MOTILIUM 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Motilium 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine domperidonă 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 54,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape crem, marcate cu
„JANSSEN” pe una dintre feţe şi cu „M/10” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Motilium este indicat pentru ameliorarea simptomelor de greaţă şi a vărsăturilor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Motilium trebuie utilizat în cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă durată necesară pentru a
controla greața și vărsăturile.
Se recomandă ca medicamentul Motilium să se administreze oral înainte de mese. Dacă este
administrat după mese, absorbția medicamentului este puțin întârziată.
Se recomandă ca pacienții să încerce să ia fiecare doză la ora programată. Dacă nu s-a luat o doză
programată, aceasta trebuie omisă, iar următoarele doze programate vor fi luate în mod normal. Nu se
va lua o doză dublă pentru a compensa o doză care nu a fost luată.
În mod obișnuit, durata maximă a tratamentului nu trebuie să depășească o săptămână.
Adulţi şi adolescenţi (ȋn vârstă de 12 ani sau mai mult, cu greutatea de 35 kg sau mai mult)
2
Un comprimat de 10 mg de cel mult trei ori pe zi, în doză maximă de 30 mg pe zi.
Nou-născuți, sugari, copii (cu vârsta sub 12 ani) și adolescenți cu greutatea sub 35 kg
Din cauza necesității de a asigura o dozare precisă, comprimatele nu sunt adecvate pentru copiii și
adolescenții cu greutate mai mică de 35 kg.
Insuficiență hepatică
Motilium este contraindicat în cazurile de insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3). Cu
toate acestea, nu este necesară modificarea dozei în cazul insuficienței hepatice ușoare (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Având în vedere că timpul de înjumătățire prin eliminare al domperidonei este prelungit în cazul
insuficienței renale severe, la administrarea repetată, numărul de doze de Motilium trebuie redus la
una sau două pe zi, în funcție de severitatea insuficienței și poate fi necesară reducerea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Domperidona este contraindicată în următoarele situaţii:
Hipersensibilitate la domperidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tumoră hipofizară secretantă de prolactină (prolactinom).
Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu prelungire existentă cunoscută a intervalelor de conducere cardiacă, în special QTc,
pacienți cu dezechilibre electrolitice semnificative sau boli cardiace adiacente, cum ar fi
insuficiență cardiacă congestivă (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitentă cu medicamentele pentru prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (indiferent de efectele de prelungire
QT ale acestora) (vezi pct. 4.5).
Acest medicament nu trebuie administrat în cazurile în care stimularea motilităţii gastrice poate fi
nocivă: hemoragie gastro-intestinală, obstrucţie mecanică sau perforaţie a tubului digestiv.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizare în timpul alăptării
Cantitatea totală de domperidonă excretată în laptele matern uman este mai mică de 7 micrograme pe
zi, în cazul administrării dozei maxime recomandate. Nu se cunosc efectele asupra sugarului. Ca
urmare, acest medicament nu este recomandat la femeile care alăptează.
Utilizare la sugari
Reacțiile adverse neurologice sunt rare (vezi pct. 4.8). Deoarece funcţiile metabolice şi bariera
hemato-encefalică nu sunt pe deplin dezvoltate în primele luni de viață există un risc mai mare de
reacții adverse neurologice la copiii mici. De aceea, la nou-născuți, sugari și copii mai mici se
recomandă ca doza să fie stabilită cu precizie și urmată cu strictețe.
Supradozarea poate provoca simptome extrapiramidale la copii, dar trebuie luate în considerare și alte
cauze.
Efecte cardiovasculare
Domperidona este asociată cu prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă. Pe parcursul
supravegherii de după punerea pe piață, au existat cazuri foarte rare de prelungire a QT și torsada
vârfurilor în cazul pacienților tratați cu domperidonă. Aceste rapoarte se refereau la pacienți cu factori
de risc intricaţi, anomalii electrolitice și tratamente concomitente, care este posibil să fi fost factori
contributivi (vezi pct. 4.8).
3
Studiile epidemiologice au arătat că domperidona a fost asociată cu un risc crescut de aritmii
ventriculare grave sau moarte subită de cauză cardiacă (vezi pct. 4.8). S-a observat un risc mai mare la
pacienții mai în vârstă de 60 de ani, pacienții care au luat doze mai mari de 30 mg și pacienții care au
luat concomitent medicamente pentru prelungirea intervalului QT sau inhibitori ai CYP3A4.
În cazul adulților, adolescenţilor și copiilor, domperidona trebuie utilizată în cea mai mică doză
eficace.
Domperidona este contraindicată în cazul pacienților cu prelungire existentă cunoscută a intervalelor
de conducere cardiacă, în special QTc, în cazul pacienților cu dezechilibre electrolitice semnificative
(hipokaliemie, hiperkaliemie, hipomagneziemie) sau bradicardie sau în cazul pacienților cu afecțiuni
cardiace preexistente, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, din cauza riscului crescut de aritmie
ventriculară (vezi pct. 4.3). Dezechilibrele electrolitice (hipokaliemia, hiperkaliemia,
hipomagneziemia) și bradicardia sunt afecțiuni care se știe că cresc riscul proaritmic.
Tratamentul cu domperidonă trebuie oprit dacă apar semne sau simptome care pot fi asociate cu
aritmia cardiacă, iar pacienții trebuie să consulte medicul.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome cardiace.
Utilizare în insuficienţa hepatică
Întrucât domperidona este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, acest medicament trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Utilizare în insuficienţa renală
Timpul de înjumătățire prin eliminare al domperidonei este prelungit în cazul insuficienței renale
severe. La administrarea repetată, numărul de doze de domperidonă trebuie redus la una sau două pe
zi, în funcție de severitatea insuficienței. Poate fi necesară și reducerea dozei.
Administrare în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea în asociere cu ketoconazol administrat oral, eritromicină sau alţi inhibitori puternici ai
CYP3A4, care determină prelungirea intervalului QTc trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de levodopa
Deşi nu se consideră necesară ajustarea dozei de levodopa, a fost observată o creștere a concentrației
plasmatice de levodopa (max 30-40%), atunci când domperidona a fost administrată concomitent cu
levodopa. Vezi pct 4.5.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Principala cale de metabolizare a domperidonei implică izoenzima CYP3A4. Datele obţinute in vitro
sugerează că administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă semnificativ această enzimă
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de domperidonă.
Risc crescut de apariție a prelungirii intervalului QT din cauza interacțiunilor farmacodinamice și/sau
farmacocinetice.
Utilizarea concomitentă a următoarelor substanțe este contraindicată
Medicamentele care determină o prelungire a intervalului QTc
- antiaritmice de clasa IA (de exemplu, disopiramidă, hidrochinidină, chinidină)
- antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, dronedaronă, ibutilidă, sotalol)
- unele antipsihotice (de exemplu, haloperidol, pimozidă, sertindol)
4
- unele antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram)
- unele antibiotice (de exemplu, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină, spiramicină)
- unele medicamente antifungice (de exemplu, pentamidină)
- unele medicamente antimalarice (mai ales halofantrină, lumefantrină)
- unele medicamente gastrointestinale (de exemplu, cisapridă, dolasetron, prucalopridă)
- unele antihistaminice (de exemplu, mechitazină, mizolastină)
- unele medicamente utilizate împotriva cancerului (de exemplu, toremifen, vandetanib,
vincamină)
- alte medicamente (de exemplu, bepridil, difemanil, metadonă)
(vezi pct. 4.3).
Inhibitori potenți ai CYP3A4 (indiferent de efectele acestora de prelungire QT), de exemplu:
- inhibitori de proteaze
- antifungice azolice sistemice
- unele macrolide (eritromicină, claritromicină și telitromicină)
(vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a următoarelor substanțe nu este recomandată
Inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu, diltiazem, verapamil și unele macrolide.
(vezi pct. 4.3)
Utilizarea concomitentă a următoarelor substanțe necesită precauție
Precauția este necesară cu medicamente care induc bradicardie și hipokaliemie, precum și cu
următoarele macrolide implicate în prelungirea intervalului QT: azitromicină și roxitromicină
(claritromicina este contraindicată, fiind un inhibitor potent al CYP3A4).
Levodopa: Creșterea concentrațiilor plasmatice ale levodopa (max 30-40%). Vezi pct 4.4.
Lista de substanțe de mai sus este reprezentativă, dar nu completă.
Studii privind interacțiunile farmacocinetice/farmacodinamice separate, in vivo, cu ketoconazol pe cale
orală sau eritromicină orală la subiecți sănătoși a confirmat o inhibare marcată a metabolismului
domperidonei la prima trecere mediată prin CYP3A4 de către aceste medicamente.
Administrând oral o combinație de 10 mg domperidonă de patru ori pe zi și ketoconazol 200 mg de
două ori pe zi a fost observată o prelungire a QTc de 9.8 msec pe parcursul perioadei de observație, cu
modificări la punctele de timp individuale variind între 1,2 la 17,5 msec. Administrând oral o
combinație de domperidonă 10 mg de patru ori pe zi și eritromicină 500 mg de trei ori pe zi, QTc
mediu peste perioada de observație a fost prelungit cu 9,9 msec, cu modificări la punctele de timp
individuale variind 1.6-14.3 ms. Atât Cmax și cât şi ASC de domperidonă la starea de echilibru au
crescut de aproximativ trei ori în fiecare dintre aceste studii de interacțiune. Ȋn aceste studii
monoterapia cu 10 mg domperidonă administrată oral de patru ori pe zi, a determinat creșteri ale QTc
de 1,6 msec (studiu ketoconazol) și 2,5 ms (studiu eritromicina), în timp ce monoterapia cu
ketoconazol (200 mg de două ori pe zi) a dus la o creștere a QTc de 3.8 și respectiv 4.9 msec, peste
perioada de observație.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
După punerea pe piaţă, sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea domperidonei la gravide.
Un studiu la şobolan a arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la administrarea unei doze mari,
toxică pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, acest
5
medicament trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă acest lucru este justificat de beneficiul
terapeutic anticipat.
Alăptarea
Domperidona este excretată în laptele matern, iar sugarii alăptați primesc mai puțin de 0,1% din doza
maternă ajustată la greutate. După expunerea prin intermediul laptelui matern, nu poate fi exclusă
apariția unor reacţii adverse, în special cardiace. Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a
întrerupe/renunța la terapia cu domperidonă trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării pentru
copil și beneficiile terapiei pentru mamă. Trebuie dat dovadă de prudență în cazul factorilor de risc de
prelungire a intervalului QTc la sugarii alăptați.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Acest medicament nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Siguranța Motilium a fost evaluată în studii clinice și în experiența după punerea pe piață. Studiile
clinice au inclus 1275 pacienți cu dispepsie, tulburări de reflux gastro-esofagian (BRGE), sindromul
de colon iritabil (SCI), greață și vărsături sau alte condiții conexe în 31 studii dublu-orb, controlate cu
placebo. Toți pacienții au avut cel puțin 15 ani și au primit cel puțin o doză de Motilium
(domperidonă). Doza zilnică totală medie a fost de 30 mg (interval 10 până la 80 mg) și durata medie
de expunere a fost de 28 zile (interval 1-28 zile). Studiile în gastropareză diabetică sau simptome
secundare chimioterapiei sau parkinsonismului au fost excluse.
Reacţiile adverse ale medicamentului sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe (clasificarea
MedDRA )
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
< 1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte rare
(<1/10000)
Frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată pe baza
datelor
disponibile)
Tulburări ale
sistemului imunitar
anafilaxie,
reacţii alergice şi
angioedem reacţii
anafilactice,
incluzând şoc
anafilactic
Tulburări endocrine creştere a
concentraţiei
plasmatice a
prolactinei
Tulburări psihice pierderea
libidoului,
anxietate agitaţie,
nervozitate
Tulburări ale
sistemului nervos
reacţii
extrapiramidale,
convulsii,
somnolenţă,
cefalee exacerbare a
sindromului
picioarelor
neliniştite la
pacienţii cu boala
Parkinson
6
Tulburări oculare
Crize oculogire
Tulburări cardiace
aritmii
ventriculare,
prelungirea
intervalului QTc,
torsada vârfurilor,
moarte subită de
cauză cardiacă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale xerostomie diaree
tulburări
gastro-
intestinale crampe
intestinale
tranzitorii
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat prurit, erupţii
cutanate
tranzitorii urticarie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
retenţie urinară
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului galactoree,
durere
mamară,
tensiune
mamară ginecomastie,
amenoree
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare astenie
Investigaţii
diagnostice
anomalii ale
testelor hepatice
Întrucât hipofiza este localizată în afara barierei hematoencefalice, domperidona poate determina
creşterea concentraţiilor plasmatice de prolactină. În cazuri rare, această hiperprolactinemie poate
determina reacţii adverse neuro-endocrine cum sunt galactoreea, ginecomastia şi amenoreea.
Aceste reacţii adverse sunt spontan şi complet reversibile la întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Reacţiile adverse extrapiramidale apar în principal la nou-născuţi şi sugari.
Alte reacţii adverse legate de sistemul nervos central sunt convulsii, agitație și somnolență, de
asemenea, foarte rare şi în principal raportate la sugari şi copii.
În 45 studii în care domperidona a fost utilizată ȋn doze mai mari, pe durată mai lungă și pentru
indicatii suplimentare, inclusiv gastropareză diabetică, frecvența evenimentelor adverse (în afară de
xerostomie) a fost considerabil mai mare. Acest lucru a fost evident mai ales pentru evenimente
previzibile farmacologic legate de creșterea prolactinei. În plus față de reacțiile enumerate mai sus au
fost de asemenea observate acatizie, galactoree, creştere mamară, umflare mamară, depresie,
hipersensibilitate, tulburări de lactație și menstruație neregulată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
7
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul a fost raportat în principal la sugari şi copii. Simptomele supradozajului pot include
agitaţie, conştienţă alterată, convulsii, somnolenţă, dezorientare şi reacţii extrapiramidale.
Tratament
În cazul unui supradozaj, trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic standard. Trebuie
efectuată monitorizarea ECG, din cauza posibilității de prelungire a intervalului QT.
Nu există antidot specific pentru domperidonă, dar în cazul unui supradozaj, pot fi utile lavajul gastric,
precum şi administrarea cărbunelui activat. Se recomandă supraveghere medicală atentă şi terapie de
susţinere a funcţiilor vitale.
Pentru controlul reacţiilor extrapiramidale pot fi utile medicamentele anticolinergice şi
antiparkinsoniene.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: propulsive, codul ATC: A03FA03.
Domperidona este un antagonist dopaminergic, cu proprietăţi antiemetice. Domperidona nu
traversează bariera hematoencefalică.
La pacienţii care utilizează domperidonă, în special la adulţi, reacţiile adverse extrapiramidale sunt
foarte rare, dar domperidona favorizează eliberarea prolactinei din glanda hipofiză. Efectul său
antiemetic se poate datora unei combinaţii de efecte periferice (gastrochinetice) şi antagonizării
receptorilor dopaminergici din zona trigger chemoreceptoare, care se află în afara barierei
hematoencefalice în area postrema. Studiile clinice la animale şi concentraţiile mici detectate la
nivelul creierului indică un efect al domperidonei asupra receptorilor dopaminergici, predominant
periferic.
Studiile la om au arătat că administrarea orală a domperidonei creşte presiunea la nivelul esofagului
inferior, îmbunătăţeşte motilitatea antro-duodenală şi accelerează golirea gastrică. Nu are efect asupra
secreţiei gastrice.
În conformitate cu reglementările ICH-E14, a fost efectuat un studiu aprofundat privind intervalul QT.
Acest studiu a cuprins un placebo, un comparator activ și un grup de control pozitiv și a fost efectuat
pe subiecți sănătoși, cu o doză maximă de domperidonă de până la 80 mg pe zi, administrată în doze
de 10 sau 20 mg de patru ori pe zi. Acest studiu a dus la descoperirea unei diferențe maxime de
interval QTc între domperidonă și placebo utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) în modificarea
față de valoarea inițială de 3,4 milisecunde pentru 20 mg de domperidonă administrată de patru ori pe
zi în ziua a patra. Intervalul de încredere bilateral de 90% (de la 1,0 la 5,9 milisecunde) nu a depășit 10
milisecunde. Nu s-a observat niciun efect asupra duratei intervalului QTc relevant clinic în acest
studiu când domperidona a fost administrată în doze de până la 80 mg/zi (adică mai mult decât dublul
dozei maxime recomandate). Cu toate acestea, două studii anterioare de interacțiune medicament-
medicament au indicat unele dovezi ale prelungirii intervalului QTc când domperidona a fost
administrată ca monoterapie (10 mg de patru ori pe zi). Cea mai mare diferență medie sincronizată a
intervalului QTcF dintre domperidonă și placebo a fost de 5,4 milisecunde (interval de încredere de
95%: de la -1,7 la 12,4) și respectiv 7,5 milisecunde (interval de încredere de 95%: de la 0,6 la 14,4).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
8
Absorbţie
Domperidona este absorbită rapid după administrarea pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime
apărând la aproximativ 1 oră după administrare. Valorile C
max și ASC ale domperidonei au crescut
proporțional cu doza în intervalul de dozare dintre 10 și 20 mg. S-a observat o acumulare de două sau
trei ori a ASC pentru domperidonă în cazul dozării repetate de patru ori pe zi (la fiecare 5 ore) a
domperidonei timp de 4 zile.
Deși biodisponibilitatea domperidonei este sporită la subiecții normali când este administrată după o
masă, pacienții cu probleme gastro-intestinale ar trebui să ia domperidona cu 15-30 de minute înainte
de masă. Aciditatea gastrică redusă împiedică absorbția domperidonei. Biodisponibilitatea orală este
scăzută de către administrarea anterioară concomitentă de cimetidină și bicarbonat de sodiu.
Distribuţie
Domperidona administrată oral nu pare să se acumuleze sau să inducă propria metabolizare;
concentraţia plasmatică maximă de 21 ng/ml la 90 de minute după două săptămâni de administrarea
orală a 30 mg domperidonă pe zi, a fost aproximativ aceeaşi cu cea de 18 ng/ml obţinută după
administrarea primei doze. Domperidona se leagă în proporţie de 91-93% de proteinele plasmatice.
Studiile de distribuţie a medicamentului marcat radioactiv efectuate la animale, au demonstrat o
distribuţie largă la nivel tisular, dar concentraţii mici la nivelul creierului. La şobolan, au fost detectate
cantităţi mici de medicament la nivelul placentei.
Metabolizare
Domperidona este metabolizată rapid şi în proporţie mare la nivel hepatic prin hidroxilare şi N-
dezalchilare. Studiile metabolice in vitro cu inhibitori utilizaţi în scop diagnostic, au arătat că CYP3A4
este o izoenzimă majoră a citocromului P-450 implicată în N-dezalchilarea domperidonei, în timp ce
CYP3A4, CYP1A2 şi CYP2E1 sunt implicate în hidroxilarea aromatică a domperidonei.
Excreţie
Eliminarea prin urină şi fecale reprezintă 31, respectiv 66% din doza orală. Proporţia de medicament
eliminat nemodificat este mică (10% din eliminarea prin materiile fecale şi aproximativ 1% din
excreţia urinară). Timpul de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală a unei doze unice este de
7-9 ore la voluntarii sănătoşi dar este prelungit la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficiență hepatică
La subiecții cu insuficiență hepatică moderată (scor Pugh între 7 și 9, clasa Child-Pugh B), valorile
ASC și C
max ale domperidonei sunt mai mari de 2,9 ori, respectiv de 1,5 ori decât la subiecții sănătoși.
Fracția liberă este crescută cu 25%, iar timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare este
prelungit de la 15 la 23 de ore. Subiecții cu insuficiență hepatică ușoară pot avea o expunere sistemică
ceva mai redusă comparativ cu subiecții sănătoși pe baza valorilor C
max și ASC, fără nicio schimbare în
fixarea proteică sau timpul terminal de înjumătățire plasmatică. Nu au fost studiați subiecți cu
insuficiență hepatică severă. Domperidona este contraindicată în cazul pacienților cu insuficiență
hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3).
Insuficiență renală
În cazul subiecților cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m2),
timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al domperidonei a crescut de la 7,4 la 20,8 ore, dar
nivelurile plasmatice ale medicamentului au fost mai mici decât la voluntarii sănătoși.
Având în vedere că doar o cantitate foarte mică de medicament nemodificat (aproximativ 1%) este
excretat prin rinichi, este puţin probabilă necesitatea ajustării unei doze unice la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Totuși, la administrarea repetată, numărul de doze trebuie redus la una sau două pe zi, în funcție de
severitatea insuficienței și poate fi necesară reducerea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
9
Studiile electrofiziologice in vitro și in vivo cu domperidonă au arătat un risc global moderat de
prelungire a intervalului QT la om. În experimentele in vitro pe celule izolate transfectate cu HERG și
pe miocite izolate de cobai, rapoartele expunerilor au fost cuprinse între 26 de ori și 47 de ori, pe baza
valorilor CI
50 care inhibă curentul prin canalele ionice prin intermediul KIr, comparativ cu
concentraţiile plasmatice ale formei libere la om după administrarea dozei zilnice maxime de 10 mg de
trei ori pe zi. Limitele de siguranță pentru prelungirea duratei potenţialului de acţiune din
experimentele in vitro pe celule cardiace izolate au depăşit de 45 de ori concentraţiile plasmatice ale
formei libere obţinute la om la doza maximă zilnică (10 mg administrate de 3 ori pe zi). Limitele de
siguranță obținute in vitro pe modele proaritmice (țesut cardiac izolat perfuzat Langendorff) au depășit
concentrațiile plasmatice obținute la om după doza maximă (10 mg administrate de 3 ori pe zi) de 9
până la 45 de ori. În cazul modelelor in vivo, nivelurile fără efecte pentru prelungirea intervalului QTc
la câine și inducerea de aritmii în cazul unui model de iepure, ambele modele fiind sensibilizate la
torsada vârfurilor, au depășit concentrațiile plasmatice libere obținute la om după doza maximă (10 mg
administrate de trei ori pe zi) de peste 22 de ori, respectiv de peste 435 de ori. În modelul de cobai
anesteziat prin infuzii intravenoase lente, nu au existat efecte asupra QTc la concentrații plasmatice
totale de 45,4 ng/ml, care sunt de trei ori mai mari decât nivelurile plasmatice totale obținute la om
după doza maximă (10 mg administrate de trei ori pe zi). Relevanța ultimului studiu pentru om în
urma expunerii la domperidonă administrată oral nu este sigură.
În prezenţa inhibării metabolismului prin intermediul CYP3A4, concentraţiile plasmatice libere ale
domperidonei pot creşte de până la 3 ori.
La doză mare, toxică pentru mamă (de peste 40 de ori mai mare decât doza recomandată la om), au
fost observate efecte teratogene la şobolan. Nu s-au observat efecte teratogene la şoarece şi la iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Amidon de cartof pregelatinizat
Povidonă K90
Stearat de magneziu
Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac
Laurilsulfat de sodiu
Film
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al cu 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2068/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Motilium 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine domperidonă 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 54,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape crem, marcate cu
„JANSSEN” pe una dintre feţe şi cu „M/10” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Motilium este indicat pentru ameliorarea simptomelor de greaţă şi a vărsăturilor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Motilium trebuie utilizat în cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă durată necesară pentru a
controla greața și vărsăturile.
Se recomandă ca medicamentul Motilium să se administreze oral înainte de mese. Dacă este
administrat după mese, absorbția medicamentului este puțin întârziată.
Se recomandă ca pacienții să încerce să ia fiecare doză la ora programată. Dacă nu s-a luat o doză
programată, aceasta trebuie omisă, iar următoarele doze programate vor fi luate în mod normal. Nu se
va lua o doză dublă pentru a compensa o doză care nu a fost luată.
În mod obișnuit, durata maximă a tratamentului nu trebuie să depășească o săptămână.
Adulţi şi adolescenţi (ȋn vârstă de 12 ani sau mai mult, cu greutatea de 35 kg sau mai mult)
2
Un comprimat de 10 mg de cel mult trei ori pe zi, în doză maximă de 30 mg pe zi.
Nou-născuți, sugari, copii (cu vârsta sub 12 ani) și adolescenți cu greutatea sub 35 kg
Din cauza necesității de a asigura o dozare precisă, comprimatele nu sunt adecvate pentru copiii și
adolescenții cu greutate mai mică de 35 kg.
Insuficiență hepatică
Motilium este contraindicat în cazurile de insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3). Cu
toate acestea, nu este necesară modificarea dozei în cazul insuficienței hepatice ușoare (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Având în vedere că timpul de înjumătățire prin eliminare al domperidonei este prelungit în cazul
insuficienței renale severe, la administrarea repetată, numărul de doze de Motilium trebuie redus la
una sau două pe zi, în funcție de severitatea insuficienței și poate fi necesară reducerea dozei.
4.3 Contraindicaţii
Domperidona este contraindicată în următoarele situaţii:
Hipersensibilitate la domperidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tumoră hipofizară secretantă de prolactină (prolactinom).
Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu prelungire existentă cunoscută a intervalelor de conducere cardiacă, în special QTc,
pacienți cu dezechilibre electrolitice semnificative sau boli cardiace adiacente, cum ar fi
insuficiență cardiacă congestivă (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitentă cu medicamentele pentru prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (indiferent de efectele de prelungire
QT ale acestora) (vezi pct. 4.5).
Acest medicament nu trebuie administrat în cazurile în care stimularea motilităţii gastrice poate fi
nocivă: hemoragie gastro-intestinală, obstrucţie mecanică sau perforaţie a tubului digestiv.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizare în timpul alăptării
Cantitatea totală de domperidonă excretată în laptele matern uman este mai mică de 7 micrograme pe
zi, în cazul administrării dozei maxime recomandate. Nu se cunosc efectele asupra sugarului. Ca
urmare, acest medicament nu este recomandat la femeile care alăptează.
Utilizare la sugari
Reacțiile adverse neurologice sunt rare (vezi pct. 4.8). Deoarece funcţiile metabolice şi bariera
hemato-encefalică nu sunt pe deplin dezvoltate în primele luni de viață există un risc mai mare de
reacții adverse neurologice la copiii mici. De aceea, la nou-născuți, sugari și copii mai mici se
recomandă ca doza să fie stabilită cu precizie și urmată cu strictețe.
Supradozarea poate provoca simptome extrapiramidale la copii, dar trebuie luate în considerare și alte
cauze.
Efecte cardiovasculare
Domperidona este asociată cu prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă. Pe parcursul
supravegherii de după punerea pe piață, au existat cazuri foarte rare de prelungire a QT și torsada
vârfurilor în cazul pacienților tratați cu domperidonă. Aceste rapoarte se refereau la pacienți cu factori
de risc intricaţi, anomalii electrolitice și tratamente concomitente, care este posibil să fi fost factori
contributivi (vezi pct. 4.8).
3
Studiile epidemiologice au arătat că domperidona a fost asociată cu un risc crescut de aritmii
ventriculare grave sau moarte subită de cauză cardiacă (vezi pct. 4.8). S-a observat un risc mai mare la
pacienții mai în vârstă de 60 de ani, pacienții care au luat doze mai mari de 30 mg și pacienții care au
luat concomitent medicamente pentru prelungirea intervalului QT sau inhibitori ai CYP3A4.
În cazul adulților, adolescenţilor și copiilor, domperidona trebuie utilizată în cea mai mică doză
eficace.
Domperidona este contraindicată în cazul pacienților cu prelungire existentă cunoscută a intervalelor
de conducere cardiacă, în special QTc, în cazul pacienților cu dezechilibre electrolitice semnificative
(hipokaliemie, hiperkaliemie, hipomagneziemie) sau bradicardie sau în cazul pacienților cu afecțiuni
cardiace preexistente, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, din cauza riscului crescut de aritmie
ventriculară (vezi pct. 4.3). Dezechilibrele electrolitice (hipokaliemia, hiperkaliemia,
hipomagneziemia) și bradicardia sunt afecțiuni care se știe că cresc riscul proaritmic.
Tratamentul cu domperidonă trebuie oprit dacă apar semne sau simptome care pot fi asociate cu
aritmia cardiacă, iar pacienții trebuie să consulte medicul.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome cardiace.
Utilizare în insuficienţa hepatică
Întrucât domperidona este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, acest medicament trebuie
utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Utilizare în insuficienţa renală
Timpul de înjumătățire prin eliminare al domperidonei este prelungit în cazul insuficienței renale
severe. La administrarea repetată, numărul de doze de domperidonă trebuie redus la una sau două pe
zi, în funcție de severitatea insuficienței. Poate fi necesară și reducerea dozei.
Administrare în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea în asociere cu ketoconazol administrat oral, eritromicină sau alţi inhibitori puternici ai
CYP3A4, care determină prelungirea intervalului QTc trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de levodopa
Deşi nu se consideră necesară ajustarea dozei de levodopa, a fost observată o creștere a concentrației
plasmatice de levodopa (max 30-40%), atunci când domperidona a fost administrată concomitent cu
levodopa. Vezi pct 4.5.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Principala cale de metabolizare a domperidonei implică izoenzima CYP3A4. Datele obţinute in vitro
sugerează că administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă semnificativ această enzimă
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de domperidonă.
Risc crescut de apariție a prelungirii intervalului QT din cauza interacțiunilor farmacodinamice și/sau
farmacocinetice.
Utilizarea concomitentă a următoarelor substanțe este contraindicată
Medicamentele care determină o prelungire a intervalului QTc
- antiaritmice de clasa IA (de exemplu, disopiramidă, hidrochinidină, chinidină)
- antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, dronedaronă, ibutilidă, sotalol)
- unele antipsihotice (de exemplu, haloperidol, pimozidă, sertindol)
4
- unele antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram)
- unele antibiotice (de exemplu, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină, spiramicină)
- unele medicamente antifungice (de exemplu, pentamidină)
- unele medicamente antimalarice (mai ales halofantrină, lumefantrină)
- unele medicamente gastrointestinale (de exemplu, cisapridă, dolasetron, prucalopridă)
- unele antihistaminice (de exemplu, mechitazină, mizolastină)
- unele medicamente utilizate împotriva cancerului (de exemplu, toremifen, vandetanib,
vincamină)
- alte medicamente (de exemplu, bepridil, difemanil, metadonă)
(vezi pct. 4.3).
Inhibitori potenți ai CYP3A4 (indiferent de efectele acestora de prelungire QT), de exemplu:
- inhibitori de proteaze
- antifungice azolice sistemice
- unele macrolide (eritromicină, claritromicină și telitromicină)
(vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a următoarelor substanțe nu este recomandată
Inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu, diltiazem, verapamil și unele macrolide.
(vezi pct. 4.3)
Utilizarea concomitentă a următoarelor substanțe necesită precauție
Precauția este necesară cu medicamente care induc bradicardie și hipokaliemie, precum și cu
următoarele macrolide implicate în prelungirea intervalului QT: azitromicină și roxitromicină
(claritromicina este contraindicată, fiind un inhibitor potent al CYP3A4).
Levodopa: Creșterea concentrațiilor plasmatice ale levodopa (max 30-40%). Vezi pct 4.4.
Lista de substanțe de mai sus este reprezentativă, dar nu completă.
Studii privind interacțiunile farmacocinetice/farmacodinamice separate, in vivo, cu ketoconazol pe cale
orală sau eritromicină orală la subiecți sănătoși a confirmat o inhibare marcată a metabolismului
domperidonei la prima trecere mediată prin CYP3A4 de către aceste medicamente.
Administrând oral o combinație de 10 mg domperidonă de patru ori pe zi și ketoconazol 200 mg de
două ori pe zi a fost observată o prelungire a QTc de 9.8 msec pe parcursul perioadei de observație, cu
modificări la punctele de timp individuale variind între 1,2 la 17,5 msec. Administrând oral o
combinație de domperidonă 10 mg de patru ori pe zi și eritromicină 500 mg de trei ori pe zi, QTc
mediu peste perioada de observație a fost prelungit cu 9,9 msec, cu modificări la punctele de timp
individuale variind 1.6-14.3 ms. Atât Cmax și cât şi ASC de domperidonă la starea de echilibru au
crescut de aproximativ trei ori în fiecare dintre aceste studii de interacțiune. Ȋn aceste studii
monoterapia cu 10 mg domperidonă administrată oral de patru ori pe zi, a determinat creșteri ale QTc
de 1,6 msec (studiu ketoconazol) și 2,5 ms (studiu eritromicina), în timp ce monoterapia cu
ketoconazol (200 mg de două ori pe zi) a dus la o creștere a QTc de 3.8 și respectiv 4.9 msec, peste
perioada de observație.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
După punerea pe piaţă, sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea domperidonei la gravide.
Un studiu la şobolan a arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la administrarea unei doze mari,
toxică pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, acest
5
medicament trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă acest lucru este justificat de beneficiul
terapeutic anticipat.
Alăptarea
Domperidona este excretată în laptele matern, iar sugarii alăptați primesc mai puțin de 0,1% din doza
maternă ajustată la greutate. După expunerea prin intermediul laptelui matern, nu poate fi exclusă
apariția unor reacţii adverse, în special cardiace. Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a
întrerupe/renunța la terapia cu domperidonă trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării pentru
copil și beneficiile terapiei pentru mamă. Trebuie dat dovadă de prudență în cazul factorilor de risc de
prelungire a intervalului QTc la sugarii alăptați.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Acest medicament nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Siguranța Motilium a fost evaluată în studii clinice și în experiența după punerea pe piață. Studiile
clinice au inclus 1275 pacienți cu dispepsie, tulburări de reflux gastro-esofagian (BRGE), sindromul
de colon iritabil (SCI), greață și vărsături sau alte condiții conexe în 31 studii dublu-orb, controlate cu
placebo. Toți pacienții au avut cel puțin 15 ani și au primit cel puțin o doză de Motilium
(domperidonă). Doza zilnică totală medie a fost de 30 mg (interval 10 până la 80 mg) și durata medie
de expunere a fost de 28 zile (interval 1-28 zile). Studiile în gastropareză diabetică sau simptome
secundare chimioterapiei sau parkinsonismului au fost excluse.
Reacţiile adverse ale medicamentului sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe (clasificarea
MedDRA )
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
< 1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte rare
(<1/10000)
Frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată pe baza
datelor
disponibile)
Tulburări ale
sistemului imunitar
anafilaxie,
reacţii alergice şi
angioedem reacţii
anafilactice,
incluzând şoc
anafilactic
Tulburări endocrine creştere a
concentraţiei
plasmatice a
prolactinei
Tulburări psihice pierderea
libidoului,
anxietate agitaţie,
nervozitate
Tulburări ale
sistemului nervos
reacţii
extrapiramidale,
convulsii,
somnolenţă,
cefalee exacerbare a
sindromului
picioarelor
neliniştite la
pacienţii cu boala
Parkinson
6
Tulburări oculare
Crize oculogire
Tulburări cardiace
aritmii
ventriculare,
prelungirea
intervalului QTc,
torsada vârfurilor,
moarte subită de
cauză cardiacă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale xerostomie diaree
tulburări
gastro-
intestinale crampe
intestinale
tranzitorii
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat prurit, erupţii
cutanate
tranzitorii urticarie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
retenţie urinară
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului galactoree,
durere
mamară,
tensiune
mamară ginecomastie,
amenoree
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare astenie
Investigaţii
diagnostice
anomalii ale
testelor hepatice
Întrucât hipofiza este localizată în afara barierei hematoencefalice, domperidona poate determina
creşterea concentraţiilor plasmatice de prolactină. În cazuri rare, această hiperprolactinemie poate
determina reacţii adverse neuro-endocrine cum sunt galactoreea, ginecomastia şi amenoreea.
Aceste reacţii adverse sunt spontan şi complet reversibile la întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Reacţiile adverse extrapiramidale apar în principal la nou-născuţi şi sugari.
Alte reacţii adverse legate de sistemul nervos central sunt convulsii, agitație și somnolență, de
asemenea, foarte rare şi în principal raportate la sugari şi copii.
În 45 studii în care domperidona a fost utilizată ȋn doze mai mari, pe durată mai lungă și pentru
indicatii suplimentare, inclusiv gastropareză diabetică, frecvența evenimentelor adverse (în afară de
xerostomie) a fost considerabil mai mare. Acest lucru a fost evident mai ales pentru evenimente
previzibile farmacologic legate de creșterea prolactinei. În plus față de reacțiile enumerate mai sus au
fost de asemenea observate acatizie, galactoree, creştere mamară, umflare mamară, depresie,
hipersensibilitate, tulburări de lactație și menstruație neregulată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
7
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul a fost raportat în principal la sugari şi copii. Simptomele supradozajului pot include
agitaţie, conştienţă alterată, convulsii, somnolenţă, dezorientare şi reacţii extrapiramidale.
Tratament
În cazul unui supradozaj, trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic standard. Trebuie
efectuată monitorizarea ECG, din cauza posibilității de prelungire a intervalului QT.
Nu există antidot specific pentru domperidonă, dar în cazul unui supradozaj, pot fi utile lavajul gastric,
precum şi administrarea cărbunelui activat. Se recomandă supraveghere medicală atentă şi terapie de
susţinere a funcţiilor vitale.
Pentru controlul reacţiilor extrapiramidale pot fi utile medicamentele anticolinergice şi
antiparkinsoniene.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: propulsive, codul ATC: A03FA03.
Domperidona este un antagonist dopaminergic, cu proprietăţi antiemetice. Domperidona nu
traversează bariera hematoencefalică.
La pacienţii care utilizează domperidonă, în special la adulţi, reacţiile adverse extrapiramidale sunt
foarte rare, dar domperidona favorizează eliberarea prolactinei din glanda hipofiză. Efectul său
antiemetic se poate datora unei combinaţii de efecte periferice (gastrochinetice) şi antagonizării
receptorilor dopaminergici din zona trigger chemoreceptoare, care se află în afara barierei
hematoencefalice în area postrema. Studiile clinice la animale şi concentraţiile mici detectate la
nivelul creierului indică un efect al domperidonei asupra receptorilor dopaminergici, predominant
periferic.
Studiile la om au arătat că administrarea orală a domperidonei creşte presiunea la nivelul esofagului
inferior, îmbunătăţeşte motilitatea antro-duodenală şi accelerează golirea gastrică. Nu are efect asupra
secreţiei gastrice.
În conformitate cu reglementările ICH-E14, a fost efectuat un studiu aprofundat privind intervalul QT.
Acest studiu a cuprins un placebo, un comparator activ și un grup de control pozitiv și a fost efectuat
pe subiecți sănătoși, cu o doză maximă de domperidonă de până la 80 mg pe zi, administrată în doze
de 10 sau 20 mg de patru ori pe zi. Acest studiu a dus la descoperirea unei diferențe maxime de
interval QTc între domperidonă și placebo utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) în modificarea
față de valoarea inițială de 3,4 milisecunde pentru 20 mg de domperidonă administrată de patru ori pe
zi în ziua a patra. Intervalul de încredere bilateral de 90% (de la 1,0 la 5,9 milisecunde) nu a depășit 10
milisecunde. Nu s-a observat niciun efect asupra duratei intervalului QTc relevant clinic în acest
studiu când domperidona a fost administrată în doze de până la 80 mg/zi (adică mai mult decât dublul
dozei maxime recomandate). Cu toate acestea, două studii anterioare de interacțiune medicament-
medicament au indicat unele dovezi ale prelungirii intervalului QTc când domperidona a fost
administrată ca monoterapie (10 mg de patru ori pe zi). Cea mai mare diferență medie sincronizată a
intervalului QTcF dintre domperidonă și placebo a fost de 5,4 milisecunde (interval de încredere de
95%: de la -1,7 la 12,4) și respectiv 7,5 milisecunde (interval de încredere de 95%: de la 0,6 la 14,4).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
8
Absorbţie
Domperidona este absorbită rapid după administrarea pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime
apărând la aproximativ 1 oră după administrare. Valorile C
max și ASC ale domperidonei au crescut
proporțional cu doza în intervalul de dozare dintre 10 și 20 mg. S-a observat o acumulare de două sau
trei ori a ASC pentru domperidonă în cazul dozării repetate de patru ori pe zi (la fiecare 5 ore) a
domperidonei timp de 4 zile.
Deși biodisponibilitatea domperidonei este sporită la subiecții normali când este administrată după o
masă, pacienții cu probleme gastro-intestinale ar trebui să ia domperidona cu 15-30 de minute înainte
de masă. Aciditatea gastrică redusă împiedică absorbția domperidonei. Biodisponibilitatea orală este
scăzută de către administrarea anterioară concomitentă de cimetidină și bicarbonat de sodiu.
Distribuţie
Domperidona administrată oral nu pare să se acumuleze sau să inducă propria metabolizare;
concentraţia plasmatică maximă de 21 ng/ml la 90 de minute după două săptămâni de administrarea
orală a 30 mg domperidonă pe zi, a fost aproximativ aceeaşi cu cea de 18 ng/ml obţinută după
administrarea primei doze. Domperidona se leagă în proporţie de 91-93% de proteinele plasmatice.
Studiile de distribuţie a medicamentului marcat radioactiv efectuate la animale, au demonstrat o
distribuţie largă la nivel tisular, dar concentraţii mici la nivelul creierului. La şobolan, au fost detectate
cantităţi mici de medicament la nivelul placentei.
Metabolizare
Domperidona este metabolizată rapid şi în proporţie mare la nivel hepatic prin hidroxilare şi N-
dezalchilare. Studiile metabolice in vitro cu inhibitori utilizaţi în scop diagnostic, au arătat că CYP3A4
este o izoenzimă majoră a citocromului P-450 implicată în N-dezalchilarea domperidonei, în timp ce
CYP3A4, CYP1A2 şi CYP2E1 sunt implicate în hidroxilarea aromatică a domperidonei.
Excreţie
Eliminarea prin urină şi fecale reprezintă 31, respectiv 66% din doza orală. Proporţia de medicament
eliminat nemodificat este mică (10% din eliminarea prin materiile fecale şi aproximativ 1% din
excreţia urinară). Timpul de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală a unei doze unice este de
7-9 ore la voluntarii sănătoşi dar este prelungit la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficiență hepatică
La subiecții cu insuficiență hepatică moderată (scor Pugh între 7 și 9, clasa Child-Pugh B), valorile
ASC și C
max ale domperidonei sunt mai mari de 2,9 ori, respectiv de 1,5 ori decât la subiecții sănătoși.
Fracția liberă este crescută cu 25%, iar timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare este
prelungit de la 15 la 23 de ore. Subiecții cu insuficiență hepatică ușoară pot avea o expunere sistemică
ceva mai redusă comparativ cu subiecții sănătoși pe baza valorilor C
max și ASC, fără nicio schimbare în
fixarea proteică sau timpul terminal de înjumătățire plasmatică. Nu au fost studiați subiecți cu
insuficiență hepatică severă. Domperidona este contraindicată în cazul pacienților cu insuficiență
hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3).
Insuficiență renală
În cazul subiecților cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m2),
timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al domperidonei a crescut de la 7,4 la 20,8 ore, dar
nivelurile plasmatice ale medicamentului au fost mai mici decât la voluntarii sănătoși.
Având în vedere că doar o cantitate foarte mică de medicament nemodificat (aproximativ 1%) este
excretat prin rinichi, este puţin probabilă necesitatea ajustării unei doze unice la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Totuși, la administrarea repetată, numărul de doze trebuie redus la una sau două pe zi, în funcție de
severitatea insuficienței și poate fi necesară reducerea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
9
Studiile electrofiziologice in vitro și in vivo cu domperidonă au arătat un risc global moderat de
prelungire a intervalului QT la om. În experimentele in vitro pe celule izolate transfectate cu HERG și
pe miocite izolate de cobai, rapoartele expunerilor au fost cuprinse între 26 de ori și 47 de ori, pe baza
valorilor CI
50 care inhibă curentul prin canalele ionice prin intermediul KIr, comparativ cu
concentraţiile plasmatice ale formei libere la om după administrarea dozei zilnice maxime de 10 mg de
trei ori pe zi. Limitele de siguranță pentru prelungirea duratei potenţialului de acţiune din
experimentele in vitro pe celule cardiace izolate au depăşit de 45 de ori concentraţiile plasmatice ale
formei libere obţinute la om la doza maximă zilnică (10 mg administrate de 3 ori pe zi). Limitele de
siguranță obținute in vitro pe modele proaritmice (țesut cardiac izolat perfuzat Langendorff) au depășit
concentrațiile plasmatice obținute la om după doza maximă (10 mg administrate de 3 ori pe zi) de 9
până la 45 de ori. În cazul modelelor in vivo, nivelurile fără efecte pentru prelungirea intervalului QTc
la câine și inducerea de aritmii în cazul unui model de iepure, ambele modele fiind sensibilizate la
torsada vârfurilor, au depășit concentrațiile plasmatice libere obținute la om după doza maximă (10 mg
administrate de trei ori pe zi) de peste 22 de ori, respectiv de peste 435 de ori. În modelul de cobai
anesteziat prin infuzii intravenoase lente, nu au existat efecte asupra QTc la concentrații plasmatice
totale de 45,4 ng/ml, care sunt de trei ori mai mari decât nivelurile plasmatice totale obținute la om
după doza maximă (10 mg administrate de trei ori pe zi). Relevanța ultimului studiu pentru om în
urma expunerii la domperidonă administrată oral nu este sigură.
În prezenţa inhibării metabolismului prin intermediul CYP3A4, concentraţiile plasmatice libere ale
domperidonei pot creşte de până la 3 ori.
La doză mare, toxică pentru mamă (de peste 40 de ori mai mare decât doza recomandată la om), au
fost observate efecte teratogene la şobolan. Nu s-au observat efecte teratogene la şoarece şi la iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Amidon de cartof pregelatinizat
Povidonă K90
Stearat de magneziu
Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac
Laurilsulfat de sodiu
Film
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PVC/Al cu 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2068/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie, 2017
