CASODEX 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
Casodex 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 183 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde, biconvexe, pe una din feţe având ca logo o săgeată şi “Casodex
150” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Casodex 150 mg este indicat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la prostatectomia radicală sau la
radioterapie la pacienţii cu neoplasm de prostată în stadiu local avansat şi risc crescut de progresie a bolii.
Casodex 150 mg, este indicat, de asemenea, la pacienţii cu neoplasm de prostată local avansat fără metastaze,
pentru care castrarea chirurgicală sau altă intervenţie medicală nu este considerată potrivită sau acceptabilă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: Doza recomandată este un comprimat de 150 mg, administrat oral, odată pe
zi.
Casodex 150 mg se administrează continuu pentru cel puţin 2 ani sau până la progresia bolii.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
O acumulare crescută poate apărea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată - severă (vezi pct.4.4).
4.3. Contraindicaţii
Casodex este contraindicat la femei şi copii (vezi pct. 4.6).
2
Casodex nu trebuie administrat pacienţilor care au prezentat reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă
sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de Casodex şi terfenadină, astemizol sau cisapridă este contraindicată (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
a unui specialist.
Bicalutamida este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Există date care sugerează că eliminarea
poate fi mai lentă la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă, aceasta putând determina acumularea
bicalutamidei. De aceea, Casodex 150 mg trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică
moderată până la severă.
Trebuie luată în considerare efectuarea periodică a testelor funcţiei hepatice, datorită posibilităţii apariţiei
modificărilor hepatice. Majoritatea modificărilor sunt aşteptate să apară în primele 6 luni ale tratamentului cu
Casodex.
Rar au fost observate modificări hepatice severe şi insuficienţă hepatică pe parcursul terapiei cu Casodex şi
raportate si rezultate letale (vezi pct. 4.8). Dacă modificările sunt severe, tratamentul cu Casodex trebuie
întrerupt.
Pentru pacienţii care prezintă o progresie a bolii şi o creştere a PSA, trebuie luată în considerare întreruperea
terapiei cu Casodex.
Bicalutamida a demonstrat un efect inhibitor citocromului P450 (CYP 3A4), de aceea trebuie supravegheat
atent tratamentul concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP 3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Rar, au fost raportate reacții de fotosensibilitate pentru pacienții care au luat Casodex 150 mg. Pacienții
trebuie sfătuiți să evite expunerea directă la lumină solară excesivă sau la lumină UV în timpul tratamentului
cu Casodex 150 mg; se poate lua in considerare utilizarea cremelor cu protecție solară. În cazul în care
reacțiile de fotosensibilitate sunt mai persistente și/sau grave, trebuie inițiat tratament simptomatic.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Studiile in vitro au arătat că R-bicalutamida este un inhibitor al CYP3A4 cu efecte inhibitoare mai reduse
asupra activităţii CYP2C9, 2C19 şi 2D6. Deşi studiile clinice cu antipirină ca marker pentru activitatea
citocromului P450 (CYP) au evidenţiat lipsa interacţiunii potenţiale cu Casodex, expunerea medie a
midazolamului (ASC) a crescut cu până la 80% după co-administrarea cu Casodex timp de 28 zile. Pentru
medicamentele cu indice terapeutic mic, o astfel de creştere poate fi relevantă. De aceea, administrarea
concomitentă a terfenadinei, astemizolului şi cisapridei este contraindicată (vezi pct. 4.3) iar administrarea
Casodex concomitent cu compuşi precum ciclosporină şi blocanţi ai canalelor de calciu trebuie făcută cu
precauţie. Pentru aceste medicamente poate fi necesară reducerea dozelor, în special dacă există dovezi ale
intensificării reacţiilor adverse. În cazul ciclosporinei, este recomandată o monitorizare atentă a
concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice după iniţierea sau oprirea tratamentului cu Casodex.
Trebuie acordată atenţie în cazul prescrierii Casodex asociat altor medicamente care pot inhiba oxidarea
medicamentului, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Teoretic, se poate produce creşterea concentraţiei
plasmatice de bicalutamidă, cu creşterea frecvenţei reacţiilor adverse.
3
Studiile in vitro au demonstrat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic warfarină de pe
situsurile de legare de proteinele plasmatice. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de
protrombină dacă se iniţiază tratamentului cu bicalutamidă la pacienţii trataţi deja cu anticoagulante
cumarinice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bicalutamida este contraindicată la femei şi nu trebuie administrată femeilor gravide sau mamelor care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca acest medicament să afecteze abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, trebuie subliniat faptul că pot apărea cazuri izolate de somnolenţă. Pacienţii afectaţi
trebuie să aibă grijă.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1 Frecvenţa reacţiilor adverse
Aparate şi sisteme
Frecvenţă Reacţie
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente
Hipersensibilitate,
angioedem, urticarie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Scăderea apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente Diminuarea libidoului
Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
si mediastinale Mai puţin frecvente
Boală pulmonară
interstiţială
e (au fost
raportate cazuri letale).
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală
Constipaţie
Dispepsie
Flatulenţă
Greaţă
Tulburări hepato-biliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter,
hipertransaminazemie
a
Rare Insuficienţa hepaticăd.
(au fost raportate cazuri
letale)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate
tranzitorii
4
Aparate şi sisteme
Frecvenţă Reacţie
Frecvente Alopecie
Hirsuitism/recreşterea
părului
Xerodermie
c
Prurit
Rare Reacție de
fotosensibilitate
Tulburări renale si ale căilor
urinare Frecvente Hematuria
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte frecvente Ginecomastie şi
sensibilitatea sânilor
b
Frecvente Tulburări erectile
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie
Frecvente Durere toracică
Edem
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate
a.Modificările hepatice sunt rar severe si au fost de obicei trecătoare, dispărând sau ameliorându-se la
b. Majoritatea pacienţilor trataţi cu Casodex 150 mg în monoterapie prezintă ginecomastie şi/sau dureri la
nivelul sânilor. În aceste studii simtomele au fost considerate ca fiind severe pâna la 5% dintre pacienţi. Este
posibil ca ginecomastia să nu se remită spontan după întreruperea tratamentului în special după un tratament
prelungit.
c. Din cauza convenției de codificare utilizate în studiile EPC, reacția adversă ‘xerodermie’ a fost codată cu
termenul COSTART ‘erupție cutanată tranzitorie’. Nu poate fi determinat un descriptor de frecvență
individual pentru Casodex 150 mg: totuși se consideră că frecvența este aceeași cu cea observată la Casodex
50mg.
d. Reacție adversă notată după evaluarea datelor după punerea pe piață. Frecvența a fost determinată din
incidența reacțiilor adverse tip insuficiență hepatică la pacienții care au primit tratament cu Casodex 150 mg
în studiile EPC (Early Prostate Cancer).
e. Reacție adversă notată după evaluarea datelor după punerea pe piață. Frecvența a fost determinată din
incidența reacțiilor adverse tip pneumonie interstițială în perioada tratamentului randomizat cu Casodex 150
mg în studiile EPC (Early Prostate Cancer)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul la om. Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este posibil ca dializa să nu fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice şi nu se găseşte nemodificată în urină. Sunt indicate măsuri generale de susţinere,
inclusiv monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de altă activitate endocrină. Se leagă de receptorii
androgenici fără activarea exprimării genice şi inhibă stimularea androgenică. Rezultatul acestei inhibări este
regresia tumorii prostatei. Clinic, întreruperea administrării bicalutamidei poate duce la apariţia "sindromului
de întrerupere androgenic" la un anumit tip de pacienţi.
O analiză combinată a 3 studii clinice placebo-controlate, dublu orb la 8113 pacienţi a evaluat Casodex 150
mg (bicalutamida) ca tratament la pacienţii cu cancer de prostata localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau local
avansat (T3-T4, orice N, M0, T1-T2, N+, M0) fără metastaze, unde Casodex 150 mg a fost administrat ca
terapie hormonală imediată sau ca adjuvant la prostatectomia radicală sau radioterapie (in special iradiere
externă). După o perioadă de urmărire mediană de 7,4 ani, 27,4% respectiv 30,7% dintre pacienţii cărora li
s-a administrat Casodex şi respectiv placebo au prezentat o progresie obiectivă a bolii.
O reducere a riscului de progresie a bolii a fost observată în majoritatea grupurilor de pacienţi dar a fost mai
evidentă la cei cu cel mai mare risc de progresie a bolii.
De aceea, clinicienii pot hotărî că strategia medicală optimă l
special în cazul terapiei adjuvante după prostatectomie radicală, este amânarea terapiei hormonale până la
apariţia semnelor de progresie a bolii.
În general în intervalul median de urmărire de 9,7 ani nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte intervalul
de supravieţuire generală, procentul de mortalitate fiind de 31,4%. (RR=1,01; IÎ 95% 0,91 - 1,09). Totuşi au
fost observate anumite diferenţe în analiza subgrupurilor.
Datele referitoare la supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea globală bazate pe
estimările
Kaplan-Meier
la pacienţii cu boală local avansată este prezentată în tabelele următoare:
Table 1 Proporția pacienților cu boală local avansată în timp pe subgrupuri de tratament
Grupuri
analizate Brațul de
tratament Evenimente(%)
la 3 ani Evenimente(%)
la 5 ani Evenimente(%)
la 7 ani Evenimente(%)
la 10 ani
Supraveghere fără
alt tratament până la
progresia bolii
(n=657) Casodex
150 mg 19,7% 36,3% 52,1% 73,2%
placebo 39,8% 59,7% 70,7% 79,1%
Radioterapie(n=305) Casodex
150 mg 13,9% 33,0% 42,1% 62,7%
placebo 30,7% 49,4% 58,6% 72,2%
Prostatectomia
radicală (n=1719) Casodex
150 mg 7,5% 14,4% 19,8% 29,9%
placebo 11,7% 19,4% 23,2% 30,9%
6
Tabelul 2 Supravieţuirea globală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de tratament
Grupuri
analizate Brațul de
tratament Evenimente(%)
la 3 ani Evenimente(%)
la 5 ani Evenimente(%)
la 7 ani Evenimente(%)
la 10 ani
Supraveghere
fără alt
tratament până
la progresia
bolii (n=657) Casodex
150 mg 14,2% 29,4% 42,2% 65,0%
placebo 17,0% 36,4% 53,7% 67,5%
Radioterapie
(n=305) Casodex
150 mg 8,2% 20,9% 30,0% 48,5%
placebo 12,6% 23,1% 38,1% 53,3%
Prostatectomie
totală
(n=1719) Casodex
150 mg 4,6% 10,0% 14,6% 22,4%
placebo 4,2% 8,7% 12,6% 20,2%
La pacienţii cu boală localizată care au fost trataţi numai cu Casodex, nu s-au observat diferenţe semnificative
în supravieţuirea până la progresia bolii. Nu s-a observat o diferență semnificativă în ceea ce privește
supraviețuirea la pacienții cu boală localizată care au primit Casodex ca terapie adjuvantă, după radioterapie
(RR=0,98; IÎ 95% 0,80 până la 1,20) sau prostatectomie radicală (RR=1.03; IÎ 95% 0,85 până la 1,25). La
pacienţii cu boală localizată, care ar fi fost altfel supravegheați s-a observat chiar o tendinţă de scădere a
supraveiţuirii comparativ cu lotul placebo
(HR=1,15; 95% IÎ 1,00 până la 1.32). Luând în considerare
aceste date, profilul risc – beneficiu al administrării Casodex nu este considerat favorabil la acest grup de
pacienţi.
Într-un program separat, eficacitatea Casodex 150 mg pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată
local avansat non-metastatic pentru care a fost indicată castrarea imediată, a fost demonstrată printr-o analiză
combinată a 2 studii cu 480 pacienţi în prealabil netrataţi, cu cancer prostatic non-metastatic (M0). La
mortalitate de 56% şi timp mediu de supravieţuire de 6,3 ani, nu au fost diferenţe semnificative între Casodex
şi castrare (RR=1,05; IÎ 95% 0,81 - 1,36); oricum, comparaţia dintre cele două tratamente nu poate fi
concludentă din punct de vedere statistic.
O analiză combinată a datelor rezultate în urma a două studii care au inclus 805 pacienţi cu boala metastatică
(M1), netrataţi anterior, cu o mortalitate de 43%, Casodex 150 mg s-a demonstrat a fi mai puţin eficace decât
castrarea chirurgicală în ceea ce priveşte intervalul de supravieţuire (RR=1,30; IÎ 95% 1,04 - 1,65), cu o
diferenţă numerică estimată în interval până la deces de 42 zile (6 săptămâni) peste timpul mediu de
supravieţuire la 2 ani.
Casodex 150 mg este un amestec racemic la care activitatea anti-androgenică este aproape în exclusivitate
datorată enantiomerului R.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbită după administrare orală. Nu există dovezi privind influenţarea relevantă
clinic a biodisponibilităţii de către alimente.
Enantiomerul S este eliminat rapid comparativ cu enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ o săptămână.
În condiţiile administrării zilnice a bicalutamidei, enantiomerul R se acumulează până la un nivel plasmatic
de 10 ori mai mult, ca o consecinţă a timpului său de înjumătăţire plasmatică lung.
7
Concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale enantiomerului R, de aproximativ 22 micrograme/ml sunt
observate după administrarea zilnice de Casodex 150 mg. La starea de echilibru, enantiomerul R,
predominant activ, reprezintă 99% din totalul enantiomerilor circulanţi.
Farmacocinetica enantiomerului R nu este influenţată de vârstă, insuficienţa renală sau insuficienţa hepatică
uşoară - moderată. Există dovezi că enantiomerul R este mai lent eliminat din plasmă la subiecţii cu
insuficienţa hepatică severă.
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (racematul 96%, enatiomerul R > 99%) şi
metabolizată intensiv (prin oxidare şi glucuronidare); metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară în
proporţii aproximativ egale.
Într-un studiu clinic concentraţia medie a R-bicalutamidă în sperma bărbaţilor în tratament cu Casodex 150
mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamidă transferată unei femei în timpul contactului
sexual este mică fiind de aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub limita necesară pentru a
induce modificări embrionare la animalele de laborator.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Bicalutamida este un antiandrogenic puternic şi un inductor funcţional mixt al enzimelor oxidante la animale.
La animale, modificările organelor ţintă (celule Leydig, tiroidă, ficat), inclusiv inducţia tumorală, sunt legate
de aceste acţiuni. Inducţia enzimatică nu a fost observată la om. Nici unul dintre rezultatele testelor preclinice
nu este considerat a avea relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom de prostată în stadiu avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect predictiv cu antiandrogeni şi a fost observat la toate speciile
examinate. Reversibilitatea atrofiei testiculare a apărut la 24 săptămâni după 12 luni de studiu de toxicitate cu
doze repetate, de asemenea, reversia funcţională a fost evidentă la 7 săptămâni după sfârşitul perioadei de
dozare de 11 săptămâni, în studiile reproductive. La om, trebuie asumate perioadele de fertilitate sau
subfertilitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat,
Amidonglicolat de sodiu,
Povidonă,
Stearat de magneziu
Film:
Metilhidroxipropilceluloză,
Macrogol 300,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
8
A se păstra la temperaturi sub 300C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 14 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASTRAZENECA UK LIMITED
2 Kingdom Street
Londra W2 6BD, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3387/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
Casodex 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 183 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde, biconvexe, pe una din feţe având ca logo o săgeată şi “Casodex
150” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Casodex 150 mg este indicat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la prostatectomia radicală sau la
radioterapie la pacienţii cu neoplasm de prostată în stadiu local avansat şi risc crescut de progresie a bolii.
Casodex 150 mg, este indicat, de asemenea, la pacienţii cu neoplasm de prostată local avansat fără metastaze,
pentru care castrarea chirurgicală sau altă intervenţie medicală nu este considerată potrivită sau acceptabilă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: Doza recomandată este un comprimat de 150 mg, administrat oral, odată pe
zi.
Casodex 150 mg se administrează continuu pentru cel puţin 2 ani sau până la progresia bolii.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
O acumulare crescută poate apărea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată - severă (vezi pct.4.4).
4.3. Contraindicaţii
Casodex este contraindicat la femei şi copii (vezi pct. 4.6).
2
Casodex nu trebuie administrat pacienţilor care au prezentat reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă
sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de Casodex şi terfenadină, astemizol sau cisapridă este contraindicată (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
a unui specialist.
Bicalutamida este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Există date care sugerează că eliminarea
poate fi mai lentă la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă, aceasta putând determina acumularea
bicalutamidei. De aceea, Casodex 150 mg trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică
moderată până la severă.
Trebuie luată în considerare efectuarea periodică a testelor funcţiei hepatice, datorită posibilităţii apariţiei
modificărilor hepatice. Majoritatea modificărilor sunt aşteptate să apară în primele 6 luni ale tratamentului cu
Casodex.
Rar au fost observate modificări hepatice severe şi insuficienţă hepatică pe parcursul terapiei cu Casodex şi
raportate si rezultate letale (vezi pct. 4.8). Dacă modificările sunt severe, tratamentul cu Casodex trebuie
întrerupt.
Pentru pacienţii care prezintă o progresie a bolii şi o creştere a PSA, trebuie luată în considerare întreruperea
terapiei cu Casodex.
Bicalutamida a demonstrat un efect inhibitor citocromului P450 (CYP 3A4), de aceea trebuie supravegheat
atent tratamentul concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP 3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Rar, au fost raportate reacții de fotosensibilitate pentru pacienții care au luat Casodex 150 mg. Pacienții
trebuie sfătuiți să evite expunerea directă la lumină solară excesivă sau la lumină UV în timpul tratamentului
cu Casodex 150 mg; se poate lua in considerare utilizarea cremelor cu protecție solară. În cazul în care
reacțiile de fotosensibilitate sunt mai persistente și/sau grave, trebuie inițiat tratament simptomatic.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Studiile in vitro au arătat că R-bicalutamida este un inhibitor al CYP3A4 cu efecte inhibitoare mai reduse
asupra activităţii CYP2C9, 2C19 şi 2D6. Deşi studiile clinice cu antipirină ca marker pentru activitatea
citocromului P450 (CYP) au evidenţiat lipsa interacţiunii potenţiale cu Casodex, expunerea medie a
midazolamului (ASC) a crescut cu până la 80% după co-administrarea cu Casodex timp de 28 zile. Pentru
medicamentele cu indice terapeutic mic, o astfel de creştere poate fi relevantă. De aceea, administrarea
concomitentă a terfenadinei, astemizolului şi cisapridei este contraindicată (vezi pct. 4.3) iar administrarea
Casodex concomitent cu compuşi precum ciclosporină şi blocanţi ai canalelor de calciu trebuie făcută cu
precauţie. Pentru aceste medicamente poate fi necesară reducerea dozelor, în special dacă există dovezi ale
intensificării reacţiilor adverse. În cazul ciclosporinei, este recomandată o monitorizare atentă a
concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice după iniţierea sau oprirea tratamentului cu Casodex.
Trebuie acordată atenţie în cazul prescrierii Casodex asociat altor medicamente care pot inhiba oxidarea
medicamentului, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Teoretic, se poate produce creşterea concentraţiei
plasmatice de bicalutamidă, cu creşterea frecvenţei reacţiilor adverse.
3
Studiile in vitro au demonstrat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic warfarină de pe
situsurile de legare de proteinele plasmatice. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de
protrombină dacă se iniţiază tratamentului cu bicalutamidă la pacienţii trataţi deja cu anticoagulante
cumarinice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bicalutamida este contraindicată la femei şi nu trebuie administrată femeilor gravide sau mamelor care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca acest medicament să afecteze abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, trebuie subliniat faptul că pot apărea cazuri izolate de somnolenţă. Pacienţii afectaţi
trebuie să aibă grijă.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1 Frecvenţa reacţiilor adverse
Aparate şi sisteme
Frecvenţă Reacţie
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente
Hipersensibilitate,
angioedem, urticarie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Scăderea apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente Diminuarea libidoului
Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
si mediastinale Mai puţin frecvente
Boală pulmonară
interstiţială
e (au fost
raportate cazuri letale).
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală
Constipaţie
Dispepsie
Flatulenţă
Greaţă
Tulburări hepato-biliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter,
hipertransaminazemie
a
Rare Insuficienţa hepaticăd.
(au fost raportate cazuri
letale)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate
tranzitorii
4
Aparate şi sisteme
Frecvenţă Reacţie
Frecvente Alopecie
Hirsuitism/recreşterea
părului
Xerodermie
c
Prurit
Rare Reacție de
fotosensibilitate
Tulburări renale si ale căilor
urinare Frecvente Hematuria
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte frecvente Ginecomastie şi
sensibilitatea sânilor
b
Frecvente Tulburări erectile
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie
Frecvente Durere toracică
Edem
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate
a.Modificările hepatice sunt rar severe si au fost de obicei trecătoare, dispărând sau ameliorându-se la
b. Majoritatea pacienţilor trataţi cu Casodex 150 mg în monoterapie prezintă ginecomastie şi/sau dureri la
nivelul sânilor. În aceste studii simtomele au fost considerate ca fiind severe pâna la 5% dintre pacienţi. Este
posibil ca ginecomastia să nu se remită spontan după întreruperea tratamentului în special după un tratament
prelungit.
c. Din cauza convenției de codificare utilizate în studiile EPC, reacția adversă ‘xerodermie’ a fost codată cu
termenul COSTART ‘erupție cutanată tranzitorie’. Nu poate fi determinat un descriptor de frecvență
individual pentru Casodex 150 mg: totuși se consideră că frecvența este aceeași cu cea observată la Casodex
50mg.
d. Reacție adversă notată după evaluarea datelor după punerea pe piață. Frecvența a fost determinată din
incidența reacțiilor adverse tip insuficiență hepatică la pacienții care au primit tratament cu Casodex 150 mg
în studiile EPC (Early Prostate Cancer).
e. Reacție adversă notată după evaluarea datelor după punerea pe piață. Frecvența a fost determinată din
incidența reacțiilor adverse tip pneumonie interstițială în perioada tratamentului randomizat cu Casodex 150
mg în studiile EPC (Early Prostate Cancer)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul la om. Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este posibil ca dializa să nu fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice şi nu se găseşte nemodificată în urină. Sunt indicate măsuri generale de susţinere,
inclusiv monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de altă activitate endocrină. Se leagă de receptorii
androgenici fără activarea exprimării genice şi inhibă stimularea androgenică. Rezultatul acestei inhibări este
regresia tumorii prostatei. Clinic, întreruperea administrării bicalutamidei poate duce la apariţia "sindromului
de întrerupere androgenic" la un anumit tip de pacienţi.
O analiză combinată a 3 studii clinice placebo-controlate, dublu orb la 8113 pacienţi a evaluat Casodex 150
mg (bicalutamida) ca tratament la pacienţii cu cancer de prostata localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau local
avansat (T3-T4, orice N, M0, T1-T2, N+, M0) fără metastaze, unde Casodex 150 mg a fost administrat ca
terapie hormonală imediată sau ca adjuvant la prostatectomia radicală sau radioterapie (in special iradiere
externă). După o perioadă de urmărire mediană de 7,4 ani, 27,4% respectiv 30,7% dintre pacienţii cărora li
s-a administrat Casodex şi respectiv placebo au prezentat o progresie obiectivă a bolii.
O reducere a riscului de progresie a bolii a fost observată în majoritatea grupurilor de pacienţi dar a fost mai
evidentă la cei cu cel mai mare risc de progresie a bolii.
De aceea, clinicienii pot hotărî că strategia medicală optimă l
special în cazul terapiei adjuvante după prostatectomie radicală, este amânarea terapiei hormonale până la
apariţia semnelor de progresie a bolii.
În general în intervalul median de urmărire de 9,7 ani nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte intervalul
de supravieţuire generală, procentul de mortalitate fiind de 31,4%. (RR=1,01; IÎ 95% 0,91 - 1,09). Totuşi au
fost observate anumite diferenţe în analiza subgrupurilor.
Datele referitoare la supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea globală bazate pe
estimările
Kaplan-Meier
la pacienţii cu boală local avansată este prezentată în tabelele următoare:
Table 1 Proporția pacienților cu boală local avansată în timp pe subgrupuri de tratament
Grupuri
analizate Brațul de
tratament Evenimente(%)
la 3 ani Evenimente(%)
la 5 ani Evenimente(%)
la 7 ani Evenimente(%)
la 10 ani
Supraveghere fără
alt tratament până la
progresia bolii
(n=657) Casodex
150 mg 19,7% 36,3% 52,1% 73,2%
placebo 39,8% 59,7% 70,7% 79,1%
Radioterapie(n=305) Casodex
150 mg 13,9% 33,0% 42,1% 62,7%
placebo 30,7% 49,4% 58,6% 72,2%
Prostatectomia
radicală (n=1719) Casodex
150 mg 7,5% 14,4% 19,8% 29,9%
placebo 11,7% 19,4% 23,2% 30,9%
6
Tabelul 2 Supravieţuirea globală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de tratament
Grupuri
analizate Brațul de
tratament Evenimente(%)
la 3 ani Evenimente(%)
la 5 ani Evenimente(%)
la 7 ani Evenimente(%)
la 10 ani
Supraveghere
fără alt
tratament până
la progresia
bolii (n=657) Casodex
150 mg 14,2% 29,4% 42,2% 65,0%
placebo 17,0% 36,4% 53,7% 67,5%
Radioterapie
(n=305) Casodex
150 mg 8,2% 20,9% 30,0% 48,5%
placebo 12,6% 23,1% 38,1% 53,3%
Prostatectomie
totală
(n=1719) Casodex
150 mg 4,6% 10,0% 14,6% 22,4%
placebo 4,2% 8,7% 12,6% 20,2%
La pacienţii cu boală localizată care au fost trataţi numai cu Casodex, nu s-au observat diferenţe semnificative
în supravieţuirea până la progresia bolii. Nu s-a observat o diferență semnificativă în ceea ce privește
supraviețuirea la pacienții cu boală localizată care au primit Casodex ca terapie adjuvantă, după radioterapie
(RR=0,98; IÎ 95% 0,80 până la 1,20) sau prostatectomie radicală (RR=1.03; IÎ 95% 0,85 până la 1,25). La
pacienţii cu boală localizată, care ar fi fost altfel supravegheați s-a observat chiar o tendinţă de scădere a
supraveiţuirii comparativ cu lotul placebo
(HR=1,15; 95% IÎ 1,00 până la 1.32). Luând în considerare
aceste date, profilul risc – beneficiu al administrării Casodex nu este considerat favorabil la acest grup de
pacienţi.
Într-un program separat, eficacitatea Casodex 150 mg pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată
local avansat non-metastatic pentru care a fost indicată castrarea imediată, a fost demonstrată printr-o analiză
combinată a 2 studii cu 480 pacienţi în prealabil netrataţi, cu cancer prostatic non-metastatic (M0). La
mortalitate de 56% şi timp mediu de supravieţuire de 6,3 ani, nu au fost diferenţe semnificative între Casodex
şi castrare (RR=1,05; IÎ 95% 0,81 - 1,36); oricum, comparaţia dintre cele două tratamente nu poate fi
concludentă din punct de vedere statistic.
O analiză combinată a datelor rezultate în urma a două studii care au inclus 805 pacienţi cu boala metastatică
(M1), netrataţi anterior, cu o mortalitate de 43%, Casodex 150 mg s-a demonstrat a fi mai puţin eficace decât
castrarea chirurgicală în ceea ce priveşte intervalul de supravieţuire (RR=1,30; IÎ 95% 1,04 - 1,65), cu o
diferenţă numerică estimată în interval până la deces de 42 zile (6 săptămâni) peste timpul mediu de
supravieţuire la 2 ani.
Casodex 150 mg este un amestec racemic la care activitatea anti-androgenică este aproape în exclusivitate
datorată enantiomerului R.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbită după administrare orală. Nu există dovezi privind influenţarea relevantă
clinic a biodisponibilităţii de către alimente.
Enantiomerul S este eliminat rapid comparativ cu enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ o săptămână.
În condiţiile administrării zilnice a bicalutamidei, enantiomerul R se acumulează până la un nivel plasmatic
de 10 ori mai mult, ca o consecinţă a timpului său de înjumătăţire plasmatică lung.
7
Concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale enantiomerului R, de aproximativ 22 micrograme/ml sunt
observate după administrarea zilnice de Casodex 150 mg. La starea de echilibru, enantiomerul R,
predominant activ, reprezintă 99% din totalul enantiomerilor circulanţi.
Farmacocinetica enantiomerului R nu este influenţată de vârstă, insuficienţa renală sau insuficienţa hepatică
uşoară - moderată. Există dovezi că enantiomerul R este mai lent eliminat din plasmă la subiecţii cu
insuficienţa hepatică severă.
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (racematul 96%, enatiomerul R > 99%) şi
metabolizată intensiv (prin oxidare şi glucuronidare); metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară în
proporţii aproximativ egale.
Într-un studiu clinic concentraţia medie a R-bicalutamidă în sperma bărbaţilor în tratament cu Casodex 150
mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamidă transferată unei femei în timpul contactului
sexual este mică fiind de aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub limita necesară pentru a
induce modificări embrionare la animalele de laborator.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Bicalutamida este un antiandrogenic puternic şi un inductor funcţional mixt al enzimelor oxidante la animale.
La animale, modificările organelor ţintă (celule Leydig, tiroidă, ficat), inclusiv inducţia tumorală, sunt legate
de aceste acţiuni. Inducţia enzimatică nu a fost observată la om. Nici unul dintre rezultatele testelor preclinice
nu este considerat a avea relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom de prostată în stadiu avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect predictiv cu antiandrogeni şi a fost observat la toate speciile
examinate. Reversibilitatea atrofiei testiculare a apărut la 24 săptămâni după 12 luni de studiu de toxicitate cu
doze repetate, de asemenea, reversia funcţională a fost evidentă la 7 săptămâni după sfârşitul perioadei de
dozare de 11 săptămâni, în studiile reproductive. La om, trebuie asumate perioadele de fertilitate sau
subfertilitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat,
Amidonglicolat de sodiu,
Povidonă,
Stearat de magneziu
Film:
Metilhidroxipropilceluloză,
Macrogol 300,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
8
A se păstra la temperaturi sub 300C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 14 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASTRAZENECA UK LIMITED
2 Kingdom Street
Londra W2 6BD, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3387/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
