FENITOINA RICHTER 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FENITOIN Ă-RICHTER 100 mg comprimate
2. COMPOZI ŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine fenitoină 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe, cu
diametrul de aproximativ 7 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
- Tratamentul crizelor epileptice majore (crize generalizate tonico -clonice) şi crizelor parţ iale,
îndeosebi cele jacksoniene.
- Profilaxia şi tratamentul crizelor epileptice secundare intervenţiilor neurochirurgicale şi/sau
traumatisme craniene severe.
- Tratamentul nevralgiei de trigemen, insuficient controlată cu carbamazepină.
4.2 Doze şi mod de administrare
În tratamentul şi profilaxia crizelor epileptice
Adulţi
Dozele trebuie atent individualizate, în funcţie de controlul simptomelor, preferabil prin monitorizarea
concentraţiei plasmatice; la majoritatea pacienţilor , concentraţia plasmatică terapeutică se situează
între 10- 20 μg/ml.
Doza iniţială este de 1 comprimat Fenitoină -Richter (100 mg fenitoină) de 2 ori pe zi, crescând
progresiv doza până se obţine controlul simptomelor, până la maximum 6 comprimate Fenitoină -
Richter (600 mg fenitoi nă) pe zi, fracţionate în 3 prize. Intervalul între ajustările dozei trebuie să fie de
7- 10 zile.
Doza de întreţinere este de 3 comprimate Fenitoină -Richter (300 mg fenitoină) pe zi, în 2 prize.
Creşteri mici ale dozei determină creşteri mari ale concentraţiei plasmatice.
2
Vârstnici
Ca şi în cazul adul ţilor, doza de Fenitoină -Richter trebuie individualizată, utilizând recomandările
pentru adul ţi. Deoarece pacien ţii vârstnici primesc de obicei mai multe tratamente, trebuie avută în
vedere posibilitatea in teracţiunilor medicamentoase.
Copii şi sugari
Doza iniţială este de 5 mg fenitoină/kg şi zi, fracţionate în 2 -3 prize, până la doza maximă de 300
mg/zi. Doza de întreţinere este de 4- 8 mg fenitoină/kg şi zi, în 2-3 prize.
Nou -născuţ i
Absorb ţia fenitoinei după administrare orală la nou- născuţi este imprevizibilă, în plus, poate fi
deprimat şi metabolismul de fenitoină. Prin urmare, este deosebit de important monitorizarea
nivelurilor serice la nou- născut.
Se recomandă fenitoina în monoterapie; excepţie fac anumite forme de epilepsie care necesită o
asociere medicamentoasă.
În nevralgi a de trigem en
Se recomandă ca adjuvant sau alternativă la tratamentul cu carbamazepină; dozele trebuie
individualizate pentru controlul simptomatologiei.
4.3 Contraindica ţii
H ipersensibilitate la substan ța activă, la a lți derivaţi de hidantoină sau la oricare dintre excipienţi i
enumera ți la pct . 6.1.
4.4 Atenţionări ş i precauţii speciale pentru utilizare
Idea ţie şi comportament suicidar au fost raportate la pacien ţii trata ţi cu medicamente antiepileptice în
mai multe indica ţii. O meta -analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo ale medicamentelor
antiepileptice a demonstrat, de asemenea, un risc u şor crescut de ideaţ ie suicidară şi comportament
suicidar. Mecanismul acestuia nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc
crescut pentru fenitoină.
Prin urmare, pacienţ ii trebuie monitoriza ţi pentru semne de idea ţie şi comportament suicidar ş i trebuie
să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacien ţii ( şi îngrijitorii lor) trebuie sfătui ţi să solicite
consult medical dacă apar semne de ideaţ ie sau comportament suicidar.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu fenitoină, deoarece se poate declanşa status
epilepticus .
Cân d este necesară reducerea dozelor, întreruperea tratamentului sau înlocuirea cu un alt antiepileptic,
acest lucru se va face treptat. În caz de apariţie a reacţiilor alergice sau de hipersensibilitate, se
recomandă întreruperea tratamentului şi înlocuirea rapidă a fenitoinei cu un alt antiepileptic care nu
aparţine clasei hidantoinelor.
Fenitoina nu este eficace în tratamentul crizelor minore ( „petit mal ”) sau în starea de rău epileptic. În
aceste cazuri se recomandă asocierea de alte antiepileptice.
Con centraţia plasmatică a fenitoinei trebuie atent monitorizată din cauza indicelui terapeutic mic
(reacţiile adverse toxice apar la concentraţii peste 20 μg/ml, apropiate de concentraţiile terapeutice
eficace). Din cauza variabilităţii interindividuale în bi odisponibilitatea şi biotransformarea fenitoinei,
monitorizarea concentraţiei plasmatice trebuie realizată la iniţierea tratamentului pentru stabilirea
dozei optime.
Fenitoina este metabolizată în ficat; de aceea la pacienţii cu funcţie hepatică afectată, la vârstnici sau
la taraţi pot să apară concentraţii toxice la dozele uzuale.
La pacien ţii uremici legarea de proteine a fenitoinei este diminuată.
3
Concentraţiile plasmatice de fenitoină susţinute peste intervalul optim pot produce stări confuzionale
ca „delir ”, “p sihoz ă”, sau “encefalopati e”, sau, rareori, disfuncţ ii cerebeloase ireversibile. În
consecin ţă, la primul semn de toxicitate acută, sunt recomandate determinări ale nivelului seric.
Reducerea dozei de fenitoină este indicată în cazul în care concentra ţiile plasmatice sunt excesive, iar
în cazul în care simptomele persist ă, este recomandată întreruperea tratamentului cu fenitoină.
Se recomandă prudenţă la pacienţii diabetici, deoarece fenitoina poate afecta metabolismul glucozei şi
inhibă eliberare a de insulină, crescând astfel glicemia. H iperglicemia a fost raportată în asociere cu
niveluri toxice. Fenitoina nu este indicată în tratamentul convulsiilor datorite hipoglicemiei sau altor
cauze metabolice.
În cursul tratamentului poate să apară sindrom de hipersensibilitate la anticonvulsivante (SHA, vezi
pct. 4.8, Tulburări ale sistemului imunitar ). Dacă pacientul este diagnosticat cu SHA, trebuie
întrerupt tratamentul cu fenitoină şi se vor utiliza măsuri de susţ inere corespunzătoare.
Reacţii cutana te severe
Au fost raportate reacţii cutanate severe la administrarea de fenitoină cum sunt dermatita exfoliativă,
sindromul Stevens -Johnson (SSJ) sau necroliza epide rmică toxică (NET), care pot pune vi ața în
pericol. Deși astfel de rea cții cutanate severe pot apare pe n eașteptate, pacien ții trebuie avertiza ți
asupra semnelor de hipersensibilitate – erup ție cutanată tranzitorie, vezicule, febră – și trebuie
monitoriza ți îndeaproape pentru manifestări cutanate. În cazul apariției oricăror semne sau simptome,
pacien ții trebuie instrui ți să ia legătura cu medicul. Riscul cel mai mare de apari ție a unor asemenea
reac ții – SSJ sau NET – este mai mare în cursul primelor săptămâni de tratament.
În prezen ța unor semne sau simptome sugestive pentru SSJ sau NET (de ex emplu erupție cutanată
tranzitorie asociat ă frecvent cu vezicule sau leziuni ale mucoaselor ), tratamentul cu fenitoină trebuie
întrerupt. Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ sau NET sunt ob ținute prin diagnosticul precoce
și oprirea administrării oricărui medicament suspect. Întreruperea imediată este asociată cu un
prognostic mai bun. Dacă un pacient a dezvoltat SSJ sau NET la administrarea de fenitoină,
tratamentul cu acest medicament nu mai trebuie reluat niciodată.
Dacă erup ția cutanată este moderată (de tip scarlatiniform sau morbiliform ), terapia poate fi reluată
după dispari ția completă a manifestărilor cutanate. Dacă după reluarea tratamentului cu fenitoină
manifestările cutanate reapar, tratamentul cu fenitoină este contraindicat.
Datele de literatură publicate sugerează că, deși rămâne rar, riscul de rea cții de hipersensibilitate,
inclusiv erupție cutanată tranzitorie, SSJ, NET , și hepatotoxicitate este mai mare la pacien ții de rasă
neagră.
Studii efectuate la pacien ți cu origine chineză au relevat o asociere puternică între riscul de a dezvolta
SSJ/ NET la pacien ții care utilizează carbamazepină și prezen ța HL A-B *1502, o variantă alelică
mo ștenită a genei HLA-B. Dovezi limitate sugerează că HLA-B*1502 poate constitui un factor de risc
pentru dezvoltarea SSJ/ NET la pacien ții de origine asiatică, care iau medicamente a căror administrare
poate fi asociată cu SSJ/ NET, inclusiv fenitoină.
L a pacien ții cu varianta HLA-B *1502 trebuie avută în vedere evitarea administrării de medicamente
cu risc de apari ție a SSJ/ NET, atunci când sunt disponibile terapii alternative.
Prezen ța HL A-B *1502 la pacien ții de origine tailandeză sau chineză Han poate fi asociată cu un risc
crescut de apari ție a SSJ în cazul administrării fenitoinei. La această categorie de p acienți utilizarea
fenitoinei se va face numai dacă poten țialele beneficii dep ășesc riscurile.
În rândul popul ației caucaziene și de origine japoneză, frecven ța prezen ței HL A-B*1502 este foarte
scăzută și prin urmare nu a fost posibilă evaluarea unui pote nțial risc. Nu sunt disponibile la ora
actuală inform ații cu privire la asocierea de risc în cadrul altor etnii.
Având în vedere raportările izolate în care fenitoina este asociată cu exacerbarea porfiriei , este
necesară prudenţă în utilizarea medicaţiei la pacienţii care suferă de această boală.
Înainte şi pe toată durata tratamentului hemoleucograma trebuie controlată periodic.
4
În timpul tratamentului se recomandă păstrarea unei bune igiene bucale, datorită posibilităţii de
apariţie a gingivitei hipertrofice, chiar şi la doze terapeutice.
4.5 Interacţ iuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Fenitoina prezintă numeroase interacţiuni cu alte medicamente.
Fenitoina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi poate fi deplasată de pe situsurile de
legare de către medicamentele cu care intră în competiţie, rezultând astfel o concentraţie plasmatică
mai mare a formei libere (farmacologic activă).
Interacţiunile cu medicamente care inhibă metabolizarea fenitoinei sunt foarte importan te, aceast ă
metaboli zare fiind saturabil ă (cinetică de ordinul 0); astfel, pot apărea concentraţii toxice ale fenitoinei
la pacienţii care primesc medicaţie care inhibă, chiar şi în proporţie mică, metabolizarea sau la
pacienţii cu funcţie hepatică afectat ă.
Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
• Analgezice ş i antiinflamatoare: fenilbutazonă, salicila ţi.
• Anes tezice: halotan.
• Antibacteriene: cloramfenicol, eritromicină, izoniazidă, sulfonamide.
• Antiepileptice: deriva ţi de succ inimidă, de exemplu etosuximidă.
• Antimicotice: amfotericin ă B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol.
• Benzodiazepine, medicamente psihotrope: clordiazepoxid, diazepam, fenotiazine, disulfiram,
metilfenidat, trazodonă, viloxazină.
• Blocante ale can alelor de calciu, medicamente cardiovasculare: amiodaronă, anticoagulante
cumarinice, diltiazem, nifedipină, ticlopidină.
• Antagoni şti H
2: cimetidină, ranitidină.
• Hormoni: estrogeni.
• Antidiabetice orale: tolbutamidă.
• Inhibitori ai pompei de protoni: omeprazol.
• Inhibitori ai recaptării serotoninei: fluoxetină, fluvoxamină, sertralină.
Medicamente care pot să scadă concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
• Antibacteriene: rifampicină.
• Antiepileptice: vigabatrină.
• Medicamente pentru ulcer peptic: sucralfat.
• Bronhodilatatoare: teofilină.
• Antihipertensive antiadrenergice: rezerpină.
• Antianemice: acid folic, folinat de calciu .
• Antivirale: nelfinavir.
Un studiu de interacţ iune farmacocinetică între nelfinavir şi fenitoină, ambele administrate pe cale
orală, a arătat că nelfinavirul a redus valorile ASC ale fenitoinei totale ş i fenitoinei libere cu 29%,
respectiv 28%. Prin urmare, concentra ţia de fenitoină trebuie monitorizată în timpul administrării
concomitente cu nelfinavir, deoarece nelfinavir ul poate reduce concentraţ ia plasmatică a fenitoinei.
Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei pot fi, de asemenea, scăzute de administr area concomitentă de
sunătoare ( Hypericum perforatum ). Acest lucru se datorează inducerii enzimelor implicate în
metabolizarea medicamentelor . Prin urmare, p reparatele pe bază de plante care conţin sunătoare nu
trebuie combinate cu fenitoină . Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea
tratamentului cu sunătoare . Dacă un pacient a luat sunătoare, trebuie verificat ni velul de
anticonvulsivant şi trebuie oprit administrarea de sunătoare . La întreruperea administrării preparatelor
de sunătoare nivelurile de anticonvulsivant pot creşte, prin urmare poate fi necesară ajustarea dozei de
anticonvulsivant .
Medicamente care p ot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei şi invers:
• Antibacteriene: ciprofloxacină.
• Antineoplazice: bleomicină, carboplatină, cisplatină, carmustină, vinblastină, metotrexat.
• Antiepileptice: carbamazepină, fenobarbital, acid valproic şi valproat de sodiu.
5
• Antiacizi.
Consumul acut de alcool poate creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, în timp ce consumul
cronic poate să le scadă.
Cu toate că nu este o interac ţiune farmacocinetică adevărată, antidepresivele triciclice şi fenoti azidele
pot precipita crize epileptice la pacienţi susceptibili, fiind necesară ajustarea dozei de fenitoină.
Medicamentele ale căror eficacitate poate fi afectată de fenitoină:
• Antibacteriene: rifampicină, doxiciclină.
• Agen ţi antimicotici (azoli).
• Agen ţi antineoplazici: d acarbazină.
• Blocan ţi ale canalelor de calciu.
• Medicamente psihotrope: clozapină, paroxetină.
• Anticonvulsivante: lamotrigină.
• Corti costeroizi.
• Anticoagulante cumarinice: dicumarol.
• Imunosupresoare: ciclosporină.
• Vitamina D.
• Diuretice: furo semid.
• Analgezici opioizi: metadonă.
• Blocan ţi neuromusculari.
• Inhibitori ai recaptării serotoninei: sertralină.
• Antiparkinsoniene: L -dopa.
• Medicamente cardiovasculare: mexiletină, chinidină, digitoxină.
• Hormoni: estrogeni, contraceptive orale.
• Bronhodilata toare (xantine): teofilină.
Se recomandă prudenţă când se folosesc concomitent nifedipină sau verapamil cu fenitoină. Toate se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, rezultând astfel o concentraţie plasmatică mai mare a
formei libere.
Fenitoin a poate creşte glicemia şi, de aceea, este necesară ajustarea dozei de insulină sau de
antidiabetice orale (vezi pct. 4.4).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de fenitoină şi diazoxid oral, deoarece poate să scadă
eficacitatea feni toinei şi efectu l hiperglicemic al diazoxidului.
Efectul fenitoinei asupra warfarinei este variabilă şi trebuie determinat timpul de protrombină atunci
când aceste medicamente sunt combinate.
Determinări ale nivelului plasmatic sunt deosebit de utile în cazurile în care sunt suspectate posibile
interac ţiuni medicamentoase.
Investigaţii diagnostice
Fenitoina poate reduce proporţia iodului legat de proteine, interferând astfel cu teste ale funcţiei
tiroidiene; poate provoca o uşoară scădere a concentra ţiei serice ale tiro xinei totale şi libere, probabil,
ca rezultat al metabolismului periferi c îmbunătăţit. Aceste schimbări nu conduc la hipotiroidism clinic
ş i nu afectează nivelul de TSH circulant. Acesta poate fi, prin urmare, utilizat pentru diagnosticul
hipotiroidismului la pacienţii afla ţi sub tratament de fenitoină. Fenitoina nu interferă cu testele de
absorbţ ie şi suprimare utilizate în diagnosticul de hipotiroidism. Cu toate acestea, poate produce valori
mai mici decât cele normale la testele de supresie suprarenală cu dexametazonă sau met iraponă.
Fenitoina poate determina creşterea nivelurilor serice ale glucozei, fosfatazei alcaline şi γGT şi
reducerea nivelurilor serice de calciu ş i acid folic. Se recomandă măsurarea concentraţ iilor serice de
acid folic cel pu ţin o dată la 6 luni, ş i administrarea suplimentelor de acid folic, dacă este necesar .
Poate afecta testele metabolismului glucidic din sânge.
4.6 Fertilitatea, sarcina ş i alăptarea
6
Sarcina
Proporţia malformaţiilor la nou-născu ţii mamelor tratate cu antiepileptice este de 2 -3 ori mai mare
decât în populaţia normală (aproximativ 3%). Cele mai frecvente malformaţii congenitale sunt fantele
labiale şi malformaţiile cardiovasculare.
Există probleme metodologice intrinseci în obţ inerea unor date adecvate cu privire la teratogenitatea
medicamentelor la om. Factorii genetici sau starea epileptică în sine pot fi mai importante în cauzarea
malforma ţiilor decât tratamentul medicamentos. Marea majoritate a mamelor care utilizează
medicamente anticonvulsivante nasc copii normali. Este important de remarcat faptul că
medicamentele anticonvulsivante nu trebuie întrerupte la pacien ţii la care medicamentul este
administrat pentru a preveni crizele majore, din cauza posibilităţ ii de precipitare puternică a stării de
rău epilep tic însoţită de hipoxie ş i ameninţare a vieţ ii. În cazurile individuale, în care severitatea ş i
frecven ţa tulburărilor convulsive sunt de aş a natură încât înlăturarea medicamentelor nu reprezintă o
amenin ţare serioasă pentru pacientă, întreruperea tratamen tului poate fi luată în considerare înainte şi
în timpul sarcinii, de şi chiar convulsii minore pot reprezenta pericol pentru dezvoltarea embrionului
sau fătului.
Pe lângă malformaţ iile congenitale cu inciden ţă crescută, cum ar fi despicătura velo -palatină ş i labială
ş i malforma ţiile cardiace la copiii femeilor care au primit fenitoină şi alte medicamente antiepileptice,
a fost recent raportat sindromul hidantoinic fetal. Acesta constă în deficien ţă de creş tere prenatală,
deficien ţă mintală şi microencefalie la nou -născu ţii mamelor care au primit fenitoină, barbiturice,
alcool sau trimetadionă. Totu şi, toate aceste caracteristici sunt legate între ele ş i sunt frecvent asociate
cu retardarea cre şterii intrauterine din alte cauze.
Administrarea concomitentă sau tratamentul complementar cu alte medicamente antiepileptice trebuie
evitată în timpul sarcinii, deoarece tratamentul combinat c reşte inciden ţa malforma ţiilor congenitale.
Au fost raportate cazuri izolate de afecţ iuni maligne, inclusiv neuroblastom, la c opiii ale căror mame
au primit fenitoină în timpul sarcinii.
În timpul sarcinii poate să apară o creş tere a frecvenţei crizelor la unele paciente, probabil din cauza
modificării absorbţ iei sau metabolismului fenitoinei. Măsurarea periodică a nivelului fen itoinei
plasmatice la pacientele gravide este deosebit de importantă pentru o ajustare corespunzătoare a
dozelor. Cu toate acestea, restabilirea postpartum a dozei ini ţiale va fi, probabil, indicată.
Inductoarele enzimatice, fenitoina în particular, pot provoca uneori un sindrom hemoragic în primele
24 de ore de viaţă a le nou -născutului mam ei tratat e cu antiepileptice. Profilaxia cu vitamina K
1
administrat ă oral în ultima lună de sarcină şi un aport adecvat la nou- născut sunt eficace. Rareori pot
să apară tulburări ale metabolismului fosfocalcic şi ale mineralizării osoase.
Alăptarea
Alăptarea nu este recomandată la femeile care se tratează cu fenitoină, din cauza excreţ iei fenitoinei în
concentraţ ii mici în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacită ţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fenitoina poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită reacţiilor
nervos centrale care pot să apară: ameţeală, somnolenţă, vertij, tulburări de vedere, confuzie mentală,
sind rom cerebelo -vestibular, ataxie.
4.8 Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Complicaţii hematopoietice rare şi uneori letale au fost raportate ocazional , în asociere cu
administrarea de fenitoină. Acestea includ trombocitopenie , leucopenie , granulocitopenie ,
7
agranulocitoză, pancitopenie cu sau fără supresia măduvei osoase şi anemie aplastică . Au apărut, de
asemenea macrocitoză şi anemie megaloblastică , care însă , de obicei, răspund la terapia cu acid folic .
Există o serie de rapoarte sugerând o relaţie între fenitoină şi dezvoltarea limfadenopatiei (locale şi
generalizate ), inclusiv hiperplazie benignă a ganglionilor limfatici, pseudolimfom , limfom şi boala
Hodgkin. Deşi o relaţie cauză -efect nu a fost stabilită , apariţia limfadenopatiei indic ă necesitatea de a
diferenţia o astfel de condiţie de la alte tipuri de patologii ale ganglionilor limfatici . Implicarea
ganglionilor limfatici
poate
să apară cu sau fără simptome şi semne asemănătoare cu boala serului , de
exemplu febră, erupţii cutanate ş i implicarea ficatului . În toate cazurile de limfadenopatie este indicată
monitorizarea pentru o perioadă extinsă şi trebuie făcute toate eforturile pentru a obţine controlul
convulsiilor cu ajutorul medicamentelor antiepileptice alternative .
În timpul tratamentului cu fenitoină trebuie să se efectueze hemogramă frecventă .
Tulburări ale sistemului imunitar
A fost raportat sindrom de hipersensibilitate la anticonvulsivante (SHA) care, în cazuri rare, poate fi
fatal (sindromul poate include , dar nu se limite ază la simptome cum ar fi artralgii , eozinofilie , febră ,
disfuncţie hepatică , limfadenopatie
sau erupţii cutanate )
, pot să apară lupus eritematos sistemic ,
poliarterit ă nodoasă , anomalii ale imunoglobulinelor, reacţii anafilactoide şi anafilaxie . Mecanismul
este necunoscut . Intervalul dintre prima expunere la medicament şi apariţia simptomelor este de obicei
2-4 săptămâni , dar au fost raportate şi la pacienţii cărora li s-au administrat anticonvulsivante timp de
3 luni sau mai mult . Mai multe rapoarte indiv iduale de caz au sugerat că ar putea exista o creştere a
incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate , inclusiv erupţii cutanate şi hepatotoxicitate , la pacienţii de
rasă neagră, la pacienţii cu antecedente familiale de acest sindrom sau la cei care au suferit în trecut de
acest sindrom şi la pacienţii imunodeprimaţi . Dacă pacientul este diagnosticat cu SHA, trebuie
întrerupt tratamentul cu fenitoină şi se vor utiliza măsuri de susţinere corespunzătoare .
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperglicemie.
T ulburări ale s istemului nervos
Cele mai frecvente manifestări întâlnite în cursul tratamentului cu fenitoină sunt legate de acest sistem
şi sunt de obicei dependente de doză. Acestea includ nistagmus, ataxie, dizartrie, capacitate de
coordonare scăzută, confuzie mentală, parestezii, so mnolenţă şi vertij. Au fost observate ameţ eală,
insomnie, nervozitate tranzitorie, spasme musculare, pervertirea gustului, pierderea apetitului
alimentar şi cefalee. Au fost, de asemenea, raportate cazuri rare de dischinezie i nduse de fenitoină,
inclusiv coree, distonie, tremor şi asterixis, similare cu cele induse de fenotiazină şi alte neuroleptice.
Există rapoarte ocazionale de disfuncţ ii cerebeloase ireversibile asociate cu supradozaje de fenitoină
s evere. Polineuropatie periferică predominant senzorială a fost observată la pacien ţii care au primit
tratament cu fenitoină pe termen lung.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pneumonită, rare raportări de infiltrate şi fibroză pulmonară.
Tulburări gastro- intestinale
Grea ţă, vărsături, constipaţie; hipertrofie gingivală, îngroş a
rea buzelor.
Tulburări hepatobiliare
H epatită toxică, afectare hepatică, icter colestatic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Apar frecvent erupţii cutanate tranzitorii scarlati niforme sau morbiliforme, însoţite uneori de febră, în
special la copii şi tineri; erupţia morbiliformă este cea mai comună; alte forme ale dermatitei apar mai
rar. În acest caz se impune întreruperea tratamentului; dacă erupţia cutanată tranzitorie reapar e după
reinstituirea tratamentului, administrarea fenitoinei este contraindicată. Foarte rar s- au raportat, de
asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip: dermatită buloasă, exfoliativă sau purpurică,
lupus eritematos, sindrom Stevens-Johnson (SS J) şi necroliză epidermică toxică (NE T), (vezi pct. 4.4).
Pot să mai apară: hirsutism, hipertricoză , hiperpigmentaţie .
8
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu fenitoină. Mecanismul prin care fenitoina
afectează metabolismul osos nu a fost identificat. Hipocalcemie, hipofosfatemie şi niveluri scăzute de
metaboliţi ale vitaminei D au fost, de asemenea, raportate.
Pot să mai apară asprirea trăsăturilor faciale, poliartropatie şi rar contractură Dupuytren.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială.
Tulburări ale aparatului genital ş i ale sânului
Rar poate s ă apară boală Peyronie.
Investigaţii diagnostice
Fenitoina poate determina reducerea nivelurilor serice de acid folic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aces t lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptom ele iniţiale sunt nistagmus, ataxie, dizartrie, urmate de hipotensiune arterială, dispariţia
reflexelor pupilare, comă şi deces care survine prin deprimare respiratorie şi apnee. Doza letală la
adult este cuprinsă între 2 -5 g fenitoină. Doza letală la copii nu este cunoscută.
T ratamentul este nespecific, din moment ce nu există antidot. Se recomandă tratament simptomatic şi
de susţinere a funcţiilor vitale într -o unitate de terapie intensivă. În cazul în care au trecut mai pu ţin de
4 ore de la administrarea medicamentului se recurge la golirea stomacului . Se recomandă men ţinerea
permeabilităţ ii căilor aeriene, poate fi necesară respira ţia artificială şi administrarea de oxigen. Poate fi
considerată şi hemodializa, deoarece fenitoina nu este complet legată de proteinele plasmatice.
Exsanguinotransfuzia a fost utilizată în tratamentul intoxicaţ iilor severe la copii.
În cazurile d e supradozaj acut trebuie avut în vedere şi posibilitatea prezen ţei altor deprimante ale
SNC, inclusiv alcool.
5. PROPRIETĂŢ I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de hidantoină, codul ATC: N03AB02
Fenitoina este un derivat de hidantoină, cu proprietăţi anticonvulsivante, antiaritmice şi de inducţie
enzimatică.
L a nivel cortical fenitoina blochează canalele de sodiu voltaj -dependente, cu prelungirea stării lor
inactive şi cu micşorarea conductanţei pentru Na
+. Stabilizarea membranei neuronale are drept
consecinţă inhibarea generării potenţialelor de acţiune repetitive. Se produce şi o diminuare a
permeabilităţii membranei pentru ionii de calciu. La concentraţii mari fenitoina reduce eliberarea d e
noradrenalină şi serotonină, favorizează recaptarea dopaminei şi inhibă monoaminooxidaza. Fenitoina
stabilizează pragul de descărcare a neuronilor din focarele epileptogene şi limitează difuzarea
descărcărilor repetitive. Suprimă preponderent faza tonică a convulsiilor.
Dozele terapeutice nu modifică practic proprietăţile miocardului normal, cu excepţia reducerii duratei
potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare efective la nivelul sistemului His-Purkinje prin acela şi
mecanism de blocare a canalelor de sodiu (antiaritmic clasa I b). În intoxicaţia digitalică, fenitoina
9
împiedică fenomenele de postdepolarizare tardivă în fibrele Purkinje şi scurtează durata perioadei
refractare în nodulul atrioventricular (crescută în intoxicaţia cu digitalice).
Fe nitoina, deşi nu are efecte analgezice propriu- zise, inhibă transmiterea durerii prin fibrele nervoase.
5.2 Proprietă ţi farmacocinetice
Fenitoina se absoarbe rapid din tractul gastro -intestinal. Biodisponibilitatea după administrarea orală
este variabilă şi influenţată de diverşi factori, cu toate acestea, absorb ţia estimată prin tehnici non -
lineare a fost completă.
Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 90%), mai puţin în hipoalbuminemii,
la nou- născuţi şi vârstnici, în insufic ienţa hepatică, la uremici sau în cazul administrării concomitente
de medicamente care deplasează fenitoina de pe proteine. Volumul aparent de distribuţie este 0,52-
1,19 l/ kg. Forma liberă pătrunde rapid în sistemul nervos central şi în lichidul cefalorahi dian.
Epurarea se face predominant hepatic prin transformare în metaboliţi inactivi (în principal 5 -hidroxi-
fenil). Metabolizarea este saturabilă, o creştere moderată a dozelor determină o creştere importantă a
concentraţiilor plasmatice, prin reducerea vitezei de eliminare. La concentraţii plasmatice mici,
epurarea se realizează după o cinetică de ordinul I (dependentă de substrat). La concentraţii plasmatice
mari, cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 (cinetică intermediară); astfel creşteri mici al e dozei
determină creşteri mari ale concentraţiei plasmatice a fenitoinei. Acest mecanism explică valorile
disperse ale timpului de înjumătăţire plasmatică, care se situează între 7 şi 42 de ore, în funcţie de
doză. La atingerea platoului concentraţiei pla smatice, timpul de înjumătăţire plasmatică este de
aproximativ 22 de ore; platoul concentraţie i plasmatice se obţine după 7-10 zile , din cauză că fenitoina
îşi inhibă propriul metabolism.
Posologia fenitoinei este dificil de stabilit din cauza variabilităţii interindividuale în absorbţie,
metabolizare, cinetică intermediară, interacţiuni farmacologice. Concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei se corelează bine cu efectele terapeutice, iar monitorizarea concentraţiei plasmatice a
fenitoinei este utilă în ind ividualizarea dozelor. Concentraţiile plasmatice eficace terapeutic sunt
cuprinse între 10- 20 μg/ml; la unii pacienţi controlul simptomelor se obţine în afara acestor valori.
Concentraţiile la care apar fenomene toxice ( >20 μg/ml) sunt apropiate de intervalul terapeutic. Din
cauza variabilităţii în legarea de proteine, este utilă determinarea formei plasmatice libere a fenitoinei
(activă farmacologic); se poate realiza şi determinarea concentraţiei în salivă, care conţine doar formă
liberă.
Metaboliţii excr etaţi prin bilă sunt reabsorbiţi şi eliminaţi pe cale urinară. Fenitoina se elimină prin
urină ca metabolit hidroxilat sau nemodificată (în doze mari). Traversează placenta şi se elimină în
cantităţi mici în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢ I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Amidon de cartofi
Amidon de porumb
Talc
Acid stearic
G elatină
6.2 Incompatibilită ţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura ş i continutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2115/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web -site -ul Agenției Naționale a
M edicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FENITOIN Ă-RICHTER 100 mg comprimate
2. COMPOZI ŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine fenitoină 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe, cu
diametrul de aproximativ 7 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
- Tratamentul crizelor epileptice majore (crize generalizate tonico -clonice) şi crizelor parţ iale,
îndeosebi cele jacksoniene.
- Profilaxia şi tratamentul crizelor epileptice secundare intervenţiilor neurochirurgicale şi/sau
traumatisme craniene severe.
- Tratamentul nevralgiei de trigemen, insuficient controlată cu carbamazepină.
4.2 Doze şi mod de administrare
În tratamentul şi profilaxia crizelor epileptice
Adulţi
Dozele trebuie atent individualizate, în funcţie de controlul simptomelor, preferabil prin monitorizarea
concentraţiei plasmatice; la majoritatea pacienţilor , concentraţia plasmatică terapeutică se situează
între 10- 20 μg/ml.
Doza iniţială este de 1 comprimat Fenitoină -Richter (100 mg fenitoină) de 2 ori pe zi, crescând
progresiv doza până se obţine controlul simptomelor, până la maximum 6 comprimate Fenitoină -
Richter (600 mg fenitoi nă) pe zi, fracţionate în 3 prize. Intervalul între ajustările dozei trebuie să fie de
7- 10 zile.
Doza de întreţinere este de 3 comprimate Fenitoină -Richter (300 mg fenitoină) pe zi, în 2 prize.
Creşteri mici ale dozei determină creşteri mari ale concentraţiei plasmatice.
2
Vârstnici
Ca şi în cazul adul ţilor, doza de Fenitoină -Richter trebuie individualizată, utilizând recomandările
pentru adul ţi. Deoarece pacien ţii vârstnici primesc de obicei mai multe tratamente, trebuie avută în
vedere posibilitatea in teracţiunilor medicamentoase.
Copii şi sugari
Doza iniţială este de 5 mg fenitoină/kg şi zi, fracţionate în 2 -3 prize, până la doza maximă de 300
mg/zi. Doza de întreţinere este de 4- 8 mg fenitoină/kg şi zi, în 2-3 prize.
Nou -născuţ i
Absorb ţia fenitoinei după administrare orală la nou- născuţi este imprevizibilă, în plus, poate fi
deprimat şi metabolismul de fenitoină. Prin urmare, este deosebit de important monitorizarea
nivelurilor serice la nou- născut.
Se recomandă fenitoina în monoterapie; excepţie fac anumite forme de epilepsie care necesită o
asociere medicamentoasă.
În nevralgi a de trigem en
Se recomandă ca adjuvant sau alternativă la tratamentul cu carbamazepină; dozele trebuie
individualizate pentru controlul simptomatologiei.
4.3 Contraindica ţii
H ipersensibilitate la substan ța activă, la a lți derivaţi de hidantoină sau la oricare dintre excipienţi i
enumera ți la pct . 6.1.
4.4 Atenţionări ş i precauţii speciale pentru utilizare
Idea ţie şi comportament suicidar au fost raportate la pacien ţii trata ţi cu medicamente antiepileptice în
mai multe indica ţii. O meta -analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo ale medicamentelor
antiepileptice a demonstrat, de asemenea, un risc u şor crescut de ideaţ ie suicidară şi comportament
suicidar. Mecanismul acestuia nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc
crescut pentru fenitoină.
Prin urmare, pacienţ ii trebuie monitoriza ţi pentru semne de idea ţie şi comportament suicidar ş i trebuie
să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacien ţii ( şi îngrijitorii lor) trebuie sfătui ţi să solicite
consult medical dacă apar semne de ideaţ ie sau comportament suicidar.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu fenitoină, deoarece se poate declanşa status
epilepticus .
Cân d este necesară reducerea dozelor, întreruperea tratamentului sau înlocuirea cu un alt antiepileptic,
acest lucru se va face treptat. În caz de apariţie a reacţiilor alergice sau de hipersensibilitate, se
recomandă întreruperea tratamentului şi înlocuirea rapidă a fenitoinei cu un alt antiepileptic care nu
aparţine clasei hidantoinelor.
Fenitoina nu este eficace în tratamentul crizelor minore ( „petit mal ”) sau în starea de rău epileptic. În
aceste cazuri se recomandă asocierea de alte antiepileptice.
Con centraţia plasmatică a fenitoinei trebuie atent monitorizată din cauza indicelui terapeutic mic
(reacţiile adverse toxice apar la concentraţii peste 20 μg/ml, apropiate de concentraţiile terapeutice
eficace). Din cauza variabilităţii interindividuale în bi odisponibilitatea şi biotransformarea fenitoinei,
monitorizarea concentraţiei plasmatice trebuie realizată la iniţierea tratamentului pentru stabilirea
dozei optime.
Fenitoina este metabolizată în ficat; de aceea la pacienţii cu funcţie hepatică afectată, la vârstnici sau
la taraţi pot să apară concentraţii toxice la dozele uzuale.
La pacien ţii uremici legarea de proteine a fenitoinei este diminuată.
3
Concentraţiile plasmatice de fenitoină susţinute peste intervalul optim pot produce stări confuzionale
ca „delir ”, “p sihoz ă”, sau “encefalopati e”, sau, rareori, disfuncţ ii cerebeloase ireversibile. În
consecin ţă, la primul semn de toxicitate acută, sunt recomandate determinări ale nivelului seric.
Reducerea dozei de fenitoină este indicată în cazul în care concentra ţiile plasmatice sunt excesive, iar
în cazul în care simptomele persist ă, este recomandată întreruperea tratamentului cu fenitoină.
Se recomandă prudenţă la pacienţii diabetici, deoarece fenitoina poate afecta metabolismul glucozei şi
inhibă eliberare a de insulină, crescând astfel glicemia. H iperglicemia a fost raportată în asociere cu
niveluri toxice. Fenitoina nu este indicată în tratamentul convulsiilor datorite hipoglicemiei sau altor
cauze metabolice.
În cursul tratamentului poate să apară sindrom de hipersensibilitate la anticonvulsivante (SHA, vezi
pct. 4.8, Tulburări ale sistemului imunitar ). Dacă pacientul este diagnosticat cu SHA, trebuie
întrerupt tratamentul cu fenitoină şi se vor utiliza măsuri de susţ inere corespunzătoare.
Reacţii cutana te severe
Au fost raportate reacţii cutanate severe la administrarea de fenitoină cum sunt dermatita exfoliativă,
sindromul Stevens -Johnson (SSJ) sau necroliza epide rmică toxică (NET), care pot pune vi ața în
pericol. Deși astfel de rea cții cutanate severe pot apare pe n eașteptate, pacien ții trebuie avertiza ți
asupra semnelor de hipersensibilitate – erup ție cutanată tranzitorie, vezicule, febră – și trebuie
monitoriza ți îndeaproape pentru manifestări cutanate. În cazul apariției oricăror semne sau simptome,
pacien ții trebuie instrui ți să ia legătura cu medicul. Riscul cel mai mare de apari ție a unor asemenea
reac ții – SSJ sau NET – este mai mare în cursul primelor săptămâni de tratament.
În prezen ța unor semne sau simptome sugestive pentru SSJ sau NET (de ex emplu erupție cutanată
tranzitorie asociat ă frecvent cu vezicule sau leziuni ale mucoaselor ), tratamentul cu fenitoină trebuie
întrerupt. Cele mai bune rezultate în tratamentul SSJ sau NET sunt ob ținute prin diagnosticul precoce
și oprirea administrării oricărui medicament suspect. Întreruperea imediată este asociată cu un
prognostic mai bun. Dacă un pacient a dezvoltat SSJ sau NET la administrarea de fenitoină,
tratamentul cu acest medicament nu mai trebuie reluat niciodată.
Dacă erup ția cutanată este moderată (de tip scarlatiniform sau morbiliform ), terapia poate fi reluată
după dispari ția completă a manifestărilor cutanate. Dacă după reluarea tratamentului cu fenitoină
manifestările cutanate reapar, tratamentul cu fenitoină este contraindicat.
Datele de literatură publicate sugerează că, deși rămâne rar, riscul de rea cții de hipersensibilitate,
inclusiv erupție cutanată tranzitorie, SSJ, NET , și hepatotoxicitate este mai mare la pacien ții de rasă
neagră.
Studii efectuate la pacien ți cu origine chineză au relevat o asociere puternică între riscul de a dezvolta
SSJ/ NET la pacien ții care utilizează carbamazepină și prezen ța HL A-B *1502, o variantă alelică
mo ștenită a genei HLA-B. Dovezi limitate sugerează că HLA-B*1502 poate constitui un factor de risc
pentru dezvoltarea SSJ/ NET la pacien ții de origine asiatică, care iau medicamente a căror administrare
poate fi asociată cu SSJ/ NET, inclusiv fenitoină.
L a pacien ții cu varianta HLA-B *1502 trebuie avută în vedere evitarea administrării de medicamente
cu risc de apari ție a SSJ/ NET, atunci când sunt disponibile terapii alternative.
Prezen ța HL A-B *1502 la pacien ții de origine tailandeză sau chineză Han poate fi asociată cu un risc
crescut de apari ție a SSJ în cazul administrării fenitoinei. La această categorie de p acienți utilizarea
fenitoinei se va face numai dacă poten țialele beneficii dep ășesc riscurile.
În rândul popul ației caucaziene și de origine japoneză, frecven ța prezen ței HL A-B*1502 este foarte
scăzută și prin urmare nu a fost posibilă evaluarea unui pote nțial risc. Nu sunt disponibile la ora
actuală inform ații cu privire la asocierea de risc în cadrul altor etnii.
Având în vedere raportările izolate în care fenitoina este asociată cu exacerbarea porfiriei , este
necesară prudenţă în utilizarea medicaţiei la pacienţii care suferă de această boală.
Înainte şi pe toată durata tratamentului hemoleucograma trebuie controlată periodic.
4
În timpul tratamentului se recomandă păstrarea unei bune igiene bucale, datorită posibilităţii de
apariţie a gingivitei hipertrofice, chiar şi la doze terapeutice.
4.5 Interacţ iuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Fenitoina prezintă numeroase interacţiuni cu alte medicamente.
Fenitoina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi poate fi deplasată de pe situsurile de
legare de către medicamentele cu care intră în competiţie, rezultând astfel o concentraţie plasmatică
mai mare a formei libere (farmacologic activă).
Interacţiunile cu medicamente care inhibă metabolizarea fenitoinei sunt foarte importan te, aceast ă
metaboli zare fiind saturabil ă (cinetică de ordinul 0); astfel, pot apărea concentraţii toxice ale fenitoinei
la pacienţii care primesc medicaţie care inhibă, chiar şi în proporţie mică, metabolizarea sau la
pacienţii cu funcţie hepatică afectat ă.
Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
• Analgezice ş i antiinflamatoare: fenilbutazonă, salicila ţi.
• Anes tezice: halotan.
• Antibacteriene: cloramfenicol, eritromicină, izoniazidă, sulfonamide.
• Antiepileptice: deriva ţi de succ inimidă, de exemplu etosuximidă.
• Antimicotice: amfotericin ă B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol.
• Benzodiazepine, medicamente psihotrope: clordiazepoxid, diazepam, fenotiazine, disulfiram,
metilfenidat, trazodonă, viloxazină.
• Blocante ale can alelor de calciu, medicamente cardiovasculare: amiodaronă, anticoagulante
cumarinice, diltiazem, nifedipină, ticlopidină.
• Antagoni şti H
2: cimetidină, ranitidină.
• Hormoni: estrogeni.
• Antidiabetice orale: tolbutamidă.
• Inhibitori ai pompei de protoni: omeprazol.
• Inhibitori ai recaptării serotoninei: fluoxetină, fluvoxamină, sertralină.
Medicamente care pot să scadă concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
• Antibacteriene: rifampicină.
• Antiepileptice: vigabatrină.
• Medicamente pentru ulcer peptic: sucralfat.
• Bronhodilatatoare: teofilină.
• Antihipertensive antiadrenergice: rezerpină.
• Antianemice: acid folic, folinat de calciu .
• Antivirale: nelfinavir.
Un studiu de interacţ iune farmacocinetică între nelfinavir şi fenitoină, ambele administrate pe cale
orală, a arătat că nelfinavirul a redus valorile ASC ale fenitoinei totale ş i fenitoinei libere cu 29%,
respectiv 28%. Prin urmare, concentra ţia de fenitoină trebuie monitorizată în timpul administrării
concomitente cu nelfinavir, deoarece nelfinavir ul poate reduce concentraţ ia plasmatică a fenitoinei.
Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei pot fi, de asemenea, scăzute de administr area concomitentă de
sunătoare ( Hypericum perforatum ). Acest lucru se datorează inducerii enzimelor implicate în
metabolizarea medicamentelor . Prin urmare, p reparatele pe bază de plante care conţin sunătoare nu
trebuie combinate cu fenitoină . Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea
tratamentului cu sunătoare . Dacă un pacient a luat sunătoare, trebuie verificat ni velul de
anticonvulsivant şi trebuie oprit administrarea de sunătoare . La întreruperea administrării preparatelor
de sunătoare nivelurile de anticonvulsivant pot creşte, prin urmare poate fi necesară ajustarea dozei de
anticonvulsivant .
Medicamente care p ot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei şi invers:
• Antibacteriene: ciprofloxacină.
• Antineoplazice: bleomicină, carboplatină, cisplatină, carmustină, vinblastină, metotrexat.
• Antiepileptice: carbamazepină, fenobarbital, acid valproic şi valproat de sodiu.
5
• Antiacizi.
Consumul acut de alcool poate creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, în timp ce consumul
cronic poate să le scadă.
Cu toate că nu este o interac ţiune farmacocinetică adevărată, antidepresivele triciclice şi fenoti azidele
pot precipita crize epileptice la pacienţi susceptibili, fiind necesară ajustarea dozei de fenitoină.
Medicamentele ale căror eficacitate poate fi afectată de fenitoină:
• Antibacteriene: rifampicină, doxiciclină.
• Agen ţi antimicotici (azoli).
• Agen ţi antineoplazici: d acarbazină.
• Blocan ţi ale canalelor de calciu.
• Medicamente psihotrope: clozapină, paroxetină.
• Anticonvulsivante: lamotrigină.
• Corti costeroizi.
• Anticoagulante cumarinice: dicumarol.
• Imunosupresoare: ciclosporină.
• Vitamina D.
• Diuretice: furo semid.
• Analgezici opioizi: metadonă.
• Blocan ţi neuromusculari.
• Inhibitori ai recaptării serotoninei: sertralină.
• Antiparkinsoniene: L -dopa.
• Medicamente cardiovasculare: mexiletină, chinidină, digitoxină.
• Hormoni: estrogeni, contraceptive orale.
• Bronhodilata toare (xantine): teofilină.
Se recomandă prudenţă când se folosesc concomitent nifedipină sau verapamil cu fenitoină. Toate se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, rezultând astfel o concentraţie plasmatică mai mare a
formei libere.
Fenitoin a poate creşte glicemia şi, de aceea, este necesară ajustarea dozei de insulină sau de
antidiabetice orale (vezi pct. 4.4).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de fenitoină şi diazoxid oral, deoarece poate să scadă
eficacitatea feni toinei şi efectu l hiperglicemic al diazoxidului.
Efectul fenitoinei asupra warfarinei este variabilă şi trebuie determinat timpul de protrombină atunci
când aceste medicamente sunt combinate.
Determinări ale nivelului plasmatic sunt deosebit de utile în cazurile în care sunt suspectate posibile
interac ţiuni medicamentoase.
Investigaţii diagnostice
Fenitoina poate reduce proporţia iodului legat de proteine, interferând astfel cu teste ale funcţiei
tiroidiene; poate provoca o uşoară scădere a concentra ţiei serice ale tiro xinei totale şi libere, probabil,
ca rezultat al metabolismului periferi c îmbunătăţit. Aceste schimbări nu conduc la hipotiroidism clinic
ş i nu afectează nivelul de TSH circulant. Acesta poate fi, prin urmare, utilizat pentru diagnosticul
hipotiroidismului la pacienţii afla ţi sub tratament de fenitoină. Fenitoina nu interferă cu testele de
absorbţ ie şi suprimare utilizate în diagnosticul de hipotiroidism. Cu toate acestea, poate produce valori
mai mici decât cele normale la testele de supresie suprarenală cu dexametazonă sau met iraponă.
Fenitoina poate determina creşterea nivelurilor serice ale glucozei, fosfatazei alcaline şi γGT şi
reducerea nivelurilor serice de calciu ş i acid folic. Se recomandă măsurarea concentraţ iilor serice de
acid folic cel pu ţin o dată la 6 luni, ş i administrarea suplimentelor de acid folic, dacă este necesar .
Poate afecta testele metabolismului glucidic din sânge.
4.6 Fertilitatea, sarcina ş i alăptarea
6
Sarcina
Proporţia malformaţiilor la nou-născu ţii mamelor tratate cu antiepileptice este de 2 -3 ori mai mare
decât în populaţia normală (aproximativ 3%). Cele mai frecvente malformaţii congenitale sunt fantele
labiale şi malformaţiile cardiovasculare.
Există probleme metodologice intrinseci în obţ inerea unor date adecvate cu privire la teratogenitatea
medicamentelor la om. Factorii genetici sau starea epileptică în sine pot fi mai importante în cauzarea
malforma ţiilor decât tratamentul medicamentos. Marea majoritate a mamelor care utilizează
medicamente anticonvulsivante nasc copii normali. Este important de remarcat faptul că
medicamentele anticonvulsivante nu trebuie întrerupte la pacien ţii la care medicamentul este
administrat pentru a preveni crizele majore, din cauza posibilităţ ii de precipitare puternică a stării de
rău epilep tic însoţită de hipoxie ş i ameninţare a vieţ ii. În cazurile individuale, în care severitatea ş i
frecven ţa tulburărilor convulsive sunt de aş a natură încât înlăturarea medicamentelor nu reprezintă o
amenin ţare serioasă pentru pacientă, întreruperea tratamen tului poate fi luată în considerare înainte şi
în timpul sarcinii, de şi chiar convulsii minore pot reprezenta pericol pentru dezvoltarea embrionului
sau fătului.
Pe lângă malformaţ iile congenitale cu inciden ţă crescută, cum ar fi despicătura velo -palatină ş i labială
ş i malforma ţiile cardiace la copiii femeilor care au primit fenitoină şi alte medicamente antiepileptice,
a fost recent raportat sindromul hidantoinic fetal. Acesta constă în deficien ţă de creş tere prenatală,
deficien ţă mintală şi microencefalie la nou -născu ţii mamelor care au primit fenitoină, barbiturice,
alcool sau trimetadionă. Totu şi, toate aceste caracteristici sunt legate între ele ş i sunt frecvent asociate
cu retardarea cre şterii intrauterine din alte cauze.
Administrarea concomitentă sau tratamentul complementar cu alte medicamente antiepileptice trebuie
evitată în timpul sarcinii, deoarece tratamentul combinat c reşte inciden ţa malforma ţiilor congenitale.
Au fost raportate cazuri izolate de afecţ iuni maligne, inclusiv neuroblastom, la c opiii ale căror mame
au primit fenitoină în timpul sarcinii.
În timpul sarcinii poate să apară o creş tere a frecvenţei crizelor la unele paciente, probabil din cauza
modificării absorbţ iei sau metabolismului fenitoinei. Măsurarea periodică a nivelului fen itoinei
plasmatice la pacientele gravide este deosebit de importantă pentru o ajustare corespunzătoare a
dozelor. Cu toate acestea, restabilirea postpartum a dozei ini ţiale va fi, probabil, indicată.
Inductoarele enzimatice, fenitoina în particular, pot provoca uneori un sindrom hemoragic în primele
24 de ore de viaţă a le nou -născutului mam ei tratat e cu antiepileptice. Profilaxia cu vitamina K
1
administrat ă oral în ultima lună de sarcină şi un aport adecvat la nou- născut sunt eficace. Rareori pot
să apară tulburări ale metabolismului fosfocalcic şi ale mineralizării osoase.
Alăptarea
Alăptarea nu este recomandată la femeile care se tratează cu fenitoină, din cauza excreţ iei fenitoinei în
concentraţ ii mici în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacită ţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fenitoina poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită reacţiilor
nervos centrale care pot să apară: ameţeală, somnolenţă, vertij, tulburări de vedere, confuzie mentală,
sind rom cerebelo -vestibular, ataxie.
4.8 Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Complicaţii hematopoietice rare şi uneori letale au fost raportate ocazional , în asociere cu
administrarea de fenitoină. Acestea includ trombocitopenie , leucopenie , granulocitopenie ,
7
agranulocitoză, pancitopenie cu sau fără supresia măduvei osoase şi anemie aplastică . Au apărut, de
asemenea macrocitoză şi anemie megaloblastică , care însă , de obicei, răspund la terapia cu acid folic .
Există o serie de rapoarte sugerând o relaţie între fenitoină şi dezvoltarea limfadenopatiei (locale şi
generalizate ), inclusiv hiperplazie benignă a ganglionilor limfatici, pseudolimfom , limfom şi boala
Hodgkin. Deşi o relaţie cauză -efect nu a fost stabilită , apariţia limfadenopatiei indic ă necesitatea de a
diferenţia o astfel de condiţie de la alte tipuri de patologii ale ganglionilor limfatici . Implicarea
ganglionilor limfatici
poate
să apară cu sau fără simptome şi semne asemănătoare cu boala serului , de
exemplu febră, erupţii cutanate ş i implicarea ficatului . În toate cazurile de limfadenopatie este indicată
monitorizarea pentru o perioadă extinsă şi trebuie făcute toate eforturile pentru a obţine controlul
convulsiilor cu ajutorul medicamentelor antiepileptice alternative .
În timpul tratamentului cu fenitoină trebuie să se efectueze hemogramă frecventă .
Tulburări ale sistemului imunitar
A fost raportat sindrom de hipersensibilitate la anticonvulsivante (SHA) care, în cazuri rare, poate fi
fatal (sindromul poate include , dar nu se limite ază la simptome cum ar fi artralgii , eozinofilie , febră ,
disfuncţie hepatică , limfadenopatie
sau erupţii cutanate )
, pot să apară lupus eritematos sistemic ,
poliarterit ă nodoasă , anomalii ale imunoglobulinelor, reacţii anafilactoide şi anafilaxie . Mecanismul
este necunoscut . Intervalul dintre prima expunere la medicament şi apariţia simptomelor este de obicei
2-4 săptămâni , dar au fost raportate şi la pacienţii cărora li s-au administrat anticonvulsivante timp de
3 luni sau mai mult . Mai multe rapoarte indiv iduale de caz au sugerat că ar putea exista o creştere a
incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate , inclusiv erupţii cutanate şi hepatotoxicitate , la pacienţii de
rasă neagră, la pacienţii cu antecedente familiale de acest sindrom sau la cei care au suferit în trecut de
acest sindrom şi la pacienţii imunodeprimaţi . Dacă pacientul este diagnosticat cu SHA, trebuie
întrerupt tratamentul cu fenitoină şi se vor utiliza măsuri de susţinere corespunzătoare .
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperglicemie.
T ulburări ale s istemului nervos
Cele mai frecvente manifestări întâlnite în cursul tratamentului cu fenitoină sunt legate de acest sistem
şi sunt de obicei dependente de doză. Acestea includ nistagmus, ataxie, dizartrie, capacitate de
coordonare scăzută, confuzie mentală, parestezii, so mnolenţă şi vertij. Au fost observate ameţ eală,
insomnie, nervozitate tranzitorie, spasme musculare, pervertirea gustului, pierderea apetitului
alimentar şi cefalee. Au fost, de asemenea, raportate cazuri rare de dischinezie i nduse de fenitoină,
inclusiv coree, distonie, tremor şi asterixis, similare cu cele induse de fenotiazină şi alte neuroleptice.
Există rapoarte ocazionale de disfuncţ ii cerebeloase ireversibile asociate cu supradozaje de fenitoină
s evere. Polineuropatie periferică predominant senzorială a fost observată la pacien ţii care au primit
tratament cu fenitoină pe termen lung.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pneumonită, rare raportări de infiltrate şi fibroză pulmonară.
Tulburări gastro- intestinale
Grea ţă, vărsături, constipaţie; hipertrofie gingivală, îngroş a
rea buzelor.
Tulburări hepatobiliare
H epatită toxică, afectare hepatică, icter colestatic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Apar frecvent erupţii cutanate tranzitorii scarlati niforme sau morbiliforme, însoţite uneori de febră, în
special la copii şi tineri; erupţia morbiliformă este cea mai comună; alte forme ale dermatitei apar mai
rar. În acest caz se impune întreruperea tratamentului; dacă erupţia cutanată tranzitorie reapar e după
reinstituirea tratamentului, administrarea fenitoinei este contraindicată. Foarte rar s- au raportat, de
asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip: dermatită buloasă, exfoliativă sau purpurică,
lupus eritematos, sindrom Stevens-Johnson (SS J) şi necroliză epidermică toxică (NE T), (vezi pct. 4.4).
Pot să mai apară: hirsutism, hipertricoză , hiperpigmentaţie .
8
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu fenitoină. Mecanismul prin care fenitoina
afectează metabolismul osos nu a fost identificat. Hipocalcemie, hipofosfatemie şi niveluri scăzute de
metaboliţi ale vitaminei D au fost, de asemenea, raportate.
Pot să mai apară asprirea trăsăturilor faciale, poliartropatie şi rar contractură Dupuytren.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială.
Tulburări ale aparatului genital ş i ale sânului
Rar poate s ă apară boală Peyronie.
Investigaţii diagnostice
Fenitoina poate determina reducerea nivelurilor serice de acid folic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aces t lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptom ele iniţiale sunt nistagmus, ataxie, dizartrie, urmate de hipotensiune arterială, dispariţia
reflexelor pupilare, comă şi deces care survine prin deprimare respiratorie şi apnee. Doza letală la
adult este cuprinsă între 2 -5 g fenitoină. Doza letală la copii nu este cunoscută.
T ratamentul este nespecific, din moment ce nu există antidot. Se recomandă tratament simptomatic şi
de susţinere a funcţiilor vitale într -o unitate de terapie intensivă. În cazul în care au trecut mai pu ţin de
4 ore de la administrarea medicamentului se recurge la golirea stomacului . Se recomandă men ţinerea
permeabilităţ ii căilor aeriene, poate fi necesară respira ţia artificială şi administrarea de oxigen. Poate fi
considerată şi hemodializa, deoarece fenitoina nu este complet legată de proteinele plasmatice.
Exsanguinotransfuzia a fost utilizată în tratamentul intoxicaţ iilor severe la copii.
În cazurile d e supradozaj acut trebuie avut în vedere şi posibilitatea prezen ţei altor deprimante ale
SNC, inclusiv alcool.
5. PROPRIETĂŢ I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de hidantoină, codul ATC: N03AB02
Fenitoina este un derivat de hidantoină, cu proprietăţi anticonvulsivante, antiaritmice şi de inducţie
enzimatică.
L a nivel cortical fenitoina blochează canalele de sodiu voltaj -dependente, cu prelungirea stării lor
inactive şi cu micşorarea conductanţei pentru Na
+. Stabilizarea membranei neuronale are drept
consecinţă inhibarea generării potenţialelor de acţiune repetitive. Se produce şi o diminuare a
permeabilităţii membranei pentru ionii de calciu. La concentraţii mari fenitoina reduce eliberarea d e
noradrenalină şi serotonină, favorizează recaptarea dopaminei şi inhibă monoaminooxidaza. Fenitoina
stabilizează pragul de descărcare a neuronilor din focarele epileptogene şi limitează difuzarea
descărcărilor repetitive. Suprimă preponderent faza tonică a convulsiilor.
Dozele terapeutice nu modifică practic proprietăţile miocardului normal, cu excepţia reducerii duratei
potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare efective la nivelul sistemului His-Purkinje prin acela şi
mecanism de blocare a canalelor de sodiu (antiaritmic clasa I b). În intoxicaţia digitalică, fenitoina
9
împiedică fenomenele de postdepolarizare tardivă în fibrele Purkinje şi scurtează durata perioadei
refractare în nodulul atrioventricular (crescută în intoxicaţia cu digitalice).
Fe nitoina, deşi nu are efecte analgezice propriu- zise, inhibă transmiterea durerii prin fibrele nervoase.
5.2 Proprietă ţi farmacocinetice
Fenitoina se absoarbe rapid din tractul gastro -intestinal. Biodisponibilitatea după administrarea orală
este variabilă şi influenţată de diverşi factori, cu toate acestea, absorb ţia estimată prin tehnici non -
lineare a fost completă.
Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 90%), mai puţin în hipoalbuminemii,
la nou- născuţi şi vârstnici, în insufic ienţa hepatică, la uremici sau în cazul administrării concomitente
de medicamente care deplasează fenitoina de pe proteine. Volumul aparent de distribuţie este 0,52-
1,19 l/ kg. Forma liberă pătrunde rapid în sistemul nervos central şi în lichidul cefalorahi dian.
Epurarea se face predominant hepatic prin transformare în metaboliţi inactivi (în principal 5 -hidroxi-
fenil). Metabolizarea este saturabilă, o creştere moderată a dozelor determină o creştere importantă a
concentraţiilor plasmatice, prin reducerea vitezei de eliminare. La concentraţii plasmatice mici,
epurarea se realizează după o cinetică de ordinul I (dependentă de substrat). La concentraţii plasmatice
mari, cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 (cinetică intermediară); astfel creşteri mici al e dozei
determină creşteri mari ale concentraţiei plasmatice a fenitoinei. Acest mecanism explică valorile
disperse ale timpului de înjumătăţire plasmatică, care se situează între 7 şi 42 de ore, în funcţie de
doză. La atingerea platoului concentraţiei pla smatice, timpul de înjumătăţire plasmatică este de
aproximativ 22 de ore; platoul concentraţie i plasmatice se obţine după 7-10 zile , din cauză că fenitoina
îşi inhibă propriul metabolism.
Posologia fenitoinei este dificil de stabilit din cauza variabilităţii interindividuale în absorbţie,
metabolizare, cinetică intermediară, interacţiuni farmacologice. Concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei se corelează bine cu efectele terapeutice, iar monitorizarea concentraţiei plasmatice a
fenitoinei este utilă în ind ividualizarea dozelor. Concentraţiile plasmatice eficace terapeutic sunt
cuprinse între 10- 20 μg/ml; la unii pacienţi controlul simptomelor se obţine în afara acestor valori.
Concentraţiile la care apar fenomene toxice ( >20 μg/ml) sunt apropiate de intervalul terapeutic. Din
cauza variabilităţii în legarea de proteine, este utilă determinarea formei plasmatice libere a fenitoinei
(activă farmacologic); se poate realiza şi determinarea concentraţiei în salivă, care conţine doar formă
liberă.
Metaboliţii excr etaţi prin bilă sunt reabsorbiţi şi eliminaţi pe cale urinară. Fenitoina se elimină prin
urină ca metabolit hidroxilat sau nemodificată (în doze mari). Traversează placenta şi se elimină în
cantităţi mici în laptele matern.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢ I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Amidon de cartofi
Amidon de porumb
Talc
Acid stearic
G elatină
6.2 Incompatibilită ţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura ş i continutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2115/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web -site -ul Agenției Naționale a
M edicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
