FLAMEXIN
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flamexin, 20 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine piroxicam 20 mg sub formă de piroxicam betadex 191,2 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 102, 80 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate hexagonale, de culoare galben pal, cu linie mediană pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Piroxicam este indicat pentru ameliorarea simptomelor de osteoartrită, poliartrită reumatoidă sa u
spondilită anchilozantă.
Dacă este indicat un AINS, piroxicam nu este o opţiune de primă intenţie terapeutică, datorită
profilului de siguranţă (vezi pct. 4.2, 4.3. şi 4.4).
Decizia de a prescrie piroxicam trebuie să fie luată în funcţie de evaluarea r iscului global al fiecărui
pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrar e
Prescrierea tratamentului cu piroxicam trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în evaluarea
diagnosticului şi tratamentului pacienţilor cu boli reumatice inflamatorii sau degenerative.
Doza maximă zilnică recomandată este de 20 mg .
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor. Beneficiul şi tolerabilitatea tratamentului trebuie
reevaluate în decurs de 14 zile. Dacă se consideră necesară continuarea tratamentului, acesta va fi
reevaluat frecvent.
Deoarece a fost demonstrată asocierea piroxicamului cu un risc crescut de complicaţii gastro -
intestinale, trebuie luată în considerare necesitatea terapiei asociate cu medicamente gastro -protectoare
(de exemplu: misoprostol sau inhibitori de pompă protonică), în special pentru pacienţii în vârstă.
Se administrează la sfârşitul mesei, cu multă apă.
2
4.3 Contraindicaţii
- antecedente de ulceraţii, hemoragii sau perforaţii gastro -intestinale;
- a ntecedente de tulburări gastro -intestinale care predispun la tulburări hemoragice, cum sunt
colita ulcerativă, boala Chron, cancerul gastro- intestinal sau diverticulita;
- pacienţi cu ulcer peptic activ, tulburări gastro- intestinale inflamatorii sau hemoragii gastrointestinale;
- utilizarea concomitentă cu alte AINS, inclusiv AINS COX -2 selective şi acid acetilsalicilic în doze
analgezice;
- utilizarea concomitentă cu medicamente an ticoagulante;
- a ntecedente de reacţie alergică gravă de orice tip, în special reacţii cutanate, cum sunt eritemul
polimorf, sindromul Stevens -Johnson, necroliza epidermică toxică;
- hipersensibilitate la substanţa activă, reacţii cutanate anterioare (indi ferent de severitate) la
piroxicam , alte AINS şi alte medicamente sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă hepatică severă,
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă;
- copii şi adolescenţi;
- sarcină (trimestru III) şi alăptare.
Există un potenţia l de sensibilitate încrucişată provocată de acidul acetilsalicilic sau alt antiinflamator
nesteroidian, de aceea Flamexin nu trebuie administrat pacienţilor cu antecedente de astm bronşic,
rinite, edem angioneurotic sau urticarie, determinate de acidul acetilsalicilic sau alt antiinflamator
nesteroidian;
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utili zarea celei mai scurte perioade necesare
controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Beneficiul clinic şi tolerabilitatea trebuie reevaluate periodic, iar tratamentul trebuie imediat
întrerupt la prima apariţie a reacţiilor cutanate sau a evenimentelor gastro- intestinale relevante.
Efecte gastro -intestinale, risc de ulceraţii, hemor agii şi perforaţii gastro-intestinale.
AINS, inclusiv piroxicam, pot determina evenimente gastro- intestinale grave, inclusiv hemoragii,
ulceraţii şi perforarea stomacului, intestinului subţire sau intestinului gros, care pot fi fatale. Aceste
evenimente ad verse grave pot să apară în orice moment, cu sau fără simptome de avertizare, la
pacienţi trataţi cu AINS.
Expunerea la AINS cu durată de acţiune lungă sau scurtă poate avea un risc crescut de evenimente
gastro -intestinale grave. Date din studiile observaţionale sugerează faptul că piroxicamul poate fi
asociat cu un risc mare de toxicitate gastro -intestinală gravă, comparativ cu alte AINS.
Pacienţii cu factori semnificativi de risc pentru evenimente gastro -intestinale grave trebuie trataţi cu
piroxicam doa r după evaluare atentă (vezi pct 4.3 şi mai jos).
Trebuie luată în considerare cu atenţie posibilitatea necesităţii terapiei asociate cu medicamente
gastro -protectoare (de exemplu: misoprostol sau inhibitori de pompă protonică) (vezi pct. 4.2).
Complicaţi i gastro-intestinale grave
Identificarea persoanelor cu risc
Riscul de a avea complicaţii gastro -intestinale grave creşte cu vârsta. Vârsta peste 70 de ani se
asociază cu un risc mare de apariţie a complicaţiilor. Trebuie evitată administrarea la pacienţi cu
vârsta mai mare de 80 de ani.
Pacienţii care utilizează concomitent corticosteroizi pe cale orală, inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) sau antiagregante plachetare, cum este acidul acetilsalicilic în doze mici, au un
risc crescut de complicaţii gastro -intestinale grave (vezi mai jos şi pct. 4.5). Similar altor AINS,
trebuie luată în considerare utilizarea piroxicam în asociere cu medicamente protectoare gastrice (de
exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei protonice) la pacienţi cu risc.
3
Pacienţii şi medicii trebuie să fie atenţi la semnele şi simptomele de ulceraţii şi/sau hemoragii
gastrointestinale în timpul tratamentului cu piroxicam.
Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze orice simptom abdominal nou sau neobişnuit în timpul
tratamentului cu piroxicam. Dacă este suspectată o complicaţie gastro -intestinală în timpul
tratamentului, administrarea de piroxicam trebuie înteruptă imediat şi trebuie luate în considerare o
evaluare clinică suplimentară şi tratamentul adecvat.
R eacţii cutanate
În asociere cu utilizarea AINS au fost raportate foarte rar reacţii adverse grave, câteva fatale,
inclusiv dermatita exfoliativă, sindromul Stevens -Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Date din studiile observaţionale sug erează faptul că utilizarea piroxicam poate fi asociată cu un
risc mai mare de reacţii cutanate grave decât alte AINS non -oxicamice. Pacienţii prezintă cel mai
mare risc de apariţie al acestor reacţii la începutul tratamentului, debutul reacţiei apărând în
majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul cu piroxicam trebuie întrerupt la prima
apariţie a eritemului cutanat, leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţi i cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că
tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct mio cardic sau accident vascular cerebral). Datele existente
sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru piroxicam.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
piroxicam numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apar iţia de boli
cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Similar altor medicamente cu acelaşi tip de acţiune, unii pacienţi au prezentat valori crescute ale uree
sanguine , care nu au depăşit o anumită val oare în timpul tratamentelor prelungite. Aceste valori au
revenit la normal după întreruperea tratamentului.
Se recomandă monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat şi a timpului de protrombină la
pacienţii aflaţi în terapie concomitentă cu an ticoagulante cu derivaţi de dicumarol.
Medicamentul, similar altor antiinflamatoare nesteroidiene, reduce agregarea trombocitară şi
prelungeşte timpul de coagulare; acestea trebuie luate în considerare când se fac teste sanguine sau
pacienţii sunt trataţi cu antiagregante plachetare.
Deoarece au observate modificări oftalmologice în timpul terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene,
se recomandă controale periodice în timpul tratamentelor prelungite.
Deoarece comprimatele conţin lactoză pacienţii cu afe cţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.4 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor AINS, tre buie evitată utilizarea piroxicamului în asociere cu acidul acetilsalicilic sau
utilizarea concomitentă cu alte AINS, inclusiv alte formulări de piroxicam, deoarece nu există date
adecvate care să demonstrează că asemenea asocieri determină o îmbunătăţire mai mare decât cea
obţinută doar cu piroxicam; în plus, posibilitatea de apariţie a reacţiilor adverse este crescută (vezi
4
pct. 4.4). Studiile la om au demonstrat că utilizarea concomitentă a piroxicamului si acidului
acetilsalicilic reduce concentraţia pl asmatică de piroxicam la aproximativ 80% din valoarea normală.
Corticosteroizi: risc crescut de ulceraţii sau hemoragii gastro -intestinale (vezi pct. 4.4)
Medicamente anticoagulante: AINS, inclusiv piroxicam, pot intensifica efectul medicamentelor
anticoag ulante, cum ar fi warfarina. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a
piroxicamului cu anticoagulante, cum este warfarina (vezi pct. 4.3).
Antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): risc crescut de
hemo ragii gastro -intestinale (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de litiu cu un antiinflamator nesteroidian creşte concentraţia plasmatică a
litiului la valori toxice (se va controla litemia şi se va adapta doza).
Fixarea de proteinele plasmatice este mare şi de aceea poate influenţa legarea de proteinele plasmatice
a altor medicamente.
Absorbţia piroxicamului este uşor crescută după administrarea cimetidinei. Oricum, această creştere
nu s -a dovedit a fi clinic semnificativă.
Există alte interacţiuni p osibile: medicamentul poate reduce eficacitatea diureticelor, şi probabil a
antihipertensivelor.
În cazul administrării concomitente a medicamentelor care conţin potasiu sau a diureticelor care pot
determina retenţie de potasiu, există un risc suplimentar de creştere a concentraţiilor plasmatice de
potasiu (hipekalemie) cu potenţial letal.
Metotrexat: c reşte toxicitatea hematologică a metotrexatului prin scăderea clearence- ului renal (se va
face control hematologic).
Digoxină: creşte concentraţia plasmatică a acesteia şi riscul toxic.
Beta -blocante adrenergice: reduce efectul antihipertensiv al acestora.
Ciclosporină: creşte riscul nefrotoxicităţii.
Trombolitice: creşte riscul hemoragic.
Zidovudină: creşte toxicitatea acesteia favorizând apariţia anemiei severe (se va face control
hematologic la 8 şi 15 zile).
A se evita consumul de alcool etilic.
Poate reduce eficacitatea dispozitivelor uterine.
Nu se recomandă administrarea concomitenă a antiinflamatoarelor nesteroidiene cu chinolone.
4.6 Sarcina şi alăpt area
Nu s -au observat efecte teratogene după admini strarea piroxicamului la femeia gravidă.
Utilizarea în timpul sarcinii poate provoca efecte toxice cardio -circulatorii, pulmonare şi renal e la făt
(hipertensiune pulmonară, închiderea prematură a canalului arterial, insuficienţă renală). De asemenea,
prelungeşte timpul de sângerare la mamă şi la făt.
Aceste fenomene sunt comune tuturor inhibitoarelor sintezei de prostaglandine şi impun evita rea lor în
ultimul trimestru de sarcină.
Dacă este absolut necesar se va administra numai în primele 5 luni ale sarcinii cu prudenţă şi numai la
indicaţia medicului.
Piroxicamul se excretă în cantităţi mici în laptele matern, iar experimental inhibă lacta ţia. De aceea, se
evită administrarea în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Medicamentul poate altera starea de alertă corticală până la a compromite capacitatea de a conduce
autovehicule sau de a efectua activităţi care necesită reflexe rapide.
4.8 Reacţii adverse
Investigaţii diagnostice: în literatura de specialitate sunt menţionate cazuri rare de pozitivare a
anticorpilor antinucleari la pacienţii cărora li s -a administrat piroxicam.
5
Tulburări cardiace: reacţiile adverse raportate în asociere cu tratamentul cu AINS au fost edemul şi
insuficienţa cardiacă. Rar, s -au raportat palpitaţii.
Tulburări hematologice şi limfatice: a fost observată s căderea hemoglobine i şi hematocritului, fără a fi
asociată cu sângerări gastro -intestinale evidente. Au fost raportate: anemie, trombocitopenie şi purpură
non- trombocitopenică (Henoch- Schoenlein), leucopenie şi eozinofilie. Rar, au fost raportate: anemie
aplastică şi anemie hemolitică. Rar a fost raportat epistaxis.
Tulburări ale sistemului nervos: rar, au fost raportate ameţeli, cefalee, somnolenţă, parestezii.
Tulburări oculare: rar, s -au raportat edem palpebral, vedere înceţoşată şi iritaţie oculară.
Oftalmoscopia de rutină şi examinarea cu lampa cu fantă nu au evidenţiat modificări oculare.
Tulburări acustice şi vestibulare: poate să apară tinitus. R ar, a fost raportată apariţia vertijului,
tulburări de auz.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: rar au fost raportate dispnee.
Tulburări ga stro-intestinale: simptomele gastro -intestinale sunt reacţiile adverse cel mai frecvent
întâlnite, dar în marea lor majoritate nu influenţează evoluţia tratamentului. Acestea includ: stomatită,
anorexie, durere epigastrică, gastrită, greaţă , vărsături, constipaţie, disconfort abdominal, flatulenţă,
diaree, durere abdominală şi indigestie. S -au raportat cazuri rare de pancreatită.
S -au raportat ulceraţii gastro -duodenale, hemoragii şi perforaţii gastro- intestinale (incluzând
hematemeză şi melenă), rar, cu ev oluţie letală.
Examinarea obiectivă a aspectului mucoasei gastrice şi a sângelui pierdut în intestin a demonstrat
faptul că administrarea zilnică a unei doze de 20 mg piroxicam, în priză unică sau fracţionat, produce
efecte iritative la nivelul tractulu i gastro-intestinal mai puţin semnificative decât acidul acetilsalicilic.
Administrarea pe termen lung a unei doze zilnice de 20 mg piroxicam sau mai mari, se asociază cu un
risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse gastro -intestinale, care pot să apa ră şi la doze mai mici de
piroxicam (vezi pct. 4.2).
Tulburări renale şi de căi urinare: rar, au fost raportate nefrită interstiţială, sindrom nefrotic,
insuficienţă renală şi necroză papilară renală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţi i cutanate şi prurit. Rar, au fost raportate onicoliză
şi alopecie. Mai puţin frecvent, a apărut fotosensibilitatea. Similar altor AINS, pot să apară, în cazuri
rare, necroliza epidermică toxică (boala Lyell) şi sindromul Stevens -Johnson. Rar, au fost rapo rtate
erupţii veziculo -buloase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hipoglicemie, hiperglicemie, creşterea sau scăderea greutăţii.
Tulburări vasculare: hipertensiunea arterială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: stare generală de rău.
Tulburări ale sistemului imunitar: rar, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cum sunt anafilaxia,
bronhospasmul, urticaria/edem angioneurotic, vasculita şi boala serului.
Tulburări hepatobiliare: au fost observate modificări ale diferiţi lor parametri ai funcţiei hepatice.
Similar altor AINS, la unii pacienţi pot să apară valori serice crescute ale transaminazelor în timpul
tratamentului cu piroxicam. Au fost raportate reacţiile adverse hepatice severe, inclusiv icter şi cazuri
de hepatită cu evoluţie letală. Deşi astfel de reacţii adverse sunt rare, dacă valorile anormale ale
testelor hepatice persistă sau se agravează, dacă valorile anormale ale testelor funcţiei hepatice persistă
sau se agravează, dacă apar semne clinice şi simptome ale unei boli hepatice sau dacă apar manifestări
sistemice (de exemplu eozinofilie, erupţii cutanate etc.) administrarea piroxicamului trebuie întreruptă.
6
Tulburări psihice: rar, au fost raportate insomnie, depresie, nervozitate, halucinaţii, modificări
comportamentale, coşmaruri, confuzie mentală.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
tromboti ce arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
În cazul supradozării Flamexin se recomandă întreruperea administrării şi instituirea tratamentului
simptomatic adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sistemul musculo -sche letic; antiinflamatoare şi antireumatice
nesteroidiene, oxicami, codul ATC: M01AC01
Flamexin este o nouă formulare a piroxicamului, în care substanţa activă formează un complex cu β -
ciclodextrină. β -ciclodextrina este un un oligozaharid ciclic obţinut din amidon prin hidroliză
enzimatică. Datorită structurii sale chimice, β -ciclodextrina poate forma complexe de incluziune
(‘încapsulare moleculară’) cu diverse medicament e, îmbunătăţind unele din proprietăţile acestora, cum
ar fi solubilitatea, stabilitatea şi biodisponibilitatea.
Piroxicam - β-ciclodextrina este foarte solubil în apă şi este absorbit complet de 2 ori mai rapid decât
piroxicamul după administrarea orală s au rectală.
Solubilitatea îm bunătăţită determină creşterea concentraţiei plasmatice a piroxicamului, ceea ce
înseamnă că se atinge concentraţia plasmatică maximă foarte repede, fapt manifestat clinic prin
instalarea mai rapidă şi mai intensă a efectelor t erapeutice.
Prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică a Flamexin implică administrarea o dată pe zi,
comparativ cu piroxicamul. Datorită acestor proprietăţi farmacodinamice şi farmacocinetice, Flamexin
este indicat pentu durerile mari reumatice şi/s au boli inflamatorii cu afectarea funcţionalităţii normale
a aparatului locomotor la care este necesară obţinerea rapidă şi intensă a efectului terapeutic.
Î n testul edemului indus la nivelul labei de şobolan, Flamexin a avut un efect antiinflamator mai
puternic decât piroxicamul, în primele ore după administrare a fost de 2- 3 ori mai activ decât
piroxicamul administrat pe cale orală sau rectală
Activitatea analgezică a fost determinată la şoarece folosind testul de inducere cu fenilchinolonă; la 5
minute după tratament, s -a obţinut un efect inhibitor maxim de 99% cu Flamexin şi 78% cu piroxicam.
Valorile indicelui terapeutic pentru Flamexin şi piroxicam au fost calculate comparând efectele
antiinflamatoare, folosind ca modele standard tes tul edemului indus la nivelul labei de şobolan şi testul
gastro -iritant.
Flamexin administrat pe cale orală a avut un indice terapeutic de 2,65 ori mai mare decât piroxicamul
administrat oral; indicele terapeutic al Flamexinului administrat rectal a fost de 2,31 ori mai mare
decât Flamexin administrat pe cale orală.
Tolerabilitatea gastro -intestinală îmbunătăţită a Flamexin a fost confirmată la om în 3 studii dublu- orb
controlate, în care cantitatea de sânge di n materiile fecale a fost determinat ă folosind metoda marcării
cu Cr
51 a eritrocitelor . În timpul acestor studi i, durata tratamentul ui a fost de 28 de zile. Două dintre
studii au arătat o pierdere de sînge din materiile fecale mai mică cu Flamexin la sfârşitul perioadei de 4
săptămâni, în timp ce al treilea studiu a arăt at o tendinţă similară.
Într -un alt studiu, a fost comparată tolerabilitatea gastrică a Flamexin, indometacin şi placebo după
administrare pe o perioadă de 14 zile, fiind evaluată şi diferenţa de potenţial gastric. Flamexin a
determinat mai puţine efecte asupra acestui parametru decât piroxicam sau indometacin, cu o directă
proporţionalitate între diferenţa de potenţial gastric maximă şi scorurile endoscopice.
Î n concluzie, Flamexin prezintă un raport al activităţii farmacodinamice şi toxicităţii gastrice f avorabil
comparativ cu piroxicam.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală sau rectală a Flamexin, se absoarbe numai substanţa activă (piroxicam), nu
întreg complexul.
Studiile la voluntari sănătoşi au demonstrat că la doze echivalente ( 20 mg piroxicam), concentraţia
plasmatică maximă se atinge mult mai repede cu Flamexin (în 30 – 60 minute ), compara tiv cu
piroxicam administrat pe cale orală (cu o medie de 2 ore) şi piroxicam administrat pe cale rectală (6-7
ore ).
Timpul de înjumătăţire ş i K
el nu diferă comparativ cu cele ale piroxicamului, deoarece complexarea cu
β -ciclodextrină influenţează numai absorbţia nu şi cinetica eliminării.
Pentru toate formele farmaceutice de Flamexin şi piroxicam, excreţia urinară a substanţei active după
72 ore este de aproximativ 10% din doza administrată.
După administrarea orală a complexului, nu a fost detectată în urină sau plasmă β -ciclodextrina
nemodificată. β -ciclodextrina este metabolizată în colon de microflora bacteriană în dextrină liniară,
maltoză şi glucoză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
DL
50 (şobolani): 298 mg/kg (oral); > 214 mg/kg (rectal)
DL
50 (şoarec e): 167 mg/kg (oral)
DL
50 cobai): 270 mg/kg (oral)
DL
50 (iepur e): 232 mg/kg (oral)
Toxicitate după doze repetate pe termen mediu
Maimuţ ă (28 de zile, oral): 1.2 – 4.0 mg şi zi bine tolerat; 12 -36 mg pe zi: apariţia leziunilor gastrice,
semnificative doar la doza maximă.
Cobai (14 zile, rectal): 4 mg/kg şi zi, tolerabilitate locală bună, simptome de anemie, creşterea ureei.
Toxicitate după doze repetate pe termen lung
Şobolan (26 săptămâni, oral): 0.6 mg/kg şi zi, bine tolerat, 1.9 şi 6.0 mg/kg şi zi: semne de toxicitate
gastrică şi renală. După 8 săptămâni, anemia, leucocitoza, neutrofilia şi leziunile renale şi gas tro-
enterice au dispărut.
Maimuţe (26 săptămâni, oral): 1.2 mg/kg şi zi: tolerabilitate foarte bună; 4.0 şi 12.0 mg/kg şi zi semne
slabe şi moderate de toxicitate renală, trecătoare la doze mici.
Teratogenitate şi toxicitate fetală
Studii efectuale la anu mite animale (iepure şi şobolan) au arătat că nu prezintă toxicitate embrio –
fetală, efecte asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere şi sarcinii.
Mutagenitate
Testele in vitro şi in vivo nu au arătat acţiune mutagenă sau carcinogenă sau interferenţă cu sistemul
imun.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lacto ză monohidrat
Crospovidonă
Amidon glicolat de sodiu
D ioxi d de siliciu coloidal hidratat
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
8
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC -PVDC / Al – lac PVDC a câte 10 comprimate.
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC / Al – lac PVDC a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC / Al – lac PVDC a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Chies i Farmaceutici SpA
Via Palermo, 26/A -Via S. Leonardo, 96, Parma, Italia
8. NUMERELELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7146/2006/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei, Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2008
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flamexin, 20 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine piroxicam 20 mg sub formă de piroxicam betadex 191,2 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 102, 80 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate hexagonale, de culoare galben pal, cu linie mediană pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Piroxicam este indicat pentru ameliorarea simptomelor de osteoartrită, poliartrită reumatoidă sa u
spondilită anchilozantă.
Dacă este indicat un AINS, piroxicam nu este o opţiune de primă intenţie terapeutică, datorită
profilului de siguranţă (vezi pct. 4.2, 4.3. şi 4.4).
Decizia de a prescrie piroxicam trebuie să fie luată în funcţie de evaluarea r iscului global al fiecărui
pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrar e
Prescrierea tratamentului cu piroxicam trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în evaluarea
diagnosticului şi tratamentului pacienţilor cu boli reumatice inflamatorii sau degenerative.
Doza maximă zilnică recomandată este de 20 mg .
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor. Beneficiul şi tolerabilitatea tratamentului trebuie
reevaluate în decurs de 14 zile. Dacă se consideră necesară continuarea tratamentului, acesta va fi
reevaluat frecvent.
Deoarece a fost demonstrată asocierea piroxicamului cu un risc crescut de complicaţii gastro -
intestinale, trebuie luată în considerare necesitatea terapiei asociate cu medicamente gastro -protectoare
(de exemplu: misoprostol sau inhibitori de pompă protonică), în special pentru pacienţii în vârstă.
Se administrează la sfârşitul mesei, cu multă apă.
2
4.3 Contraindicaţii
- antecedente de ulceraţii, hemoragii sau perforaţii gastro -intestinale;
- a ntecedente de tulburări gastro -intestinale care predispun la tulburări hemoragice, cum sunt
colita ulcerativă, boala Chron, cancerul gastro- intestinal sau diverticulita;
- pacienţi cu ulcer peptic activ, tulburări gastro- intestinale inflamatorii sau hemoragii gastrointestinale;
- utilizarea concomitentă cu alte AINS, inclusiv AINS COX -2 selective şi acid acetilsalicilic în doze
analgezice;
- utilizarea concomitentă cu medicamente an ticoagulante;
- a ntecedente de reacţie alergică gravă de orice tip, în special reacţii cutanate, cum sunt eritemul
polimorf, sindromul Stevens -Johnson, necroliza epidermică toxică;
- hipersensibilitate la substanţa activă, reacţii cutanate anterioare (indi ferent de severitate) la
piroxicam , alte AINS şi alte medicamente sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă hepatică severă,
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă cardiacă severă;
- copii şi adolescenţi;
- sarcină (trimestru III) şi alăptare.
Există un potenţia l de sensibilitate încrucişată provocată de acidul acetilsalicilic sau alt antiinflamator
nesteroidian, de aceea Flamexin nu trebuie administrat pacienţilor cu antecedente de astm bronşic,
rinite, edem angioneurotic sau urticarie, determinate de acidul acetilsalicilic sau alt antiinflamator
nesteroidian;
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utili zarea celei mai scurte perioade necesare
controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Beneficiul clinic şi tolerabilitatea trebuie reevaluate periodic, iar tratamentul trebuie imediat
întrerupt la prima apariţie a reacţiilor cutanate sau a evenimentelor gastro- intestinale relevante.
Efecte gastro -intestinale, risc de ulceraţii, hemor agii şi perforaţii gastro-intestinale.
AINS, inclusiv piroxicam, pot determina evenimente gastro- intestinale grave, inclusiv hemoragii,
ulceraţii şi perforarea stomacului, intestinului subţire sau intestinului gros, care pot fi fatale. Aceste
evenimente ad verse grave pot să apară în orice moment, cu sau fără simptome de avertizare, la
pacienţi trataţi cu AINS.
Expunerea la AINS cu durată de acţiune lungă sau scurtă poate avea un risc crescut de evenimente
gastro -intestinale grave. Date din studiile observaţionale sugerează faptul că piroxicamul poate fi
asociat cu un risc mare de toxicitate gastro -intestinală gravă, comparativ cu alte AINS.
Pacienţii cu factori semnificativi de risc pentru evenimente gastro -intestinale grave trebuie trataţi cu
piroxicam doa r după evaluare atentă (vezi pct 4.3 şi mai jos).
Trebuie luată în considerare cu atenţie posibilitatea necesităţii terapiei asociate cu medicamente
gastro -protectoare (de exemplu: misoprostol sau inhibitori de pompă protonică) (vezi pct. 4.2).
Complicaţi i gastro-intestinale grave
Identificarea persoanelor cu risc
Riscul de a avea complicaţii gastro -intestinale grave creşte cu vârsta. Vârsta peste 70 de ani se
asociază cu un risc mare de apariţie a complicaţiilor. Trebuie evitată administrarea la pacienţi cu
vârsta mai mare de 80 de ani.
Pacienţii care utilizează concomitent corticosteroizi pe cale orală, inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) sau antiagregante plachetare, cum este acidul acetilsalicilic în doze mici, au un
risc crescut de complicaţii gastro -intestinale grave (vezi mai jos şi pct. 4.5). Similar altor AINS,
trebuie luată în considerare utilizarea piroxicam în asociere cu medicamente protectoare gastrice (de
exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei protonice) la pacienţi cu risc.
3
Pacienţii şi medicii trebuie să fie atenţi la semnele şi simptomele de ulceraţii şi/sau hemoragii
gastrointestinale în timpul tratamentului cu piroxicam.
Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze orice simptom abdominal nou sau neobişnuit în timpul
tratamentului cu piroxicam. Dacă este suspectată o complicaţie gastro -intestinală în timpul
tratamentului, administrarea de piroxicam trebuie înteruptă imediat şi trebuie luate în considerare o
evaluare clinică suplimentară şi tratamentul adecvat.
R eacţii cutanate
În asociere cu utilizarea AINS au fost raportate foarte rar reacţii adverse grave, câteva fatale,
inclusiv dermatita exfoliativă, sindromul Stevens -Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Date din studiile observaţionale sug erează faptul că utilizarea piroxicam poate fi asociată cu un
risc mai mare de reacţii cutanate grave decât alte AINS non -oxicamice. Pacienţii prezintă cel mai
mare risc de apariţie al acestor reacţii la începutul tratamentului, debutul reacţiei apărând în
majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul cu piroxicam trebuie întrerupt la prima
apariţie a eritemului cutanat, leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţi i cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că
tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct mio cardic sau accident vascular cerebral). Datele existente
sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru piroxicam.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
piroxicam numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apar iţia de boli
cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Similar altor medicamente cu acelaşi tip de acţiune, unii pacienţi au prezentat valori crescute ale uree
sanguine , care nu au depăşit o anumită val oare în timpul tratamentelor prelungite. Aceste valori au
revenit la normal după întreruperea tratamentului.
Se recomandă monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat şi a timpului de protrombină la
pacienţii aflaţi în terapie concomitentă cu an ticoagulante cu derivaţi de dicumarol.
Medicamentul, similar altor antiinflamatoare nesteroidiene, reduce agregarea trombocitară şi
prelungeşte timpul de coagulare; acestea trebuie luate în considerare când se fac teste sanguine sau
pacienţii sunt trataţi cu antiagregante plachetare.
Deoarece au observate modificări oftalmologice în timpul terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene,
se recomandă controale periodice în timpul tratamentelor prelungite.
Deoarece comprimatele conţin lactoză pacienţii cu afe cţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.4 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor AINS, tre buie evitată utilizarea piroxicamului în asociere cu acidul acetilsalicilic sau
utilizarea concomitentă cu alte AINS, inclusiv alte formulări de piroxicam, deoarece nu există date
adecvate care să demonstrează că asemenea asocieri determină o îmbunătăţire mai mare decât cea
obţinută doar cu piroxicam; în plus, posibilitatea de apariţie a reacţiilor adverse este crescută (vezi
4
pct. 4.4). Studiile la om au demonstrat că utilizarea concomitentă a piroxicamului si acidului
acetilsalicilic reduce concentraţia pl asmatică de piroxicam la aproximativ 80% din valoarea normală.
Corticosteroizi: risc crescut de ulceraţii sau hemoragii gastro -intestinale (vezi pct. 4.4)
Medicamente anticoagulante: AINS, inclusiv piroxicam, pot intensifica efectul medicamentelor
anticoag ulante, cum ar fi warfarina. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a
piroxicamului cu anticoagulante, cum este warfarina (vezi pct. 4.3).
Antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): risc crescut de
hemo ragii gastro -intestinale (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de litiu cu un antiinflamator nesteroidian creşte concentraţia plasmatică a
litiului la valori toxice (se va controla litemia şi se va adapta doza).
Fixarea de proteinele plasmatice este mare şi de aceea poate influenţa legarea de proteinele plasmatice
a altor medicamente.
Absorbţia piroxicamului este uşor crescută după administrarea cimetidinei. Oricum, această creştere
nu s -a dovedit a fi clinic semnificativă.
Există alte interacţiuni p osibile: medicamentul poate reduce eficacitatea diureticelor, şi probabil a
antihipertensivelor.
În cazul administrării concomitente a medicamentelor care conţin potasiu sau a diureticelor care pot
determina retenţie de potasiu, există un risc suplimentar de creştere a concentraţiilor plasmatice de
potasiu (hipekalemie) cu potenţial letal.
Metotrexat: c reşte toxicitatea hematologică a metotrexatului prin scăderea clearence- ului renal (se va
face control hematologic).
Digoxină: creşte concentraţia plasmatică a acesteia şi riscul toxic.
Beta -blocante adrenergice: reduce efectul antihipertensiv al acestora.
Ciclosporină: creşte riscul nefrotoxicităţii.
Trombolitice: creşte riscul hemoragic.
Zidovudină: creşte toxicitatea acesteia favorizând apariţia anemiei severe (se va face control
hematologic la 8 şi 15 zile).
A se evita consumul de alcool etilic.
Poate reduce eficacitatea dispozitivelor uterine.
Nu se recomandă administrarea concomitenă a antiinflamatoarelor nesteroidiene cu chinolone.
4.6 Sarcina şi alăpt area
Nu s -au observat efecte teratogene după admini strarea piroxicamului la femeia gravidă.
Utilizarea în timpul sarcinii poate provoca efecte toxice cardio -circulatorii, pulmonare şi renal e la făt
(hipertensiune pulmonară, închiderea prematură a canalului arterial, insuficienţă renală). De asemenea,
prelungeşte timpul de sângerare la mamă şi la făt.
Aceste fenomene sunt comune tuturor inhibitoarelor sintezei de prostaglandine şi impun evita rea lor în
ultimul trimestru de sarcină.
Dacă este absolut necesar se va administra numai în primele 5 luni ale sarcinii cu prudenţă şi numai la
indicaţia medicului.
Piroxicamul se excretă în cantităţi mici în laptele matern, iar experimental inhibă lacta ţia. De aceea, se
evită administrarea în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Medicamentul poate altera starea de alertă corticală până la a compromite capacitatea de a conduce
autovehicule sau de a efectua activităţi care necesită reflexe rapide.
4.8 Reacţii adverse
Investigaţii diagnostice: în literatura de specialitate sunt menţionate cazuri rare de pozitivare a
anticorpilor antinucleari la pacienţii cărora li s -a administrat piroxicam.
5
Tulburări cardiace: reacţiile adverse raportate în asociere cu tratamentul cu AINS au fost edemul şi
insuficienţa cardiacă. Rar, s -au raportat palpitaţii.
Tulburări hematologice şi limfatice: a fost observată s căderea hemoglobine i şi hematocritului, fără a fi
asociată cu sângerări gastro -intestinale evidente. Au fost raportate: anemie, trombocitopenie şi purpură
non- trombocitopenică (Henoch- Schoenlein), leucopenie şi eozinofilie. Rar, au fost raportate: anemie
aplastică şi anemie hemolitică. Rar a fost raportat epistaxis.
Tulburări ale sistemului nervos: rar, au fost raportate ameţeli, cefalee, somnolenţă, parestezii.
Tulburări oculare: rar, s -au raportat edem palpebral, vedere înceţoşată şi iritaţie oculară.
Oftalmoscopia de rutină şi examinarea cu lampa cu fantă nu au evidenţiat modificări oculare.
Tulburări acustice şi vestibulare: poate să apară tinitus. R ar, a fost raportată apariţia vertijului,
tulburări de auz.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: rar au fost raportate dispnee.
Tulburări ga stro-intestinale: simptomele gastro -intestinale sunt reacţiile adverse cel mai frecvent
întâlnite, dar în marea lor majoritate nu influenţează evoluţia tratamentului. Acestea includ: stomatită,
anorexie, durere epigastrică, gastrită, greaţă , vărsături, constipaţie, disconfort abdominal, flatulenţă,
diaree, durere abdominală şi indigestie. S -au raportat cazuri rare de pancreatită.
S -au raportat ulceraţii gastro -duodenale, hemoragii şi perforaţii gastro- intestinale (incluzând
hematemeză şi melenă), rar, cu ev oluţie letală.
Examinarea obiectivă a aspectului mucoasei gastrice şi a sângelui pierdut în intestin a demonstrat
faptul că administrarea zilnică a unei doze de 20 mg piroxicam, în priză unică sau fracţionat, produce
efecte iritative la nivelul tractulu i gastro-intestinal mai puţin semnificative decât acidul acetilsalicilic.
Administrarea pe termen lung a unei doze zilnice de 20 mg piroxicam sau mai mari, se asociază cu un
risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse gastro -intestinale, care pot să apa ră şi la doze mai mici de
piroxicam (vezi pct. 4.2).
Tulburări renale şi de căi urinare: rar, au fost raportate nefrită interstiţială, sindrom nefrotic,
insuficienţă renală şi necroză papilară renală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţi i cutanate şi prurit. Rar, au fost raportate onicoliză
şi alopecie. Mai puţin frecvent, a apărut fotosensibilitatea. Similar altor AINS, pot să apară, în cazuri
rare, necroliza epidermică toxică (boala Lyell) şi sindromul Stevens -Johnson. Rar, au fost rapo rtate
erupţii veziculo -buloase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hipoglicemie, hiperglicemie, creşterea sau scăderea greutăţii.
Tulburări vasculare: hipertensiunea arterială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: stare generală de rău.
Tulburări ale sistemului imunitar: rar, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cum sunt anafilaxia,
bronhospasmul, urticaria/edem angioneurotic, vasculita şi boala serului.
Tulburări hepatobiliare: au fost observate modificări ale diferiţi lor parametri ai funcţiei hepatice.
Similar altor AINS, la unii pacienţi pot să apară valori serice crescute ale transaminazelor în timpul
tratamentului cu piroxicam. Au fost raportate reacţiile adverse hepatice severe, inclusiv icter şi cazuri
de hepatită cu evoluţie letală. Deşi astfel de reacţii adverse sunt rare, dacă valorile anormale ale
testelor hepatice persistă sau se agravează, dacă valorile anormale ale testelor funcţiei hepatice persistă
sau se agravează, dacă apar semne clinice şi simptome ale unei boli hepatice sau dacă apar manifestări
sistemice (de exemplu eozinofilie, erupţii cutanate etc.) administrarea piroxicamului trebuie întreruptă.
6
Tulburări psihice: rar, au fost raportate insomnie, depresie, nervozitate, halucinaţii, modificări
comportamentale, coşmaruri, confuzie mentală.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
tromboti ce arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
În cazul supradozării Flamexin se recomandă întreruperea administrării şi instituirea tratamentului
simptomatic adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sistemul musculo -sche letic; antiinflamatoare şi antireumatice
nesteroidiene, oxicami, codul ATC: M01AC01
Flamexin este o nouă formulare a piroxicamului, în care substanţa activă formează un complex cu β -
ciclodextrină. β -ciclodextrina este un un oligozaharid ciclic obţinut din amidon prin hidroliză
enzimatică. Datorită structurii sale chimice, β -ciclodextrina poate forma complexe de incluziune
(‘încapsulare moleculară’) cu diverse medicament e, îmbunătăţind unele din proprietăţile acestora, cum
ar fi solubilitatea, stabilitatea şi biodisponibilitatea.
Piroxicam - β-ciclodextrina este foarte solubil în apă şi este absorbit complet de 2 ori mai rapid decât
piroxicamul după administrarea orală s au rectală.
Solubilitatea îm bunătăţită determină creşterea concentraţiei plasmatice a piroxicamului, ceea ce
înseamnă că se atinge concentraţia plasmatică maximă foarte repede, fapt manifestat clinic prin
instalarea mai rapidă şi mai intensă a efectelor t erapeutice.
Prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică a Flamexin implică administrarea o dată pe zi,
comparativ cu piroxicamul. Datorită acestor proprietăţi farmacodinamice şi farmacocinetice, Flamexin
este indicat pentu durerile mari reumatice şi/s au boli inflamatorii cu afectarea funcţionalităţii normale
a aparatului locomotor la care este necesară obţinerea rapidă şi intensă a efectului terapeutic.
Î n testul edemului indus la nivelul labei de şobolan, Flamexin a avut un efect antiinflamator mai
puternic decât piroxicamul, în primele ore după administrare a fost de 2- 3 ori mai activ decât
piroxicamul administrat pe cale orală sau rectală
Activitatea analgezică a fost determinată la şoarece folosind testul de inducere cu fenilchinolonă; la 5
minute după tratament, s -a obţinut un efect inhibitor maxim de 99% cu Flamexin şi 78% cu piroxicam.
Valorile indicelui terapeutic pentru Flamexin şi piroxicam au fost calculate comparând efectele
antiinflamatoare, folosind ca modele standard tes tul edemului indus la nivelul labei de şobolan şi testul
gastro -iritant.
Flamexin administrat pe cale orală a avut un indice terapeutic de 2,65 ori mai mare decât piroxicamul
administrat oral; indicele terapeutic al Flamexinului administrat rectal a fost de 2,31 ori mai mare
decât Flamexin administrat pe cale orală.
Tolerabilitatea gastro -intestinală îmbunătăţită a Flamexin a fost confirmată la om în 3 studii dublu- orb
controlate, în care cantitatea de sânge di n materiile fecale a fost determinat ă folosind metoda marcării
cu Cr
51 a eritrocitelor . În timpul acestor studi i, durata tratamentul ui a fost de 28 de zile. Două dintre
studii au arătat o pierdere de sînge din materiile fecale mai mică cu Flamexin la sfârşitul perioadei de 4
săptămâni, în timp ce al treilea studiu a arăt at o tendinţă similară.
Într -un alt studiu, a fost comparată tolerabilitatea gastrică a Flamexin, indometacin şi placebo după
administrare pe o perioadă de 14 zile, fiind evaluată şi diferenţa de potenţial gastric. Flamexin a
determinat mai puţine efecte asupra acestui parametru decât piroxicam sau indometacin, cu o directă
proporţionalitate între diferenţa de potenţial gastric maximă şi scorurile endoscopice.
Î n concluzie, Flamexin prezintă un raport al activităţii farmacodinamice şi toxicităţii gastrice f avorabil
comparativ cu piroxicam.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală sau rectală a Flamexin, se absoarbe numai substanţa activă (piroxicam), nu
întreg complexul.
Studiile la voluntari sănătoşi au demonstrat că la doze echivalente ( 20 mg piroxicam), concentraţia
plasmatică maximă se atinge mult mai repede cu Flamexin (în 30 – 60 minute ), compara tiv cu
piroxicam administrat pe cale orală (cu o medie de 2 ore) şi piroxicam administrat pe cale rectală (6-7
ore ).
Timpul de înjumătăţire ş i K
el nu diferă comparativ cu cele ale piroxicamului, deoarece complexarea cu
β -ciclodextrină influenţează numai absorbţia nu şi cinetica eliminării.
Pentru toate formele farmaceutice de Flamexin şi piroxicam, excreţia urinară a substanţei active după
72 ore este de aproximativ 10% din doza administrată.
După administrarea orală a complexului, nu a fost detectată în urină sau plasmă β -ciclodextrina
nemodificată. β -ciclodextrina este metabolizată în colon de microflora bacteriană în dextrină liniară,
maltoză şi glucoză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
DL
50 (şobolani): 298 mg/kg (oral); > 214 mg/kg (rectal)
DL
50 (şoarec e): 167 mg/kg (oral)
DL
50 cobai): 270 mg/kg (oral)
DL
50 (iepur e): 232 mg/kg (oral)
Toxicitate după doze repetate pe termen mediu
Maimuţ ă (28 de zile, oral): 1.2 – 4.0 mg şi zi bine tolerat; 12 -36 mg pe zi: apariţia leziunilor gastrice,
semnificative doar la doza maximă.
Cobai (14 zile, rectal): 4 mg/kg şi zi, tolerabilitate locală bună, simptome de anemie, creşterea ureei.
Toxicitate după doze repetate pe termen lung
Şobolan (26 săptămâni, oral): 0.6 mg/kg şi zi, bine tolerat, 1.9 şi 6.0 mg/kg şi zi: semne de toxicitate
gastrică şi renală. După 8 săptămâni, anemia, leucocitoza, neutrofilia şi leziunile renale şi gas tro-
enterice au dispărut.
Maimuţe (26 săptămâni, oral): 1.2 mg/kg şi zi: tolerabilitate foarte bună; 4.0 şi 12.0 mg/kg şi zi semne
slabe şi moderate de toxicitate renală, trecătoare la doze mici.
Teratogenitate şi toxicitate fetală
Studii efectuale la anu mite animale (iepure şi şobolan) au arătat că nu prezintă toxicitate embrio –
fetală, efecte asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere şi sarcinii.
Mutagenitate
Testele in vitro şi in vivo nu au arătat acţiune mutagenă sau carcinogenă sau interferenţă cu sistemul
imun.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lacto ză monohidrat
Crospovidonă
Amidon glicolat de sodiu
D ioxi d de siliciu coloidal hidratat
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
8
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC -PVDC / Al – lac PVDC a câte 10 comprimate.
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC / Al – lac PVDC a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC / Al – lac PVDC a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Chies i Farmaceutici SpA
Via Palermo, 26/A -Via S. Leonardo, 96, Parma, Italia
8. NUMERELELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7146/2006/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei, Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2008
