CODAMIN P
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CODAMIN P comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine: paracetamol 400 mg, cafeină anhidră 23 mg şi fosfat de codeină hemihidrat
15 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
Comprimate în formă de discuri, de culoare albă sau aproape albă, având inscripţionate pe una dintre
feţe CODAMIN P.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al durerilor de intensitate uşoară până la moderată, incluzând diferitele tipuri
de cefalee cum este cefaleea migrenoasă şi cefaleea constrictivă, algii dentare, dureri sinusale, otalgii,
nevralgii şi dismenoree.
Tratamentul stărilor febrile, al durerilor de gât şi ameliorarea simptomelor din răceală şi gripă.
Codeina este indicată la pacienţi cu vârsta peste 12 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate,
care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (în
monoterapie).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi, vârstnici
În funcţie de indicaţia terapeutică, doza recomandată este de 1 - 2 comprimate Codamin P; dacă este
necesar, doza se poate repeta la intervale de 4 – 6 ore. Nu trebuie depăşită doza maximă zilnică de 7
comprimate Codamin P (doza maximă de codeină fosfat nu trebuie să depăşească 240 mg).
Comprimatele trebuie administrate cu un pahar de apă sau cu alte lichide.
Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile, iar dacă nu se obţine ameliorarea eficientă a durerii,
pacienţii/persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuiţi să se adreseze unui medic.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 18 ani
2
În funcţie de indicaţia terapeutică, doza recomandată este de 1 - 2 comprimate Codamin P; dacă este
necesar, doza se poate repeta la intervale de 6 ore.
Nu trebuie depăşită doza maximă zilnică de 7 comprimate Codamin P.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza riscului de toxicitate la opioide, ca
urmare a metabolizării variabile şi imprevizibile a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la paracetamol, codeină, cafeină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Insuficienţă hepatocelulară, insuficienţă respiratorie, hipersecreţie traheo-bronşică, criză de astm
bronşic, intervenţii chirurgicale recente la nivelul căilor biliare (codeina creşte presiunea biliară), copii
cu vârsta sub 12 ani.
La toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie
şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui
risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4).
La femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
La pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea îndelungată de codeină în doze mari poate duce la o stare de dependenţă de tip
morfinic.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la vârstnici sau debilitaţi (risc de
deprimare respiratorie), în caz de traumatisme craniene (risc de deprimare respiratorie), hipertensiune
intracraniană (risc de agravare a hipertensiunii intracraniene), abdomen acut (poate masca
simptomatologia clinică), hipotiroidism (risc de deprimare respiratorie şi deprimare nervos centrală),
hipertrofie de prostată sau stricturi uretrale (retenţie de urină).
Metabolismul CYP2D6
Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă
pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic
adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Dacă
însă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse ale toxicităţii la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi metabolizează
rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari decât cele
preconizate.
Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială,
mioză, greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include
simptome ale deprimării circulatorii şi respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi
letale.
Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos:
Populaţia Prevalenţa %
Afro-etiopiană 29 %
Afro-americană 3,4 % până la 6,5%
Asiatică 1,2 % până la 2%
Caucaziană 3,6 % până la 6,5%
Greacă 6,0 %
Ungară 1,9 %
Nord-europeană 1 % până la 2%
Utilizare post-chirurgicală la copii
3
Au existat raportări în publicaţii despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii,
după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee
obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv
deces (vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze
adecvat; cu toate acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie
metabolizatori rapizi, în ceea ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.
Copii cu funcţia respiratorie compromisă
Utilizarea codeinei nu este recomandată la copii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în
cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului
respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti
factori pot agrava simptomele toxicităţii la morfină.
Sportivii trebuie atenţionaţi că medicamentul poate pozitiva rezultatele testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se recomandă evitarea asocierii Codamin P cu:
- anticoagulante, derivaţi cumarinici sau indandionici: creşte riscul hemoragic;
- medicamente inductoare enzimatic sau medicamente hepatotoxice, precum şi consumul cronic de
băuturi alcoolice: creşte riscul de hepatotoxicitate al paracetamolului;
- utilizarea cronică de barbiturice sau primidonă: pot să scadă efectul terapeutic al paracetamolului din
cauza intensificării metabolizării prin inducerea activităţii enzimelor microzomale hepatice;
- metoclopramidă şi domperidonă: cresc absorbţia paracetamolului;
- colestiramină: scade absorbţia paracetamolului;
- agonişti-antagonişti morfinici (nalbufină, buprenorfină, pentazocină) datorită riscului declanşării
sindromului de abstinenţă;
- deprimante ale sistemului nervos central: efect aditiv de deprimare a sistemului nervos central;
- inhibitori de monoamino-oxidază (IMAO): administrarea concomitentă sau în primele 14 zile după
întreruperea tratamentului cu IMAO poate intensifica efectul deprimant respirator al codeinei;
- anticolinergice: administrarea concomitentă cu codeină poate creşte riscul de constipaţie severă
şi/sau de retenţie urinară;
- medicamente inhibitoare ale CYP2D6 – bupropion, cimetidină, fluoxetină, paroxetină, chinidină şi
ritonavir: pot interfera cu metabolizarea codeinei în morfină, reducând efectul analgezic al codeinei;
- metoclopramidă: codeina poate antagoniza efectul metoclopramidei asupra tractului gastro-intestinal;
- antidiareice antiperistaltice (loperamidă, pectină, kaolin): administrarea concomitentă cu codeină
poate creşte riscul de constipaţie severă.
Codamin P, prin conţinutul său în paracetamol, poate modifica rezultatele dozării acidului uric şi a
glicemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date clinice adecvate privind utilizarea codeinei în timpul sarcinii,
Codamin P nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Codeina traversează bariera feto-placentară. Studiile
epidemiologice efectuate la femei gravide au evidenţiat că paracetamolul şi cafeina în dozele
recomandate sunt bine tolerate, dar trebuie utilizate numai la recomandare medicală.
Alăptarea
Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în lapte în doze foarte
mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat. Cu toate acestea, dacă
pacientul este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ,
morfina, pot fi prezente în lapte şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la
opioide la sugar, care pot fi letale.
4
Paracetamolul se excretă în laptele matern în concentraţii fără semnificaţie clinică. Şi cafeina se
excretă în laptele matern. Din datele disponibile în literatura de specialitate se crede că, de obicei,
cafeina se poate administra în timpul alăptării şi că administrarea băuturilor cu cafeină în timpul
alăptării nu determină nici un efect.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită sedării şi scăderii reactivităţii reflexe, Codamin P poate influenţa negativ capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La dozele recomandate, reacţiile adverse determinate de paracetamol sunt rare şi moderate, apărând în
special când se utilizează doze mari de medicament. Totuşi, s-au raportat reacţii hematologice,
incluzând leucopenie, neutropenie, pancitopenie şi agranulocitoză. Ocazional, pot să apară greaţă,
vărsături, transpiraţii, congestia bruscă a feţei, cefalee, vertij, xerostomie, tulburări de vedere sau
diplopie, ameţeli, tahicardie, palpitaţii, hipotensiune arterială ortostatică, reacţii alergice (erupţii
cutanate, prurit, edem facial) şi dificultăţi în urinare (disurie, micţiuni frecvente), spasm uretral sau
biliar. Rareori s-au raportat halucinaţii, agitaţie şi modificări de dispoziţie, scăderea libidoului sau a
funcţiei sexuale, crampe la nivelul stomacului.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate grave.
Utilizarea codeinei în doze mari, în special la copii, poate determina excitaţie psihomotorie şi
convulsii. Tratamentul prelungit cu doze mari de codeină creşte riscul de dependenţă şi de sindrom de
abstinenţă la întreruperea bruscă a medicaţiei.
Cafeina în doze mari poate determina agitaţie, insomnie, palpitaţii, tremor, nervozitate şi iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul după doză unică de paracetamol este relativ frecvent şi poate fi grav din cauza indicelui
terapeutic îngust al paracetamolului. La adulţi, administrarea unei doze unice ≥ 10 g paracetamol poate
determina necroză hepatocelulară dependentă de doză şi mai puţin frecvent necroză tubulară renală.
Poate să apară şi comă hipoglicemică. Pacienţii care utilizează medicamente inductoare enzimatic sau
cei cu antecedente de abuz de alcool etilic precum şi pacienţii cu malnutriţie prezintă un risc crescut de
leziuni hepatice.
Simptomele supradozajului cu paracetamol, care apar în primele 24 ore de la ingestie sunt: greaţă,
vărsături, transpiraţii, anorexie, paloare, dureri abdominale. Leziunile hepatice devin evidente la 12 –
48 ore după ingestie. Evidenţierea toxicităţii hepatice prin probe de laborator este posibilă doar după
48-72 ore de la ingestie. Supradozajul sever poate provoca citoliză hepatică ce poate să evolueze spre
necroză ireversibilă cu insuficienţă hepatocelulară, acidoză metabolică, hipoglicemie, hemoragie,
encefalopatie, comă şi deces. Insuficienţa renală acută cu necroză tubulară acută se poate dezvolta
chiar în absenţa leziunilor hepatice severe. S-au raportat tulburări miocardice şi pancreatită. La 12-48
ore de la ingestie se poate constata creşterea valorilor transaminazelor hepatice, a bilirubinei şi
prelungirea timpului de protrombină.
La 90% dintre pacienţii cu concentraţii plasmatice de paracetamol de peste 300 μg/ml la 4 ore după
ingestie sau de 45 μg/ml la 15 ore după ingestie, apar leziuni hepatice severe. Concentraţiile
5
plasmatice de paracetamol sub 120 μg/ml la 4 ore după ingestie sau de 30 μg/ml la 12 ore după
ingestie sunt predictibile pentru leziuni hepatice minime.
Supradozajul cu paracetamol reprezintă urgenţă medicală şi pacienţii trebuie spitalizaţi chiar în
absenţa simptomelor precoce semnificative.
În toate cazurile se recomandă efectuarea de lavaj gastric, de preferat în primele 4 ore de la ingestie. În
primele 4 ore de la ingestie se poate administra cărbune activat. Antidotul specific, N-acetilcisteina,
este eficace dacă se administrează în primele 8 ore de la ingestie. Iniţial se administrează oral 140 mg
N-acetilcisteină/kg sub formă de soluţie 5%, apoi 70 mg N-acetilcisteină/kg la 4 ore timp de 3 zile sau
mai puţin, dacă testele hepatice s-au normalizat.
Supradozajul cu codeină poate fi sever dacă s-au administrat doze mari sau dacă s-a utilizat codeină
concomitent cu alcool etilic sau cu sedative. Simptomele supradozajului cu codeină sunt: deprimare
acută a centrilor respiratori (cianoză, bradipnee, apnee), somnolenţă, apatie sau chiar comă, mioză.
Greaţa şi vărsăturile pot să apară frecvent. Alte simptome ale supradozajului cu codeină includ: piele
rece şi umedă, confuzie, nervozitate sau agitaţie, senzaţie de slăbiciune şi pierderea conştienţei. Este
posibil să apară tahicardie şi hipotensiune arterială. La sugari şi copii s-au observat convulsii.
Tratamentul include măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. În primul rând trebuie
menţinută permeabilitatea căilor respiratorii şi ventilaţie asistată. Se recomandă monitorizarea
semnelor vitale până la stabilizarea acestora. Dacă este prezentă coma sau deprimarea respiratorie, se
recomandă administrarea de antagonişti ai receptorilor opioizi cum este naloxona. Doza standard de
naloxonă este de 0,4 mg, care se administrează la adulţi intravenos sau intramuscular după diluare, cu
monitorizarea funcţiei respiratorii. Dacă nu se obţine răspuns terapeutic, se pot administra doze
suplimentare la intervale de 2 – 3 minute până la o doză totală de 10 mg naloxonă. La copii, doza
iniţială recomandată este de 0,01 mg/kg. Codeina nu este dializabilă. Deşi cafeina este utilizată pe
scară largă, supradozajul cu cafeină este rar. Doza letală este estimată a fi de 10 g cafeină. Simptomele
supradozajului cu cafeină: tahicardie, palpitaţii, iritabilitate, nervozitate, creşterea diurezei precum şi
tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături, dureri abdominale şi diaree) şi stimularea SNC cu
simptome de excitaţie psihomotorie, tremor şi insomnie. Tratamentul supradozajului cu cafeină este
simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. În caz de supradozaj după doză unică, se poate efectua
lavaj gastric în primele 2 ore după ingestie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice şi antipiretice, anilide (inclusiv combinaţii), codul ATC:
N02BE51
Codamin P este un analgezic sub formă de combinaţie în doză fixă, conţinând trei substanţe active:
codeină (sub formă de codeină fosfat hemihidrat), paracetamol şi cafeină anhidră.
Paracetamolul are efect puternic analgezic şi antipiretic dar slab antiinflamator. Mecanismul efectului
analgezic este atribuit inhibării sintezei prostaglandinelor atât la nivel central cât şi periferic. Studiile
recente susţin ipoteza conform căreia efectul analgezic şi antipiretic al paracetamolului se realizează
prin inhibarea ciclooxigenazei (COX)-3, o variantă a COX-1.
Codeina este un analgezic din clasa opioidelor. Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală.
Codeina îşi exercită efectul prin intermediul receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută
pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este determinat de conversia la morfină. Codeina, în
special în asociere cu alte analgezice, cum este paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea
nociceptivă acută.
La doze uzuale, analgezicele opioide ameliorează simptomele prin alterarea componentei emoţionale a
durerii precum şi prin producerea analgeziei. Codeina are efect antitusiv prin acţiune centrală, deşi
mecanismul exact prin care realizează acest efect nu este încă pe deplin definit.
6
Cafeina este o metilxantină care, similar cu teofilina, inhibă fosfodiesteraza şi acţionează ca un
antagonist al receptorilor adenozinici. Prin antagonismul competitiv al receptorilor adenozinici,
cafeina produce efecte centrale şi fiziologice. Se produce o stimulare uşoară a sistemului nervos
central. Efectul analgezic al cafeinei poate fi legat de prezenţa receptorilor adenozinici A
2A la nivelul
sau în apropierea terminaţiilor nervoase senzitive care determină hiperalgezie. Pe baza rezultatelor din
studiile experimentale, cafeina poate prezenta un efect nociceptiv mediat prin amplificarea centrală a
transmiterii nervoase colinergice. Totuşi, în codiţii de durere, cafeina poate avea un efect benefic
indirect prin îmbunătăţirea dispoziţiei şi a performanţei.
Codamin P are o acţiune analgezică de intensitate şi durată superioară celei corespunzătoare fiecărei
componente în parte la aceleaşi doze.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare orală, paracetamolul se absoarbe rapid şi aproape complet, în cea mai mare parte la
nivelul intestinului subţire. După administrarea orală a dozelor terapeutice, concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse în 30-60 minute după ingestie, iar timpul de înjumătăţire plasmatică este de
aproximativ 2 ore. Procentul din doza administrată care ajunge în circulaţia sistemică pare să fie
dependent de doză, scăzând de la 90% după 1 - 2 g paracetamol la 68% după 0,5 g paracetamol.
Paracetamolul se distribuie rapid în majoritatea ţesuturilor şi lichidelor organismului, concentraţiile
tisulare fiind comparabile cu cele plasmatice, cu excepţia concentraţiilor din ţesutul adipos şi lichidul
cefalorahidian. Paracetamolul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în laptele matern. Se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (<20%). Paracetamolul este metabolizat în proporţie
mare, în principal la nivel hepatic, prin glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. O proporţie mică din
doza administrată (sub 4%) este metabolizată prin izoenzimele citocromului P450 (în special CYP2E1
şi CYP3A4) de la nivel hepatic şi renal într-un metabolit alchilat puternic reactiv, N-acetil-p-
benzochinonă imină, care este inactivat prin conjugare cu glutation. În condiţii de supradozaj,
concentraţia acestui metabolit creşte foarte mult.
Paracetamolul se elimină în principal prin urină. Aproximativ 90% din doza administrată este
eliminată renal în 24 ore, în special sub formă de glucuronoconjugaţi (aproximativ 60%) şi
sulfoconjugaţi (aproximativ 30%). Aproximativ 4% este eliminat sub formă de conjugaţi acizi
cisteinici şi mercapturici. Sub 4% din doză se excretă sub formă de paracetamol netransformat.
Cafeina se absoarbe rapid şi complet după administrare orală. Concentraţia plasmatică maximă se
obţine după 15 minute până la o oră de la administrare. După administrare orală, cafeina se distribuie
rapid în organism şi pătrunde cu uşurinţă la nivelul SNC (sistemul nervos central) şi în salivă. Se
găseşte în concentraţii scăzute şi în laptele matern. Timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 2,3
– 9,9 ore, prezentând variabilitate interindividuală importantă în ceea ce priveşte eliminarea. La adult,
cafeina se metabolizează aproape complet la nivel hepatic, prin oxidare, demetilare şi acetilare.
Aproximativ 70% din doza administrată se elimină renal.
Fosfatul de codeină se absoarbe de la nivelul tractului gastro-intestinal, atingând concentraţia
plasmatică maximă după aproximativ o oră de la administrare. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică este de 2,9 ore, iar volumul de distribuţie este de 2,6 l/kg. Biodisponibilitatea codeinei după
administrare orală este de aproximativ 50%. Codeina traversează bariera feto-placentară şi se excretă
în cantităţi foarte mici în laptele matern. Este metabolizată în principal în ficat şi se elimină aproape în
totalitate pe cale renală, în special sub formă de glucuronoconjugaţi inactivi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
7
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Povidonă
Croscarmeloză sodică
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC opacă albă a câte 10 comprimate
Cutie cu cu 2 blistere din Al/PVC-PVDC opacă albă a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii Nr.124, Cluj-Napoca, Judeţul Cluj, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9561/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei - Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CODAMIN P comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine: paracetamol 400 mg, cafeină anhidră 23 mg şi fosfat de codeină hemihidrat
15 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
Comprimate în formă de discuri, de culoare albă sau aproape albă, având inscripţionate pe una dintre
feţe CODAMIN P.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al durerilor de intensitate uşoară până la moderată, incluzând diferitele tipuri
de cefalee cum este cefaleea migrenoasă şi cefaleea constrictivă, algii dentare, dureri sinusale, otalgii,
nevralgii şi dismenoree.
Tratamentul stărilor febrile, al durerilor de gât şi ameliorarea simptomelor din răceală şi gripă.
Codeina este indicată la pacienţi cu vârsta peste 12 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate,
care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (în
monoterapie).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi, vârstnici
În funcţie de indicaţia terapeutică, doza recomandată este de 1 - 2 comprimate Codamin P; dacă este
necesar, doza se poate repeta la intervale de 4 – 6 ore. Nu trebuie depăşită doza maximă zilnică de 7
comprimate Codamin P (doza maximă de codeină fosfat nu trebuie să depăşească 240 mg).
Comprimatele trebuie administrate cu un pahar de apă sau cu alte lichide.
Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile, iar dacă nu se obţine ameliorarea eficientă a durerii,
pacienţii/persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuiţi să se adreseze unui medic.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 18 ani
2
În funcţie de indicaţia terapeutică, doza recomandată este de 1 - 2 comprimate Codamin P; dacă este
necesar, doza se poate repeta la intervale de 6 ore.
Nu trebuie depăşită doza maximă zilnică de 7 comprimate Codamin P.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza riscului de toxicitate la opioide, ca
urmare a metabolizării variabile şi imprevizibile a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la paracetamol, codeină, cafeină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Insuficienţă hepatocelulară, insuficienţă respiratorie, hipersecreţie traheo-bronşică, criză de astm
bronşic, intervenţii chirurgicale recente la nivelul căilor biliare (codeina creşte presiunea biliară), copii
cu vârsta sub 12 ani.
La toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie
şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui
risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4).
La femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
La pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea îndelungată de codeină în doze mari poate duce la o stare de dependenţă de tip
morfinic.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la vârstnici sau debilitaţi (risc de
deprimare respiratorie), în caz de traumatisme craniene (risc de deprimare respiratorie), hipertensiune
intracraniană (risc de agravare a hipertensiunii intracraniene), abdomen acut (poate masca
simptomatologia clinică), hipotiroidism (risc de deprimare respiratorie şi deprimare nervos centrală),
hipertrofie de prostată sau stricturi uretrale (retenţie de urină).
Metabolismul CYP2D6
Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă
pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic
adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Dacă
însă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse ale toxicităţii la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi metabolizează
rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari decât cele
preconizate.
Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială,
mioză, greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include
simptome ale deprimării circulatorii şi respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi
letale.
Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos:
Populaţia Prevalenţa %
Afro-etiopiană 29 %
Afro-americană 3,4 % până la 6,5%
Asiatică 1,2 % până la 2%
Caucaziană 3,6 % până la 6,5%
Greacă 6,0 %
Ungară 1,9 %
Nord-europeană 1 % până la 2%
Utilizare post-chirurgicală la copii
3
Au existat raportări în publicaţii despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii,
după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee
obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv
deces (vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze
adecvat; cu toate acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie
metabolizatori rapizi, în ceea ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.
Copii cu funcţia respiratorie compromisă
Utilizarea codeinei nu este recomandată la copii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în
cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului
respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti
factori pot agrava simptomele toxicităţii la morfină.
Sportivii trebuie atenţionaţi că medicamentul poate pozitiva rezultatele testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se recomandă evitarea asocierii Codamin P cu:
- anticoagulante, derivaţi cumarinici sau indandionici: creşte riscul hemoragic;
- medicamente inductoare enzimatic sau medicamente hepatotoxice, precum şi consumul cronic de
băuturi alcoolice: creşte riscul de hepatotoxicitate al paracetamolului;
- utilizarea cronică de barbiturice sau primidonă: pot să scadă efectul terapeutic al paracetamolului din
cauza intensificării metabolizării prin inducerea activităţii enzimelor microzomale hepatice;
- metoclopramidă şi domperidonă: cresc absorbţia paracetamolului;
- colestiramină: scade absorbţia paracetamolului;
- agonişti-antagonişti morfinici (nalbufină, buprenorfină, pentazocină) datorită riscului declanşării
sindromului de abstinenţă;
- deprimante ale sistemului nervos central: efect aditiv de deprimare a sistemului nervos central;
- inhibitori de monoamino-oxidază (IMAO): administrarea concomitentă sau în primele 14 zile după
întreruperea tratamentului cu IMAO poate intensifica efectul deprimant respirator al codeinei;
- anticolinergice: administrarea concomitentă cu codeină poate creşte riscul de constipaţie severă
şi/sau de retenţie urinară;
- medicamente inhibitoare ale CYP2D6 – bupropion, cimetidină, fluoxetină, paroxetină, chinidină şi
ritonavir: pot interfera cu metabolizarea codeinei în morfină, reducând efectul analgezic al codeinei;
- metoclopramidă: codeina poate antagoniza efectul metoclopramidei asupra tractului gastro-intestinal;
- antidiareice antiperistaltice (loperamidă, pectină, kaolin): administrarea concomitentă cu codeină
poate creşte riscul de constipaţie severă.
Codamin P, prin conţinutul său în paracetamol, poate modifica rezultatele dozării acidului uric şi a
glicemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date clinice adecvate privind utilizarea codeinei în timpul sarcinii,
Codamin P nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Codeina traversează bariera feto-placentară. Studiile
epidemiologice efectuate la femei gravide au evidenţiat că paracetamolul şi cafeina în dozele
recomandate sunt bine tolerate, dar trebuie utilizate numai la recomandare medicală.
Alăptarea
Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în lapte în doze foarte
mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat. Cu toate acestea, dacă
pacientul este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ,
morfina, pot fi prezente în lapte şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la
opioide la sugar, care pot fi letale.
4
Paracetamolul se excretă în laptele matern în concentraţii fără semnificaţie clinică. Şi cafeina se
excretă în laptele matern. Din datele disponibile în literatura de specialitate se crede că, de obicei,
cafeina se poate administra în timpul alăptării şi că administrarea băuturilor cu cafeină în timpul
alăptării nu determină nici un efect.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită sedării şi scăderii reactivităţii reflexe, Codamin P poate influenţa negativ capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La dozele recomandate, reacţiile adverse determinate de paracetamol sunt rare şi moderate, apărând în
special când se utilizează doze mari de medicament. Totuşi, s-au raportat reacţii hematologice,
incluzând leucopenie, neutropenie, pancitopenie şi agranulocitoză. Ocazional, pot să apară greaţă,
vărsături, transpiraţii, congestia bruscă a feţei, cefalee, vertij, xerostomie, tulburări de vedere sau
diplopie, ameţeli, tahicardie, palpitaţii, hipotensiune arterială ortostatică, reacţii alergice (erupţii
cutanate, prurit, edem facial) şi dificultăţi în urinare (disurie, micţiuni frecvente), spasm uretral sau
biliar. Rareori s-au raportat halucinaţii, agitaţie şi modificări de dispoziţie, scăderea libidoului sau a
funcţiei sexuale, crampe la nivelul stomacului.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate grave.
Utilizarea codeinei în doze mari, în special la copii, poate determina excitaţie psihomotorie şi
convulsii. Tratamentul prelungit cu doze mari de codeină creşte riscul de dependenţă şi de sindrom de
abstinenţă la întreruperea bruscă a medicaţiei.
Cafeina în doze mari poate determina agitaţie, insomnie, palpitaţii, tremor, nervozitate şi iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul după doză unică de paracetamol este relativ frecvent şi poate fi grav din cauza indicelui
terapeutic îngust al paracetamolului. La adulţi, administrarea unei doze unice ≥ 10 g paracetamol poate
determina necroză hepatocelulară dependentă de doză şi mai puţin frecvent necroză tubulară renală.
Poate să apară şi comă hipoglicemică. Pacienţii care utilizează medicamente inductoare enzimatic sau
cei cu antecedente de abuz de alcool etilic precum şi pacienţii cu malnutriţie prezintă un risc crescut de
leziuni hepatice.
Simptomele supradozajului cu paracetamol, care apar în primele 24 ore de la ingestie sunt: greaţă,
vărsături, transpiraţii, anorexie, paloare, dureri abdominale. Leziunile hepatice devin evidente la 12 –
48 ore după ingestie. Evidenţierea toxicităţii hepatice prin probe de laborator este posibilă doar după
48-72 ore de la ingestie. Supradozajul sever poate provoca citoliză hepatică ce poate să evolueze spre
necroză ireversibilă cu insuficienţă hepatocelulară, acidoză metabolică, hipoglicemie, hemoragie,
encefalopatie, comă şi deces. Insuficienţa renală acută cu necroză tubulară acută se poate dezvolta
chiar în absenţa leziunilor hepatice severe. S-au raportat tulburări miocardice şi pancreatită. La 12-48
ore de la ingestie se poate constata creşterea valorilor transaminazelor hepatice, a bilirubinei şi
prelungirea timpului de protrombină.
La 90% dintre pacienţii cu concentraţii plasmatice de paracetamol de peste 300 μg/ml la 4 ore după
ingestie sau de 45 μg/ml la 15 ore după ingestie, apar leziuni hepatice severe. Concentraţiile
5
plasmatice de paracetamol sub 120 μg/ml la 4 ore după ingestie sau de 30 μg/ml la 12 ore după
ingestie sunt predictibile pentru leziuni hepatice minime.
Supradozajul cu paracetamol reprezintă urgenţă medicală şi pacienţii trebuie spitalizaţi chiar în
absenţa simptomelor precoce semnificative.
În toate cazurile se recomandă efectuarea de lavaj gastric, de preferat în primele 4 ore de la ingestie. În
primele 4 ore de la ingestie se poate administra cărbune activat. Antidotul specific, N-acetilcisteina,
este eficace dacă se administrează în primele 8 ore de la ingestie. Iniţial se administrează oral 140 mg
N-acetilcisteină/kg sub formă de soluţie 5%, apoi 70 mg N-acetilcisteină/kg la 4 ore timp de 3 zile sau
mai puţin, dacă testele hepatice s-au normalizat.
Supradozajul cu codeină poate fi sever dacă s-au administrat doze mari sau dacă s-a utilizat codeină
concomitent cu alcool etilic sau cu sedative. Simptomele supradozajului cu codeină sunt: deprimare
acută a centrilor respiratori (cianoză, bradipnee, apnee), somnolenţă, apatie sau chiar comă, mioză.
Greaţa şi vărsăturile pot să apară frecvent. Alte simptome ale supradozajului cu codeină includ: piele
rece şi umedă, confuzie, nervozitate sau agitaţie, senzaţie de slăbiciune şi pierderea conştienţei. Este
posibil să apară tahicardie şi hipotensiune arterială. La sugari şi copii s-au observat convulsii.
Tratamentul include măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. În primul rând trebuie
menţinută permeabilitatea căilor respiratorii şi ventilaţie asistată. Se recomandă monitorizarea
semnelor vitale până la stabilizarea acestora. Dacă este prezentă coma sau deprimarea respiratorie, se
recomandă administrarea de antagonişti ai receptorilor opioizi cum este naloxona. Doza standard de
naloxonă este de 0,4 mg, care se administrează la adulţi intravenos sau intramuscular după diluare, cu
monitorizarea funcţiei respiratorii. Dacă nu se obţine răspuns terapeutic, se pot administra doze
suplimentare la intervale de 2 – 3 minute până la o doză totală de 10 mg naloxonă. La copii, doza
iniţială recomandată este de 0,01 mg/kg. Codeina nu este dializabilă. Deşi cafeina este utilizată pe
scară largă, supradozajul cu cafeină este rar. Doza letală este estimată a fi de 10 g cafeină. Simptomele
supradozajului cu cafeină: tahicardie, palpitaţii, iritabilitate, nervozitate, creşterea diurezei precum şi
tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături, dureri abdominale şi diaree) şi stimularea SNC cu
simptome de excitaţie psihomotorie, tremor şi insomnie. Tratamentul supradozajului cu cafeină este
simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. În caz de supradozaj după doză unică, se poate efectua
lavaj gastric în primele 2 ore după ingestie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice şi antipiretice, anilide (inclusiv combinaţii), codul ATC:
N02BE51
Codamin P este un analgezic sub formă de combinaţie în doză fixă, conţinând trei substanţe active:
codeină (sub formă de codeină fosfat hemihidrat), paracetamol şi cafeină anhidră.
Paracetamolul are efect puternic analgezic şi antipiretic dar slab antiinflamator. Mecanismul efectului
analgezic este atribuit inhibării sintezei prostaglandinelor atât la nivel central cât şi periferic. Studiile
recente susţin ipoteza conform căreia efectul analgezic şi antipiretic al paracetamolului se realizează
prin inhibarea ciclooxigenazei (COX)-3, o variantă a COX-1.
Codeina este un analgezic din clasa opioidelor. Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală.
Codeina îşi exercită efectul prin intermediul receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută
pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este determinat de conversia la morfină. Codeina, în
special în asociere cu alte analgezice, cum este paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea
nociceptivă acută.
La doze uzuale, analgezicele opioide ameliorează simptomele prin alterarea componentei emoţionale a
durerii precum şi prin producerea analgeziei. Codeina are efect antitusiv prin acţiune centrală, deşi
mecanismul exact prin care realizează acest efect nu este încă pe deplin definit.
6
Cafeina este o metilxantină care, similar cu teofilina, inhibă fosfodiesteraza şi acţionează ca un
antagonist al receptorilor adenozinici. Prin antagonismul competitiv al receptorilor adenozinici,
cafeina produce efecte centrale şi fiziologice. Se produce o stimulare uşoară a sistemului nervos
central. Efectul analgezic al cafeinei poate fi legat de prezenţa receptorilor adenozinici A
2A la nivelul
sau în apropierea terminaţiilor nervoase senzitive care determină hiperalgezie. Pe baza rezultatelor din
studiile experimentale, cafeina poate prezenta un efect nociceptiv mediat prin amplificarea centrală a
transmiterii nervoase colinergice. Totuşi, în codiţii de durere, cafeina poate avea un efect benefic
indirect prin îmbunătăţirea dispoziţiei şi a performanţei.
Codamin P are o acţiune analgezică de intensitate şi durată superioară celei corespunzătoare fiecărei
componente în parte la aceleaşi doze.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare orală, paracetamolul se absoarbe rapid şi aproape complet, în cea mai mare parte la
nivelul intestinului subţire. După administrarea orală a dozelor terapeutice, concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse în 30-60 minute după ingestie, iar timpul de înjumătăţire plasmatică este de
aproximativ 2 ore. Procentul din doza administrată care ajunge în circulaţia sistemică pare să fie
dependent de doză, scăzând de la 90% după 1 - 2 g paracetamol la 68% după 0,5 g paracetamol.
Paracetamolul se distribuie rapid în majoritatea ţesuturilor şi lichidelor organismului, concentraţiile
tisulare fiind comparabile cu cele plasmatice, cu excepţia concentraţiilor din ţesutul adipos şi lichidul
cefalorahidian. Paracetamolul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în laptele matern. Se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (<20%). Paracetamolul este metabolizat în proporţie
mare, în principal la nivel hepatic, prin glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. O proporţie mică din
doza administrată (sub 4%) este metabolizată prin izoenzimele citocromului P450 (în special CYP2E1
şi CYP3A4) de la nivel hepatic şi renal într-un metabolit alchilat puternic reactiv, N-acetil-p-
benzochinonă imină, care este inactivat prin conjugare cu glutation. În condiţii de supradozaj,
concentraţia acestui metabolit creşte foarte mult.
Paracetamolul se elimină în principal prin urină. Aproximativ 90% din doza administrată este
eliminată renal în 24 ore, în special sub formă de glucuronoconjugaţi (aproximativ 60%) şi
sulfoconjugaţi (aproximativ 30%). Aproximativ 4% este eliminat sub formă de conjugaţi acizi
cisteinici şi mercapturici. Sub 4% din doză se excretă sub formă de paracetamol netransformat.
Cafeina se absoarbe rapid şi complet după administrare orală. Concentraţia plasmatică maximă se
obţine după 15 minute până la o oră de la administrare. După administrare orală, cafeina se distribuie
rapid în organism şi pătrunde cu uşurinţă la nivelul SNC (sistemul nervos central) şi în salivă. Se
găseşte în concentraţii scăzute şi în laptele matern. Timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 2,3
– 9,9 ore, prezentând variabilitate interindividuală importantă în ceea ce priveşte eliminarea. La adult,
cafeina se metabolizează aproape complet la nivel hepatic, prin oxidare, demetilare şi acetilare.
Aproximativ 70% din doza administrată se elimină renal.
Fosfatul de codeină se absoarbe de la nivelul tractului gastro-intestinal, atingând concentraţia
plasmatică maximă după aproximativ o oră de la administrare. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică este de 2,9 ore, iar volumul de distribuţie este de 2,6 l/kg. Biodisponibilitatea codeinei după
administrare orală este de aproximativ 50%. Codeina traversează bariera feto-placentară şi se excretă
în cantităţi foarte mici în laptele matern. Este metabolizată în principal în ficat şi se elimină aproape în
totalitate pe cale renală, în special sub formă de glucuronoconjugaţi inactivi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
7
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Povidonă
Croscarmeloză sodică
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC opacă albă a câte 10 comprimate
Cutie cu cu 2 blistere din Al/PVC-PVDC opacă albă a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii Nr.124, Cluj-Napoca, Judeţul Cluj, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9561/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei - Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
