi G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor
formatoare de granulocite) sau GM-CSF(factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi
macrofage).
După administrarea ciclofosfamidei urmată de azathioprină, în cazul a trei pacienţi, s-a observat o posibilă
interacţiune cu azathioprina manifestată prin necroze hepatice. Antifungicele azolice (fluconazolul,
itraconazolul) sunt cunoscute ca fiind inhibitori ai enzimelor citocromului P450 implicate în metabolizarea
ciclofosfamidei.
Pacienţii care primesc doze mari de ciclofosfamidă în mai puţin de 24 de ore după tratamentul cu doze mari
de busulfan pot avea un clearance mai scăzut şi un timp de înjumătăţire mai lung al ciclofosfamidei. Acest
lucru poate duce la incidenţa crescută a bolii obstructive venoase şi a mucozitelor.
5
Concentraţia plasmatică a ciclosporinei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat o combinaţie de
ciclofosfamidă şi ciclosporină decât la pacienţii care fost trataţi numai cu ciclosporină. Interacţiunea poate
conduce la creşterea incidenţei rejetului de grefă în cazul transplantului.
Administrarea dozelor mari de ciclofosfamidă şi citarabină în aceeaşi zi, într-un interval foarte scurt,
potenţează cardiotoxicitatea prin cumularea cardiotoxicităţii fiecărei substanţe active în parte.
Interacţiunile dintre ondansetron şi ciclofosfamidă (în doze mari) au dus la scăderea ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ciclofosfamidă.
S-a raportat o inhibare intensă a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa atunci când aceasta a fost
administrată în doze terapeutice mari cu o oră înainte de ciclofosfamidă. Schema de administrare şi
succesiunea acestor două medicamente poate fi de importanţă critică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rezultatele din studiile pe animale arată că tratamentul cu Endoxan poate avea efect genotoxic şi poate cauza
afectare fetală atunci când este administrat la femeile gravide.
Dacă tratamentul cu ciclofosfamidă este absolut necesar în cursul primului trimestru de sarcină, se impune o
consultaţie medicală de specialitate în vederea avortului.
După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată, chimioterapia poate fi administrată după
informarea pacientei despre riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene şi de potenţialul risc pentru făt.
Deoarece ciclofosfamida se elimină în laptele matern, mamele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.
Trebuie luată în considerare expunerea fătului la Endoxan prin intermediul placentei materne.
Bărbaţii trataţi cu Endoxan trebuie informaţi despre posibilitatea prelevării şi conservării spermei înaintea
tratamentului. După întreruperea chimioterapiei, durata perioadei de contracepţie la bărbaţi şi femei depinde
de prognosticul bolii primare şi de dorinţa părinţilor de a avea un copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită posibilelor reacţii adverse, de exemplu greaţă şi vărsături care pot duce la insuficienţe circulatorii,
medicul trebuie să decidă individual asupra capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii aflaţi în monoterapie cu Endoxan efectele toxice limitante ale dozei sunt mielosupresia şi
urotoxicitatea.
Severitatea şi frecvenţa toxicităţii asupra vezicii urinare poate fi redusă semnificativ prin administrare de
UROMITEXAN (INN: mesna) sau printr-o hidratare adecvată. Alte efecte adverse frecvent întâlnite sunt:
alopecia, starea de greaţă şi vărsături.
Pacienţii trataţi cu Endoxan pot prezenta următoarele reacţii adverse dependente de doză, care sunt
reversibile în majoritatea cazurilor:
Reacţii adverse: Incidenţe
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţii Pneumonie
Septicemie Şoc septic
Tumori
benigne,
maligne si
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Tumori
secundare Cancer
de vezică urinară
Sindrom
mielodisplastic
Cancer de tract
urinar
Leucemie acută Sindrom de liză
tumorală
6
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Mielosupresie
Leucopenie
Neutropenie
Febră
neutropenică
Trombocitopenie
Anemie Sindrom
hemolitic –
uremic
Coagulare
diseminată
intravasculară
Tulburări ale
sistemului
imunitar Imunosupresie Reacţii de tip
anafilactoid
Reacţii de
hipersensibilitate Şoc anafilactic
Tulburări
endocrine
Disfuncţii
ovulatorii Nivele
scăzute de hormoni
sexuali feminini Tulburare
ovulatorie
ireversibilă
Sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare Retenţie de apă
Tulburări
psihice Confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Senzaţie de
ameţeală Convulsii
Parestezie
Afectarea
gustului
Encefalopatie
hepatică
Tulburări
oculare Înceţoşarea
vederii Afectarea vederii
Conjunctivite şi
edem al ochiului
asociat cu
hipersensibilitate
Tulburări
cardiace Cardiomiopatie
Insuficienţă
cardiacă
Tahicardie Aritmie
Aritmie
ventriculară
Aritmie
supraventriculară Fibrilaţie atrială
Fibrilaţie
ventriculară
Angină pectorală
Infarct miocardic
Stop cardiac
Miocardite
Pericardite
Tulburări
vasculare Hemoragii Tromboembolism
Modificări ale
tensiunii arteriale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronhospasm
Dispnee
Tuse
Pneumonie
interstiţială
Pneumonii
Fibroze
pulmonare
interstiţiale
cronice
Edem pulmonar
toxic
Efuziune pleurală
Insuficienţă
respiratorie
7
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Sindrom de
detresă
respiratorie acută
(SDRA)
Afecţiuni
pulmonare
nespecifice
Hipoxie
Hipertensiune
pulmonară
Tulburări
gastrointestin
ale Greaţă
Vărsături
Diaree
Stomatite
Constipaţie
Durere
abdominală Ascită
Ulceraţii
Colite
hemoragice
Pancreatite acute
Tulburări
hepatobiliare Afecţiuni ale
funcţiei ficatului
Hepatite Boala veno-
ocluzivă a
ficatului
Hepatomegalie
Icter
Activarea
virusului hepatitic
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie
Calviţie
Erupţie cutanată
Dermatite
Inflamaţii
cutanate Sindromul
Stevens -Johnson
Necroliză
epidermică toxică
Reacţii cutanate
severe
Decolorarea
palmelor,
unghiilor, tălpilor
Prurit
inflamatoriu
Eritem în zona
iradiată
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioliză
Crampe
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Cistite
Hematurie
microscopică
Cistite
hemoragice
Hematurie
macroscopică
Hemoragie
suburetrală
Edem al peretelui
vezical
Inflamaţie
intersţitială,
fibroză şi
scleroză vezicală
Insuficienţă
renală
Afecţiune renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Afecţiuni ale
spermatogenezei
Disfuncţii ovulatorii
Amenoree
Nivele scăzute ale
hormonilor sexuali
feminini Oligospermie
persistentă
Azoospermie
persistentă
8
Clasificarea
pe aparate,
sisteme
organe Foarte
frecvente
≥1/ 10 Frecvente
≥1/ 100 şi
1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră
Sindrom
pseudogripal
Astenie
Oboseală
Slăbiciune
Disconfort
general
Mucozite Dureri toracice Cefalee
Artralgii
Insuficienţă
multiplă de organ
Investigaţii
diagnostice Modificări ale ECG
Valori scăzute ale
fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng
Valori crescute ale
LDH
Valori crescute ale
proteinei C-reactive Creşteri ale
Creşteri ale
valorilor
enzimelor
hepatice:
ASAT
ALAT
GGT
Fosfataza
alcalină
Creşteri ale
valorilor
bilirubinei Creştere
ponderală
Scăderi ale
tensiunii arteriale
Creşteri ale
valorilor
creatininei
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
de utilizare Dermatite
recurente de
iradiere
Infecţii şi infestări/Tulburări generale/Investigaţii diagnostice
Frecvent, leziunile severe de la nivelul măduvei osoase pot conduce la febră neutropenică şi infecţii
secundare, cum ar fi pneumonie cu tendinţă spre septicemie (infecţii ameninţătoare cu viaţa), rareori cu
rezultat letal. Reacţiile infecţioase sunt indicate de valori crescute ale proteinei C reactive, febră, etc.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu Endoxan are rareori drept consecinţă riscul apariţiei de
tumori secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi
modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut.
Studiile la animale au arătat că riscul cancerului vezical poate fi redus semnificativ prin administrarea
corespunzătoare de UROMITEXAN (DCI: mesna).
S-a raportat foarte rar sindromul lizei tumorale provenite din răspunsul rapid al tumorilor mari sensibile la
chimioterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări ale sistemului imunitar
În funcţie de doza administrată, poate să apară foarte frecvent mielosupresie de diverse grade,
însoţită de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie asociată cu un risc foarte crescut de evenimente
hemoragice şi anemie.
Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânile 1 şi 2 de tratament.
Măduva osoasă se reface relativ repede şi analizele hematologice revin în parametrii normali de regulă în
aproximativ 20 de zile.
Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament.
O mielosupresie mai severă este de aşteptat la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei
cu afectare renală.
Acţiunea imunosupresivă, utilă pentru indicaţiile terapeutice specifice (vezi pct. 4.1) poate duce la
complicaţii asociate cu stări de imunodepresie, ca de exemplu apariţia infecţiilor (inclusiv reactivarea sau
agravarea unor infecţii preexistente).
9
Există o incidenţa mică a unor complicaţii cum ar fi: tromboembolie şi ischemie periferică, coagulare
intravasculară diseminată (CID), sau sindrom uremic hemolitic (SUH) care pot fi de asemenea induse de
boala de bază, dar pot să apară cu o frecvenţă crescută în cursul chimioterapiei cu Endoxan.
Tulburări gastro-intestinale
Reacţiile adverse gastro-intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii adverse foarte
frecvente dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi. Diareea,
constipaţia, inflamaţiile mucoaselor (mucozite), variind de la stomatită la ulceraţii, apar rareori. Au existat
raportări foarte rare privind cazuri de hemoragie gastro-intestinală şi colită hemoragică.
În cazuri rare, poate să apară deshidratarea cauzată de vărsături şi diaree.
Foarte rar pot apărea pancreatite severe.
S-au raportat, în cazuri rare, dureri abdominale asociate cu afecţiuni gastro-intestinale.
Tulburări ale sistemului nervos
Rareori, sunt descrise atacuri de ameţeală. S-au raportat efecte adverse neurotoxice cum ar fi:
parestezie, neuropatie periferică, polineuropatie, dar şi dureri neuropatice sau afectarea gustului, convulsii.
Tulburări oculare
S-a raportat rar vedere înceţoşată tranzitor şi, foarte rar, afectarea vederii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare/ Investigaţii diagnostice
Vezica urinară:
După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modificări la nivelul tractului urinar şi, în mod
special, la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt cele mai
frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea
tratamentului. Cistita apare foarte frecvent şi în general este iniţial abacteriană, putând urma colonizarea
bacteriană secundară. Au fost raportate cazuri foarte rare de cistită hemoragică cu sfârşit letal. De asemenea,
au fost observate foarte rar edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie interstiţială cu fibroză
la nivelul peretelui vezical şi potenţial de apariţie a sclerozei.
Rinichi:
Afecţiunile renale sunt reacţii adverse foarte rare.
Insuficienţa renală acută sau cronică, nefropatia toxică, disfuncţii renale tubulare pot să apară în special la
pacienţii cu un istoric al funcţiei renale reduse. În cazuri foarte rare, aceasta poate progresa spre insuficienţă
renală. Toate aceste efecte adverse presupun o scădere a valorilor creatininei sau a azotului ureic sanguin
(BUN), îndeosebi după administrarea dozelor mari de Endoxan.
Tulburări hepatobiliare/Investigaţii diagnostice
Tulburările funcţiei hepatice si hepatita au fost rareori raportate, fiind reflectate de o creştere a valorilor
testelor funcţiei hepatice şi a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, GGT, fosfataza alcalină şi bilirubina).
În contextul bilirubinei crescute cu colestază, cazurile de icter au fost raportate foarte rar.
S-a raportat mai puţin frecvent creşterea neobişnuită a valorilor lactat dehidrogenazei plasmatice (LDH)
datorită afectării funcţiei hepatice cauzată de chimioterapice, inclusiv de Endoxan. Totuşi, acestea pot rezulta
şi din degradarea celulelor în tumorile maligne. Prin urmare, nu poate fi clar atribuită tratamentului cu
Endoxan.
Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% dintre pacienţii trataţi cu doze
mari de Endoxan în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplantului alogen de
măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno-ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie
aplastică trataţi cu doze mari de Endoxan în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 săptămâni post-
transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită, hiperbilirubinemie şi
hipertensiune portală. De asemenea, se poate dezvolta foarte rar encefalopatia hepatică.
Factorii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburările
preexistente ale funcţiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de
chimioterapice, în special când busulfanul este un element al terapiei de condiţionare.
10
În situaţii rare, s-a raportat activarea virusului hepatitic preexistent.
Tulburări cardiace
Cardiotoxicitatea indusă de Endoxan se manifestă printr-o varietate de efecte cardiace de la
modificări minore la nivelul tensiunii arteriale, modificări de ECG şi aritmii până la cardiomiopatii
secundare cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi insuficienţă cardiacă, rareori cu
rezultat letal.
Simptomele clinice ale cardiotoxicităţii EndoxanI se manifestă prin: dureri toracice şi crize de angină
pectorală. S-au raportat, în cazuri rare, aritmii ventriculare şi supraventriculare. În timpul terapiei cu
Endoxan, pot să apară fibrilaţii atriale sau ventriculare şi stop cardiac.
Rareori au fost raportate: miocardite, pericardite şi infarct miocardic.
Efectul cardiotoxic este intensificat după administrarea unor doze mari de Endoxan (120-240 mg/kg corp)
şi/sau de combinaţia cu alte medicamente cardiotoxice, cum ar fi antraciclinele sau pentostatinul.
Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic poate fi crescut la pacienţii pretrataţi prin radioterapie în
regiunea cardiacă.
Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare (Reacţii de hipersensibilitate)
Mai puţin frecvent pot apărea reacţii de hipersensibilitate, însoţite rareori de erupţie cutanată; de
asemenea pot să apară febră (foarte frevent), senzaţie de răceală (frecvent), tahicardie (mai puţin frecvent),
brohospasm, dispnee, edeme, bufeuri de căldură şi scăderi ale tensiunii arteriale (foarte rar).
Simptome similare conjunctivitei şi edeme ale ochiului asociate cu reacţii de hipersensibilitate pot să apară
foarte rar.
În cazuri foarte rare, reacţiile anafilactoide pot progresa în şoc anafilactic.
Date privind efectele imunosupresive ale Endoxan se regăsesc în secţiunea legată de tulburări
hematologice şi limfatice.
Tulburări endocrine/Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rar s-a observat SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului
antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter) cu hiponatremie, retenţie hidrică şi simptomele asociate (stare de
confuzie, crampe).
Mai puţin frecvent, s-au observat tulburări ovulatorii (vezi de asemenea tulburări ale aparatului
genital).
Au fost raportate: mai puţin frecvent anorexie , rareori deshidratare, foarte rar retenţie hidrică şi
hiponatremie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tratamentul cu Endoxan poate induce în cazuri rare slăbiciune musculară şi poate fi, de asemenea,
un factor favorizant în dezvoltarea rabdomiolizei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Un efect foarte frecvent este alopecia putându-se ajunge chiar la calviţie. În general, fenomenul este
reversibil după întreruperea tratamentului cu Endoxan.
De asemenea, au fost raportate foarte rar cazuri de decolorare cutanată (depigmentare) a palmelor, unghiilor
şi tălpilor.
Rareori, pot sa apară dermatite sub formă de inflamaţii ale tegumentelor şi mucoaselor.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii tegumentare severe, de exemplu: sindromul Stevens-Johnson,
necroliză epidermoidă toxică şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară.
După radioterapie urmată de tratament cu Endoxan s-au raportat foarte rar: reacţii inflamatorii pruriginoase,
eritem în zona iradiată (dermatite recurente de iradiere).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
De obicei, simptomele afecţiunilor respiratorii sunt manifestate prin: hipoxie, bronhospasm, dispnee
sau tuse. Foarte rar, pot să apară pneumonia sau pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză pulmonară
interstiţială cronică.
11
Un debut tardiv al fibrozelor pulmonare poate fi ireversibil şi poate avea un rezultat letal. Foarte rar, poate să
apară boala pulmonară veno-ocluzivă, uneori ca o complicaţie a fibrozelor pulmonare.
Au fost raportate cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic, hipertensiune pulmonară, embolism pulmonar,
efuziune pleurală.
Există raportări foarte rare de sindrom de detresă respiratorie şi insuficienţă respiratorie asociată cu rezultat
letal în terapia cu Endoxan.
Tulburări ale aparatului genital/Tulburări endocrine
Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce mai puţin frecvent
afectarea spermatogenezei (rareori ireversibilă), ducând rareori la azoospermie sau oligospermie persistentă.
Au fost observate mai puţin frecvent tulburările de ovulaţie, care sunt rareori ireversibile. Au fost raportate
mai puţin frecvent amenoree şi nivele scăzute ale hormonilor sexuali feminini.
Tulburări generale
În timpul tratamentului cu Endoxan, apare foarte frecvent febră în contextul neutropeniei şi asociată
cu infecţii sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate. Foarte rar, s-a observat febră din cauze
necunoscute.
Stări astenice de oboseală, slăbiciune, senzaţie de disconfort general etc. sunt complicaţii frecvente care apar
la pacienţii bolnavi de cancer. Asemenea tratamentului cu alte citotostatice, Endoxan poate intensifica aceste
simptome.
În cazuri foarte rare, s-au raportat afecţiuni dureroase, de exemplu: cefalee, artralgie.
Rareori, efectele adverse implică mai mult decât un sistem de organe (de exemplu, sindromul de detresă
respiratorie acută, insuficienţă cardiacă şi şoc septic) care poate duce la insuficienţa multiplă de organe cu
rezultat letal.
În situaţii foarte rare, poate surveni decesul datorită reacţiilor adverse (vezi Clasificarea pe aparate, sisteme,
organe).
Totusi, progresia bolii maligne de bază poate ea însăşi să fie cauza decesului sau poate contribui la deces.
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Deoarece nu există niciun antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la fiecare
utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, hemodializa rapidă este indicată în tratamentul oricărei
intoxicaţii sau supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de dializă de 78
ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de
aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. După 6 ore de
dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat.
În caz de supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie.
Severitatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente ale
hemoleucogramei şi monitorizarea pacientului.
Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate
corespunzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, trebuie asigurată terapia de substituţie, în
funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricăror efecte urotoxice.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanti, analogi ai derivaţilor de azot din muştar,
codul ATC: L01AA01
Ciclofosfamida este un citostatic din grupul oxazafoforinelor şi este înrudită chimic cu derivaţii de azot din
muştar. Ciclofosfamida este inactivă in vitro şi este activată de enzimele microzomale hepatice la 4-
hidroxiciclofosfamidă, care se află în echilibru cu tautomerul său, aldofosfamida.
Acţiunea citotoxică a ciclofosfamidei se bazează pe interacţiunea dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN.
Alchilarea duce la rupturi şi formarea de legături între lanţurile de ADN şi creează legături încrucişate între
proteinele lanţului de ADN. În ciclul celular faza G2 este întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică
pentru faza ciclului celular, ci pentru întreg ciclul.
Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum este ifosfamida,
precum şi cu alţi agenţi alchilanţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro-intestinal.
La om, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de ciclofosfamidă marcată cu 14-C , concentraţiile
plasmatice ale ciclofosfamidei şi metaboliţilor săi scad profund în următoarele 24 de ore, deşi pot persista
concentraţii plasmatice decelabile până la 72 ore.
Ciclofosfamida este inactivă in vitro, fiind activată in vivo.
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al a ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii.
Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se excretă în principal pe cale renală.
Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze pe cale orală sau i.v. sunt similare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
În comparaţie cu alte citostatice, toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost
dovedit în experimente la şoarece, cobai, iepure şi câine. După o injecţie i.v. unică, LD50 la şobolan a fost de
aproximativ 160 mg/kg, la şoarece şi cobai de 400 mg/kg, la iepure de 130 mg/kg şi la câine de 40 mg/kg.
Toxicitate cronică
Administrarea cronică de doze toxice a determinat leziuni hepatice manifestate ca degenerescenţă grasă
urmată de necroză. Mucoasa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate la iepure a fost de 100
mg/kg şi la câine de 10 mg/kg.
În experimentele la animale, ciclofosfamida şi metaboliţii săi au prezentat efecte mutagene, carcinogene şi
teratogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Talc
Stearat de magneziu
Gelatină
Glicerol 85%
13
Strat de drajefiere
Sucroză (zahăr)
Dioxid de titan (E 171)
Carbonat de calciu
Macrogol 35000
Dioxid de siliciu coloidal
Povidonă
Carmeloză sodică
Polisorbat 20
Talc
Ceară montanglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 drajeuri.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXTER ONCOLOGY GmbH
Kantstraβe 2, 33790 Halle
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9095/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
