CLOPIXOL DEPOT 200 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopixol Depot 200 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine decanoat de zuclopentixol 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, uleioasă, galben-deschis, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul de întreţinere la pacienţi adulţi cu schizofrenie şi alte psihoze, în special cele cu simptome
cum sunt halucinaţii, iluzii şi tulburări de gândire însoţite de agitaţie, nelinişte, ostilitate şi agresivitate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Dozajul şi intervalul dintre injecţii trebuie individualizate în funcţie de starea pacientului pentru a se
obţine supresia maximă a simptomelor psihotice cu minimum de reacţii adverse.
Decanoat de zuclopentixol 200 mg/ml
În tratamentul de întreţinere intervalul dozelor este cuprins, obişnuit, între 200 – 400 mg (1-2 ml) la
intervale de 2 – 4 săptămâni.
Pentru unii pacienţi pot fi necesare doze mai mari sau scurtarea intervalului între doze. Pentru
injectarea unui volum mai mare de 2 ml doza trebuie fracţionată şi administrată în două locuri diferite.
Dacă sunt necesare volume mai mari de 2-3 ml din soluţia cu concentraţia de 200 mg/ml, este
preferabilă utilizarea soluţiei cu concentraţie mai mare (decanoat de zuclopentixol 500 mg/ml).
În cazul în care se trece de la zuclopentixol oral sau zuclopenthixol acetat intramuscular la tratament
de întreţinere cu zuclopentixol decanoat trebuie avută în vedere următoarea schemă de dozaj:
1) Trecerea de la zuclopentixol oral la zuclopentixol decanoat
2
Doza orală uzuală zilnică de zuclopentixol exprimată în mg pe zi este echivalentă cu de 8 ori doza de
decanoat exprimată în mg administrată la fiecare 2 săptămâni.
Doza orală uzuală zilnică de zuclopentixol exprimată în mg pe zi este echivalentă cu de 16 ori doza de
decanoat exprimată în mg administrată la fiecare 4 săptămâni.
Zuclopenthixol oral trebuie continuat în prima săptămână după prima injectare, dar în doză redusă.
2)Trecerea de la zuclopenthixol acetat la zuclopenthixol decanoat
Concomitent cu ultima injecţie de zuclopenthixol acetat (100 mg) trebuie injectat intramuscular
200 - 400 mg (1-2 ml) zuclopenthixol decanoat 200 mg/ml; administrarea de zuclopenthixol decanoat
se repetă la intervale de 2 săptămâni. Pot fi necesare doze mai mari sau intervale de timp mai scurte.
Zuclopenthixol acetat şi zuclopenthixol decanoat pot fi amestecate în aceeaşi seringă şi administrate în
injecţie unică (co-injectare).
Pacienţilor trataţi anterior cu alte medicamente de tip depot trebuie să li se administreze o doză de 200
mg zuclopentixol decanoat echivalentă cu 25 mg decanoat de flufenazină, 40 mg decanoat de cis(Z)-
flupentixol sau 50 mg decanoat de haloperidol.
Dozele ulterioare de zuclopentixol decanoat şi intervalul dintre injecţii trebuie ajustate în funcţie de
răspunsul pacientului.
Pacienţi în vârstă
Pacienţii în vârstă trebuie trataţi cu doza minimă.
Copii
La copii, nu se recomandă utilizarea Clopixol Depot datorită lipsei experienţei clinice.
Insuficienţă renală
Clopixol Depot poate fi administrat în doze uzuale pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se stabilească dozele cu atenţie şi, dacă este posibil, să
li se determine concentraţia plasmatică.
Mod de administrare
Clopixol Depot se administrează prin injecţie intramusculară în cadranul supero-extern din regiunea
gluteală. Volumele de injecţie care depăşesc 2 ml trebuie fracţionate în două locuri de administrare.
Tolerabilitatea locală a medicamentului este bună.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la zuclopentixol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Stare de şoc-colaps, afectarea stării de conştienţăde diferite etiologii (de exemplu, intoxicaţie acută cu
alcool etilic, barbiturice sau opiacee), comă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar oricărui neuroleptic în timpul tratamentului există posibilitatea apariţiei sindromului
neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară, tulburări ale stării de conştienţă, instabilitatea
sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agenţii cu potenţă mai mare. Pacienţii cu
sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic şi substanţe opioide
prezintă risc letal crescut.
3
Tratament: se întrerupere administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale. Poate fi utilă administrarea de dantrolen şi bromocriptină.
Simptomele pot persista mai mult de o săptămână după întreruperea neurolepticelor orale şi uneori,
perioade mai mari când sunt asociate cu formele depot ale medicamentului.
Similar altor medicamente neuroleptice, decanoatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu sindrom cerebral organic, convulsii şi boli hepatice în stadii avansate.
Aşa cum se cunoaşte în cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol decanoat poate modifica
răspunsul organismului la insulină şi glucoză, necesitând ajustarea dozelor de medicamente în cadrul
terapiei antidiabetice.
Pacienţii cu terapie de lungă durată, în special cei trataţi cu doze mari de medicament, trebuie
monitorizaţi atent şi evaluaţi periodic pentru a decide dacă li se pot reduce dozele de întreţinere.
Similar altor medicamente aparţinând grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixol decanoat
poate determina prelungirea intervalului QT.
Persistenţa intervalului QT prelungit poate creşte riscul aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixol
decanoat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie
sau predispoziţie genetică) şi pacienţilor cu antecedente de tulburări cardiovasculare, de exemplu, QT
prelungit, bradicardie semnificativă (< 50 bătăi pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienţă
cardiacă decompensată sau aritmie cardiacă. Administrarea concomitentă cu alte antipsihotice trebuie
evitată (vezi pct. 4.5)
Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezinţă un risc dobândit pentru tromboembolism
venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în
timpul tratamentului cu zuclopentixol decanoat şi trebuie luate măsuri preventive.
Leucopenia, neutropenia şi agranulocitoza au fost raportate în legătură cu antipsihoticele, inclusiv cu
flupentixol decanoat.
Antipsihoticele depot cu acţiune prelungită trebuie utilizate cu precauţie în combinaţie cu alte
medicamente cunoscute pentru potenţialul mielosupresiv, deoarece acestea nu pot fi eliminate rapid
din organism în stări când acest lucru ar fi necesar.
Pacienţi în vârstă
Accident vascular cerebral
În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţi cu demenţă, cărora li s-au administrat
antipsihotice atipice a fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului reacţiilor adverse
cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate
fi exclus şi în cazul administrării altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienţi. Zuclopentixol
decanoat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidente vasculare
cerebrale.
Cresterea mortalităţii la pacienţii în vârstă cu dementă
Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu dementă care sunt trataţi cu
antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt tratati cu
antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisă a gradului de risc şi cauzele
creşterii riscului sunt necunoscute.
Zuclopentixol decanoat nu are indicaţie aprobată pentru a trata tulburările de comportament din
demenţă,
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care necesită precauţie
Zuclopentixol decanoat poate creşte efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor şi al altor
substanţe deprimante ale SNC
Neurolepticele pot creşte sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv
al guanetidinei şi al altor medicamente cu acţiune similară este redus.
Administrarea concomitentă a neuroleptice cu litiu creşte riscul neurotoxic.
Antidepresive triciclice şi neurolepticele îşi inhibă reciproc metabolizarea.
Zuclopentixol decanoat poate scădea efectul levodopa si al medicamentelor adrenergice.
Utilizarea concomitentă de metoclopramidă şi piperazină creşte riscul tulburărilor extrapiramidale
Deoarece zuclopentixol este metabolizat parţial prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă
cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate determina reducerea clearance-ului
zuclopentixolului.
Prelungirea intervalului QT în timpul cu tratamentului cu antipsihotice poate fi exacerbată prin
administrarea concomitentă a altor medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului
QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată.
Clasele relevante includ:
- clasa I şi III antiaritmice (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă);
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazină);
- unele macrolide (de exemplu eritromicină);
- unele antihistaminice (de exemplu: terfenadină, astemizol);
- unele chinolone (de exemplu: gatifloxacină, moxifloxacină).
Lista de mai sus nu este completă şi trebuie evitate alte medicamente care determină creşterea
semnificativă a intervalului QT (de exemplu: cisapridă, litiu).
Medicamentele care determină tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele
tiazidice (hipokaliemie) şi medicamentele care determină creşterea concentraţiei plasmatice a
zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precauţie, deoarece pot creşte riscul prelungirii
intervalului QT şi apariţiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Zuclopentixol decanoat nu trebuie administrat în timpul sarcinii exceptând cazurile în care beneficiul
terapeutic matern aşteptat depăşeşte riscul teoretic fetal.
La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv zuclopentixol decanoat) în
trimestrul al III-lea de sarcină pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau
simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat
simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă,
tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
5
Alăptarea
Deoarece zuclopentixolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici, este puţin probabilsă afecteze
sugarul în cazul administrării dozelor terapeutice. Doza ingerată de sugar reprezintă sub 1% din doza
administrată mamei (exprimată în mg/kg). Alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu
zuclopentixol dacă se consideră că este importantă pentru starea clinică a pacientei, dar se recomandă
supravegherea sugarului, în special după primele 4 săptămâni de la naştere.
Fertilitatea
La om, s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus,
disfuncţii erectile şi tulburări de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra
funcţiei sexuale şi fertilităţii la femei şi/sau bărbaţi.
Dacă apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfuncţii
sexuale, trebuie laută în coniderare reducere dozei (dacă se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste
efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului.
Administrarea de zuclopentixol la şobolani masculi şi femele a fost asociată cu o uşoară întârziere la
împerechere. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat
tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopixol Depot este un medicament cu efect sedativ. Pacienţii care urmează un tratament cu
medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburări de atenţie sau de concentrare trebuie avertizaţi
despre posibilitatea afectării capacităţii lor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse
sunt mai pronunţate în faza iniţială a tratamentului şi scad în intensitate în timpul continuării acestuia.
Pot să apară reacţii de tip extrapiramidal, în special în timpul primelor zile după injectarea
medicamentului sau la începutul tratamentului. În majoritatea cazurilor aceste reacţii adverse pot fi
controlate prin scăderea dozei şi/sau prin administrarea medicamentelor antiparkinsoniene.
Administrarea de rutină, în scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandată.
Medicamentele antiparkinsoniene nu ameliorează diskinezia tardivă, ci o pot agrava aceste simptome.
Se recomandă reducerea dozei sau, dacă este posibil, întreruperea terapiei. În cazul akatisiei
persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul.
Frecvenţa reacţiilor adverse este prezentată conform datelor din literatura de specialitate şi din
raportările spontane:
Frecvenţă este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Afecţiuni hematologice şi
limfatice Rare Trombocitopenie, neutropenie,
leucopenie, agranulocitoză.
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare
Reacţii de hipersensibilitate, reacţii
anafilactice.
Tulburări endocrine Rare Hiperprolactinemie.
Tulburări metabolice şi de Frecvente Apetit alimentar crescut, greutate
6
nutriţie corporală crescută.
Mai puţin
frecvente Apetit alimentar scăzut, greutate
corporală scăzută.
Rare Hiperglicemie, afectarea toleranţei
la glucoză, hiperlipidemie.
Tulburări psihice Frecvente Insomnie, depresie, anxietate,
nervozitate, vise anormale, agitaţie,
libidou scăzut.
Mai puţin
frecvente Apatie, coşmaruri, libidou crescut,
stare de confuzie.
Tulburări ale sistemului
nervos Foarte
frecvente Somnolenţă, akatisie, hiperkinezie,
hipokinezie.
Frecvente Tremor, distonie, hipertonie,
ameţeli, cefalee, parestezie,
tulburări de atenţie, amnezie, mers
anormal.
Mai puţin
frecvente
către rare Diskinezie tardivă, hiperreflexie,
diskinezie, parkinsonism, sincopă,
ataxie, tulburări de vorbire,
hipotonie, convulsii, migrenă.
Foarte rare Sindrom neuroleptic malign.
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de acomodare, vedere
anormală.
Mai puţin
frecvente Crize oculogire, midriază.
Tulburări la nivelul aparatului
auditiv şi cel labirintic. Frecvente Vertij.
Mai puţin
frecvente Hiperacuzie, tinitus.
Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie, palpitaţii.
Rare Electrocardiogramă: interval QT
prelungit.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială, bufeuri.
Foarte rare Tromoembolism venos
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Congestie nazală, dispnee.
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente Xerostomie
Frecvente Hipersecreţie salivară, constipaţie,
vărsături, dispepsie, diaree.
Mai puţin
frecvente Durere abdominală, greaţă,
flatulenţă.
Tulburări hepato-biliare Mai puţin
frecvente Teste funcţionale hepatice
anormale.
Foarte rare Hepatită colestatică, icter.
7
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Hiperhidroză, prurit.
Mai puţin
frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, reacţii
de fotosensibilizare, tulburări de
pigmentare, seboree, dermatită,
purpură.
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mialgie.
Mai puţin
frecvente Rigiditate musculară, trismus,
torticolis.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Tulburări de micţiune, retenţie
urinară, poliurie.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală
de rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie,
reacţie la locul de administrare.
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerperală şi
perinatală Necunoscută Sindrom de întrerupere la nou-
născut (vezi pct 4.6)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin
frecvente Tulburări de ejaculare, disfuncţie
erectilă, tulburări ale orgasmului la
femei, uscăciune la nivelul
mucoasei vulvo-vaginale.
Rare Ginecomastie, galactoree,
amenoree, priapism.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală
de rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie,
reacţie la locul de administrare.
Similar altor medicamente din clasa terapeutică a antipsihoticelor, au fost raportate în legătură cu
administrarea de zuclopentixolul decanoat: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii
ventriculare-fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor şi moarte subită
inexplicabilă (vezi pct. 4.4).
Întreruperea bruscă a administrării zuclopentixolului decanoat poate determina simptome ale
sindromului de întrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greaţă, vărsături, anorexie, diaree,
rinoree, transpiraţii, mialgii, parestezie, insomnie, nelinişte, anxietate şi agitaţie. Pacienţii pot, de
asemenea, să prezinte vertij, senzaţii alternative de cald-rece şi tremor. În general, simptomele apar
după 1-4 zile de la întrerupere şi dispar în decurs de 7-14 zile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Având în vedere modul de administrare, este puţin probabil să se producă simptome de supradozaj.
8
Simptomatologie
Somnolenţă‚ comă, simptome extrapiramidale, convulsii, şoc, hipertermie sau hipotermie.
În cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat:
modificări de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac şi aritmii ventriculare.
Tratament
Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie instituite măsuri pentru
susţinerea aparatului respirator şi cardiovascular. Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizată, deoarece
în această situaţie poate accentua hipotensiunea arterială. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam şi
tulburările de mişcare cu biperiden.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Neuroleptice (antipsihotice) codul ATC: N05AF05.
Mecanism de acţiune
Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor.
Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor
dopaminergici, dar este posibil să contribuie şi blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamină). In
vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atât pentru receptorii dopaminergici D
1 cât şi pentru D2,
precum şi pentru receptorii alfa
1-adrenergici şi 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici
muscarinici. De asemenea, are afinitate slabă pentru receptorii histaminergici (H
1) şi nu are activitate
de blocare pentru receptorii alfa
2-adrenergici.
In vivo, afinitatea de legare de receptorii D
2 este mai puternică decât cea pentru receptorii D1.
Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent în toate studiile de comportament privind activitatea
neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelaţie între modelele
testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D
2 in vitro şi media dozelor antipsihotice orale zilnice.
Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creşte prolactinemia.
Studii farmacologice au demonstrat clar că decanoatul de zuclopentixol decanoat în soluţie uleioasă are un
efect neuroleptic prelungit, iar cantitatea de medicament necesară pentru a menţine un anumit efect pe o
perioadă mai lungă de timp este considerabil mai mică în cazul administrării formelor depot decât pentru
administrarea zilnică orală. În ceea ce priveşte uzul clinic, aceste rezultate din studiile farmacologice pot
indica obţinerea unui efect neuroleptic prelungit fără sedare cu preparatele retard. În plus, riscul de
interferare cu anestezicele poate fi redus.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În clinică, decanoatul de zuclopentixol este indicat pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu
psihoze cronice.S-au obţinut rezultate pozitive şi în tratamentul pacienţilor cu handicap mintal
hiperactivi şi agresivi.
Decanoatul de zuclopentixol induce o sedare tranzitorie dependentă de doză. Totuşi, dacă pacientul
este trecut la tratament de întreţinere cu decanoat de zuclopentixol de la tratamentul oral sau
intramuscular cu acetat de zuclopentixol, sedarea nu va fi o problemă. Toleranţa la efectul sedativ
nespecific se dezvoltă rapid.
Decanoatul de zuclopentixol este util mai ales pacienţilor care subt ostili, suspicioşi, agitaţi şi
agresivi.
9
Decanoatul de zuclopentixol permite continuarea tratamentului, în special la pacienţii care nu sunt
complianţi in respectarea tratamentului oral prescris. Astfel, decanoatul de zuclopentixol previne
recăderile frecvente datorate necomplianţei pacienţilor la medicaţia orală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Prin esterificarea zuclopentixolului cu acid decanoic, acesta este transformat în decanoat de
zuclopentixol, care are un caracter lipofil pronunţat. Injectat intramuscular sub formă de soluţie
uleioasă, esterul difuzează lent din faza uleioasă în faza apoasă a organismului unde este rapid
hidrolizat eliberând substanţa activă, zuclopentixolul.
După injectare intramusculară, concentraţia plasmatică maximă se realizează în decurs de 3-7 zile.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (care reflectă eliberarea din preparatul depot) este de
aproximativ 3 săptămâni‚ astfel încât concentraţia constantă, la starea de echilibru este atinsă după
aproximativ 3 luni de administrări repetate.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie (V
d)β este de aproximativ 20 l/kg.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 – 99%.
Biotransformare
Metabolizarea zuclopentixolului are trei căi principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul
catenei laterale şi glucurono-conjugarea. Metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic
Zuclopentixolul are o concentraţie mai mare decât metaboliţii săi în creier şi alte ţesuturi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T
½ β) este de aproximativ 20 ore şi clearance-ul
sistemic mediu (Cl
s) este de aproximativ 0,86 1/min.
Zuclopentixolul este excretat în principal prin fecale, dar este prezent în mică măsură (aproximativ
10%) şi în urină. Numai aproximativ 0,1% din doză este excretată nemodificată în urină, ceea ce arată
că încărcarea renală este neglijabilă.
La mamele care alăptează, zuclopentixolul este excretat în cantităţi mici în lapte. La femeile tratate cu
preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, înaintea administrării următoare, media
raportului concentraţiei în laptele matern/concentraţie plasmatică a fost de aproximativ 0,29.
Linearitate
Cinetica este liniară. Media concentraţiei serice la starea de echilibru înainte de administrarea dozei
următoare corespunzând administrării a 200 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 2 săptămâni
este de aproximativ 10 ng/ml (25 nmol/l).
Pacienţi în vârstă
Parametrii farmacocinetici sunt practic independenţi de vârsta pacienţilor.
Insuficienţă renală
Pe baza parametrilor eliminării menţionaţi mai sus se poate aprecia că reducerea funcţiei renale nu va
avea mare influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienţi.
Polimorfism
10
Un studiu in vivo a arătat că o parte din căile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al
oxidării sparteinei/debrisochinei (CYP2D6).
Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie
Se recomandă ca valoarea concentraţiei plasmatice minime (înainte de injecţie) să fie de 2,8–12 ng/ml
(7-30 nmol/l), iar amplitudinea fluctuaţiei concentraţiei plasmatice (maximă/minimă) < 2,5 pentru
tratamentul de întreţinere la pacienţii cu schizofrenie cu un grad mic până la moderat de severitate a
bolii. Din punct de vedere farmacocinetic administrarea unei doze de 200 mg decanoat de
zuclopentixol la intervale de 2 săptămâni sau de 400 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 4
săptămâni este echivalentă cu o doză orală zilnică de 25 mg zuclopentixol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Zuclopentixolul are toxicitate acută mică.
Toxicitate cronică
În studiile de toxicitate cronică nu au fost demonstrate efecte toxice la dozele terapeutice de
zuclopentixol.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu pe trei generaţii la şobolani, a fost observată o întârziere în împerechere. După
împerechere, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost
administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte embriotoxice
sau teratogene.Într-un studiu efectuat în perioada peri- sau postnatală la şobolani, administrarea
dozelor de 5 şi 15 mg/kg şi zi au determinat creşterea mortalităţii natale, reducerea supravieţuirii
puilor şi întârzierea dezvoltării acestora. Semnificaţia clinică a acestor date nu este clară şi este posibil
ca efectul asupra puilor să fie datorat neglijenţei mamelor expuse la doze toxice de zuclopentixol.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Zuclopentixolul nu are potenţial mutagen sau carcinogen.
Într-un studiu la şobolan privind oncogenitatea administrarea unei doze de 30 mg/kg şi zi timp de 2
ani, a determinat creşteri uşoare ale frecvenţei adenocarcinomului mamar, adenomului şi carcinomului
insular pancreatic la femele şi carcinomului parafolicular tiroidian. Creşterea uşoară a frecvenţei
acestor tumori este frecventă pentru antagoniştii D
2 care cresc secreţia de prolactină când sunt
administraţi la şobolani. Datorită diferenţelor fiziologice între şobolani şi om privitor la prolactina
semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară, dar se acceptă că nu este previzibil un risc
carcinogen pentru pacienţi.
Toxicitate locală
Se observă afectare locală musculară după injectarea soluţiei apoase de neuroleptice, inclusiv de
zuclopentixol. Afectarea muşchiului după injectarea soluţiei apoase este mai mare decât după
injectarea unei soluţii uleioase de acetat de zuclopentixol şi de decanoat de zuclopentixol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trigliceride cu lanţ mediu
6.2 Incompatibilităţi
11
Decanoatul de zuclopentixol poate fi amestecat numai cu acetatul de zuclopentixol care se dizolvă, de
asemenea, în trigliceride cu lanţ mediu.
Decanoatul de zuclopentixol nu trebuie amestecat cu alte forme depot pe bază de ulei de susan care
produc modificări nete ale proprietăţilor farmacocinetice ale produselor respective sau cu alte
preparate injectabile.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se păstra fiolele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole incolore (sticlă tip I) a 1 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 fiole a 1 ml soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9, DK-2500 Valby
Danemarca
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1846/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopixol Depot 200 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine decanoat de zuclopentixol 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, uleioasă, galben-deschis, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul de întreţinere la pacienţi adulţi cu schizofrenie şi alte psihoze, în special cele cu simptome
cum sunt halucinaţii, iluzii şi tulburări de gândire însoţite de agitaţie, nelinişte, ostilitate şi agresivitate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Dozajul şi intervalul dintre injecţii trebuie individualizate în funcţie de starea pacientului pentru a se
obţine supresia maximă a simptomelor psihotice cu minimum de reacţii adverse.
Decanoat de zuclopentixol 200 mg/ml
În tratamentul de întreţinere intervalul dozelor este cuprins, obişnuit, între 200 – 400 mg (1-2 ml) la
intervale de 2 – 4 săptămâni.
Pentru unii pacienţi pot fi necesare doze mai mari sau scurtarea intervalului între doze. Pentru
injectarea unui volum mai mare de 2 ml doza trebuie fracţionată şi administrată în două locuri diferite.
Dacă sunt necesare volume mai mari de 2-3 ml din soluţia cu concentraţia de 200 mg/ml, este
preferabilă utilizarea soluţiei cu concentraţie mai mare (decanoat de zuclopentixol 500 mg/ml).
În cazul în care se trece de la zuclopentixol oral sau zuclopenthixol acetat intramuscular la tratament
de întreţinere cu zuclopentixol decanoat trebuie avută în vedere următoarea schemă de dozaj:
1) Trecerea de la zuclopentixol oral la zuclopentixol decanoat
2
Doza orală uzuală zilnică de zuclopentixol exprimată în mg pe zi este echivalentă cu de 8 ori doza de
decanoat exprimată în mg administrată la fiecare 2 săptămâni.
Doza orală uzuală zilnică de zuclopentixol exprimată în mg pe zi este echivalentă cu de 16 ori doza de
decanoat exprimată în mg administrată la fiecare 4 săptămâni.
Zuclopenthixol oral trebuie continuat în prima săptămână după prima injectare, dar în doză redusă.
2)Trecerea de la zuclopenthixol acetat la zuclopenthixol decanoat
Concomitent cu ultima injecţie de zuclopenthixol acetat (100 mg) trebuie injectat intramuscular
200 - 400 mg (1-2 ml) zuclopenthixol decanoat 200 mg/ml; administrarea de zuclopenthixol decanoat
se repetă la intervale de 2 săptămâni. Pot fi necesare doze mai mari sau intervale de timp mai scurte.
Zuclopenthixol acetat şi zuclopenthixol decanoat pot fi amestecate în aceeaşi seringă şi administrate în
injecţie unică (co-injectare).
Pacienţilor trataţi anterior cu alte medicamente de tip depot trebuie să li se administreze o doză de 200
mg zuclopentixol decanoat echivalentă cu 25 mg decanoat de flufenazină, 40 mg decanoat de cis(Z)-
flupentixol sau 50 mg decanoat de haloperidol.
Dozele ulterioare de zuclopentixol decanoat şi intervalul dintre injecţii trebuie ajustate în funcţie de
răspunsul pacientului.
Pacienţi în vârstă
Pacienţii în vârstă trebuie trataţi cu doza minimă.
Copii
La copii, nu se recomandă utilizarea Clopixol Depot datorită lipsei experienţei clinice.
Insuficienţă renală
Clopixol Depot poate fi administrat în doze uzuale pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se stabilească dozele cu atenţie şi, dacă este posibil, să
li se determine concentraţia plasmatică.
Mod de administrare
Clopixol Depot se administrează prin injecţie intramusculară în cadranul supero-extern din regiunea
gluteală. Volumele de injecţie care depăşesc 2 ml trebuie fracţionate în două locuri de administrare.
Tolerabilitatea locală a medicamentului este bună.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la zuclopentixol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Stare de şoc-colaps, afectarea stării de conştienţăde diferite etiologii (de exemplu, intoxicaţie acută cu
alcool etilic, barbiturice sau opiacee), comă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar oricărui neuroleptic în timpul tratamentului există posibilitatea apariţiei sindromului
neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară, tulburări ale stării de conştienţă, instabilitatea
sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agenţii cu potenţă mai mare. Pacienţii cu
sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic şi substanţe opioide
prezintă risc letal crescut.
3
Tratament: se întrerupere administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale. Poate fi utilă administrarea de dantrolen şi bromocriptină.
Simptomele pot persista mai mult de o săptămână după întreruperea neurolepticelor orale şi uneori,
perioade mai mari când sunt asociate cu formele depot ale medicamentului.
Similar altor medicamente neuroleptice, decanoatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu sindrom cerebral organic, convulsii şi boli hepatice în stadii avansate.
Aşa cum se cunoaşte în cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol decanoat poate modifica
răspunsul organismului la insulină şi glucoză, necesitând ajustarea dozelor de medicamente în cadrul
terapiei antidiabetice.
Pacienţii cu terapie de lungă durată, în special cei trataţi cu doze mari de medicament, trebuie
monitorizaţi atent şi evaluaţi periodic pentru a decide dacă li se pot reduce dozele de întreţinere.
Similar altor medicamente aparţinând grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixol decanoat
poate determina prelungirea intervalului QT.
Persistenţa intervalului QT prelungit poate creşte riscul aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixol
decanoat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie
sau predispoziţie genetică) şi pacienţilor cu antecedente de tulburări cardiovasculare, de exemplu, QT
prelungit, bradicardie semnificativă (< 50 bătăi pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienţă
cardiacă decompensată sau aritmie cardiacă. Administrarea concomitentă cu alte antipsihotice trebuie
evitată (vezi pct. 4.5)
Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice adesea prezinţă un risc dobândit pentru tromboembolism
venos, toţi factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificaţi înainte şi în
timpul tratamentului cu zuclopentixol decanoat şi trebuie luate măsuri preventive.
Leucopenia, neutropenia şi agranulocitoza au fost raportate în legătură cu antipsihoticele, inclusiv cu
flupentixol decanoat.
Antipsihoticele depot cu acţiune prelungită trebuie utilizate cu precauţie în combinaţie cu alte
medicamente cunoscute pentru potenţialul mielosupresiv, deoarece acestea nu pot fi eliminate rapid
din organism în stări când acest lucru ar fi necesar.
Pacienţi în vârstă
Accident vascular cerebral
În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţi cu demenţă, cărora li s-au administrat
antipsihotice atipice a fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului reacţiilor adverse
cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate
fi exclus şi în cazul administrării altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienţi. Zuclopentixol
decanoat trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidente vasculare
cerebrale.
Cresterea mortalităţii la pacienţii în vârstă cu dementă
Date din două studii observaţionale arată că pacienţii vârstnici cu dementă care sunt trataţi cu
antipsihotice prezintă un risc uşor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt tratati cu
antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisă a gradului de risc şi cauzele
creşterii riscului sunt necunoscute.
Zuclopentixol decanoat nu are indicaţie aprobată pentru a trata tulburările de comportament din
demenţă,
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care necesită precauţie
Zuclopentixol decanoat poate creşte efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor şi al altor
substanţe deprimante ale SNC
Neurolepticele pot creşte sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv
al guanetidinei şi al altor medicamente cu acţiune similară este redus.
Administrarea concomitentă a neuroleptice cu litiu creşte riscul neurotoxic.
Antidepresive triciclice şi neurolepticele îşi inhibă reciproc metabolizarea.
Zuclopentixol decanoat poate scădea efectul levodopa si al medicamentelor adrenergice.
Utilizarea concomitentă de metoclopramidă şi piperazină creşte riscul tulburărilor extrapiramidale
Deoarece zuclopentixol este metabolizat parţial prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă
cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate determina reducerea clearance-ului
zuclopentixolului.
Prelungirea intervalului QT în timpul cu tratamentului cu antipsihotice poate fi exacerbată prin
administrarea concomitentă a altor medicamente care determină creşterea semnificativă a intervalului
QT. Administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie evitată.
Clasele relevante includ:
- clasa I şi III antiaritmice (de exemplu: chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă);
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazină);
- unele macrolide (de exemplu eritromicină);
- unele antihistaminice (de exemplu: terfenadină, astemizol);
- unele chinolone (de exemplu: gatifloxacină, moxifloxacină).
Lista de mai sus nu este completă şi trebuie evitate alte medicamente care determină creşterea
semnificativă a intervalului QT (de exemplu: cisapridă, litiu).
Medicamentele care determină tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele
tiazidice (hipokaliemie) şi medicamentele care determină creşterea concentraţiei plasmatice a
zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precauţie, deoarece pot creşte riscul prelungirii
intervalului QT şi apariţiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Zuclopentixol decanoat nu trebuie administrat în timpul sarcinii exceptând cazurile în care beneficiul
terapeutic matern aşteptat depăşeşte riscul teoretic fetal.
La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv zuclopentixol decanoat) în
trimestrul al III-lea de sarcină pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau
simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat
simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă,
tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
5
Alăptarea
Deoarece zuclopentixolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici, este puţin probabilsă afecteze
sugarul în cazul administrării dozelor terapeutice. Doza ingerată de sugar reprezintă sub 1% din doza
administrată mamei (exprimată în mg/kg). Alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu
zuclopentixol dacă se consideră că este importantă pentru starea clinică a pacientei, dar se recomandă
supravegherea sugarului, în special după primele 4 săptămâni de la naştere.
Fertilitatea
La om, s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus,
disfuncţii erectile şi tulburări de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra
funcţiei sexuale şi fertilităţii la femei şi/sau bărbaţi.
Dacă apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfuncţii
sexuale, trebuie laută în coniderare reducere dozei (dacă se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste
efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului.
Administrarea de zuclopentixol la şobolani masculi şi femele a fost asociată cu o uşoară întârziere la
împerechere. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost administrat în alimente, s-au observat
tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopixol Depot este un medicament cu efect sedativ. Pacienţii care urmează un tratament cu
medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburări de atenţie sau de concentrare trebuie avertizaţi
despre posibilitatea afectării capacităţii lor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse
sunt mai pronunţate în faza iniţială a tratamentului şi scad în intensitate în timpul continuării acestuia.
Pot să apară reacţii de tip extrapiramidal, în special în timpul primelor zile după injectarea
medicamentului sau la începutul tratamentului. În majoritatea cazurilor aceste reacţii adverse pot fi
controlate prin scăderea dozei şi/sau prin administrarea medicamentelor antiparkinsoniene.
Administrarea de rutină, în scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandată.
Medicamentele antiparkinsoniene nu ameliorează diskinezia tardivă, ci o pot agrava aceste simptome.
Se recomandă reducerea dozei sau, dacă este posibil, întreruperea terapiei. În cazul akatisiei
persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul.
Frecvenţa reacţiilor adverse este prezentată conform datelor din literatura de specialitate şi din
raportările spontane:
Frecvenţă este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Afecţiuni hematologice şi
limfatice Rare Trombocitopenie, neutropenie,
leucopenie, agranulocitoză.
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare
Reacţii de hipersensibilitate, reacţii
anafilactice.
Tulburări endocrine Rare Hiperprolactinemie.
Tulburări metabolice şi de Frecvente Apetit alimentar crescut, greutate
6
nutriţie corporală crescută.
Mai puţin
frecvente Apetit alimentar scăzut, greutate
corporală scăzută.
Rare Hiperglicemie, afectarea toleranţei
la glucoză, hiperlipidemie.
Tulburări psihice Frecvente Insomnie, depresie, anxietate,
nervozitate, vise anormale, agitaţie,
libidou scăzut.
Mai puţin
frecvente Apatie, coşmaruri, libidou crescut,
stare de confuzie.
Tulburări ale sistemului
nervos Foarte
frecvente Somnolenţă, akatisie, hiperkinezie,
hipokinezie.
Frecvente Tremor, distonie, hipertonie,
ameţeli, cefalee, parestezie,
tulburări de atenţie, amnezie, mers
anormal.
Mai puţin
frecvente
către rare Diskinezie tardivă, hiperreflexie,
diskinezie, parkinsonism, sincopă,
ataxie, tulburări de vorbire,
hipotonie, convulsii, migrenă.
Foarte rare Sindrom neuroleptic malign.
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de acomodare, vedere
anormală.
Mai puţin
frecvente Crize oculogire, midriază.
Tulburări la nivelul aparatului
auditiv şi cel labirintic. Frecvente Vertij.
Mai puţin
frecvente Hiperacuzie, tinitus.
Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie, palpitaţii.
Rare Electrocardiogramă: interval QT
prelungit.
Tulburări vasculare Mai puţin
frecvente Hipotensiune arterială, bufeuri.
Foarte rare Tromoembolism venos
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Congestie nazală, dispnee.
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente Xerostomie
Frecvente Hipersecreţie salivară, constipaţie,
vărsături, dispepsie, diaree.
Mai puţin
frecvente Durere abdominală, greaţă,
flatulenţă.
Tulburări hepato-biliare Mai puţin
frecvente Teste funcţionale hepatice
anormale.
Foarte rare Hepatită colestatică, icter.
7
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente Hiperhidroză, prurit.
Mai puţin
frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, reacţii
de fotosensibilizare, tulburări de
pigmentare, seboree, dermatită,
purpură.
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mialgie.
Mai puţin
frecvente Rigiditate musculară, trismus,
torticolis.
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Tulburări de micţiune, retenţie
urinară, poliurie.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală
de rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie,
reacţie la locul de administrare.
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerperală şi
perinatală Necunoscută Sindrom de întrerupere la nou-
născut (vezi pct 4.6)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Mai puţin
frecvente Tulburări de ejaculare, disfuncţie
erectilă, tulburări ale orgasmului la
femei, uscăciune la nivelul
mucoasei vulvo-vaginale.
Rare Ginecomastie, galactoree,
amenoree, priapism.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Astenie, fatigabilitate, stare generală
de rău, durere.
Mai puţin
frecvente Sete, hipotermie, hipertermie,
reacţie la locul de administrare.
Similar altor medicamente din clasa terapeutică a antipsihoticelor, au fost raportate în legătură cu
administrarea de zuclopentixolul decanoat: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii
ventriculare-fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, torsada vârfurilor şi moarte subită
inexplicabilă (vezi pct. 4.4).
Întreruperea bruscă a administrării zuclopentixolului decanoat poate determina simptome ale
sindromului de întrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greaţă, vărsături, anorexie, diaree,
rinoree, transpiraţii, mialgii, parestezie, insomnie, nelinişte, anxietate şi agitaţie. Pacienţii pot, de
asemenea, să prezinte vertij, senzaţii alternative de cald-rece şi tremor. În general, simptomele apar
după 1-4 zile de la întrerupere şi dispar în decurs de 7-14 zile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Având în vedere modul de administrare, este puţin probabil să se producă simptome de supradozaj.
8
Simptomatologie
Somnolenţă‚ comă, simptome extrapiramidale, convulsii, şoc, hipertermie sau hipotermie.
În cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat:
modificări de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, stop cardiac şi aritmii ventriculare.
Tratament
Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie instituite măsuri pentru
susţinerea aparatului respirator şi cardiovascular. Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizată, deoarece
în această situaţie poate accentua hipotensiunea arterială. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam şi
tulburările de mişcare cu biperiden.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Neuroleptice (antipsihotice) codul ATC: N05AF05.
Mecanism de acţiune
Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor.
Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor
dopaminergici, dar este posibil să contribuie şi blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamină). In
vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atât pentru receptorii dopaminergici D
1 cât şi pentru D2,
precum şi pentru receptorii alfa
1-adrenergici şi 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici
muscarinici. De asemenea, are afinitate slabă pentru receptorii histaminergici (H
1) şi nu are activitate
de blocare pentru receptorii alfa
2-adrenergici.
In vivo, afinitatea de legare de receptorii D
2 este mai puternică decât cea pentru receptorii D1.
Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent în toate studiile de comportament privind activitatea
neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelaţie între modelele
testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D
2 in vitro şi media dozelor antipsihotice orale zilnice.
Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creşte prolactinemia.
Studii farmacologice au demonstrat clar că decanoatul de zuclopentixol decanoat în soluţie uleioasă are un
efect neuroleptic prelungit, iar cantitatea de medicament necesară pentru a menţine un anumit efect pe o
perioadă mai lungă de timp este considerabil mai mică în cazul administrării formelor depot decât pentru
administrarea zilnică orală. În ceea ce priveşte uzul clinic, aceste rezultate din studiile farmacologice pot
indica obţinerea unui efect neuroleptic prelungit fără sedare cu preparatele retard. În plus, riscul de
interferare cu anestezicele poate fi redus.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În clinică, decanoatul de zuclopentixol este indicat pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu
psihoze cronice.S-au obţinut rezultate pozitive şi în tratamentul pacienţilor cu handicap mintal
hiperactivi şi agresivi.
Decanoatul de zuclopentixol induce o sedare tranzitorie dependentă de doză. Totuşi, dacă pacientul
este trecut la tratament de întreţinere cu decanoat de zuclopentixol de la tratamentul oral sau
intramuscular cu acetat de zuclopentixol, sedarea nu va fi o problemă. Toleranţa la efectul sedativ
nespecific se dezvoltă rapid.
Decanoatul de zuclopentixol este util mai ales pacienţilor care subt ostili, suspicioşi, agitaţi şi
agresivi.
9
Decanoatul de zuclopentixol permite continuarea tratamentului, în special la pacienţii care nu sunt
complianţi in respectarea tratamentului oral prescris. Astfel, decanoatul de zuclopentixol previne
recăderile frecvente datorate necomplianţei pacienţilor la medicaţia orală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Prin esterificarea zuclopentixolului cu acid decanoic, acesta este transformat în decanoat de
zuclopentixol, care are un caracter lipofil pronunţat. Injectat intramuscular sub formă de soluţie
uleioasă, esterul difuzează lent din faza uleioasă în faza apoasă a organismului unde este rapid
hidrolizat eliberând substanţa activă, zuclopentixolul.
După injectare intramusculară, concentraţia plasmatică maximă se realizează în decurs de 3-7 zile.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie (care reflectă eliberarea din preparatul depot) este de
aproximativ 3 săptămâni‚ astfel încât concentraţia constantă, la starea de echilibru este atinsă după
aproximativ 3 luni de administrări repetate.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie (V
d)β este de aproximativ 20 l/kg.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 – 99%.
Biotransformare
Metabolizarea zuclopentixolului are trei căi principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul
catenei laterale şi glucurono-conjugarea. Metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic
Zuclopentixolul are o concentraţie mai mare decât metaboliţii săi în creier şi alte ţesuturi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T
½ β) este de aproximativ 20 ore şi clearance-ul
sistemic mediu (Cl
s) este de aproximativ 0,86 1/min.
Zuclopentixolul este excretat în principal prin fecale, dar este prezent în mică măsură (aproximativ
10%) şi în urină. Numai aproximativ 0,1% din doză este excretată nemodificată în urină, ceea ce arată
că încărcarea renală este neglijabilă.
La mamele care alăptează, zuclopentixolul este excretat în cantităţi mici în lapte. La femeile tratate cu
preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, înaintea administrării următoare, media
raportului concentraţiei în laptele matern/concentraţie plasmatică a fost de aproximativ 0,29.
Linearitate
Cinetica este liniară. Media concentraţiei serice la starea de echilibru înainte de administrarea dozei
următoare corespunzând administrării a 200 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 2 săptămâni
este de aproximativ 10 ng/ml (25 nmol/l).
Pacienţi în vârstă
Parametrii farmacocinetici sunt practic independenţi de vârsta pacienţilor.
Insuficienţă renală
Pe baza parametrilor eliminării menţionaţi mai sus se poate aprecia că reducerea funcţiei renale nu va
avea mare influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienţi.
Polimorfism
10
Un studiu in vivo a arătat că o parte din căile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al
oxidării sparteinei/debrisochinei (CYP2D6).
Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie
Se recomandă ca valoarea concentraţiei plasmatice minime (înainte de injecţie) să fie de 2,8–12 ng/ml
(7-30 nmol/l), iar amplitudinea fluctuaţiei concentraţiei plasmatice (maximă/minimă) < 2,5 pentru
tratamentul de întreţinere la pacienţii cu schizofrenie cu un grad mic până la moderat de severitate a
bolii. Din punct de vedere farmacocinetic administrarea unei doze de 200 mg decanoat de
zuclopentixol la intervale de 2 săptămâni sau de 400 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 4
săptămâni este echivalentă cu o doză orală zilnică de 25 mg zuclopentixol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Zuclopentixolul are toxicitate acută mică.
Toxicitate cronică
În studiile de toxicitate cronică nu au fost demonstrate efecte toxice la dozele terapeutice de
zuclopentixol.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu pe trei generaţii la şobolani, a fost observată o întârziere în împerechere. După
împerechere, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un experiment în care zuclopentixol a fost
administrat în alimente, s-au observat tulburări la împerechere şi procent redus de concepţie.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte embriotoxice
sau teratogene.Într-un studiu efectuat în perioada peri- sau postnatală la şobolani, administrarea
dozelor de 5 şi 15 mg/kg şi zi au determinat creşterea mortalităţii natale, reducerea supravieţuirii
puilor şi întârzierea dezvoltării acestora. Semnificaţia clinică a acestor date nu este clară şi este posibil
ca efectul asupra puilor să fie datorat neglijenţei mamelor expuse la doze toxice de zuclopentixol.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Zuclopentixolul nu are potenţial mutagen sau carcinogen.
Într-un studiu la şobolan privind oncogenitatea administrarea unei doze de 30 mg/kg şi zi timp de 2
ani, a determinat creşteri uşoare ale frecvenţei adenocarcinomului mamar, adenomului şi carcinomului
insular pancreatic la femele şi carcinomului parafolicular tiroidian. Creşterea uşoară a frecvenţei
acestor tumori este frecventă pentru antagoniştii D
2 care cresc secreţia de prolactină când sunt
administraţi la şobolani. Datorită diferenţelor fiziologice între şobolani şi om privitor la prolactina
semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară, dar se acceptă că nu este previzibil un risc
carcinogen pentru pacienţi.
Toxicitate locală
Se observă afectare locală musculară după injectarea soluţiei apoase de neuroleptice, inclusiv de
zuclopentixol. Afectarea muşchiului după injectarea soluţiei apoase este mai mare decât după
injectarea unei soluţii uleioase de acetat de zuclopentixol şi de decanoat de zuclopentixol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trigliceride cu lanţ mediu
6.2 Incompatibilităţi
11
Decanoatul de zuclopentixol poate fi amestecat numai cu acetatul de zuclopentixol care se dizolvă, de
asemenea, în trigliceride cu lanţ mediu.
Decanoatul de zuclopentixol nu trebuie amestecat cu alte forme depot pe bază de ulei de susan care
produc modificări nete ale proprietăţilor farmacocinetice ale produselor respective sau cu alte
preparate injectabile.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se păstra fiolele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole incolore (sticlă tip I) a 1 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 fiole a 1 ml soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9, DK-2500 Valby
Danemarca
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1846/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
